способ получения лактона 1r, цис-2,2-диметил-3- формилциклопропан-1-карбоновой кислоты и галогенпроизводные 6,6-диметил-3-оксабицикло [3.1.0]-гексанона-2

Формула изобретения

1. Способ получения лактона 1R,цис-2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты формулы I



отличающийся тем, что соединение формулы II



конфигурации 1R, цис подвергают обработке минимум двумя эквивалентами галогена, выбранного в группе, состоящей из хлора, брома и йода, с получением соединения общей формулы III



где A CXH₂, CX₂H или CX₃, X хлор, бром или йод, возможно, в смеси с соединением формулы IV



с последующим, при необходимости, галогенированием соединения III, где A CXH₂ или CX₂H, путем воздействия избытком галогена для получения соединения формулы III, где A CX₃, с последующей его обработкой, возможно, в виде смеси с соединением формулы IV, основным агентом для получения соединения IV, которое присутствует в этом случае в реакционной среде в виде соответствующей соли, подкислением, в случае необходимости, реакционной среды для получения кислоты, с последующим окислением полученной соли или кислоты для получения соединения формулы I.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II 1R,цис-конфигурации обрабатывают минимум четырьмя эквивалентами галогена с получением соединения формулы III, где A СХ₃, в смеси с соединением формулы IV с последующей обработкой указанной смеси, как указано в п.1, для получения целевого соединения формулы I.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что используемым галогеном является бром.

4. Способ по пп.1 3, отличающийся тем, что галогенирование выполняют в органическом галогенсодержащем растворителе или в органическом сложном эфире.

5. Способ по пп.1 4, отличающийся тем, что реакционный продукт, полученный в результате галогенирования, подвергают обработке основным агентом, выбранным в группе, состоящей из гидроокисей и карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов с последующим выделением галогенсодержащего соединения.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что основной агент выбирается в группе, состоящей из гидроокисей и карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов с последующей обработкой в присутствии воды.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислитель выбирается в группе, состоящей из гипогалогеновых кислот и гипогалогенитов щелочных металлов.

8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что окислителем является гипогалогеновая кислота.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что гипогалогеновую кислоту получают на месте из гипогалогенита щелочного металла.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что окислителем является хлорноватистая кислота.

11. Способ по п.9 или 10, отличающийся тем, что хлорноватистую кислоту получают на месте из гипохлорита натрия, помещенного в кислую среду.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислитель выбирают в группе, состоящей из низших алканойных кислот.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют уксусную кислоту.

14. Галогенпроизводные 6,6-диметил-3-оксабицикло-[3,1,0] -гексанона-2 общей формулы



где A СХН₃, СХ₂Н или СХ₃, Х хлор, бром или йод.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения лактона 1R, цис-2,2-диметил-3-формилциклопропан-1-карбоновой кислоты и галогенсодержащих промежуточных продуктов.

Таким образом предметом изобретения является способ получения соединения формулы (1)



отличающийся тем, что соединение формулы (II)



конфигурации 1R, цис подвергают обработке минимум двумя эквивалентами галогена, выбранного в группе, состоящей из хлора, брома и иода, получением соединения формулы (III)



где A означает CH₃X, CHX₂ или CX₃, где X представляет собой галоген, как указан выше возможно в смеси с соединением формулы (IV)



с последующим при необходимости галогенированием соединения (111), где A означает CH₂ или CHX₂ путем воздействия избытка галогена для получения соединения формулы (III), где A означает CX₃ с последующей его обработкой возможно в виде смеси с соединением (IV), основным агентом для получения соединения формулы (IV), которое присутствует в этом случае в реакционной среде в виде соответствующей соли, при необходимости с подкислением реакционной среды для получения кислоты, после чего указанная кислота и указанная соль подвергаются воздействию окислителя для получения соединения формулы (I).

Предметом изобретения является, в частности, вышеописанный способ, отличающийся тем, что обработке подвергается соединение формулы (II) конфигурации 1R, цис минимум четырьмя эквивалентными галогенами для получения соединения формулы (III), где A означает CX₃, в связи с соединением формулы (IV) с последующей обработкой указанной смеси, как указано выше, для получения соединения формулы (1).

Предметом изобретения в первую очередь является вышеописанный способ, отличающийся тем, что используемый галоген выбран в группе, состоящей из хлора и брома.

В предпочтительных условиях осуществления изобретения

производится галогенирование при комнатной температуре в органическом галогенсодержащем растворителе, которым может быть, например, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, дихлорэтан или смесь указанных растворителей или же в органическом сложном эфире, такое как этилацетат;

сырой реакционный продукт, полученный в результате галогенирования, подвергают обработке основным агентом, например гидроокисью, щелочным или щелочноземельным карбонатом с последующим выделением галогенсодержащего соединения;

основной агент, с помощью которого производится обработка соединения формулы (III), где A означает CX₃, выбирается в группе, состоящей из гидроокисей, щелочных, щелочноземельных карбонатов и карбоната магния с последующей обработкой в присутствии воды.

Кислотой, которая используется в случае необходимости для выделения кислоты, может быть обычная органическая или неорганическая кислота. В качестве примера можно назвать хлористоводородную или серную кислоту.

Окислитель, используемый для обработки кислоты или ее соли, может быть выбран, в частности, в группе, состоящей из гипогалогеновых кислот, щелочных, щелочноземельных гипогалогенитов, гипогалогенита магния, перманганата калия, хромовой кислоты, иодной кислоты и щелочных висмутов. Он может также являться, например, двуокисью марганца или перборатом. Предпочтение отдается в первую очередь гипогалогеновой кислоте, в частности хлорноватистой кислоте.

В предпочтительных условиях осуществления способа гипогалогеновую кислоту, используемую в качестве окислителя, получают на месте из щелочного, щелочноземельного гипогалогенита или галогенита магния, помещенного в кислую среду. Таким образом хлорноватистую кислоту получают на месте из гипохлорита натрия.

Кислоту, используемую для выделения хлорноватистой кислоты, выбирают в первую очередь в группе, состоящей из низших алканойных кислот, таким как уксусная или пропионовая, а также растворов фосфатов, боратов и ацетатов соответствующего pH.

Соединение формулы (II), используемое на первом этапе способа известно, например, по статье, опубликованной в журнале Agr. Biol. Chem. том 29, N 8, стр. 784 (1965 г.).

Для информации можно уточнить, что воздействие галогена на соединение формулы (II) приводит к промежуточному образованию открытой формы лактона формулы (III), из которой получают закрытый лактон воздействием основного агента в водной среде. Следует отметить, что некоторое количество кислоты-лактона формулы (IV) может также образоваться вместе с лактоном, в первую очередь с лактоном (III), где A означает CH₃ или CX₃.

Таким образом, реакцию в целом можно схематически изобразить следующим образом:



Изобретение относится также к новым промежуточным продуктам, необходимым для осуществления предложенного способа, в частности к галогенпроизводным 6,6-диметил-3-оксабицикло-[3.1.0]-гексанона-2 общей формулы



где A CXH₃, CX₂H или CX₃, X хлор, бром или иод.

Соединение формулы (1) описано во французском патенте BF 1 580 474. Речь идет о важном промежуточном продукте в синтезе хорошо известных сложных эфиров, обладающих, в частности, инсектицидных действием, как следует из французского патента BF 2 396 006.

Приводимые далее примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.

Пример 1: (1R-(1 альфа, 4 бета, 5 альфа))-6,6-димитил-4-(трибромацетил)-3-оксабицикло[3.1.0] гексанон-2 и (1S-(1 альфа, 2 бета, 5 альфа)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0] гексан-2-карбоновая кислота.

В среде инертного газа смешивают 0,51 г 1R, цис-2,2-диметил-3-(2-оксопропил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, 10 см³ хлороформа и 10 см³ тетрахлорметана, после чего охлаждают до 5^oC и медленно добавляют 0,7 см³ (т. е. 4,5 эквивалента брома. Затем взбалтывают в течение 18 ч при комнатной температуре вводят 15 см³ ледяной воды, взбалтывают в течение 1 ч, добавляют 2,12 г карбоната калия и вновь взбалтывают в течение 1 ч. После этого смесь вливают в 15 см³ воды, экстрагируют с помощью метиленхлорида, высушивают органическую фазу и выпаривают досуха. Затем сырой продукт подвергают рекристаллизации в смеси метиленхлорид простой изопропиловый эфир и получают 0,222 г искомого трибромпроизводного. Т. пл. 188-190^oC. Тонкослойная хроматография реакционной среды позволила выявить присутствие наряду с трибромпроизводным соответствующего дибромпроизводного.

Затем водную фазу подкисляют до pH 1 путем добавления 2 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют с использованием смеси этилацетат - метанол (9: 1). После этого органическую фазу высушивают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант:этилацетат-метанол (75: 25)), в результате чего получают 0,2 г лактона 2,2-диметил-3-гидроксикарбоксиметилциклопропан-1-карбоновой кислоты (или 1S (1 альфа, 2 бета, 5 альфа)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло [3.1.0] гексан-2-карбоновой кислоты).

Спектр ЯМР трибромпроизводного (CDCl 250 МГц) 1,24 и 1,30: CH₃ спарен. 2,17 (d,J 6) и 2,31 (d,J 6): H₁ И H₃, 5,56 (s): -O-CH-CO-

Пример 2: (1R-(1 альфа, 4 бета, 5 альфа))-6,6-диметил-4-(дибромацетил)-3-оксабицикло[3.1.0] гексанон-2 и (1S-(1 альфа, 2 бета, 5 альфа)-6,6- диметил-4-оксо-3-оксабицикло[3.1.0] гексан-2-карбоновая кислота

В среде инертного газа смешивают 0,54 г 1R, цис-2,2-диметил-3-(2-оксопропил) циклопропан-1-карбоновой кислоты, 6 см³ хлороформа и 6 см³ тетрахлорметана, после чего охлаждают до 5^oC и медленно добавляют 0,4 см³ (т.е. 4 эквивалента) брома. Затем взбалтывают в течение 6 ч при 5^oC и в течение 16 ч при комнатной температуре.

После этого охлаждают до 5^oC, добавляют 10 см³ ледяной воды, взбалтывают в течение 1 ч, добавляют 1,5 г карбоната калия и вновь взбалтывают в течение 1 ч. Затем смесь вливают в 15 см³ воды и экстрагируют с помощью метиленхлорида, высушивают органическую фазу и выпаривают растворитель. Таким образом получают 0,22 г искомого продукта, включающего следы соответствующего трибромпроизводного.

Затем водную фазу подкисляют до pH 1 путем добавления 2 н. хлористоводородной кислоты и экстрагируют с использованием этилацетата. После этого органическую фазу высушивают и выпаривают досуха. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант:метиленхлорид-уксусная (9:1)), в результате чего получают 0,1 г лактона 262-диметил 3-гидроксикарбоксиметилциклопропан-1-карбоновой кислоты (или 1S (1 альфа, 2 бета, 5 альфа,-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло [3.1.0] гексан-2-карбоновой кислоты).

Спектор ЯМР диброомпроизводного (CDCl₃ 250 МГц) 1,24 и 1,25: CH спарен. 2,07 (d, J 6) и 2,41 (d, J 6) H₁ и H₃ 4,90 (s): -CO-CJ-O-, 6,38 (s):C-CHX₂

Пример 3: (1R-(1-альфа,4 бета, 5 альфа))-4-(бром-ацетил-6,6-диметил-3-оксабицикло [3.1.0] гексанон-2

В среде инертного газа смешивают 0,54 г 1R, цис-2,2-диметил-3-(2-оксопропил) циклопропан-1-карбоновой кислоты, 5 см³ тетрахлорметана и 10 см³ метиленхлорида. Затем охлаждают до +2, +5^oC и медленно добавляют 0,32 см³ (т. е. 2 эквивалента) брома.

Затем взбалтывают при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин, добавляют 10 см³ воды и продолжают взбалтывать в течение 15 мин. После этого охлаждают температуру до +5^oC, добавляют 1,32 г карбоната калия и продолжают взбалтывать в течение 1 ч при 5^oC. Смесь вливают в 20 см³ воды и экстрагируют с использованием метиленхлорида. После этого органическую фазу высушивают, выпаривают растворитель и остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант:этилацетат-циклогексан (7:3)). В результате получают 0,51 г целевого продукта.

Спектр ЯМР (CDCl₃ -250 МГц) 1,23 (s): CH₃ спарен. 2,05 (d, J 6) и 2,34 (d, J 6): H₁ и H₃/циклопропил цис, 4,09 (d, J_AB 12,5) и 4,23 (d, J_AB 1265): -CO-CH₂X, 4,68 (s): -CO-CH-O-CO-

Пример 4: (1R-(1 альфа, 4 бета, 5 альфа))-4-(дибромацетил)-6,6-диметил-3-оксабицикло [3.1.0] гексанон-2

В среде инертного газа смешивают 0,125 г (1R-(1 альфа, 4 бета, 5 альфа))-4-(бромацетил)-6,6-диметил-3-оксабицикло [3.1.0] гексанона-2, полученного по методу, описанному в примере 3, 1 см³ метиленхлорида и 1 см³ хлороформа. Затем медленно добавляют при 25 -30^oC 50 мкл брома и взбалтывают в течение 48 ч при комнатной температуре. После этого добавляют воду, отстаивают, экстрагируют с помощью метиленхлорида и высушивают органическую фазу. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают 0,199 г целевого сырого продукта в виде вязкой жидкости.

Спектр ЯМР (CDCl₃ -250 МГц) 1,24(s): CH₃ спарен. 2,08(d) и 2,41 (d): H₁ и H₃, 4,90 (s): -CO-CH-O-, 6,38 (s): -CO-CHX₂

Пример 5: Лактон 1R, цис 2,2-диметил-3-гидроксикарбоксиметилциклопропан-1-карбоновой кислоты или (1S (1 альфа, 2 бета, 5 альфа)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксобицикло [3.1.0] гексан-2-карбоновая кислота.

В среде инертного газа растворяют 0,5 г трибромистого продукта, полученного по методу, описанному в примере 1, в примерно 5 см³ метиленхлорида и добавляют 20 см³ воды, а затем 3,4 г карбоната калия. Раствор взбалтывают при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем подкисляют до pH 1 путем добавления 2 н. хлористоводородной кислоты. Затем экстрагируют с помощью смеси этилацетат-метанол (9: 1), высушивают органическую фазу и выпаривают растворитель. Таким образом получают 0,2 г сырого целевого продукта промывают холодным этилацетатом. Т. пл. 177^oC, альфа 100^oC (c 1% ДМФ).

Спектр ЯМР (CDCl₃ -250 МГц) 1,20 (s) и 1,26 (s): CH спарен. 2,09 (d, J 6) и 2,38 (m): H₁ и H₃/циклопропилы цисБ 5,12 (d, J 6): -CH-O-

Пример 6: Лактон 1R, цис-2,2-диметил-3-формилцилопропан-1-карбоновой кислоты или (1S (1 альфа, 2 бета, 5 альфа)-6,6-диметил-4-оксо-3-оксабицикло [3.1.0] гексано-2

0,8 г кислоты, полученной по методу, описанному в примере 5, смешивают с 16 см³ воды и 6,3 см³ 2 н. едкого натра. Затем при комнатной температуре добавляют 2,4 см³ водного раствора гипохлорита натрия и несколько капель уксусной кислоты и взбалтывают в течение 1 ч. После этого добавляют водный раствор тиосульфата натрия до исчезновения окисляющей способности, а затем концентрированную хлористоводородную кислоту до получения pH примерно 2,5 и, наконец, 10 г сульфата аммония. Затем экстрагируют с использованием метиленхлорида, высушивают органическую фазу и выпаривают досуха. Остаток подвергают кристаллизации в толуоле, в результате чего получают 0,2 г целевого продукта. Т. пл. 114,5^oC, альфа D²⁰ -101^oC (c=1% ДМФ).