производные 3-аминопиридазинов или их кислотно-аддитивные фармацевтические приемлемые соли, промежуточные соединения, способ получения производных 3-аминопиридазинов или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производные 3-аминопиридазинов формулы I



где R_v неразветвленный или разветвленный С₁ - С₄-алкил;

R₆ водород или гидроксильная группа;

Z группа (СН₂) Т, где при n 0 Т гетероцикл формулы



где р 2 или 3, R С₁ С₃-алкил, при n 1 Т - гетероцикл формулы



где р" и р"" 3 или 4, или при n 2 Т гетероцикл формулы



где р 2 или 3,

или их кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п. 1, в которых ZNH представляет собой группу 2-[8-азабицикло (3.2.1) окт-8-ил] -этиламино,или одну из его кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей.

3. Соединения по п. 1, в которых ZNH представляет собой группу 8-этил-8-азабицикло (3.2.1) окт-3-иламино или одну из его кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей.

4. Соединения по п. 1, в которых ZNH представляет собой группу 1-азабицикло (3.3.0) окт-5-ил-метиламино или одну из его кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей.

5. Промежуточные соединения для получения соединений формулы I по п. 1, где R₆ гидроксильная группа формулы I"



где С₁ С₃-алкоксигруппа;

R_v и Z имеют значения, указанные для формулы I в п. 1.

6. Способ получения 3-аминопиридазинов формулы I по п. 1 или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что амин формулы II

H₂NZ,

где Z имеет значения, указанные в п. 1 формулы изобретения,

подвергают взаимодействию с 3-хлорпиридазином формулы III



где R_v имеет значения, указанные в п. 1 формулы изобретения;

водород или С₁ С₃-алкоксигруппа,

с последующим в случае получения соединений формулы I, где R₆ является гидроксильной группой, взаимодействием полученного промежуточного соединения формулы I" по п. 5 формулы изобретения с галогенистоводородной кислоты и/или выделением целевого соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью связывания холинергических рецепторов, содержащая производное 3-аминопиридазина в качестве активного начала в смеси с фармацевтически инертным веществом-носителем, отличающаяся тем, что в качестве производного 3-аминопиридазина она содержит по меньшей мере одно из соединений общей формулы I по п. 1 или его кислотно-аддитивную фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1 100 мг в расчете на единичную дозу.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к производным 3-аминопиридазинов, активно влияющих на центральную нервную систему.

Многочисленные производные пиридазинов уже предлагались в качестве лекарственных препаратов, которые, в частности, активно влияют на сердечно-сосудистую систему или на центральную нервную систему.

В частности, во французском патенте A-2510998 и в патенте ЕР-А-72726 описаны пиридазины с различными вариантами замещений и, содержащие в позиции 3 аминированный заместитель типа:



в котором X и Y означают независимо водород, алкильную группу или образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, например морфолин. Эти соединения активно влияют на центральную нервную систему в качестве противодепрессионных препаратов.

В настоящее время заявитель разработал новые производные 3-аминопиридазинов, не обладающие противодепрессионным действием, но активные в качестве связующих веществ холинергических рецепторов, в частности связующих мускаринических рецепторов типа M₁.

Предметом данного изобретения являются пиридазины формулы:



где R_v означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью C₁ C₄;

R₆ водород, алкоксигруппу C₁ C₃ или гидроксильную группу;

Z группу формулы:



в которой: n₁ и n₂ означают независимо 0 или 1;

Y₁ и Y₂ независимо водород или алкильная группа C₁-C₃;

T диалкиламиногруппа, в которой алкильные радикалы имеют 1 3 атома углерода если Y₂ или Y₁ отличаются от водорода, или же T означает гетероцикл из числа следующих групп:



если n₁=n₂=1;

Y₁=CH₃ и Y₂=H или

Y₁=H и Y₂=CH₃

и W означает атом кислорода или серы;



если n₁=n₂=1

Y₁=Y₂=H

и p означает тогда 2 или 3;



если n₁=n₂=0

и p означает тогда 2 или 3, R алкильная группа C₁-C₃



если n₁=1, n₂=0

Y₁=H

и p" и p"" означают тогда 3 или 4, а также их соли органических или неорганических кислот.

В соответствии с данным изобретением, предпочтительны такие соединения, в которых:

либо n₁ и n₂ равны 1; Y₁ и Y₂ означают каждый метиловую группу или водород и T диалкиламиногруппу, с алкильной группой C₁-C₃;

либо n₁ и n₂ равны 1; Y₁ означает метиловую группу и Y₂ водород, или же Y₁ означает водород и Y₂ метиловую группу и T означает вышеуказанную группу а);

либо n₁ и n₂ 1; Y₁ и U₂ означают водород и T -гетероцикл вида B);

либо n₁ и n₂ 0 и T означает гетероцикл вида c);

либо n₁ 1 и n₂ 0; Y₁ означает водород и T -гетероцикл вида g), а также их соли неорганических или органических кислот.

Соли соединений формулы (I) в соответствии с данным изобретением включают соли неорганических или органических кислот, которые позволяют производить необходимую кристаллизацию или отделение соединений формулы (I), например пикриновую или щавелевую кислоту, а также такие, которые образуют пригодные в фармацевтическом отношении соли, например хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, малеат, фумарат, нафталинсульфонат-2.

В соответствии с одним из аспектов данного изобретения, его объектом является также способ получения соединений формулы (I).

Этот способ отличается тем, что осуществляют взаимодействие амина формулы:

H₂N Z II

в которой Z имеет вышеуказанное значение для (I), с 3-хлоропиридазином формулы:



в которой R_y и R₆ имеют вышеуказанные значения для (I), полученное таким образом соединение преобразует при желании в соль неорганической или органической кислоты.

Реакция замещения 6-хлорпиридазина (III) амином (II) ведется при температуре 100 150^oC без растворителя или в присутствии инертного растворителя, например алканола, и при необходимости в присутствии хлористого аммония. Затем соединение (I) выделяют и очищают обычными способами. Полученный таким образом продукт выделяют в виде свободного основания или соли обычными способами.

В случае получения этого соединения (I) в виде свободного основания солеобразование производится путем обработки кислотой в органическом растворителе. Путем обработки свободного основания, растворенного, например в спирту, например в изопропаноле, раствором кислоты в том же растворителе, получают соответствующую соль, выделяемую обычными способами. Например, таким способом получают хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.

В конце реакции соединение формулы (I) может быть выделено в виде какой-либо его соли, например хлоргидрата. В этом случае, при необходимости, свободное основание может быть получено путем нейтрализации названной соли каким-нибудь неорганическим или органическим основанием, например гидроокисью натрия или триэтиламином, или щелочным карбонатом или бикарбонатом, например карбонатом или бикарбонатом натрия или калия.

Когда соединения формулы (I) содержат хиральное ядро и получены в виде рацемической смеси оптических изомеров, соответствующих энантиомерам, которые можно выделить обычными способами, являются также предметом данного изобретения.

6-хлоропиридазины формулы (III), используемые в качестве исходного продукта, получают путем обработки 2H-пиридазин-3-онов формулы (IV):



избытком оксихлорида фосфора, при нагревании без растворителя или в среде инертного растворителя, например ацетонитрила.

2H-пиридазин-3-оны формулы (IV) являются известными соединениями или получаются уже известными способами по следующей схеме реакций:



Реакция альдольной конденсации между производным 1 ацетофенона и глиоксилатом этила позволяет получить сложный эфир оксикетона 2; его затем подвергают циклизации посредством гидрата гидразина с целью получения соединения 3, которое не выделяется.

Переход гидроксицетоэфиров 2 в пиридазоны 4 осуществляется в один этап, объединяющий циклизацию и дегидратацию.

Амины H₂N-Z формулы (2) сами по себе известны и получены известными способами.

Нижеприведенные схемы реакций иллюстрируют способ получения аминов H₂N-Z формулы (2).

Когда n₁ n₂1, Y₁ Y₂ H и T есть гетероцикл вида b), в котором p 2 или 3, соответствующий амин формулы (2) получают по следующей схеме реакций:



Когда n₁ n₂ 0 и T означает гетероцикл вида c), соответствующий амин формулы (2) получают способом, описанным в публикации: Doster et al. Eur. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19 (2), с. 105-110, по нижеприведенной схеме реакций 3, позволяющим получать соединения формулы (2), в которых группа NH₂ имеет либо экваториальную конфигурацию (II e), либо конфигурацию аксиальную (II a):





Когда n₁ 1, n₂ 0, Y₁ H, p" p"" 3 и Z означает 1-азабицикло-[3,3,0]-октан, гетероцикл d), то соответствующий амин 1-азобицикло-[3,3,0]-октил-2-метиламин получают способом, описанным в публикациях: 1) Miyano et al. J. Heterocyclic Chim. 1982, 19, 1465; 2) Miyano et al. Synthesis, 1878, 701; 3) Miyano et al. J.Heterocyclic Chem. 1987, 47, по следующей схеме реакций:



Гетероцикл вида g) может быть получен и способом, описанным в публикации: J. Med. Chem. 1987, 30, 1987, или в соответствии с патентом ЕР-287356.

При n₁ n₂ 1, Y₁ CH₃, Y₂ H и T -N(C₂H₅)₂, N, N-1-диэтиламино-2-пропанамин получают путем адаптации метода, описанного в публикации: Philips et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 627-633, по следующей схеме реакций:



При замене диэтиламина каким-либо другим диалкиламином, симметричным или асимметричным, следующей формулы:



получают амины следующей формулы:



в которой AlK и AlK" означают алкильные группы C₁ C₃.

Следуя технологической схеме 5, но с использованием в качестве исходных продуктов соединений формул AlK COOH₂ и AlK NH-AlK", в которых AlK и Alk" имеют вышеуказанные значения, получают амины формулы (II), в которой n₁ n₂ 1, Y₁ AlK, Y₂ H и T - диалкиламиногруппа.

При n₁ n₂1, Y₁ H, Y₂ AlK и T - диалкиламиногруппа, амины формулы (II) получают способом, аналогичным способу по нижеприведенной схеме 6, при этом в качестве исходного продукта используют амин формулы



Когда n₁ n₂ 1, Y₁ H, Y₂ -CH₃ и T означает морфолино- или тиоморфолиногруппу, то D, L-морфолино-2-пропиламин или D, L-тиоморфолино-2-пропиламин получают по следующей схеме реакций:



По такой же схеме можно получать амины формулы (II), в которой n₁ n₂ 1, Y₁ H, Y₂ Alk (где Alk алкил C₁ - C₃) и T означает морфолиновую или тиоморфолиновую группу, при этом в качестве исходного продукта используют амин формулы:



Данное изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами его использования, которые, однако, не ограничивают его рамок. При этом точки плавления (F) замерялись на нагревательной установке Коффлера.

Пример 1: N-3-(8-аза-[3,2,1] -бициклооктил)этиламино-6-(2-гидроксифенил)-5-метилпиридазин

R₆ 2-OH; R_y -CH₃; Y₁ Y₂ H; n₁ n_2"1;



А) N-3-(8-аза-[3,2,1] -бициклооктил)этиламино-6-(2-метоксифенил)-5-метилпиридазин.

1,04 г N-(8-аза-[3,2,1] -бициклооктил)этиламина, 1,58 г 3-хлоро-5-метил-6-(2-метоксифенил)пиридазина и 0,38 г хлористого аммония растворяют в 2,5 мл бутанола и нагревают на обратном холодильнике в атмосфере аргона в продолжении 48 ч. Реакционную смесь сгущают под вакуумом, затем добавляют к остатку водный раствор карбоната калия (20) до достижения pH 13. Смесь экстрагируют этилацетатом, отделяют органическую фазу путем декантирования и после этого добавляют 30 мл водного раствора лимонной кислоты (10). Затем отделяют водную фазу, промывают этилацетатом и подщелачивают 30 мл водного раствора гидроокиси натрия (33). Образовавшуюся маслянистую фракцию экстрагируют этилацетатом, отделяют органическую фазу, высушивают на сульфате натрия, фильтруют и сгущают под вакуумом.

Остаток очищают методом хроматографии на гидроокиси алюминия элюант: этилацетат, затем этилацетат-метанол 9-1 (объем), с добавлением 2% триэтиламина.

Концентрация фракций чистого продукта составляет 1,2 г целевого продукта.

Б) N-3-(8-аза-[3,2,1] -бициклооктил)этиламино-6-(2-гидросифенил)-5-метил-пиридазин.

1,2 г продукта, полученного на стадии А, растворяют в 60 мл бромистоводородной кислоты (48), раствор нагревают на обратном холодильнике в течение 48 ч. Реакционную смесь сгущают под вакуумом, остаток помещают в воду, насыщенную карбонатом калия. Полученную маслянистую композицию экстрагируют на дихлорметане, отделяют органическую фазу, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом магния и загущают под вакуумом. Остаток растирают в порошок в эфире и фильтруют, после этого очищают методом хроматографии на гидроокиси алюминия; элюант: этилацетат-метанол 8-2 (объем) + 2% триэтиламина. Концентрация фракций чистого продукта составила 0,8 г целевого продукта. Температура плавления 208^oC.

Описанным в примере 1 способом, и варьируя исходный 3-хлорпиридазин, синтезируют соединения, приведенные в табл. 1:

Пример 4: дифумарат[3- 3-(N-8-этилаза-[3,2,1]-бицикло)амино]-6-фенил-5-пропилпиридазина

R₆ H; R_y -CH₂CH₂CH₃; n₁ n₂ 0;



1 г 3-хлоро-6-фенил-5-пропилпиридазина и 1 г диамина (II a) нагревают до 160^oC в автоклаве в течение ночи. Затем реакционную смесь помещают в дихлорметан и промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. После этого декантируют органические фазы, высушивают на сульфате магния, фильтруют и сгущают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюант: дихлорметанметанол 97-3 (объем). Концентрация чистых фракций дает осадок, кристаллизирующийся двумя эквивалентами фумаровой кислоты. Масса 0,44 г. Т.пл. 82^oC.

Пример 5: дифумарат 3-[3 -(N-8-этилаза-[3,2,1]-бициклооктил)амино]-6-фенил-5-пропил-пиридазина.

R₆ H; R_y -CH₂CH₂CH₃; n₁ n₂ 0;



Работают согласно примеру 4, с заменой диамина (II a) на диамин (II e). В результате получают целевое соединение. Масса 0,5 г, Т. пл. 139^oC.

Пример 6: Дифумарат 3-(1-аза-[3,3,0]-бицикло-2-октил)-амино-5-метил-6-фенил-пиридазина.

R₆ H; R_y CH₃; Y₁ H; n₁ 1; n₂ 0;

1,52 г 1-аза-[3,3,0] -бицикло-2-октилметиламина, 2,21 г 3-хлоро-5-метил-6-фенилпиридазина и 0,58 г хлористого аммония растворяют в 10 мл пентанола и нагревают на обратном холодильнике в атмосфере аргона в течение 24 ч. Затем реакционную смесь сгущают под вакуумом путем ее азеотропизации водой. Остаток подщелачивают водным раствором карбоната калия (10) и экстрагируют этилацетатом. Отделяют органическую фазу, добавляют 30 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты. Отделяют водную фазу, дважды промывают ее этилацетатом и подщелачивают 33% -ным водным раствором едкого натра до pH 13. Эту маслянистую композицию экстрагируют этилацетатом, отделяют органическую фазу путем декантирования и высушивают на сульфате натрия, после этого фильтруют и хроматографируют на алюминии, элюант: этилацетат, затем этилацетат-метанол 9-1 (объем) с добавлением 2% триэтиламина. Концентрация фракций продукта составила 1 г конечного продукта.

0,6 г полученного базового продукта разбавляют в минимальном количестве ацетона, добавляют 0,45 г фумаровой кислоты, растворенной в ацетоне. После фильтрации кристаллов получают 0,1 г фумарата. Т. пл. 153,3^oC.

Способом по примеру 6, и варьируя исходный 3-хлорпиридазин, получают следующую композицию ( см. табл. 2):

Пример 8. Трифумарат (R, S) N-3-[(1-диэтиламино-2-пропил)амино]-5-метил-6-фенил-пиридазина.

R₆ H; R_y -CH₃; n₁ n₂ 1; Y₁ -CH₃; Y₂ H; T -N(C₂H₅)₂

1,59 г N,N-1-диэтиламино-2-пропанамина, 2,49 г 3-хлор-5-метил-6-фенилпиридазина и 0,65 г хлористого аммония растворяют в 20 мл бутанола. Эту реакционную смесь нагревают на обратном холодильнике в продолжении 48 ч. Затем отделяют бутанол под вакуумом, остаток вновь помещают в воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, высушивают на сульфате магния и сгущают под вакуумом. Остаток хроматографируют на гидроокиси алюминия, элюант: этилацетат-гексан 5/5 (об/об), затем этилацетат-метанол 9/1 (об/об), с добавлением 2% триэтиламина.

Фракция чистого продукта сгущают под вакуумом и получают 1 г маслянистой композиции, которая кристаллизуется.

Для получения фумарата растворяют 0,54 г фумаровой кислоты в 5 мл ацетона, добавляют 0,47 г ранее приготовленной базовой композиции в растворе ацетона. После фильтрации кристаллов получают 0,4 г целевого фумарата. Т. пл. 148,2^oC.

Таким же путем, как и в вышерассмотренных примерах, получают соединение, рассмотреное в нижеследующей табл. 3:

Фармакологические свойства соединений по данному изобретению были исследованы, в частности изучалось их сродство с рецепторами холинэргических мускаринических типа M₁ и M₂.

В пробирке соединения (I) испытывались способом, описанным в публикации: L. Potter et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 284, 974 978 относительно их сродства с рецепторами типа M₁, и способом, рассмотренным в публикации: Hammer R. et al. Life Science, 1986, 38, 1653-1662, с точки зрения их сродства с рецепторами типа M₂.

Соединения по данному изобретению обладают хорошим сродством с рецепторами типа M₁ и специфичностью ярко выраженной для центральных рецепторов типа M₁ по отношению к рецепторам типа M₂.

Например, соединения (I) по данному изобретению обладают ингибирующей концентрацией 50, выраженной в наномоль на л, порядка 3,2 и 110 соответственно на рецепторах M₁ и M₂.

В живом организме соединения по данному изобретению были испытаны на тест вращений, наведенных пиренципином, описанным в публикации: Morms P. et al. Psychopharmacology, 1987, 93, 489 -493.

При дозировке 0,3 мг на кг веса тела при приеме внутрь соединения по данному изобретению значительно ингибируют количество вращений, наведенных пиренципином. Так, соединения (I) по данному изобретению ингибируют 62% вращений, наведенных пиренцепином.

Следовательно, соединения (I) могут быть использованы в качестве медикаментов.

Соединения по данному изобретению обладают хорошим сродством с мускариновыми рецепторами, а также хорошим сродством в тесте на амнезию, наведенную скополамином или пиренцепином. Они позволяют предусматривать использование препаратов по данному изобретению во всех случаях, когда проявляется холинергический дефицит и особенно при лечении мнезических, когнитивных расстройств, а также дегенеративных синдромов, связанных со старением и, в частности со старческим слабоумием.

Наконец, соединения по данному изобретению не дали никаких признаков их токсичности при тех дозах, при которых они активны.

По одному из прочих своих аспектов данная заявка на изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно из соединений формулы (I) или же одну из их солей в качестве активного начала.

В фармацевтических композициях по данному изобретению, предусмотренных для приема внутрь, подъязычного, подкожного или ректального, вышерассмотренные активные начала формулы (I) могут быть прописаны в виде унитарных рецептов в смеси с обычными фармацевтическими основами-носителями, для лечения пациентов с мнезическими, когнитивными расстройствами или с дегенеративными синдромами. Эти унитарные формы рецептов включают в себя препараты для орального приема, например таблетки, порошки, гранулы, растворы или суспензии для орального приема, формы для подъязычного и орального приема, внутримышечные, внутривенные, подкожные, а также ректальные формы.

Для достижения желаемого эффекта доза активного начала в препарате может варьироваться от 0,5 до 500 мг в д.

Каждая унитарная доза может содержать от 0,1 до 100 мг активного вещества в сочетании с фармацевтическим носителем. Эта унитарная доза может быть прописана пациенту для приема от 1 до 5 раз в д.

При изготовлении композиций в твердой форме в виде таблеток смешивают активное начало с фармацевтическим носителем, например с желатином, лактозой, крахмалом, тальком, стеаратом магния, гуммиарабиком или их аналогами. Можно покрывать таблетки сахарозой или иными соответствующими веществами, или же можно обрабатывать их таким образом, чтобы препараты обладали ускоренной или замедленной активностью и непрерывно высвобождали некоторое предопределенное количество активного начала.

Одна из форм препаратов приготовляется путем смешивания активного начала с разбавителями и заключения полученной смеси в мягкие или твердые капсулы.

Порошки или растворимые в воде гранулы могут содержать активное вещество в смеси с диспергирующими или смачивающими агентами, или с суспендирующими агентами, например с поливинилпирролидоном, а также с подслащивающими или с корректирующими вкус добавками.

Для ректального приема препаратов используют свечи, изготовляемые на основе связующих веществ, плавящихся при ректальной температуре, например на основе масла из бобов какао или полиэтиленгликолей.

Для парентерального приема используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные и инъецируемые растворы, содержащие диспергирующие и/или смачивающие, фармакологические совместимые агенты, например пропиленгликоль и бутиленгликоль.

Активное вещество может быть реализовано также в виде микрокапсул в сочетании с одним или несколькими веществами-носителями или добавками.

В качестве галенового примера можно изготовить капсулы, содержащие, в г:

Соединение по примеру 1 0,010

Лактозу 0,050

Стеарат магния 0,005г