способ стереоселективного получения производных син- фенилизосерина

Формула изобретения

Способ стереоселективного получения производных син-фенилизосерина общей формулы



где R бензолил или трет-бутоксигруппа;

R¹ гидроксизащитная группа,

отличающийся тем, что бензиламин обрабатывают бензоилхлоридом или ди-трет-бутилдикарбонатом в инертном органическом растворителе, например в метиленхлориде, в присутствии минерального основания, например гидроксида натрия, бикарбоната или карбоната натрия, или органического основания, например триэтиламина, 4-диметиламинопиридина, полученное соединение общей формулы



подвергают после двойной анионизации двумя эквивалентами литийорганического соединения, например втор-бутиллития, взаимодействию с акролеином в инертном органическом растворителе, например тетрагидрофуране, при температуре -100^oС и из полученного в виде смеси форм син- и антиспирта общей формулы



выделяют форму син-общей формулы



с последующим введением защитной группы гидроксифункции и окислением защищенного спирта периодатом щелочного металла в присутствии каталитического количества соли рутения и бикарбоната натрия в водно-органической среде.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам стереоселективного получения приводных фенилизосерина общей формулы



в которой R обозначает радикал фенил или радикал третбутокси;

R₁ обозначает защитную группу функции окси-группы.

В общей формуле (I) R₁ обозначает более конкретно радикал метоксиметил, 1-этоксил, бензоилоксиметил, (-триметилсилилэтокси)метил, тетрагидропираннил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Предпочтительно радикал R₁ обозначает радикал 1-этоксиэтил.

Продукты формулы (I) используют для получения производных баккатина III и 10-дезацетилбаккатина III общей формулы



в который R обозначает радикал фенил или радикал третбутокси, а R₂ атом водорода или ацетил-радикал.

Продукты общей формулы (II), в которой R обозначает радикал фенил, соответствуют таксолу и 10-дезатил-таксолу, а продукты общей формулы (II), в которой R обозначает радикал третбутокси, соответствуют продуктам, описанным в Европейском патенте N 153 738.

Продукты общей формулы (II) и, в частности, продукт общей формулы (II), в котором R₂ обозначает атом водорода и который представлен в форме 2"R, 3"S, обладают противоопухолевыми и противолейкемическими свойствами, которые крайне ценны.

Продукты общей формулы (II) могут быть получены в результате реакции продукта общей формулы (I) с производным таксана общей формулы



в которой R₃ обозначает радикал ацетил или защитную группу окси-группы, а R₄ обозначает защитную группу функции окси-группы, с последующей заменой защитных групп R₁ и R₄ и возможно R₃ атомом водорода, в условиях, описанных авторами J-N.Denis и др. в J. Amer. Chem. Soc. 110(17) 5917-5919 (1988).

При этом можно вводить в реакцию рацемический продукт общей формулы (I), а затем отделить впоследствии диастереоизомеры от продукта общей формулы (II) или же вводить в реакцию в отдельности каждый из энантиомеров продукта общей формулы (I) с продуктом общей формулы (III).

Согласно изобретению кислота общей формулы (I) [форма СИН, рацемическая смесь] может быть получена из бензиламина.

Бензиламин под воздействием агента, позволяющего ввести группу бензоила или третбутоксикарбонила, преобразует в продукт общей формулы



в которой R имеет вышеуказанные значения, который вводят в реакцию, после двойной анионизации, с акролеином для получения спирта общей формулы



в которой R имеет вышеуказанные значения, в форме смеси син и анти, содержащей в основном форму син



Спирт общей формулы (Va), предварительно отделенный от смеси син и анти, окисляют в кислоту общей формулы (I) после защиты окси-функции.

Продукт общей формулы (IV) в общем получают воздействием агента, позволяющего вводить группу бензоила или третбутоксикарбонила, предпочтительно (в зависимости от случая) бензоилхлорида или дитретбутилдикарбоната. Обычно действуют в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии минерального основания, такого как едкий натр или бикарбонат или карбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин или 4-диметиламино-пиридин, при температуре 0--50^oC.

Двойная анионизация продукта общей формулы (IV) осуществляется в общем при использовании двух эквивалентов литий-органического соединения, такого как вторбутиллитий, действуя в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре не ниже -50^oC и предпочтительно близкой к -78^oC.

Обычно реакцию акролеина с дианионом продукта формулы (IV) проводят при добавлении акролеина, предпочтительно свежедистиллированного, к раствору дианиона, предварительно охлажденного примерно до -100^oC. После гидролиза получают продукт общей формулы (V) в форме диастереоизомеров син и анти, из которой выделяют форму син формулы (Va) с помощью хроматографии.

Защиту гидроксильной функции спирта общей формулы (Va) проводят в обычных условиях получения простых эфиров и ацеталей (например, согласно методике, описанной авторами J.-N. Denis и др. J. Org. Chem. 51, 46 50, 1986).

Окисление спирта общей формулы (Va) в защищенном состоянии предпочтительно осуществляют с помощью щелочного периодата (периодат натрия) в присутствии каталитического количества соли рутения (RuCl₃) и бикарбоната натрия, действуя в водно-органической среде, такой как, например, смесь четыреххлористого углерода ацетонитрила воды. Обычно реакцию проводят при температуре, близкой к 20^oC.

Окисление можно также проводить с помощью перманганата калия, например, в присутствии адогена в смеси пентан-вода или в присутствии аликвата или 18-дициклогексил 6-краунэфира в дихлорметане или в смеси пиридин-вода. Также может быть использован пермаганат триэтилбензиламмония в присутствии пиридина в дихлорметане.

Продукт общей формулы (I) (форма син, рацемическая смесь) может быть разделен на его энантиомеры и, в частности, на его энантиомер 2R, 3S, например, с помощью способа, описанного автором D.Petterson. Диссертация в Лундском университете (Швеция), с. 27 28, 1989.

Пример 1. В одногорловую колбу объемом 50 см³, над которой размещен холодильник и которая снабжена системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 218,5 мкл (214,3 мг, 2 ммоль) бензиламина и 10 см³ сухого дихлорметана. К полученному раствору добавляют 418 мкл (303 мг, 3 ммоль) триэтиламина и небольшими порциями (экзотермическая реакция) 524 мг (2,4 ммоль) дикарбоната дитретбутила в чистом виде. По завершении добавления оставляют смесь в течение 4 ч при температуре, близкой к 20^oC, затем разбавляют полученную реакционную смесь с помощью 40 см³ дихлорметана. Органическую фазу промывают 4 раза с помощью 5 см³ воды и 1 раз с помощью 5 см³ водного раствора, насыщенного хлористым натрием. Органическую фазу сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрации дихлорметан удаляют при пониженном давлении в ротационном испарителе. Полученный остаток (505 мг) очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси этилацетат хлористый метилен (5 95 по объему). В результате получают 406 мг (1,96 ммоль) бензилкарбамата третбутила в виде белого твердого вещества с выходом 98% характеристики которого следующие:

температура плавления: 55,5-56,5^oC (гексан);

инфракрасный спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3350, 3315, 3080, 3060, 3040, 3010, 2980, 2960, 2930, 1680, 1550, 1450, 1442, 1395, 1370, 1315, 1290, 1255, 1180, 1140, 1080, 1055, 1035, 950, 930, 918, 865, 770, 750, 725 и 700 см^-1;

спектр ядерного магнитного резонанса протона (300 МГц; CDCl₃; химические смещения в частях на миллион; постоянные связи Джоуль в Герцах): 1,46 (S, 9H); 4,3 (d, J 5,7, 2H); 4,84 (широкий S, IH), 7,22-7,34 (m, 5H);

спектр ядерного магнитного резонанса 13_С (CDCl₃):28,38 (CH₃); 44,69 (CH₂); 79,43 (C); 127,27 (CH); 127,41 (CH); 128,54 (CH); 138,93 (C); 155,84 (C).

Пример 2. В одногорловую колбу объемом 250 см³, в которой создана атмосфера аргона, и снабженную системой магнитного перемешивания, последовательно вводят 4,2 г (20,3 ммоль) третбутилбензилкарбамата, 40 см ³ безводного тетрагидрофурана и 6,5 см ³ (5,0 г, 43 ммоль) тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА). Полученный раствор охлаждают до -78^oC, затем добавляют к нему по каплям 60 см³ (60 ммоль) раствора вторичного бутиллития 1М в гексане. Затем дают реагировать в течение 3 ч при этой температуре, после чего охлаждают до -100^oC. После этого добавляют 3 см³ (2,5 г, 44,9 ммоль) свежедистиллированного акролеина, дают реагировать в течение 3-4 мин при этой температуре, затем в течение 1 ч при -78^oC. Полученную реакционную смесь гидролизуют при -78^oC с помощью 20 см³ воды, затем ее экстрагируют с помощью 30 см³ простого эфира два раза. Органические фазы объединяют, затем их промывают 2 раза с помощью 20 см³ воды и 1 раз с помощью 10 см³ водного раствора, насыщенного хлористым натрием. Их затем сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрации растворители удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток (11,6 г) очищают на колонке с силикагелем, элюируя с помощью смеси хлористый митиленпростой эфир (95 5 по объему). Получают c выходом 49% 2,606 г (9,91 ммоль) 1-фенил-1-третбутокси-карбониламино-2-окси-3-бутена в виде смеси диастереоизомеров син и анти в соотношении 6/1.

Диастереозомер син отделяют от диастереоизомера анти с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя с помощью смеси простой эфир-гексан-хлористый метилен (5-45-50 по объему).

Диастереоизомер син имеет следующие характеристики:

температура плавления: 86,5 88^oC (гексан);

инфракрасный спектр (пленка): характеристические полосы поглощения на 3400, 2975, 2920, 1690, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050, 1020, 995, 920, 755 и 700 см^-1;

спектр ядерного магнитного резонанса протона (300 МГц; CDCl₃; химические смещения в частях на миллион; постоянные связи Джоули в Герцах): 1,40 (S, 9H); 1,9 (широкий S, 1H); 4,38 (pst, J=4,6 и 4,8 1H); 4,70 (широкий S, 1H), 5,20 (dt, J= 1,4 и 10,5 1H); 5,26 (широкий S, 1H); 5,34 (dt, J 1,4 и 17,2, 1H); 5,86 (ddd, J 5,4, 10,5 и 17,2, 1H); 7,24-7,37 (m, 5H);

спектр ядерного магнитного резонанса 13_С (CDCl₃): 28,23 (CH₃); 58,74 (CH); 75,33 (CH); 79,58 (C); 116,36 (CH₂); 126,69 (CH); 127,26 (CH); 128,32 (CH); 137,17 (CH); 139,96 (C); 155,89 (C);

масс-спектр (i. c. ) (NH₃+изобутан):321 (M⁺+изобутан); 281 (MH⁺+ NH₃); 264 (MH⁺, базовый пик); 246, 225, 208, 190, 164, 124, 106;

элементарный анализ: расчетный, C 68,41,H 8,04, N 5,32

измеренный, C 68,15,H 7,98, N 5,34.

Диастереоизомер анти имеет следующие характеристики:

инфракрасный спектр (пленка): характеристические полосы поглощения на 3370, 3060, 2975, 2920, 1680, 1530, 1470, 1290, 1250, 1170, 1040, 1000, 930, 900, 870, 840, 755 и 700 см^-1;

спектр ядерного магнитного резонанса протока (300 МГц; CDCl₃; химические смещения в частях на миллион; постоянные связи Джоули в Гц): 1,41 (S, 9H), 1,8 (широкий S, 1H); 4,43 (psq, J 0,9 и 4,4, 1H); 1,78 (широкий S, 1H); 5,18 (dt, J 1,2 и 10,5, 1H); 5,24 (широкий S, 1H): 5,26 (dt, J 1,2 и 17, 1H); 5,71 (ddd, L 5,5, 10,5 и 17, 1H); 7,24 7,36 (m, 5H);

спектр ядерного магнитного резонанса 13_С (CDCl₃): 28,23 (CH₃); 59,22 (CH); 75,33 (CH); 79,85 (C); 117,06 (CH₂); 127,29 (CH); 127,56 (CH); 128,33 (CH); 136,27 (CH); 138,14 (C); 155,61 (C);

элементарный анализ: расчетный, C 68,41 H 8,04 N 5,32

измеренный, C 68,43 H 8,14 N 5,08.

Пример 3. В одногорловую колбу объемом 50 см³, в которой создана атмосфера аргона и которая снабжена системой магнитного перемешивания, последовательно вводят 526 мг (2,0 ммоль) 1-фенил-трет-бутокси-1-карбониламино-2-окси-3-бутена, форма син, 20 см³ сухого хлористого метилена, 1,9 см³ (20,0 ммоль) дистиллированного простого этилвинилового эфира и 50,2 мг (0,2 ммоль) пара-толуол-сульфоната пиридиния (ПТСП). Полученной гомогенной реакционной смеси дают реагировать в течение 4,5 ч при температуре около 20^oC. По завершении реакции добавляют 1 каплю пиридина, затем реакционную смесь разбавляют в 60 см³ хлористого метилена. Органическую фазу промывают 2 раза водой, 2 раза водным раствором, насыщенным хлористым натрием, затем ее сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования растворители удаляют при пониженного давлении в ротационном выпаривателе. Полученный остаток очищают пропусканием через колонку силикагеля, элюируя с помощью смеси гексанпростой эфир (8 2 по объему). С выходом 87% получают 580 мг (1,83 ммоль) 1-фенилтретбутокси-1-карбониламино-2-(1-этокси-этокси)-3-бутена в виде двух эпимеров в соотношении 55/45, характеристики которого следующие:

температура плавления: 66 72^oC;

инфракрасный спектр (пленка): характеристические полосы поглощения на 3370, 2970, 2925, 2875, 1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080, 1050, 955, 930, 890, 870, 755 и 705 см^-1;

спектр ядерного магнитного резонанса протона (300 МГц; CDCl₃; химические смещения в частях на миллион; постоянные связи джоулей в герцах): 0,9 (min) и 1,07 (maj) (2t, J 7,3H); 1,05 (min) и 1,22 (maj) (2d, J 5,3 (min) 5,4 (maj), 3H); 1,40 (S, 9H); 2,90 2,98 и 3,05 3,51 (m, 2H); 4,16 и 4,23 (2psdd, J 6,6 и 7,1H); 4,31 (min) и 4,62 (maj) (2q, J 5,3 (min) и 5,4 (maj), ) 1H); 4,71 (maj) и 4,73 (min) (2m, 1H); 5,22 и 5,23 (2dt, J 1,2 и 10,5, 1H); 5,25 и 5,30 (2dt, J 1,2 и 17,4, 1H); 5,37 и 5,44 (2m, 1H); 5,77 (min) и 5,91 (maj) (2 dobl, J 7,10,5 и 17,4, 1H); 7,17 7,37 (m, 5H);

элементарный анализ: расчетный, C 68,03 H 8,71 N 4,18

измеренный, C 68,00 H 8,78 N 4,13.

Пример 4. В одногорловую колбу объемом 15 см³, в которой создана атмосфера аргона и которая снабжена системой магнитного перемешивания, вводят 251 мг (0,75 ммоль) 1-фенил-третбутокси-1-карбониламино-2(1-этокси-этокси)-3-бутена, форма син, в растворе в 1,5 см³ ацетонитрила. Затем последовательно добавляют 1,5 см³ четыреххлористого углерода, 2,25 см³ дистиллированной воды и при хорошем перемешивании 409,5 мг (4,875 ммоль) бикарбоната натрия. После этого небольшими порциями добавляют 882 мг (4,125 ммоль) периодата натрия. Реакционной смеси дают реагировать при перемешивании в течении 5 мин (газовыделение), затем добавляют сразу 25,1 мг (10 мас.) RuCl₃, дают реагировать при сильном перемешивании, при этом реакционная смесь становится черной и сильно гетерогенной, в течение 48 ч при температуре, близкой к 20^oC.

Реакционную смесь разбавляют водой с тем, чтобы получить общий объем в 12 см³. Основную водную и черную фазу экстрагируют 3 раза с помощью 20 см³ простого эфира. Основную фазу затем охлаждают до 0^oC, затем, в присутствии 30 см³ хлористого метилена и при энергетичном перемешивании ее обрабатывают по каплям с помощью 3 см³ водного раствора соляной кислоты 2М.

Полученную водную кислотную фазу экстрагируют 8 раз с помощью 35 см³ хлористого метилена. Органические фазы объединяют и промывают 3 раза с помощью 8 см³ воды и 1 раз с помощью 10 см³ водного раствора, насыщенного хлористым натрием. Их сушат на смеси 1/1 (вес/вес) сульфата натрия-сульфата магния и фильтруют при пониженном давлении на целите. Растворители удаляют при пониженном давлении до объема от 5 до 8 см³. Сушат на молекулярном сите 4 . Органическую фазу отделяют от молекулярного сита, затем остаток растворителя удаляют в ротационном выпаривателе.

С выходом 77% получают 205 мг (0,58 ммоль) 3-фенил-3-трет-бутоксикарбониламино-2(1-этокси-этокси)-пропионовой кислоты син в чистом виде в форме бледно-желтого масла, характеристики которого следующие:

инфракрасный спектр (пленка): характеристические полосы поглощения на 1700 2200, 3060, 2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890, 700 см^-1;

спектр ядерного магнитного резонанса протона (300 МГц; CDCl₃; химические смещения в частях на миллион; постоянные связи джоулей в герцах): 0,81 и 1,04 (2t, J 7,3H); 1,18 и 1,20 (2d, J 5,4, 3H); 1,42 (S, 9H); 2,60 2,88 и 3,15 3,52 (m, 2H); 4,35 4,50 и 4,65 4,80 (m, 2H); 5,29 (широкий S, 1H); 5,72 (широкий, S 1H); 7,13 7,38 (m, 5H); 8,51 (широкий S, 1H).