способ получения производных баккатина iii или 10- дезацетилбаккатина iii и способ получения производных таксана

Формула изобретения

1. Способ получения производных баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы I



где R трет.бутоксирадикал или фенил;

R₁ ацетил или группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната;

G₁ группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната, в 2"R, 3"S- или 2"S, 3"S-форме,

отличающийся тем, что обрабатывают в кислой среде производное таксана общей формулы VI



где R₁ и G₁ имеют указанные значения;

R₂ группа, защищающая гидроксильную функцию, выбранная среди метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, -триметилсилилэтокси)метила или тетрагидропиранила.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производные баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы I, где R трет.бутоксирадикал или фенил, а R₁ ацетил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и G₁ - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил в 2"R, 3"S- или 2"S, 3"S- форме.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку в кислой среде осуществляют с помощью спиртового раствора сильной минеральной кислоты.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку в кислой среде осуществляют с помощью этанольного раствора соляной кислоты.

5. Способ получения производных таксана формулы II



где R трет.бутоксирадикал или фенил;

водород или ацетил,

отличающийся тем, что производное таксана общей формулы VI



где R имеет указанные значения;

R₁ ацетил или группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната;

G₁ группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната в 2"R, 3"S- или 2"S, 3"S-форме;

R₂ группа, защищающая гидроксильную функцию, выбранная среди метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, - триметилсилилэтокси)-метила или тетрагидропиранила,

обрабатывают в кислой среде и полученное производное баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы I



где R, R₁ и G₁ имеет указанные значения,

очищают путем хроматографии или кристаллизации с последующей обработкой очищенного продукта для удаления защитной группы.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что очищенное путем хроматографии или кристаллизации соединение формулы I обрабатывают цинком в уксусной кислоте в спиртовой среде при температуре в интервале между 20^oС и температурой кипения с обратным холодильником реакционной среды и выделяют полученный продукт.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения производных баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы:



в которой R является трет.-бутокси-радикалом или фенилом, R₁ является пцетилом или группировкой, защищающей гидроксильную группу в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната, и G₁ является группировкой, защищающей гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната в форме 2"R, 3S или 2"S, 3"S.

Более конкретно, изобретение относится к способу получения продукта общей формулы I, в которой R является трет.-бутокси-радикалом или фенилом, R₁ является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом и C₁ является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом в форме 2"R, 3"S или 2"S, 3"S.

Продукты формулы I являются особенно полезными для синтеза продуктов общей формулы II:



в которой R имеет указанные выше значения и R"₁ является атомом водорода или ацетилом.

Продукты общей формулы II, в которой R является фенилом, соответствуют таксолу или 10-дезацетилтексолу и продукты общей формулы II, в которой R является трет.-бутокси-радикалом, соответствуют продуктам, которые являются объектом европейского патента ЕР 0 253 738.

Продукты общей формулы II проявляют высокую противоопухолевую и противолейкемическую активность.

Продуктов общей формулы I, в которой R является трет.-бутокси-радикалом, могут быть получены в условиях, описанных в европейском патенте ЕР 0 253 738, путем оксиаминирования продукта общей формулы III:



в которой R₁ является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом и G₁ является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, с последующим выделением целевого продукта.

Продукты общей формулы I, в которой R является трет.-бутокси-радикалом, превращают в соответствующие продукты общей формулы II путем удаления защитных группировок R₁ и G₁. В частности, если R₁ и G₁ является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, такое удаление осуществляют под действием цинка в присутствии уксусной кислоты при температуре, лежащей между 30 и 60^oC, или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, растворенной в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, в присутствии цинка в условиях, описанных в европейском патенте ЕР 0 253 738.

Из патентов США 4 924 011 и 4 924 012 также известно получение продуктов общей формулы II путем конденсации производного -фенилизосерина общей формулы V;



в которой R имеет указанные выше значения, а R₂ является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, -триметилсилилэтокси/метила, тетрагидропиранила или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, с производным баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы V:



в которой R₃ является ацетилом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила или триалкилсилила, алкильная часть которого содержит 1-3 атома углерода, а G₁ является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила или триалкилсилила, алкильная часть которого содержит 1-3 атома углерода, с последующим замещением групп, защищающих гидроксильную функцию, атомом водорода.

В зависимости от природы защитных групп это замещение может быть осуществлено с помощью цинка в присутствии уксусной кислоты или минеральной или органической кислоты, такой как соляная или уксусная кислота, растворенной в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, в присутствии цинка, если защитные группы представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или с помощью кислоты, такой как соляная кислота, в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, при температуре около 0^oC, если защитные группы представляют собой триалкилсилил.

Продукты общей формулы II, полученные при осуществлении этих известных способов, очищают, как правило, путем хроматографии или кристаллизации, и разделяют эпимерные формы 2"R, 3"S и 2"S, 3"S. Это разделение является тонкой и острожной операцией из-за цитотоксичности продуктов общей формулы II.

Теперь найдено, что продукты общей формулы II могут быть получены практически чистыми, если осуществить предварительную, при необходимости, очистку продукта общей формулы I с последующим удалением защитных групп R₁ и G₁ у очищенных в неэпимеризующих условиях продуктов общей формулы I.

Изобретение относится к способу получения продукта общей формулы I из производного таксана общей формулы VI:



в которой R₁ и G₁ имеют указанные выше значения, а R₂ является группой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, -триметилсилил-этокси/метила или тетрагидропиранила, путем его обработки в кислой среде при температуре между 0 и 30^oC. Обычно используют спиртовой раствор сильной минеральной кислоты. Предпочтительно используют этанольный раствор соляной кислоты.

Продукт общей формулы II получают путем обработки продукта общей формулы I, в которой R₁ является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, а G₁ является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом в форме 2"R, 3"S или 2"S, 3"S, очищенного обычно путем хроматографии или кристаллизации, цинком в уксусной кислоте в спиртовой среде при температуре от 20^oC до температуры рефлюкса. Предпочтительно работают при температуре около 65^oC.

Продукт общей формулы VI может быть получен взаимодействием кислоты общей формулы VII:



с производным баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III общей формулы VIII:



в которой R₁ и G₁ имеют указанные выше значения, в условиях, описанных в патентах США 4924011 и 4924012.

Продукты общей формулы I не цитотоксичны, поэтому их очистка хроматографией или кристаллизацией не требует особых мер предосторожности и промышленной гигиены.

Пример 1. В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и загрузочной воронкой, вводят в атмосфере аргона 23 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2-/1-этоксиэтокси/-3-фенил/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2-бензоилокси-5-b, 20-эпокси-1b-окси-9-оксо-7b, 10b-бис/2,2,2-трихлорэтокси-карбонилокси-II-таксен-13a-ила, 200 мл метанола и 18,7 мл IH солянокислого этанола. Перемешивают в течение 30 мин при температуре около 20^oC. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении при температуре ниже 25^oC до получения неполностью сухого остатка (40 г), обрабатывают 200 мл метиленхлорида, потом промывают 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После сушки над сульфатом натрия, фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст. 3,3 кПа, потом 1 мм рт.ст. 0,13 кПа) при 25^oC получают 25 г бесцветного масла, которое очищают хроматографией на 610 г оксида кремния (40-63 мкм), элюируя смесью циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). Таким образом получают 14,2 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси/-II-таксен-13a-ила.

R_f=0,29 циклогексан-этилацетат (70-30 по объему).

Пример 2. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, вводят в атмосфере аргона 11,9 г сложного эфира, полученного в примере 1, потом 200 мл смеси метанол-уксусная кислота (1:1 по объему) и, наконец, 6 г цинкового порошка. Смесь 2 ч нагревают при 60^oC, потом охлаждают до 25^oC. После фильтрации осадок промывают 4 раза 20 мл смеси метанол-этилацетат (1-1 по объему). Фильтрат и промывные воды объединяют, потом концентрируют досуха. Обрабатывают 200 мл толуола, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст. 3,3 кПа при 35^oC, потом 1 мм рт.ст. 0,18 кПа при 25^oC). Полученный остаток обрабатывают 200 мл этилацетата. Раствор промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, потом 100 мл дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст. 3,3 кПа при 35^oC, потом 1 мм рт. ст. 0,13 кПа при 25^oC), получают 10 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7b, 10b-триокси-9-оксо-II-таксен-13a-ила в виде белого порошка, который очищают хроматографией на оксиде кремния.

Полученный таким образом продукт имеет чистоту выше 99,5%

Пример 3. К раствору 20,3 г (16,55 ммоль) 3-трет.бутоксикарбониламино-2-/1-этоксиэтокси/-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-II-таксен-13-ила в 180 мл абсолютного этанола прибавляют в течение 10 мин при температуре около 20^oC 16,6 мл этанольного раствора соляной кислоты. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют до 4/5 ее объема. Полученный маслянистый остаток медленно прибавляют в 200 мл воды при интенсивном перемешивании, содержащей достаточное количество бикарбоната натрия, чтобы нейтрализовать избыток соляной кислоты. Образуется ярко желтый осадок. После фильтрации, промывки водой и сушки при пониженном давлении 25 г сырого полученного продукта очищают на колонке с оксидом кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). Таким образом, получают 14,5 г 3-трет.- бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2R, 3S/-пропионат-4-ацетокси-2a-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7b, 10b-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокси-II-таксен-13a-ила в виде твердого белого продукта с т.пл. 185^oC, удельное вращение которого ()_Д -32,4^o (c 0,974 метанол).

Пример 4. К раствору 5 г (4,33 ммоль) сложного эфира, полученного в примере 3, в 90 мл смеси уксусная кислота-метанол (1-1 по объему), нагретому до 50^oC, в инертной атмосфере прибавляют 2,67 г (40,8 ммоль) активированного цинкового порошка. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50^oC. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и твердый продукт промывают 10 мл метанола. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении при 30^oC. Полученный остаток обрабатывают 50 мл толуола, потом снова концентрируют досуха. Полученный продукт в виде воздушной массы растворяют в 100 мл этилацетата. Полученный раствор промывают 25 мл IM водного раствора бикарбоната натрия, потом 3 раза 50 мл воды. После сушки над сульфатом натрия, фильтрации и концентрирования досуха получают 3,34 г белого твердого продукта. После перекристаллизации из смеси этанол-вода получают 2,7 г 3-трет. бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил/2R, 3S/-пропионат-4-ацеокси-2-бензоилокси-5b, 20-эпокси-1,7b, 10b-триокси-9-оксо-II-таксен-13a-ила в виде белого твердого продукта, плавящегося при 196^oC.