2-сахаринилметил- или 4,5,6,7-тетрагидро-2- сахаринилметилфосфаты, -фосфонаты или -фосфинаты и фармацевтическая композиция на их основе
Классы МПК: | C07D275/06 с гетероатомами, непосредственно связанными с атомом серы кольца C07F9/08 эфиры кислородных кислот фосфора C07F9/32 их эфиры C07F9/40 их эфиры C07F9/6541 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами A61K31/675 содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат |
Автор(ы): | Ранджит Чиманлал Десай[IN], Джон Джозеф Курт[US], Денниз Джон Хласта[US], Чакрапани Субраманьям[IN] |
Патентообладатель(и): | Стерлинг Уинтроп Инк. (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-12-25 публикация патента:
27.09.1997 |
Новые 4-R1-R2-R3-2- сахаринилметил-, 4-R4-4-R5-6-R6- 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметил- и 4,7-C-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметилфосфаты, -фосфонаты, и -фосфинаты формул I, и II и IIA, соответственно, предназначенные для лечения дегенеративных значений; их содержащие композиции; и способы их использования для лечения дегенеративных заболеваний; а также способы получения указанных соединений посредством реакции соответствующих 2-галогенметилсахаринов с фосфатом, фосфонатом или фосфиновой кислотой формулы III в присутствии акцептора кислоты. 2 с.п. ф-лы, 5 ил., 8 табл.
Формула изобретения
1. Сахаринилметил-или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметилфосфаты, -фосфонаты или -фосфинаты общей формулы I
где М представляет собой группу формулы

или

R1 водород, галоген, низший алкил, низший алкоксил, гидрокси, низший алкенил, низший алкинил или аминогруппа;
R2 водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкоксил;
R3 водород, галоген, низший алкил, циклоалкил, низший алкокси или карбоксигруппа или 1,3-диоксанзамещенный алкоксил;
m и n 0 или 1;
A и B гидрокси,
низший алкил, бензил или фенил, или их кислые аддитивные или основные аддитивные соли. 2. Фармацевтическая композиция, ингибирующая протеолитический фермент, содержащая активное начало производное 2-замещенных сахаринов и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит 2-сахаринилметил-или 4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметилфосфат, -фосфонат или -фосфинат формулы I по п. 1 или его кислую аддитивную или основную аддитивную соль в эффективном количестве.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к 2-сахаринилметил- и 4,5,6,7- тетрагидро-2-сахаринилметилфосфатам, -фосфонатам и -фосфинатам, ингибирующим ферментную активность; к композициям, содержащим указанные соединения, к способу их использования и лечении деструктивных нарушений, и к способам их получения. Ингибирование протеолитических ферментов с помощью нетоксичных реагентов используется при лечении деструктивных нарушений, таких, как эмфизема, ревматоидный артрит, и панкреатит, в основе которых лежит протеолиз. В биомедицинских исследованиях широко используются протеазные ингибиторы. Наиболее распространенным классом протеолитических ферментов являются сериновые протеазы. На основании их субстратной специфичности, некоторые сериновые протеазы относят к группе химотрипсинов или эластаз. Химотрипсин и химотрипсин подобные ферменты расщепляют пептидные связи в белках в тех участках, где со стороны карбокси конца имеется обычно Tip, Tyr, Phe, Met, Leu или другой аминокислотный остаток, который содержит ароматические или большие алкильные боковые цепи. Эластаза и эластаза-подобные ферменты обычно расщепляют пептидные связи в тех участках, где с карбоксильной стороны связи имеются Ala, Val, Ser, Leu, или другие аналогичные, более мелкие аминокислоты. Химотрипсин- и эластаза подобные ферменты были обнаружены в лейкоцитах, тучных клетках, и панкреотическом соке у высших организмов, и секретируются многими типами бактерий, дрожжей и паразитов. В публикации японского патента 72/00419 раскрывается ряд 2-сахаринилметилбензоатов, включая 2-сахаринилметилбензоат per Se и 2-сахаринилметил 2,4-дихлоробензоат, и 4-нитробензоат. Указанные соединения обладают сильной активностью против перикуляриоза риса, ризоктониоза риса, гельминтоспориоза риса и бактериоза листьев риса. Sunkel и др. J. Med. Chem. 31, 1886-1890 (1988) раскрывают ряд 2-сахаринил-низший алкил-1,4-дигидропиридин -3-карбоксилатов, обладающих способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, а также антитромбиновой активностью. В патенте США (Chen) раскрывают различные 2-ароил-метилсахарины, используемые в качестве фотографических реагентов и пленочных компонентов. В патенте США 4195023 (Mulvey и др.) раскрываются R1-2-R2 CO-1,2-бензизотиазол-3-оны, где R1 является галогеном, алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкокси-карбонилом, амино, нитро, или водородом в бензоидном кольце, а R2 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, галогенфенилом, гетероарилом, или замещенным гетероарилом; и R1-2-A-CO-сахарины, где R1 имеет значения, аналогичные значениям заместителей бензоидного кольца в 1,2-бензизотиазол-3-онах, а A является алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, фторофенилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом. Указанные соединения обладают способностью к ингибированию эластазы, и используются для лечения эмфиземы. Zimmerman и др. (J. Biol Chem. 255 (20), 9848-9851 (1980)) раскрывают N-ацилсахарины, где ацильной группой является фуроил, феноил, бензоил, циклопропаноил, этилбутирил и акрилоид, которые обладают способностью к ингибированию сериновых протеаз. В Chemical Abstracts 81, 22249 (1974) раскрывается 4-метилфенил-2-сахаринилкарбоксилат, обладающий бактерицидной и фунгицидной активностью. Известно несколько классов соединений, являющихся ингибиторами сериновой протеазы. Например, в патенте США 4659855 (Powers) раскрываются производные арилсульфонилфторида, используемые в качестве ингибиторов эластазы. В патентах США 4547371, 4623645, (Doherty и др.) раскрывают цефалоспоринсульфоны и сульфоксиды, соответственно, которые, как было установлено, являются сильными ингибиторами эластазы и используются для лечения воспалительных заболеваний, в частности, артритов и эафиземы. В работе Jeshima и др. J. Biol. Chem. 257(9). 5085-5091 (1982) представлены результаты исследований сериновых протеаз (эластазы лейкоцитов человека, панкреатической эластазы свиньи, катепсина G, и бычьего химотрипсина A


где R1 представляет собой водород, галоген, низший алкил, перфторо-низший алкил, перхлоро-низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циано, амино, низший алкиламино, ди-низший алкиламино, карбоксамидо, низший алкокси, бензилокси, гидрокси, низший алкоксикарбонил или фенил;
R2 и R3 независимо представляют собой водород или заместитель в любом из подходящих 5-, 6- или 7-положений, выбранный из группы, включающей в себя галоген, циано, нитро, N B, 1-низший алкил -2-пирролил, низший алкилсульфониламино, полифторо-низший алкилсульфониламино, полихлоро-низший алкилсульфониламино, аминосульфонил, низший алкил, полифторо-низший алкил, полихлоро-низший алкил, циклоалкил, низший алкокси, гидрокси, карбокси, карбоксамидо, гидрокси-низший алкил, формил, аминонометил, полифторо-низший алкилсульфонил, полихлоро-низший алкилсульфонил, низший алкилсульфониламиносульфонил, низший алкоксикарбонил-низший алкиламино, низший алкилкарбониламино, низший алкокси-поли-низший алкиленокси, циклоалкилокси, гидрокси-низший алкокси, полигидроксиалкокси, или его ацеталь или кеталь, полиалкоксиалкокси, (низший алкокси)2P(O)-O-, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -O-(C1-10-алкилен)-COOR, -O-(C1-10-алкилен)-COOH и -O-(C2-10алкилен)-N B, где R представляет собой низший алкил, фенил, бензил или нафтил, или фенил или нафтил, замещенный 1 2 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, или галогена, а N B, в любом случае, представляет собой амино, низший алкиламино, ди-низший алкиламино, 1-азеотидинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-низший-алкил-1-пиперазинил, 4-бензил-1-пиперазинил, 1-имидазолил, или (карбокси-низший алкил)амино;
либо R2 и R3 вместе представляют собой 3-атомный или 4-атомный незамещенный или метилированный насыщенный мостик, соединяющий атомы углерода в 5,6- или 6,7-положениях, причем, атомы мостика состоят из одного из двух атомов углерода и двух одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота;
R4 является водородом, низшим алкилом или фенилом;
R5 является водородом или первичным низшим алкилом; или R4 и R5, взятые вместе, являются этиленом;
R6 является водородом или низшим алкокси;
m и n независимо являются 0 или 1;
если m и n являются 1, то A и B независимо представляют собой водород, низший алкил, фенил, низший алкоксифенил или бензил; или взятые вместе, они представляют собой:

где R7 и R8 независимо представляют собой водород или хлор, а каждый из R9 и R10 является водородом, либо вместе взятые, они представляют собой изопропилиден, p 0 или 1, а r 2, 3 или 4;
если m 1, а n 0, то A и B независимо представляют собой низший алкил, фенил, бензил или 2-пиридинил; и
если m и n равны 0, то A и B независимо представляют собой низший алкил, фенил или низший алкокифенил.

где C представляет собой метилен, этилен, или диметилметилен, а предпочтительно метилен, а A, B, m и n являются такими, как они были определены для формул I и II. Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых:
R1 представляет собой водород, низший алкил, предпочтительно C1-4-алкил, а более предпочтительно пропил, изопропил или втор-бутил; или низший алкокси, предпочтительно метокси или этокси;
R2 представляет собой низший алкокси, в частности, C1-3-низший алкокси, а более предпочтительно метокси или изопропокси; полиалкоксиалкокси, в частности 2,3-диметоксипропокси; низший алкокси-поли-низший алкиленокси, в частности, метокси-низший алкиленоксиэтокси; или полигидроалкокси, либо его кеталь или ацеталь, а предпочтительно 2,3-дигидроксипропокси, или его диметилкеталь;
R3 представляет собой водород или низший алкокси, в частности, метокси;
m и n, оба равны 0 или 1;
если m и n равны 1, то A и B независимо представляют собой водород, низший алкил, фенил, низший алкоксифенил, или бензил;
если m и n равны 0, то A и В независимо представляют собой низший алкоксифенил. Другими предпочтительными соединениями формулы I являются соединения в которых:
R1 представляет собой водород; низший алкил, в частности, C1-4-алкил, а предпочтительно изопропил или втор-бутил; или низший алкокси, в частности метокси или этокси;
R2 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси, в частности, метокси или этокси; или полигидроксиалкокси или его кеталь или ацеталь, в частности, дигидроксиалкокси или его кеталь или ацеталь, а предпочтительно 2,3-дигидроксипропокси или его диметилкеталь;
R3 является водородом;
m и n оба являются 0 или 1;
если m и n являются 1, то A и B являются независимо, предпочтительно оба, водородом, низшим алкилом, в частности, C1-4-низшим алкилом, а более предпочтительно, метилом, этилом, изопропилом или бутилом, фенилом, низшим алкоксифенилом, или бензилом; и
если m и n являются 0, то A и B независимо является, предпочтительно оба, низшим алкилом, в частности, C1-4-низшим алкилом, а более предпочтительно, бутилом, фенилом, или низшим алкоксифенилом, в частности метоксифенилом, а более предпочтительно 4-метоксифенилом. Предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых:
R4 представляет собой низший алкил, в частности, метил, этил или изопропил, предпочтительно метил;
R5 представляет собой водород или метил;
R6 представляет собой водород или низший алкокси;
m и n оба являются 0 или 1;
если m и n равны 1, то A и B независимо являются водородом, низшим алкилом, фенилом или бензилом; и
если m и n равны 0, то A и B независимо являются низшим алкилом, фенилом или низшим алкоксифенилом. Другими предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых:
R4 представляет собой низший алкил, предпочтительно метил;
R5 представляет собой первичный низший алкил, предпочтительно, метил;
R6 представляет собой водород или низший алкокси, а предпочтительно водород;
m и n оба являются 0 или 1, предпочтительно 1;
A и B независимо являются, предпочтительно оба, низшим алкилом, в частности, C1-4-низшим алкилом. Особенно предпочтительными соединениями формулы II являются соединения, в которых:
R4 представляет собой водород или низший алкил; и
R5 представляет собой водород или первичный низший алкил, либо R4 и R5, взятые вместе, представляют собой этилен. Следует отметить, что в химической литературе, соединения, имеющие общие структурные формулы I и II обозначаются как 1,2-бензизотиазол-3(2H)-он, 1,1-диоксиды. Однако, для краткости, указанные соединения часто называют производными сахарина, и это название будет далее использоваться при описании соединений изобретения и их биологических свойств. Используемые в описании термины "низший алкил", "низший алкокси" и "низший алкан" означают моновалентные алифатические радикалы, включая радикалы разветвленной цепи, состоящие и 1-10 атомов углерода, Так, например, низшим алкилом (или низшим алканом) указанных групп могут быть метил, этил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метил-3-бутил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 1-метилпентил, 3-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 2-гексил, 3-гексил, 1,1,3,3-тетраметилпентил, 1,1-диметилоксил и т.д. Используемые в описании термины "циклоалкил" и "циклоалкокси" означают радикалы, имеющие от 3 до 7 атомов углерода, примерами которых могут служить циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогептилокси. Используемый в описании термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Используемые в описании термины "низший алкенил" или "низший алкинил" означают моновалентные незамещенные радикалы, включая радикалы разветвленной цепи, содержащие 2-10 атомов углерода, например, такие, как 1-этинил, 1-(2-пропенил), 1-(2-бутенил), 1-(1-метил-2-пропенил), 1-(4-метил-2-пентинил), 4,4,6-триметил-2-гептенил, 1-этинил, 1-(2-пропинил), 1-(2-бутинил), 1-(1-метил-2-пропинил), 1-(4-метил-2-пентинил) и т.п. Используемый в описании термин C2-10 алкилен означает двухвалентные насыщенные радикалы, включая радикалы разветвленной цепи, содержащие 2-10 атомов углерода, которые имеют свободные валентности по различным атомам углерода; а термин C1-10 означает двухвалентные насыщенные радикалы, включая радикалы разветвленной цепи, содержащее 1-10 атомов углерода, которые имеют свободные валентности по одинаковым или свободным атомами углерода. Примерами таких радикалов могут служит 1,2-этилен, 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1-метил-1,2-этилен, 1,8-октилен и т.п. а в случае лишь C1-10, то также метилен, этилен, пропилиден и т.п. Используемый в описании термин низший алкокси-поли-низший алкиленокси означает такие радикалы, в которых низший алкокси имеет значения приведенные выше, поли означает 2-4, а низший алкилен в низшем-алкиленокси означает двухвалентные радикалы, включая разветвленные радикалы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода. Так, например, этот термин включает в себя: CH3(OCH2CH2)pO-
CH3CH2[OCH2CH(CH3]pO-, где p 2 4 и т.п. Используемый в описании термин гидрокси-низший алкокси означает низший алкокси как он был определен выше, замещенный гидрокси-группой, но не на C-1 атома углерода, и может быть, например, представлен 2-гидроксиэтокси т.п. Используемый в описании термин полиалкоксиалкокси означает моновалентные алифатические алкокси радикалы с 3 5 атомами углерода, замещенные 2 4 метокси или этокси-группами, ни одна из которых не является связанной с тем же или C-1-атомом углерода. Соединения изобретения ингибируют активность сериновых протезов, в частности, эластазы лейкоцита человека и химотрипсин-подобных ферментов, и поэтому могут быть использованы в лечении заболеваний, связанных с дегенеративными состояниями, например, таких, как эмфизема, ревматоидный артрит, панкреатит, фиброзно-кистозная дегенерация, хронический бронхит, распираторный дистресс-синдром у взрослого человека, воспалительные заболевания кишечника, псориаз, пузырчатка, и дефицит ингибитора


где A, B, m и n имеют значения, определенные выше, за исключением того, что если m и n равны 1, то A и B не являются водородом. Эта реакция может быть проведена в присутствии акцептора кислоты, такого, как карбонат щелочного металла, тринизший алкиламин, или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (обозначаемый далее ДБУ). Эту реакцию также проводят в органическом растворителе, который является инертным в отношении условий реакции, например, таком, как ацетон, метилэтилкетон (МЭК), ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диэтилэфир, диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидон, метилендихлорид (МДХ), ксилол, толуол, или низшие алканолы, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Соединения формул I, II и IIA, где m n равны 1, а A и B являются водородом, получают путем гидрогенолиза соответствующих соединений, в которых m и n равны 1, а A и B являются бензилом. 4-R1-R2-R3-2-галогенметилсахарины, необходимые для получения соединений формулы 1, получают способами, описанными D"Alelio и др. J. Macromol. Sci-Chem. A3(5), 941 (1969) и Saari и др. I. Hct. chem. 23. 1253 (1986). В способа, описанном Saari сложный метиловый эфир соответствующей антранилиновой кислоты получают традиционным методом из замещенной антраниловой кислоты и диазотированного сложного эфира. Затем диазониевую роль подвергают реакции с диоксидом серы и хлоридом меди и получают сульфонилхлорид, который, в свою очередь, подвергают реакции с концентрированным гидроксидом аммония, и получают замещенные производные сахарина формулы IV. После реакции этих производных с формальдегидом в низшеалканоловом растворителе получают 4-1-R2-R3-2-гидрокси-метилсахарины формулы V, которые затем подвергают реакции с тионилгалидом или тригалидом фосфора, в результате чего получают соответствующие производные 4-R1-R2-R3-2-галогенметилсахарина формулы VI. 4-R1-R2-R3-2-галогенметилсахарины формулы VI, где R1, R2, R3, имеют значения, приведенные выше, а X является хлором или бромом, могут быть получены с помощью реакции соответствующего 4-R1-R2-R3-2-фенилтиометилсахарина с сульфурилгалидом в инертном органическом растворителе, например, МДС, этилендихлориде (ЭДХ) или тетрахлорметана, при температуре от около 0oC до около 30oC. 4-R1-R2-R3-2-фенилтиометилсахарины, в свою очередь, получают с помощью реакции 4-R1-R2-R3-сахарина формулы IV с галогенметилфенилсульфидом в инертном органическом растворителе, таком, как толуол, ксилол, ДМФ, или МДХ, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до точки кипения используемого растворителе. Эта реакция может быть осуществлена с помощью реакции галогенметилфенилсульфида либо с таллиевой солью производного сахарина формулы IV (полученного путем реакции производного сахарина с низшим алкоксидом таллия в низшем алканоле), либо с ди-низшей алкиламмониевой солью производного сахарина (полученного как описано ниже) в присутствии галида тетра-низший алкиламмония, такого, как бромид тетрабутиламмония (БТБА); либо с производным сахарина формулы VI per se в присутствии галида тетра-низший алкиламмония, либо с производным сахарина формулы IV per se в присутствии галида тетра-низший-алкиламмония и низшего алкоксида щелочного металла, такого, как т-бутоксид калия. Сахарины формулы IV могут быть также превращены в хлорметилсахарины формулы VI, где X является хлором с помощью одностадийной реакции с избытком формальдегида или с эквивалентным количеством формальдегида, таким, как параформальдегид или 1,3,5-триоксан, и хлоросиланом, предпочтительно хлоротриметилсиланом, в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно каталитического количества хлорида олова, и в инертном растворителе, предпочтительно 1,2-дихлороэтане (этилендихлориде, ЭДХ). Описанные методы проиллюстрированы ниже, при этом R1, R2 и R3 имеют значения, приведенные выше, Alk является низшим алкилом, X является галогеном, а pH является фенилом. Соединения формулы IV могут быть также получены посредством реакции 2-R1-R2-R3-N,N-ди-низший алкилбензамида формулы VII с одним молярным эквивалентом низший-алкил щелочного металла, такого, как литий, необязательно в присутствии тетра-низший-алкилэтилендиамина, и в инертном органическом растворителе, например в ТГФ; и реакции полученной соли щелочного металла либо с диоксидом серы при температуре в интервале от -50 до -80oC с последующей реакцией полученного сульфината щелочного металла с гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой в присутствии водного основания, либо с сульфорилгалидом, в затем с аммиаком. Если выбирают метод с использованием диоксид-гидроксиламид-O-сульфоновой кислоты, то перед добавлением сульфината щелочного металла, гидроксиламин-O-сульфоновую кислоту желательно нейтрализовать основанием, предпочтительно одним эквивалентом водного гидроксида натрия. Полученный 2-R1-R2-R3-6-амино-сульфонил-N, N-ди-низший-алкилбензамид затем нагревают в кислой среде для осуществления его циклизации с получением ди-низший-алкиламмониевой соли нужного 2-R1-R2-R3-сахарина формулы IV, который может быть непосредственно использован в последующей реакции, или если необходимо, может быть гидролизован в разбавленной кислоте; и выделяют свободный сахарин. Циклизацию предпочтительно проводить в ледяной уксусной кислоте при нагревании с обратным холодильником. Описанный метод проиллюстрирован ниже, где R1, R2, R3 и Alk имеют значения, определенные выше, а щелочным металлом является литий.

Соединения формулы IV, где R1 является либо первичным, любо вторичным низшим алкилом, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I, описанных выше, получают одним из следующих способов. Соединения формулы IV, где R1 является первичным низшим алкилом, получают посредством реакции 4-метил-R2- R3-сахарина (формула IV, где R1 является CH3) с двумя молярными эквивалентами низший-алкиллития в инертном органическом растворителе, например, ТГФ, и реакции полученной литиевой соли с одним молярным эквивалентом низший-алкилгалидом; причем, обе реакции проводят при температуре в диапазоне от около -50 до -80oC. Соединения формулы IV, где R1 является первичным низшим алкилом, а R2 и R3 не являются водородом, или R1 является вторичным низшим алкилом, а R2 и R3 являются такими, как они были определены для формулы I, получают посредством реакции 2-первичный-низший-алкил- R2-R3-N,N-ди-низший-алкилбензамида (формулы VII, где R1 не является первичным низшим алкилом) с одним молярным эквивалентом либо низший-алкиллития в присутствии тетра-низший-алкилэтилендиамина, либо с ди-низшим-алкиламином лития, необязательно в присутствии тетра-низший-алкилэтилендиамина, в инертном органическом растворителе, например, ТГФ; и реакции полученной литиевой соли с одним молярным эквивалентом низшего алкилгалида при температуре в диапазоне от около -50 до -80oC. Полученный 2-первичный или вторичный низший алкил -R2-R3-N,N-ди-низший алкил-бензамид затем превращают в соединения формулы IV, где R1 является первичным или вторичным низшим алкилом, посредством той же последовательности реакций, описанных выше, то есть посредством реакции 2-первичный- или вторичный-низший-алкил-R2-R3- N,N-ди-низший алкилбензамида с одним молярным эквивалентом низший алкиллития; реакции полученной литиевой соли либо с диоксидом серы, а затем с гидроксиламин-O-сульфоновой кислотой в присутствии основания, либо с сульфурилгалидом, а затем с аммиаком; и циклизации целевого 4-первичный- или вторичный-низший-алкил-R2-R3- сахарина формулы IV. Если в исходном материале 2-низший алкил-R2-R3-N,N-низший-алкилбензамиде, 2-низшая алкильная группа является метилом, то после алкилирования получают соединения, в которых 2-низшая алкильная группа является либо прямой, либо разветвленной, в зависимости от того, использовался ли для алкилирования низший алкилгалид с прямой или разветвленной цепью. С другой стороны, если в исходном материале 2-низшая алкильная группа содержит более, чем один атом углерода, то алкилирование происходит на атоме углерода, смежном с бензольным кольцом, и дает продукты, имеющие вторичную низшую алкильную группу во 2-положении. Предпочтительный способ получения соединений IV, где R1 является н-низшим алкилом, а R2 и R3 являются водородом, включает в себя реакцию блокирования бензильных протонов исходного материала VII триалкилсилильной группой, что позволяет ввести литий в 6-положение, и получить сульфонамид, описанный выше. Этот способ (где R11-CH2 является н-низшим алкилом) иллюстрируется ниже.

2-н-низший-алкилбензамид подвергают силированию с образованием бензильного аниона, используя алкиллитий или предпочтительно диалкиламид лития (ДАЛ), в инертном растворителе, предпочтительно ТГФ, и обрабатывают соответствующим хлоротриалкилсиланом, предпочтительно хлоротриметилсиланом. Сахарин синтезировали как описано выше, а силильную группу удаляют путем обработки источником аниона фторида, предпочтительно фторидом цезия в ДМФ, или фторидом тетра-н-бутиламмония в инертном растворителе. Для получения некоторых из целевых сахаринов и промежуточных соединений тетрагидросахарина, в некоторых случаях требуется образование двух колец, составляющих сахариновое ядро. Для получения сахаринов формулы IV, где R1 является водородом, 3,3-дитиобис-пропионовую кислоту превращают в бис-хлоран-гидрид с помощью реакции кислоты с тионилхлоридом, после чего хлорангидрид подвергают реакции с двумя молярными эквивалентными бензиламина и получают бис-N-бинзиламид. После реакции полученного соединения с сульфурилхлоридом в органическом растворителе, таком, как МДХ, ЭДХ или тетрахлорметан, получают 5-хлоро-2-бензил-3Н-изотианол, который затем окисляют с помощью одного молярного эквивалента перкислоты, такой, как пербензойная кислота или 3-хлорпербензойная кислота, с получением 5-хлоро-2-бензил-3(2Н)-изотиазолон-1-оксида. Полученное соединение затем нагревают под давлением с 2-низшим-алкоксифураном в органическом растворителе, таком, как бензол, толуол или ксилол, в результате чего получают 4-низший алкокси-7-гидрокси-2-бензил-1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он 1-оксид. По желанию, 7-гидроксигруппа может быть затем подвергнута реакции с низшим алкилгалидом или низшим алкил-(O-низшим-алкилен)p-галидом, где галидом является бромид, хлорид или иодид, в результате чего может быть получен соответствующий 4,7-ди-низший алкокси или 4-низший алкокси -7-низший-алкил-(O-низший-алкилен)p-O] -2-бензил1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1-оксид. После окисления полученного продукта одним молярным эквивалентом перкислоты, как описано выше, с последующем каталитическим дебензилированием, получают соответствующие 4-низший алкокси-7-гидрокси-сахарины. Описанный способ проиллюстрирован ниже (BZ бензил).

Если необходимо получить 4,5,6,7-тетрагидросахарин формулы VIII, то может быть использована следующая модификация (фиг. 2). 5-хлоро-2-бензил-2Н-изотиазол-3-он 1-оксид может быть окислен с использованием соответствующего окисляющего агента, предпочтительно перекисью водорода в уксусной кислоте, с получением 1,1-диоксида, который затем подвергают реакции в типичных условиях Diels Alder с соответствующим диеном и восстанавливают до получения 2-бензилтетрагидросахарина, который затем подвергают гидрогенолизу, как описано выше, с получением тетрагидросахарина VIII, который, в свою очередь может быть конвертирован в промежуточное соединение, 2-галогенметиловое производное, способом, описанным выше для получения соединения VI из соединения IV. Альтернативно, соединения формулы I, где R1 является низшим алкилом или фенилом, а R2 и R3 являются водородом, могут быть синтезированы из 2-циклогексенона (фиг.3)
2-Циклогексенон подвергают реакции с купратом (R1)2CuZ, где Z является литием или Mg(X1)2, где X1 является бромидом, хлоридом или иодидом, а затем с метилцианоформатом и гексаметилфосфорамидом (ГМФА) в соответствии с методом Winkler и др. [Tet. Lett. 1987, 1051 и J. Org. Chem, 54, 4491 (1989)] Полученный сложный



К раствору 0,216 М н-бутиллития в 250 мл простого эфира при комнатной температуре добавляли по капле 138,2 г (0,216 М) вератрола в 100 мл простого эфира и 32,6 мл (0,216 М) ТМЭДА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и 21,9 мл (0,225 М) н-пропила в течение 1 ч при комнатной температуре и обрабатывали водным раствором 1 н. HCl, в результате чего получали 14 г (36% ) 2,3-диметокси-бензолпропана, который бромировали с использованием 14,52 г (81,6 мМ) N-бромосуцинимида на 36 г Кизельгеля в 400 мл CCl4 в соответствии с методом Hisatoshi и др. [Bull. Chem. Soc. Jap 32, 591-593 (1989)] в результате чего получали 19,6 г (98%) 6-бромо-2,3-диметоксибензолпропана. Бромобензол (14,2 г, 54,8 мМ) растворяли в 200 мл простого эфира, охлаждали до -78oC, и добавляли 25,2 мл (63 мМ) 2,5N н-бутиллития в гексане. Реакционную смесь нагревали до 0oC, выдерживали в течение 1 ч, охлаждали до -70oC и добавляли 9 мл (71,2 мМ) диэтилкарбамилхлорида. Реакцию доводили до комнатной температуры и гасили насыщенным хлоридом аммония. После экстракции и осушки, продукт кристаллизовали из гексана, и получали 9,5 г (62%) 3,4-диметокси-2- пропил-N,N-диэтилбензамида, т.пл. 65-67oC. Приготовление 6C. В соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 6B, 10,75 г (30 мМ) 2-аминосульфонил-4,5-диметокси-6- изопропил-N,N-диэтилбензамида циклизовали, и получали 6,43 г 5,6-диметокси-4-изопропилсахарина (т. пл. 186-188oC из простого эфира-гексана), 5 г (17,5 мМ) которого подвергли фенилтиометилированию с использование 2,48 мл (26,3 мМ) фенилтиометилхлорида в соответствии с процедурой, описанной в получении 5, и хлорированию 3-мя эквивалентами сульфурилхлорида с получением 2-хлорометил-5,6-диметокси-4- изопропилсахарина, с выходом 85% т. пл. 117-119oC после кристаллизации и этилацетата-гексана. Требуемый бензамид получали из 2,3-диметокси-

Приготовление 14B. 5,8 г (0,024 M) 5-хлоро-2-бензил-2H-изотиазол-3-он-1-оксида подвергали реакции с 3,76 г (0,0335 M) 2-этоксифурана, и получали 3,05 г (40%) 2-бензил-4-этокси-7-гидроксибензизотиазолил-3-он-1-оксида, 5,7 г которого подвергали реакции с 3,6 г (0,0197 M) 2-(2-метоксиэтокси)этилбромида в присутствии 4,95 г (0,0358 M) карбоната калия в 125 мл метилкетона и 25 мл ДМФ, в результате чего получали 7,0 г (93%) 2-бензил-4-этокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] бензизотиазол-3-он 1-оксида, который оксидировали, как указано ранее, с использованием 3-хлоропербензойной кислоты в МДХ, и получали 2-бензил-4-этокси-7(2-(2-метоксиэтокси)этокси]сахарина. 6,6 г (0,015 M) полученного соединения дебензилировали 3,34 г (0,053 M) формата аммония в присутствии 6,4 г 10% палладированного угля в метаноле, и получали аммониевую соль 4-этокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] сахарина, которую подвергали реакции с 2,38 г (0,015 M) хлорометилфенилсульфида в 100 мл ДМФ, в результате чего получали 1,46 г (21%) 2-фенилтиометил-4-этокси7-[2-(2-метоксиэтокс)этокси] сахарина, т.пл. 73-75oC (из изопропанола). 1,4 г (0,0029 M) полученного продукта обрабатывали 0,4 г (0,0029 M) сульфурилхлорида в МДХ, и получали 1,16 г 100% 2-хлорометил-4-этокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]сахарина. Приготовление 14C. 3,03 г (0,01 M) 2-бензил-7-гидрокси-4-метоксибензизотиазол-3-он-1-оксида приготовление 14A подвергали реакции с 2,01 г (0,011 M) 2-(2-метоксиэтокси)этилбромида в метилэтилкетоне в присутствии 2 г (0,015 M) карбоната калия, и получали 2,58 г (64%) 2-бензил-4-метокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] бензизотиазол-3-он-1-оксида, который оксидировали с использованием 1,1 г (0,0063 M) 3-хлоропербензойной кислоты в МДХ, и получали 2-бензил-4-метокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси] сахарин. 0,25 г (0,0006 M) полученного продукта дебензилировали с использованием 0,13 г (0,0021 M) формата аммония в метаноле в присутствии 0,25 г 10% паллидированного угля, в результате чего получали 0,21 г (100%) аммониевую соль 4-метокси-7-[2-(2метоксиэтокси)-этоксисахарина. 1,4 г (0,004 M) аммониевой соли подвергали реакции с 0,63 г (0,004 M) хлорометилфенилсульфида в ДМФ, и получали 2-фенилтиометил-4-метокси-7-[2-(2-метокси-этокси)этокси] сахарин, который подвергали реакции с сульфурилхлоридом в МДХ в результате чего получали 0,53 г (35%) 2-хлорометил-4-метокси-7-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]сахарина. Приготовление 15. Раствор 1,89 г (0,011 M) диэтиламинотрифторида серы (ДАТС) в 20 мл МДХ добавляли к суспензии 2,13 г (0,01 M) 2-гидроксиметилсахарина в 25 мл МДХ, поддерживали реакционную температуру при -78oC. Эту реакционную смесь перемешивали при -78oC в течение 1 ч температуру медленно доводили до комнатной, а полученную смесь перемешивали 16 ч и затем выливали в ледяную воду. Органический слой отделяли и промывали водой, высушивали сульфатом магния и осушали досуха, в результате чего получали 2,2 г продукта, который перекристаллизовали из этилацетата, в результате чего получали 1,6 г (74%) 2-фторометилсахарина, т.пл. 96-98oC. Приготовление 16A. К раствору 0,5 г (0,0025 M) 4-метилсахарина в ТГФ, охлажденном до -78oC в сухой бане из льда и ацетона, добавляли по капле, перемешивали, раствор 5,2 мл 1,3 M раствора втор-бутил-лития в циклогексане. Полученную смесь перемешивали еще 1 ч при -78oС, а затем обрабатывали 0,16 мл (0,025 M) метилиодида в течение 1,5 ч. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и 45 мин, гасили в 25 мл 1 н. соляной кислоты, после чего реакционная смесь делали сильно основной, в водную смесь экстрагировали хлороформом, подкисляли, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 10%-ым тиосульфатом натрия, затем солевым раствором и высушивали досуха сульфатом натрия, в результате чего получали продукт, ПРМ-спектр которого обнаруживал смесь, состоящую из 74% 4-этилсахарина и 21% 4,7-диметилсахарина. В соответствии с процедурой, описанной выше, в приготовлении 4, сырой материал (0,47 г, 0,0022 M) подвергали реакции с 0,24 мл (0,0028 М) хлорометилфенилсульфида в толуоле, в присутствии бромида тетрабутиламмония, и полученный продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя МДХ, и 5 мл фракции собирали. Первые 420 мл элюата отбрасывали. После выпаривания следующих 20 фракций, получали 0,07 г материала, преимущественно 2-фенилтиометил-4,7-диметилсахарина, который отбрасывали. Следующие 25 фракций дали 0,37 г 2-фенилтиометил-4-этилсахарина, который подвергали реакции с сульфурилхлоридом в МДХ, в результате чего получали 0,19 г (66%) 2-хлорометил-4-этилсахарина. Приготовление 16В. В соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 16А, 10 г (0,051 М) 4-метилсахарина в ТГФ подвергали реакции с 86 мл (0,10 М) 1,18 М раствора втор-бутиллития в циклогексане, и полученный раствор обрабатывали 4,5 мл (0,050 М) этилиодида, в результате чего получали 10,15 г (89%) 4-пропилсахарина, который подвергали реакции с 5,32 мл (0,056 М) хлорометилфенилсульфида в толуоле, в присутствии бромида тетрабутиламмония, и получали сырую смесь, из которой с помощью флеш-хроматографии на силикагеле выделяли 2-фенилтиометил -4- пропилсахарина в виде маслянистого вещества, 1,8 г (0,0052 М) которого подвергали реакции с 1,25 миллилитрами (0,016 М) сульфурилхлорида в МДХ, и получали 0,94 г (66%) 2-хлоро-метил-4-пропилсахарина. Приготовление 16С. Предпочтительная альтернатива для приготовления 16А заключается в следующем:
К раствору 5,13 г (25 мМ) N,N,2-триэтилбензамида в ТГФ (50 мл) при -78oC добавляли LDA (Aldrich 2,0 М, 15,63 мл, 31,25 мМ). Полученный раствор нагревали до -10oC в ледяной воде в течение 1 ч, затем охлаждали до -78oC в сухой бане из льда и ацетона. ТМ SCl (6,34 мл, 50 мМ) добавляли примерно при -78oC, а затем реакционную смесь доводили до комнатной температуры в течение 1 ч. Эту реакционную смесь гасили насыщенным NH4Cl, экстрагировали простым эфиром (2х100 мл), высушивали MgSO4, выпаривали, а остаток дистиллировали в Kugelrohr (130 - 140oC, 0,65 мм), в результате чего получали 6,51 г (94%) N, N-диэтил-2-(1-(триметилсилил)этил]бензамида. К раствору втор-бутиллития (0,97 М, 5,10 мл, 4,96 мМ), ТМЭДА (0,75 мл, 4,96 мМ) в ТГФ при -78oC добавляли избыточное количество SO2, и нагревали до комнатной температуры. ТГФ удаляли в вакууме, а затем подвергали реакции при 0oC с двумя эквивалентами раствора гидроксида натрия (1:1) (0,36 г, 9,0 мМ) и гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (1,0 г, 9,0 мМ) в H2O. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, экстрагировали EtOAc и подвергали флеш-хроматографии на силикагеле с использованием 20% смеси этилацетата и гексана, в результате чего получали 0,62 г (47%) 2-аминосульфрнил-N,N-диэтил-6-[1-(триметилсилил)этил]-бензамида. Бензамид (0,95 г, 2,66 М) нагревали с обратным холодильником в ледяной уксусной кислоте (20 мл) в течение 18 ч, выпаривали досуха, перетирали с горячим циклогексаном (30 мл) и со следовым количеством EtOAc (3 мл), и охлаждали путем разрыхления и фильтрования. Таким образом получали 0,81 г (85%) 4-[1-(триметилсилил)этил]сахарин, т.пл. 123 125oC. К триметилсилилэтилсахарину (0,25 г, 0,70 мМ) в ДМФ (9 мл) при комнатной температуре добавляли H2O (1 мл) и фторид цезия (0,75 г, 4,94 мМ, 7 эквивалентов). Через 7 ч реакционную смесь выливали в 5% NaOH и экстрагировали с использованием EtOAc. Водный слой подкисляли 12h

К раствору 300 мл N,N,N",N"-тетраметилэтилендиамина (ТМЭДА) (1,99 М) в 4 л безводного простого эфира, добавляли 1550 мл втор-бутиллития (1,3 М) и систему охлаждали до -70oC в атмосфере азота. Затем в течение 30 мин, по капле добавляли раствор 454,2 г 2-изопропил-4-метокси-N,N-диэтилбензамида (1,82 М) в 300 мл безводного простого эфира. Во время добавления, температуру поддерживали при -60oC или ниже. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали пи -70oC в течение 1 ч и нагревали до -50oC. После поддержания температуры при -50oC в течение 30 мин смесь снова охлаждали до -70oC. К этому перемешанному раствору добавляли через канюлю раствор 200 г SO2 200 мл сухого простого эфира, предварительно охлажденного до -40oC, при положительном давлении азота в течение 20 мин. Температуру реакционной смеси в течение добавления поддерживали ниже -40oC. Белый порошкообразный осадок сульфината ариллития отделялся почти тотчас же. После добавления, ледяную баню удаляли, а реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем ее охлаждали до -5oC и к этому перемешанному раствору добавляли 190 мл сульфурилхлорида (2,36 М) по капле, в течение 15 мин, поддерживая температуру в течение добавления ниже 10oC. После дополнительного 30-ти минутного размешивания при 0-5oC, белый нерастворимый осадок отфильтровывали и промывали 2-литрами безводного простого эфира. Растворитель удаляли при атмосферном давлении и получали сульфонилхлорид в виде сырого темного маслянистого вещества. Этот сырой сульфонилхлорид растворяли в 1,4 л ТГФ, охлаждали до -10oC, и добавляли порциями, в течение 15 мин, 540 мл концентрированного NH4CH (28%) (в течение добавления поддерживали температуру при 15oC или ниже). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре. ТГФ и избыток аммиака удаляли в вакууме, в результате получали темное маслянистое вещество, которое разбавляли 6,0 л воды и подкисляли 3 н. HCl до значения pH 1. Полученное светло-желтое вещество собирали путем фильтрации и промывали 800 мл воды. Полученное твердое вещество высушивали при 60oC в вакууме в течение 18 ч, и перекристаллизовывали из смеси 800 мл этилацетата и 3 л гексана, в результате чего получали 429 г 2-аминосульфонил-6-изопропил-4-метокси-N,N-диэтилбензами, а т. пл. 122-125oC. Раствор 429,6 г диэтилбензамида (1,31 М) в 1,5 л уксусной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем его охлаждали до комнатной температуры, а растворитель удаляли в вакууме. Маслянистый остаток растворяли в 6 литрах воды и доводили до значения pH 1 6 н.соляной кислоты. Полученный сырой продукт собирали путем фильтрации и промывали 2 л воды. Полученное твердое вещество высушивали в вакууме при 60oC в течение 18 ч и перекристаллизовали из этилацетата и гексана, в результате чего получали 303 г (91%) 4-изопропил-6-метоксисахарина, т. пл. 188oC. К суспензии 24 г параформальдегида (0,8 М) и 86,4 г хлоротриметилсилана (1,6 М) в 200 мл 1,2-дихлорэтана добавляли 0,8 мл безводного хлорида олова (IV), и полученный раствор перемешивали на паровой бане в течение 1 ч. По окончании этого периода, к прозрачному раствору добавляли 51 г (0,2 М) 4-изопропил-6-метоксисахарина, а реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще 18 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду, а полученный органический слой отделяли и промывали 50 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Этот органический слой высушивали безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме, в результате чего получали сырой продукт. После этого, его очищали путем кристаллизации из этилацетата и гексана, и получали 57 г (87%) 2-хлорометил-4-изопропил-6-метоксисахарина, т. пл. 151oC. Приготовление 19. К раствору 1,0 г (0,0039 М) 4-изопропил-6-метокси-сахарина в 15 мл МДХ, добавляли при комнатной температуре 1,28 г (5,12 мл) 1 М раствора трибромида бора в МДХ. После завершения добавления, реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали и высушивали досуха, а остаток обрабатывали льдом и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный водный раствор сначала экстрагировали этилацетатом, а затем подкисляли до pH 1 с использованием концентрированной соляной кислоты. После экстрагирования смеси этилацетатом/диэтиловым эфиром (8:2), высушивания органических экстрактов и удаления растворителя в вакууме, получали 0,9 г (96%) 6-гидрокси-4-изопропилсахарина в виде белого кристаллического твердого вещества, которое было использовано как таковое в последующей стадии. Также использовали альтернативную процедуру. К перемешанной суспензии 62,74 г (0,47 М) AlCl3 в 500 мл хлороформа при 0oC, добавляли 43,9 г (0,7 М) этанэтиола. В течение нескольких минут образовывался прозрачный раствор. К этому раствору в течение 30 мин добавляли 20,0 г (0,078 М) 4-изопропил-6-метоксисахарина в 550 мл хлороформа. Этот раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали 3-4 ч при 60oC. После охлаждения, полученную смесь выливали в ледяную воду и подкисляли разбавленной HCl. Выделенное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали, в результате чего получали 18,4 г (97%) 6-гидрокси-4-изопропилсахарина. В соответствии с процедурой, описанной выше в приготовлении 4, 6-гидрокси-4-изопропилсахарин (0,004 М) подвергали реакции с 0,61 мл (0,00416 М) хлорофенилметилсульфида в толуоле в присутствии 0,133 г (0,004 М) БТБА, в результате чего получали 0,32 г (21%) 6-гидрокси-4-изопропил-2-фенилтиометилсахарина, т. пл. 127-129,5oC, 1,78 г которого подвергали реакции с 0,43 мл (0,73 г) сульфурилхлорида в МДХ, и получали 1,2 г (84%) 2-хлорометил-6-гидрокси-4-изопропил-сахарина, т.пл. 149-150oC. Приготовление 19A. В соответствии с процедурой, описанной выше в приготовлении 19, 4-метоксисахарин может быть превращен последовательно в 4-гидроксисахарин, 4-гидрокси-2-фенилтиометилсахарин и 2-хлорометил-4-гидроксисахарин. Приготовление 20. 2 5 г (0,0207 М) 6-гидрокси-4-изопропилсахарина растворяли в 150 мл метанола, после чего добавляли 3,4 г (0,0104 М) CS2CO3. Полученную смесь размешивали при комнатной температуре в течение 3-4 ч. Избыточное количество метанола удаляли при пониженном давлении, а полученный остаток осушали в условиях высокого вакуума в течение 2-х ч. После этого, остаток растворяли в 110 мл ДМФ, и добавляли 0,32 г (0,0209 М) хлорометилфунилсульфида. Размешанную смесь нагревали при 70-75oC в течение 12 ч, а затем охлаждали, обрабатывали ледяной водой и экстрагировали 600 мл смеси этилацетата и эфира (4:1). Органический слой промывали водой и насыщенным NaCl, а затем осушали. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии с использованием 20% этилацетата в МДХ. В результате этой процедуры получали 4,5 (60%) 6-гидрокси-4- изопропил-2-фенил-тиометилсахарина (т. пл. 150-151,5oC), который затем подвергали реакции с сульфурилхлоридом в соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 19, и получали 2-хлорометил-6-гидрокси-4-изопропилсахарин, как в указанном приготовлении 19. Приготовление 21. К раствору 5-хлоро-2-бензил-4-изотиазолин-3-она (J. Hlt. Chem. 8, 571, 1971) (9,4 г, 0,04 М) в МДХ (100 мл) добавляли одной порцией 80-85% 3-хлоропероксибензойную кислоту (10,8 г, 0,06 М), и полученную смесь в течение ночи перемешивали в атмосфере азота. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали МДХ (50 мл). Объединенный фильтрат выпаривали почти досуха, и остаток распределяли между этилацетатом (300 мл) и насыщенным NaHCO3 (100 мл). Образовавшиеся слои отделяли, а органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3 (2х100 мл), солевым раствором (1х100 мл) и осушали. После удаления растворителя в вакууме, получали 10,0 г (99%) 5-хлоро-2-бензил-4-изотиазолин-3(2H)-он-1-оксида в виде светло-желтого маслянистого вещества. 1-оксид (10,0 г, 0,04 М) в ледяной уксусной кислоте (200 мл) обрабатывали 30% H2O2 (100 мл, 0,88 М) и нагревали в паровой бане 2 ч, в течение которых добавляли еще 30 мл (0,26 М) 30% H2O2. После дополнительного 1 ч нагревания на паровой бане, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выливали в холодную воду (1 л) и размешивали. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой (2х100) и затем гексанами, и осушали воздухом, в результате чего получали 4,8 г (45%) 5-хлоро-2-бензил-4-изотиазолин-3(2H)-она 1,1-диоксида в виде бесцветного твердого продукта. Диоксид (1,2 г, 4,7 мМ) смешивали с 2,02 г (11 мМ) 2-триметилсилокси-5-метилгекса-1,3-диена (полученного из 5-метилгекс-3-ена в соответствии с методом E.J.Cozey и др. Tet. Lett. 495, 1984) в толуоле (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (25 мл) и обрабатывали 2 н. HCl (10 мл). После 10- минутного перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли простой эфир (100 мл), и слои разделяли. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, затем высушивали и выпаривали досуха, в результате чего получали бледно-желтую пену. Эту пену растворяли в толуоле (30 мл), добавляли ДБН (1,5 мл), и размешивали 2 ч при комнатной температуре. После этого добавляли МДХ (100 мл) и 2 н. HCl (50 мл) и продолжали размешивать еще 5 мин. Слои отделяли, а органическую фазу промывали водой и солевым раствором, и осушали. После удаления растворителя в вакууме, и очистки остатка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (Гексаны:МДХ:простой эфир, 5:4:1), получали 0,6 г (39%) 2-бензил-4- изопропил-6-оксотетрагидросахарина в виде бледно-желтой пены. Этот тетрагидросахарин (0,59 г, 1,7 мМ) растворяли в толуоле (50 мл), а затем добавляли диметилгидрохлорид (1,5 г, 18,0 мМ) и 4А сита (2,0 г). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником с азеотропным удалением воды в течение 96 ч. В течение этого 96-часового периода, через каждые 12 ч добавляли дополнительное количество диметиламингидрохлорида (0,8 г, 10,0 мМ) и 4A сита, и по истечении этого времени, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Остаток на фильтре промывали диэтилэфиром (100 мл), и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,63 г (99%) 2-бензил-4-изопропил-6-диметиламино (4,5-дигидросахарина в виде бледно-желтого твердого вещества. К раствору дигидросахарина (0,63 г, 1,7 мМ) в кипящем с обратным холодильником хлороформе 850 мл), частями, в течение 4 ч добавляют активированный диоксид марганца (4,3 г, 59,5 мМ 59,5 мМ). После добавления последней части диоксида марганца, реакцию нагревали с обратным холодильником еще 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, и фильтровали через прокладку Super-Cel, элюируя этилацетатом. Объединенные элюаты концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюируя смесью гексанов, МДХ и простого эфира, 5:4:1), в результате чего получали 0,32 г (50%) 2-бензил-4-изопропил-6-диметиламино-сахарина в виде бесцветного твердого вещества. 2-бензилсахарин (0,32 г, 0,9 мМ) в метане (20 мл) обрабатывали форматом аммония (0,24 г, 3,8 мМ) и 10% палладированного угля (0,25), и в течение 1 ч нагревали с обратным холодильником, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через прокладку Super-Cel, элюируя метанолом (100 мл). Объединенные элюаты концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МДХ (10 мл), затем к нему добавляли ледяную уксусную кислоту (0,25 мл), размешивали 5 мин, и выпаривали досуха в вакууме, в результате чего получали 0,25 г (100%) 4-изопропил-6-диметиламиносахарина в виде бесцветной пены. В соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 1, смесь 4-изопропил-6-диметиламиносахарина (0,27 г, 1,0 мМ), хлорометилфенилсульфида (0,32 г, 2,0 мМ) и бромида тетрабутиламмония (0,1 г, 0,2 мМ) в толуоле конвертировали в 0,22 г (56%) 2-фенилтиометил-4- изопропил-6-диметиламиносахарина, который обрабатывали сульфурилхлоридом (1,86 мл, 0,31 мл, 0,31 М раствор, 0,6 мМ), в результате чего получали 0,15 г желтой камеди, которая содержала 25% (как было определено с помощью ЯМР) 2-хлорометил-4-изопропил-6-диметиламино-7-хлоросахарина. Приготовление 22. 31 г 4-изопропил-1,2-диметоксибензола обрабатывали N-бромосукцинимидом, а затем бутиллитием и диэтилкарбамулхлоридом, как в получении 6B, в результате чего получали 15,2 г 2-изопропил-4,5-диметокси-N, N-диэтилбензамил в виде вязкого маслянистого вещества. Полученный бензамид обрабатывали, как и в получении 18B, бутиллитием и диоксидом серы, затем сульфурилхлоридом, а затем аммиаком, в результате чего получали 4,5 г сульфонамида с т.пл. 181-182oС (после кристаллизации из эфира). Полученное соединение циклизовали в уксусной кислоте в соответствии с процедурой приготовления 18B, и получали в результате 2,86 г, 6,7-диметокси-4-изопропилсахарина, т.пл. 210-212oC (из этилацетатагексана). К раствору 0,5 г 4-изопропил-6,7-диметоксисахарина в 3 мл ДМФ добавляли 0,5 мл диизопропилэтиламина при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли 0,35 г хлорометилфенилсульфида, и полученную смесь нагревали при 80oC в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в EtOA, и промывали водным раствором Na2CO3, водным раствором 2 н. HCl, и насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой осушали сульфатом натрия, а растворитель удаляли. В результате хроматографии с использованием МДХ, получали 0,35 г целевого продукта, который затем немедленно использовали. 0,35 г образец фенилтиометилсахарина в 3 мл МДХ обрабатывали 0,1 мл сульфурилхлорида в течение 30 мин при 20oC, с последующим удалением растворителя и растиранием с гексаном, и получали 0,3 г 2-хлоро-метил-6,7-диметокси-4- изопропилсахарина. Приготовление 23. К раствору 5,7 г метилпиперонилата в 20 мл сухого эфира добавляли 30 мл 3,0 метилмагнийбромида в простом эфире в течение 20 м при 0oC. Полученную смесь размешивали 20 ч, а затем разбавляли 200 мл простого эфира и промывали водой. Органический слой осушали сульфатом натрия, растворителя удаляли, и получали 5,6 г сырого 3,4-диметокси-(1"-гидрокси-1"-метилэтил/бензола. Этот продукт тотчас же обрабатывали в 50 мл уксусной кислоты с 1 г 10% Pd/c в течение 20 ч при добавлении водорода 50 фунт/кв. дюйм (344,7 кПа). После удаления катализатора путем фильтрации и удаления растворителя, получали 4,5 г 5-изопропил-1,3-бензодиоксола. Полученный изопропиодиоксол подвергали бромированию, амидированию, сульфонирования и циклизации в соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 22, в результате чего получали 700 мг 4-изопропил-6,7-метилендиокситсахарина с т. пл. 226-228oC (из этилацетата/гексана). В соответствии с процедурой приготовления 22, 500 мг сахарина подвергали хлорометилированию, и получали в результате 300 мг 2-хлорометил-4-изопропил-6,7-метилендиоксисахарина, т. пл. 174-176oC. Приготовление 24. В соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 18А, 5 г 2-бромо-N,N-диметиламина конвертировали в 3,5 г N,N-диэтил-2-диметиламинобензамида. Полученный амид подвергали реакции методом, описанным в приготовлении 18B, и получали 65 мг 4-диметиламиносахарина, т. п. 228-229oC (из эфира-гексана). В результате реакции 4-диметиламиносахарина с хлорометилфенилсульфидом в присутствии т-бутоксида калия и бромида тетрабутиламмония получали 4-диметиламино-2-фенилтиометилсахарин. А в результате реакции полученного соединения с сульфурилхлоридом в МДХ получали 4-диметиламино-2-хлоро-метилсахарин. Альтернативно, в результате реакции 4-диметиламиносахарина с параформальдегидом и хлоротриметилсиланом в присутствии каталитического количества хлорида олова в этилендихлориде получали 4-диметиламино-2-хлорометилсахарин. Приготовление 25. К раствору 1,0 г (2,75 мм) 6-гидрокси-4-изопропил-2-фенилтиометилсахарина в ТГФ добавляли 0,73 г (2,78 мм) трифенилфосфина, 0,14 г (3,04 мм) этанола и 0,48 г (2,76 мм) диэтилазодикарбоксилата при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 10-12 ч. Реакцию повторяли, исходя из 3,73 г (10,28 мм) 6-гидрокси-соединения. Реакционные смеси объединяли, и подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане (10% а затем 15%), в результате чего получали 4,37 г (85%) 6-этокси-4-изопропил-2-фенилтиометилсахарина, т. пл. 111,5-112,5oC, который затем конвертировали в 2-хлорометил-6-этокси-4-изопропилсахарин с выходом 91% (т. пл. 127-128oC), в соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 18А. Другие 4-R1-R2-R3-сахарины формулы IV, используемые в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I, могут быть получены следующим образом. Осуществляют реакцию 2-трифторометилбензойной кислоты с тионилхлоридом, в результате чего получают 2-трифторметилбензоилхлорид, после реакции которого с диэтиламином получают 2-трифторометил-N,N-диэтилбензамид. В соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 5, в результате реакции полученного соединения с втор-бутиллитием, и реакции полученной литиевой соли с диоксидом серы, а затем с гидроксиламил-О-сульфонатом натрия, получали 2-трифторметил-6-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамид, после нагревания которого в ледяной уксусной кислоте, получали 4-трифторметилсахарин. Аналогичным образом, в результате реакции 2-трихлорметилбензойной кислоты с тионилхлоридом получали 2-трихлорометилбензоилхлорил, который затем подвергали реакции с диэтиламином и получали 2-трихлорметил-N,N-диэтилбензамид. В соответствии с процедурой, описанной в получении 5, полученный амид подвергали реакции с втор-бутиллитием, а полученную в результате литиевую соль подвергали реакции с диоксидом серы, а затем с гидроксиламин-О-гидрофонатом натрия, в результате чего получали 2-трихлорметил-6-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамид, и после его нагревания в ледяной уксусной кислоте, получали 4-трихлорометилсахарин. В результате реакции 4-циклогексилбензойной кислоты с тионилхлоридом получали 4-циклогексилбензоилхлорид, после реакции которого с диэтиламином получали 4-циклогексил-N, N-диэтилбензамид. Затем, в соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 5, осуществляли реакцию полученного соединения с втор-бутиллитием, с последующей реакцией полученной литиевой соли с диоксидом серы, а затем с гидроксиламин-О-сульфонатом натрия, в результате чего получали 4-циклогексил-2-аминосульфонил-N,N- диэтилбензамид, после нагревания которого в ледяной уксусной кислоте, получали 6-циклогексилсахарин. В результате бензилирования 6-гитросахарина получали 2-бензил-6-нитросахарин, который затем подвергали восстановительной реакции с использованием хлорида олова и водного хлорводорода, и получали 2-бензил-6-аминосахарин. После реакции этого соединения с метансульфонилхлоридом, трифторметилсульфонилхлоридом или трихлорметилсульфонилхлоридом в МДХ в присутствии пиридина с последующим гидрогенолизом 2-бензил-защитной группы получали, соответственно, 6-метилсульфониламиносахарин, 6-трифторметилсульфониламиносахарин, или 6-трихлорметилсульфониламиносахарин. В результате диазотирования 6-аминосахарина с использованием азотистой кислоты в кислой среде и разложения полученной диазониевой соли в присутствии цианида меди или хлорида меди и диоксида серы, или хлорида меди и щелочно-металлической соли метилмеркаптана или трифторметилмеркаптана, получали, соответственно, 6-цианосахарин, 6-хлоросульфонилсахарин, 6-метилтиосахарин или 6-трифторометилтиосахарин. После реакции 6-хлоросульфонилсахарин in situ с аммиаком или метансульфониламидом получали, соответственно, 6-аминосульфонилсахарин и 6-метансульфониламиносульфонилсахарин. В результате окисления 6-метилтиосахарина и 6-трифторометилтиосахарина с использованием двух молярных эквивалентов 3-хлоропербензойной кислоты получали 6-метилсульфонилсахарин и 6-трифторметилсульфонилсахарин, соответственно. В результате гидролиза 6-цианосахарина при нагревании с водным раствором гидроксида натрия получали сахарин-6-карбоновую кислоту. После N-бензилирования 6-цианосахарина получали 2-бензил-6-цианосахарин. После щелочного гидролиза этого соединения получали 2-бензилсахарин-6-карбоновую кислоту, которую затем превращали в хлорид 2-бензилсахарин-6-карабоновой кислоты с помощью реакции с тионилхлоридом с последующей исчерпывающей гидрогенизацией в присутствии палладированного угля, получали 6-гидроксиметилсахарин. После окисления этого соединения с использованием "пиридин-трихлорид хрома, 2:1" (Реагент Коллинза) в МДХ получали 6-формилсахарин, который затем подвергали восстановительному аминированию с использованием аммиака, в результате чего получали 6-аминометилсахарин. После реакции 4-трифторометилбензойной кислоты с тионилхлоридом получали хлорид 4-трифторометилбензоилхлорид, который затем подвергали реакции с диэтиламином в результате 4-трифторметил-N,N-диэтилбензамил. В соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 5, осуществляли реакцию полученного соединения с втор-бутиллитием, и реакцию полученной в результате литиевой соли с диоксидом серы, а затем с гидроксиламин-N,N-сульфонатом натрия, в результате чего получали 4-трифторометил-2-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, который затем нагревали в ледяной уксусной кислоте и получали 6-трифторметилсахарин. В результате реакции 4-трихлорометилбензойной кислоты с тионилхлоридом получали 4-трихлорометилбензоилхлорид, который затем подвергали реакции с диэтиламином и получали 4-трихлорометил-N,N-диэтилбензамид. В соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 5, полученное соединение подвергали реакции в втор-бутиллитием, а полученную соль лития подвергали реакции с диоксидом серы, а затем гидроксиамин-О-сульфонатом натрия, в результате чего получали 4-трихлорометил-2-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, после нагревания которого в ледяной уксусной кислоте, получали 6-трихлорметилсахарин. В результате реакции 2-этенилбензойной кислоты с тионилхлоридом получали 2-этенилбензоилхлорид, а после реакции этого соединения с диэтиламином получали 2-этинил-N,N-диэтилбензамин. Полученное соединение подвергали реакции с втор-бутиллитием, а полученную литиевую соль подвергали реакции с диоксидом серы, а затем с гидроксиламин-О-сульфонатом натрия, в результате чего получали 2-этенил-6-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамид, после нагревания которого в ледяной уксусной кислоте получали 4-этенилсахарин. В результате реакции 2-этенил-6-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамида с бромом получали 2-(1,2-дибромэтил)-6-аминосульфонил-N, N-диэтилбензамид, который подвергали реакции с амидом натрия в аммиаке, и получали в результате 2-этинил-6-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, после нагревания которого в ледяной уксусной кислоте получали 4-этинилсахарин. Этил 2-аминобензоат подвергали реакции с двумя молярными эквивалентами бензилхлорида в ацетоне карбоната калия и получали этил 2-(N,N-дибензиламино)-бензоат, который затем подвергали омыленную в водном этаноловом растворе гидроксида калия и полученный продукт выделяли из нейтральной среды, в результате чего получали 2-(N,N-дибензиламино)-бензойную кислоту. Полученную кислоту подвергали реакции с тионилхлоридом, и получали 2-(N, N-дибензиламино)бензоилхлорид, после реакции которого с диэтиламином получали 2-N,N-диэтиламино-N,N-диэтилбензамид. Это соединение подвергали реакции с втор-бутиллитием, а полученную литиевую соль подвергали реакции с диоксидом серы, а затем с гидроксиламин-О-сульфонатом натрия, в результате чего получали 2-(N, N-дибензил)-6-аминосульфонил-(N, N-диэтилбензамид), после нагревания которого в ледяной уксусной кислоте получали 4-N,N-дибензиламино сахарин, который затем подвергали каталитическому дибензилированию в атмосфере водорода и в присутствии палладированного угля, в результате чего получали 4-аминосахарин. После восстановительного алкилирования этого соединения, которое осуществляли с использованием одного молярного эквивалента формальдегида в муравьиной кислоте, получали 4-метиламиносахарин. Осуществляли селективное N-бензилирование цезиевой соли 6-гидрокси-4-изопропилсахарина (приготовление 19) с использованием бензилбромида, и реакцию 2-бензил-6-гидрокси-4-изопропилсахарина с N,N-диэтилтиокарбамилхлоридом в ДМФ в соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 12, в результате чего получали 2-бензил-4-изопропил-6-(N, N-диэтилтиокарбамилокси)сахарин, который затем подвергали нагреванию и перегруппировке с получением 2-бензил-4-изопропил-6-(N, N-диэтилкарбамилтио)сахарина. После гидролиза этого соединения с использованием щелочи получали 2-бензил-4-изопропил-6-меркаптосахарин, который подвергали реакции с метилиодидом и обменному гидрогенолизу, в результате чего получали 4-изопропил-6-метилтиосахарин. Это соединение окисляли с использованием одного или двух молярных эквивалентов 3-хлорбензойной кислоты и получали в результате 4-изопропил-6-метилсульфинилсахарин и 4-изопропил-6-метилсульфонилсахарин. В результате реакции 2-изопропил-4-фторобензойной кислоты с тионилхлоридом получали 2-изопропил-4-фторобензоилхлорид, который затем подвергали реакции с диэтиламином, и получали в результате 2-изопропил-4-фторо-N,N-диэтилбензамид. После реакции этого соединения с втор-бутиллитием, и реакции полученной литиевой соли с диоксидом серы, а затем с гидроксиламин-О-сульфонатом натрия, получали 2-изопропил-4-фторо-2-аминосульфонил-N,N-диэтилбензамид, после нагревания которого в ледяной уксусной кислоте получали 4-изопропил-6-фторосахарин. Полученное соединение подвергали реакции с тиофенолом, 4-метилфенилтиофенолом, 4-метаксифенилтиофенолом, 4-хлорофенилтиофенолом, 1-меркапто-4-метилнафталином или 1-меркаптонафталином с последующим нагреванием реагентов в ДМФ, и получили в результате 4-изопропил-6-фенилтиосахарин, 4-изопропил-6-(4-метилфенилтио)сахарин, 4-изопропил-6-(4-метокси-фенилтио)сахарин, 4-изопропил-6-(4-хлорофенилтио)-сахарин, 4-изопропил-6-(4-метил-1-нафталтио)сахарин и 4-изопропил-6-(1-нафталтио)сахарин, соответственно, после чего эти соединения подвергали реакции окисления в каждом случае с использованием одного или двух молярных эквивалентов 3-хлорбензойной кислоты, и получали в результате 4-изопропил-6-фенилсульфинил-сахарин, 4-изопропил-6-фенилсульфонилсахарин, 4-изопропил-6-(4-метилфенилсульфинил) сахарин, 4-изопропил-6-(4-метилфенилсульфонил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-метоксифенилсульфинил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-метоксифенилсульфонил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-хлорфенилсульфинил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-хлорфенилсульфонил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-метил-1-нафтилсульфинил)сахарин, 4-изопропил-6-(4-метил-1-нафтилсульфонил)сахарин, 4-изопропил-6-(1-нафтилсульфинил)сахарин, и 4-изопропил-6-(1-нафтилсульфонил)сахарин. 2-бензил-6-гидрокси-4-изопропилсахарин подвергали реакции с одним молярным эквивалентом уксусного ангидрида, бензоилхлорида, или хлорида 1-нафтилкарбоновой кислоты, с последующим в каждом случае, обменным гидрогенолизом, в результате чего получали, соответственно, 4-изопропил-6- ацетоксисахарин, 4-изопропил-6-бензоилокси-сахарин и 4-изопропил-6-(1-нафтил-карбонил-окси)сахарин. После нагревания 4-изопропил-6-фторосахарина в ДМФ с азетидином, пирролидином, пиперидином, морфолином, 1-бензилпиперазином, 1-метилпиперазином, имидазолом, т-бутил-альфа-амино-ацетатом или аммиаком получали, соответственно, 4-изопропил-6-1-азетидинил сахарин, 4-изопропил-6- (1-пирролидинил)сахарин; 4-изопропил-6-(1-пиперидинил)сахарин, 4-изопропил-6-(5-морфолин)сахарин, 4-изопропил-6-(4-бензил-1-пиперазинил)сахарин, 4-изопропил-6-(4- метил-1-пиперазинил)сахарин, 4-изопропил-6-(1-1Н-имидазолил)сахарин, 4-изопропил-6-(т-бутоксикарбонил-метиламино)сахарин, и 4-изопропил-6-аминосахарин. 4-Иизопропил-6-(4-бензил-1-пиперазинил)сахарин подвергали каталитическому дебензилированию в атмосфере водорода и в присутствии палладированного угля, в результате чего получали 4-изопропил-6-(1-пиперазинил)сахарин. 4-Изопропил-6-(т-бутоксикарбонилметиламино)сахарин подвергали гидролизу с использованием разбавленной соляной кислоты, после чего продукт выделяли из нейтральной среды и получали 4-изопропил-6- карбоксиметиламиносахарин. После реакции 4-изопропил-6-аминосахарина с одним молярным эквивалентом ацетилхлорида получали 4-изопропил-6-ацетиламиносахарин. С помощью щелочного гидролиза проводили реакцию омыления 4-карбометоксахарина (приготовление 9D) с получением соответствующей сахарин-4-карбоновой кислоты, которую с помощью реакции с тионилхлоридом превращали в хлорангидрид, и после реакции указанного хлорангидрида с аммиаком получали сахарин-4-карбоксамид. После диазотирования аминосахарина с азотистой кислотой в кислой среде и разложения полученной джазониевой соли в присутствии цианида меди получали 4-цианасахарин. 4-R1-R2-R3-2-хлорометилсахарины формулы VI, представленные в табл. 2, где, в каждом случае, R3 является водородом, а X является Cl, могут быть получены с помощью реакции 4-R1-R2-R3-сахаринов, которые, в свою очередь, получают с использованием хлорометилфенилсульфида в присутствии т-бутоксида калия и бромида тетрабутиламмония, с последующей реакцией полученных 4-R1-R2-R3-2-фенилтиометилсахаринов с сульфурилхлоридом в МДХ; и/или с помощью реакции 4-R1-R2-R3-сахаринов, которые получают с использованием параформальдегида и хлоротриметилсилана в присутствии каталитического количества хлорида олова в этилендихлориде. Приготовление 87. Изотиазол-6-карбоксальдегид подвергали реакции с 3-(трифенилфосфоранилиден)пропаноатом лития в стандартных условиях Виттига, и получали 4-(5-изотиазолил)-3-бутеновую кислоту, которую затем восстанавливали и циклизовали с использованием хлорида алюминия, в результате чего получали 4-оксо-4,5,6,7- тетрагидро-1,2-бензизитиазол, 4-оксо-соединение подвергали реакции с метилентрифенилфосфораном в стандартных условиях Виттига, и в полученное 4-метиленовое соединение посредством реакции Симмонса-Смита вводили метилен, в результате чего получали 6,7-дигидроспиро[1,2-бензизотиазол-4(5Н),1"-циклопропан] после окисления которого перекисью водорода в уксусной кислоте получали 6,7-дигидроспиро[3-оксо-1,2-бензизотиазол-4(5H), 1"-циклопропан 1,1-диоксил] 4-спироциклопропил-4,5,6,7-тетрагидросахарин). Это соединение подвергали хлорометилированию в соответствии с процедурой, описанной в приготовлении 1, и получали 2-хлорометил-4-спироциклопропил-4,5,6,7-тетрагидросахарин. Приготовление 88. 2-Бензил-4-изопропил-6-оксотетрагидросахарин приготовления 21 подвергали восстановлению с использованием борогидрида натрия и метилированию с использованию метилиодида в присутствии гидрида натрия, в результате чего получали 2-бензил-4-изопропил-6- метокситетрагидросахарин. Это соединение дебензилировали и хлорометилировали в соответствии с описанием в приготовлении 21, и получали 2-хлорометил-4-изопропил-6-метокси-4,5,6,7-тетрагидросахарин. Приготовление 89. К свежедистиллированному циклопентадиену 25 мл при 0oC добавляли 4-бромо-2-(трет-бутил)изотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид (Helu. Chim. Acba. 72, 1416, 1989) (7,9 г, 0,03 M). Полученную смесь размешивали 16 ч при 0oC, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем фильтрации через силикагель, элюируя гексанами (500 мл), а затем 20%-ым этилацетатом в гексане (500 мл) и снова 20%-ым этилацетатом в гексане (500 мл). Элюаты концентрировали в вакууме, и получали 9,8 г (100%) норбореновский аддукт, 3а-бромо-2-т-бутил-3а, 4,7,7а-тетрагидро4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид, в виде белого твердого вещества. Этот аддукт (0,4 г, 1,2 мМ) в 25 мл этилацетата, содержащий 5% Pd на CaCO3 (0,2 г), размешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч, и полученную реакционную смесь фильтровали через прокладку силикагеля, элюируя этилацетатом (100 мл). Элюаты концентрировали в вакууме, а остаток кристаллизовали из гексанов, в результате чего получали 0,4 г (100%) бромонорборнан, 3а-бромо-2-т-бутил-3а, 4,5,6,7,7а-гексагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид, в виде белого кристаллического вещества. К раствору бромоборбонана (3,7 г, 0,011 М) в толуоле 825 мл) при 0oC добавляли диазабициклононен (1,37 г, 0,011 М) в толуоле (10 мл). После 20-ти минутного размешивания при 0oC, к реакционной смеси добавляли силикагель (25 г). Полученную суспензию загружали поверх 15-ти сантиметровой прокладки из силикагеля и элюировали 20% -ым этилацетатом в гексанах (800 мл). Элюаты концентрировали в вакууме, и получали 2,8 г (100%) дегидробромированного соединения, 2-т-бутил-4,5,6,7-тетрагидро- 4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксида, в виде белого твердого вещества. Это дегидробромированное соединение (2,8 г, 0,011 М) в трифторуксусной кислоте (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч и оставляли при комнатной температуре на 4 дн. Полученную смесь концентрировали в вакууме, обрабатывали метанолом (20 мл) и выпаривали досуха. Остаток растворяли в простом эфире (100 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (1х50 мл). Слои отделяли, а водную фазу подкисляли до pH 1 с помощью 2 н. HCl экстрагировали МДХ (2х100 мл). Объединенные органические экстракты осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,9 г (42%) бицикло[2.2.1]сахариновое производное, 4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид (4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-сахарин), в виде белого твердого вещества. Смесь производного бицикло(2.2.1)сахарина (0,9 г, 5 мМ), хлорометилфенилсульфида (0,07 г, 7 мМ) и бромид тетрабутиламмония (0,36 г, 0,16 мМ) в толуоле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры, и выпаривали досуха в вакууме. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (100 г) с использованием 100% МДХ в качестве элюента, и получали 1,05 г (72%) соответствующего 2-фенилтиометилового производного в виде вязкого маслянистого продукта. Этот продукт (1,05 г, 3 мМ) в дихлорметане (100 мл) обрабатывали сульфурилхлоридом (0,66 г, 5 мМ) и размешивали в течение 2 ч. Полученный желтый раствор разбавляли МДХ (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (33% ) МДХ в гексане, и получали в результате 0,66 г (81%) 2-хлорометил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид (2-хлорометил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-метаносахарин). Приготовления 90 и 91. В соответствии с процедурами, описанными в приготовлении 89, очевидно, что циклогексадиен или 1,1-диметил-циклопентадиен может быть подвергнут реакции с 4-бромо-2-(т-бутил)изотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксидом с получением, соответственно, 3а-бромо-2-т-бутил-3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7-этано или 4,7-диметилметано-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида, который может быть гидрогенизован с получением 3а-бромо-2-т-бутил-3а, 4,5,6,7,7а-гексагидро-4,7-этано (или 4,7-диметилметано)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида, который, в свою очередь, может быть дегидробромирован с получением 2-т-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-этано (или 4,7-диметилметано)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида, который может быть затем деалкирован с получением 4,5,6,7-тетрагидро-4,7- этано (или 4,7-диметилметано)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида, который, в свою очередь, может быть подвергнут реакции с хлорометилфенилсульфидом с получением 2-фенилтиометил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-этано (или 4,7-диметилметано)-1,2-бензоизотиазол-3(2H)он 1,1-диоксида, который может быть затем подвергнут реакции с сульфурилхлоридом с получением 2-хлорометил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-этано (или 4,7-диметилметано)-1,2-бензоизотиазол-3(2H)-она, т. е. 2-хлорометил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-этаносахарина (приготовление 90) или 2-хлорометил-4,5,6,7-тетрагидро-4,7-диметилметаносахарина (получение 91). Приготовления 92E-94E. Общий способ получения метил 2-алкилциклогексан-6-онкарбоксилата. К суспензии безводного Cul (10 мМ) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли Me2S (10 мМ), и полученный раствор охлаждали до -78oC. Затем, в течение 15 мин, добавляли реагент Гриньяра (алкилбромид магния) (20 мМ). После 1-часового размешивания при -78oC, добавляли раствор циклогексенона (10 мМ) в ТГФ, и продолжали размешивать еще в течение 15 мин. К полученной смеси добавляли ГМФА (5 мл), а через 15 мин добавляли метилциклоформат (30 мМ) в ТГФ (20 мл), после чего реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и размешивали в течение ночи. Затем, реакционную смесь гасили с помощью 2 н. HCl (50 мл). Слои отделяли, а водную фазу экстрагировали Et2O (1х100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NH4Cl (3х50 мл), водой (2х50 мл), солевым раствором (1х50 мл), и осушали сульфатом натрия (Na2SO4). После удаления растворителя в вакууме и очистки либо с помощью дистилляции в Kugelrohr, либо с помощью флеш-хроматографии, получали целевой метил 2-алкилциклогексан-6-онкарбоксилат (табл. C). Общий способ получения метил 2-бензилтио-6- алкилциклогекс-2-енкарборксилата и метил 2-бензилтио-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата. Смесь метил 2-алкилциклогексан-6-он-карбоксилата (1 экв.), бензилмеркаптана (1,1 экв. ) и кислой монтмориллонитовой глины KSF (масса которой в 1,5 раза превышает массу метил 2-алкилциклогексан-6-онкарбоксилата) в безводном толуоле (50-100 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота с азеотропным удалением воды в течение 12-14 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром. Объединенный фильтрат промывали 10%-ым Na2CO3, водой, солевым раствором, и осушали. После удаления растворителя в вакууме и очистки остатка с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (10% эфир в гексане), получали смесь метил 2-бензилтио-6-алкилциклогекс-2-енкарбоксилата и метил 2-бензилтио-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата (табл. D), которые затем использовали в следующей стадии в виде смеси. Общий способ получения 4-алкилтетрагидросахаринов. Раствор метил 2-бензилтио-6-алкилциклогекс-2-енкарбоксилата и метил 2-бензилтио-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата (1-10 мМ смеси) в 10 мл МДХ разводили 20-50 мл ледяной уксусной кислоты и 1-5 мл воды, полученную смесь охлаждали до -10oC, и через эту смесь барботировали газообразный хлор до тех пор, пока экзотермическая реакция не начнет ослабевать. Затем смесь размешивали в течение 10 мин и осушали досуха, в результате чего получали смесь метил 2-хлоросульфонил-6-алкилциклогекс-2-енкарбоксилата и метил 2-хлоросульфонил-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата, которую растворяли в 10 мл ТГФ и добавляли к 25 мл раствора концентрированного гидроксида аммония, охлаждая, при этом, в бане со льдом и ацетоном. После 2-х часового размешивания, реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в воде, подкисляли до pH 1 с помощью 2 н. HCl, и экстрагировали МДХ. Органическую фазу осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали смесь метил 2-аминосульфонил-6-алкил-циклогекс-2-енкарбоксилата и метил 2-хлоросульфонил-6-алкилциклогекс-1-енкарбоксилата, которую растворяли в 10 мл ТГФ и добавляли к 25 мл раствора концентрированного гидроксида аммония, охлаждая, при этом, в бане со льдом и ацетоном. После 2-х часового размешивания, реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в воде, подкисляли до pH 1 с помощью 2 н. HCl, и экстрагировали МДХ. Органическую фазу осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали смесь метил 2-аминосульфонил-6-алкилциклогекс-2-енкарбоксилата и метил 2-аминосульфонил-6-алкилциклогекс-1-екнкарбоксилата. Полученную смесь растворяли в метаноле и добавляли к свежеприготовленному раствору метоксида натрия (10-50 мМ), после чего размешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Органическую фазу отбрасывали, а водную фазу подкисляли до pH 1 с помощью концентрированной HCl и экстрагировали МДХ. Органические экстракты промывали солевым раствором, осушали им выпаривали досуха, в результате чего получали 4-алкил-4,5,6,7-терагидро-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксид (4-алкил-4,5,6,7-тетрагидросахарин) (табл. E). Смесь 4-алкил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида (4-алкил-4,5,6,7-тетрагидросахарина) (1,0 экв. ), хлорометилфенилсульфида (1,5 экв.), и бромида тетрабутиламмония (0,2 экв.) в толуоле (25 мл/г сахарина) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16-24 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь выпаривали досуха, а остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексана и МДХ (1:1 1:3), в результате чего получали соответствующий 2-фенилтиометил-4-алкил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксид (2-фенилтиометил-4-алкил-4,5,6,7-тетрагидросахарин) (табл. F). Раствор 2-фенилтиометил-4-алкил-4,5,6,7-тетрагидросахарина (1,0 экв.) обрабатывали сульфурилхлоридом (1,5 экв.), и размешивали в течение 2 ч. Полученный желтый раствор осушали досуха, и получали 2-хлорометил-4-алкил-4,5,6,7-тетрагидросахарин. В полученных соединениях алкилом является метилом (92E), этилом (93E) и изопропилом (94E). Приготовление 95. В соответствии с общими процедурами, описанными в приготовлениях 92В-94В 92Е-94Е, и используя в качестве исходного материала метилциклогексан-6-онкарбоксилат, последовательно получали: смесь метил 2-бензилтиоциклогекс-1 (и 2)-ен-карбоксилата (выход 40%); смесь метил 2-хлоросульфонил-циклогекс-1-(и 2)-енкарбоксилата; смесь метил 2-аминосульфонилциклогекс-1-(и 2)-енкарбоксилата, 4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида 4,5,6,7-тетрагидросахарин (выход 50% ), 2-фенилтиометил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида-2-фенилтиометил-4,5,6,7-тетрагидросахарин (выход 40%) и 2-хлорометил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида (2-хлорометил-4,5,6,7-тетрагидросахарин). Приготовление 96. Метил 2,2-диметилциклогексан-6-он-карбоксилат. К суспензии безводного Cul (70,0 г, 0,37 М) в безводном эфире (500 мл) при 0oC добавляли метиллития в свободной форме (520 мл или 1,4-М раствор в эфире, 0,73 М). После 15-ти минутного размешивания при 0oC, добавляли раствор 3-метил-2-циклогексенона (20,0 г, 0,18 М) в эфире (50 мл), и продолжали размешивать еще 1 ч. К полученной смеси добавляли ТГФ (50 мл) и ГМФА (25 мл), а через 15 мин добавляли метил-цианоформат (45,0 г, 0,53 М) в ТГФ (20 мл), после чего реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и размешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 2 н. HCl (50 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали Et2O (1х500 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NH4Cl (3х50 мл), водой (2х50 мл), солевым раствором (1х50 мл) и осушали сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме и очистки путем дистилляции в Kugelrohr, получали 34,0 г (99%) метил-2,2-ди-метилциклогексан-6-он карбоксилата, т.кип. 80-84oC/0,6 мм который затем превращали в 2-хлорометил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидросахарин в соответствии с общими способами, описанными в приготовлениях 92В-94В 92Е-94Е. Получение конечных продуктов. Пример 1. Раствор 2-бромометилсахарина (2,0 г, 7,2 мМ), дибутилфосфата (2,29 г, 10,9 мМ) и N,N-диизопропиленэтиламина (1,41 г, 10,9 мМ) в 40 мл метилендихлорида размешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя 30%-ым этилацетатом в гексанах, в результате чего получили 2,35 г (80%) дибутил 2-сахаринилметилфосфата в виде бесцветного маслянистого продукта. Пример 2. Раствор 2-хлорометил-4-этоксисахарина (2,0 г, 7,3 мМ), диэтилфосфата (1,68 г, 10,9 мМ), и триэтиламина (1,53 мл, 10,9 мМ) в 25 мл метилендихлорида нагревали с обратным холодильником в течение 58 ч. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали, а остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесь этилацетата и гексана, в результате чего получали 2,0 г (73%) диэтил 4-этокси-2- сахаринилметилфосфата в виде бесцветного маслянистого продукта. Пример 3. К раствору дибензилфосфата (0,69 г, 2,48 мМ) в 30 мл метанола при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (0,403 г, 1,24 мМ). После 2-х часового размешивания, растворитель выпаривали, а остаток осушали в высоком вакууме и суспендировали в 10 мл N,N-диметилформамида. К суспензии добавляли 2-хлорометил-4-изопропил-6-метоксисахарин (0,5 г, 1,6 мМ), и полученную смесь размешивали 24 ч в масляной бане при 50oC. После охлаждения, смесь разводили ледяной водой и экстрагировали 200 миллилитрами смеси простого эфира и этилацетата (4:1). Органический слой отделяли и последовательно промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором. Экстракт осушали сульфатом магния, фильтровали, концентрировали, и остаток подвергали флеш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетата и гексана, в результате чего получали 0,46 г (52%) дибензил 4-изопропил-2-сахаринилметилфосфата в виде маслянистого вещества, который кристаллизовался после выдерживания, т.пл. 75,5-76,5oC. В соответствии с процедурами, описанными выше в примерах 1 3 (обозначаемыми далее методами 1 3), получали соединения формулы I, представленные ниже в табл. 1. В каждом из примеров 4 9, для получения продуктов использовали 2 бромометилсахарин. В примерах 10 21, для получения продуктов использовали соответствующий 2-хлорометилсахарин. В примерах 1 17 и 20, для получения соединений, в качестве исходных материалов использовали фосфат и фосфиновую кислоту, которые представляли собой коммерческие материалы. Диизопропилфосфат, используемый в примерах 18, 19 и 21, получали следующим образом:
Смесь диизопропилхлорофосфата (10 г, 50 мМ) (см. R.A. Melvor и др. Can. J. Chem. 34, 1819 (1956)) в 10 мл дистиллированной воды размешивали в масляной бане при 80oC в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, а оставшуюся воду удаляли путем азеотропной дистилляции с бензолом (3х100 мл). После осушки в высоком вакууме получали 8,8 г (97%) диизопропилфосфата в виде маслянистого вещества, которое затем использовали без очистки. Пример 22. Диизопропил 6-(2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил)метокси-4-изопропил-2-сахаринилметилфосфат. Диэтилазодикарбоксилат (0,96 г, 5,55 мМ) добавляли к смеси диизопропил 6-гидрокси-4-изопропил-2-сахаринилметилфосфата (2,37 г, 5,44 мМ), трифенилфосфина (1,44 г, 5,5 мМ) и глицериндиметилкеталя (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол) (0,79 г, 5,98 мМ) в 40 мл ТГФ, и полученную смесь размешивали 15 ч при комнатной температуре. Избыточное количество растворителя удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали флеш-хроматографии (SiO2; этилацетат-МДХ), в результате чего получали первую фракцию с выходом 0,49 г (19,7% ) целевого соединения в виде густого маслянистого продукта, и вторую фракцию с выходом 2,0 г смеси, содержащей около 85% целевого соединения. Пример 23. 2-Сахаринилметилфосфат. Дибензил 2-сахаринилметилфосфат (1,1 г), растворенный в 50 мл метанола, подвергали гидрогенизации в присутствии 10% палладированного угля (0,3 г) в течение приблизительно 6 ч при нормальном плавлении. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и получали 2-сахаринилметилфосфат в виде густого маслянистого остатка, который затем растворяли в метаноле и обрабатывали циклогексаламином (0,59 мл). После выдерживания при комнатной температуре выделялись кристаллы соли, которые собирали путем фильтрации, промывали смесью метанола и эфира и осушали, в результате чего получали 0,503 г (43,9% ) дициклогексиламиновой соли целевого соединения, т. пл. (усадка при 214-215oC). Пример 24. a) Метил 2,2-диметилциклогексан-6-онкарбоксилат. К суспензии безводного Cul (50,0 г, 0,37 М) в безводном эфире (500 мл) при 0oC добавляли свободный метиллитий (520 мл 1,4 М-раствор в эфире, 0,73 М). После 15-ти минутного размешивания при 0oC, добавляли раствор 3-метил-2-циклогексен-1-она (20,0 г, 0,18 М) в эфире (50 мл), и продолжали размешивать в течение 1 ч. К полученной смеси добавляли ТГФ (50 мл) и ГМФА (25 мл), а через 15 мин добавляли метилцианоформат (45,0 г, 0,53 М) и ТГФ (20 ил), после чего смесь нагревали до комнатной температуры и размешивали 3 ч. Затем реакцию гасили с помощью 2 н. HCl (50 мл). Слои отделяли, а водную фазу экстрагировали Et2O (1х500 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным распором NH4Cl (3х50 мл), H2O (2х50 мл), солевым раствором (1х50 мл), и осушали сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме и очистки путем дистилляции (Kugelrohr), получали 34,0 г (99%) метил 2,2-диметилциклогексан-6-онкарбоксилата; т. кип. 0,6 80-84oC. b) Метил-2-бензилтио-6,6-диметилциклогекс-2-не-карбоксилат и метил-2-бензилтио-6,6-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат. Кислую смолу Амберлист-15 (Amberlyst-15) (25,0 г) смешивали с полифосфорной кислотой (3,0 г) и фосфорной кислотой (3,0 г) и нагревали в вакууме при 60oC в течение 2 ч. Полученную смолу смешивали с метил 2,2-диметилциклогексан-6-он-карбоксилатом (34,0 г, 0,18 М), бензилмеркаптаном (50,0 г, 0,40 М) и измельченным ситом 4 А (20,0 г) в безводном дихлорэтане (700 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч, и охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме, а избыток бензилмеркаптана отгоняли. Остаток очищали с помощью хроматографии (МДХ:гексаны 2:1), и получали 11,3 г (21%) смеси метил 2-бензилтио-6,6-диметилциклогексен-2-ен-карбоксилата и метил 2-бензилтио-6,6-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилата. c) Полученную смесь (11,3 г, 0,04 М) растворяли в МДХ (25 мл), разводили ледяной уксусной кислотой (65 мл), а затем водой (10 мл) охлаждали до -10oC, и через смесь барботировали газообразный хлор до тех пор, пока экзотермическая реакция не прекратится. После этого смесь размешивали 10 мин и осушали досуха, в результате чего получали смесь метил 2-хлоросульфонил-6,6-диметилциклогексен-2-енкарбоксилата и метил 2-хлоросульфонил-6,6-диметилциклогекс-1-енкарбоксилата, которую затем растворяли в 10 мл ТГФ и добавляли к 25 мл раствора конц. гидрокиси аммония, охлаждая при этом в бане из льда и ацетона. После 2-х часового размешивания, реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде, подкисляли до pH 1 с использованием 2 н. HCl, и экстрагировали МДХ. Органическую фазу осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали смесь метил 2-аминосульфонил-6,6-диметилциклогекс-2-енкарбоксилата и метил 2-аминосульфонил-6,6-диметилциклогекс-1-енкаробоксилата. Полученную смесь растворяли в метаноле (25 мл) и добавляли к свежеприготовленному раствору метоксида натрия (0,20 М), после чего размешивали 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Органическую фазу отбрасывали, а водную фазу подкисляли до pH 1 концентрированной HCl и экстрагировали МДХ. Органических экстракты промывали солевым раствором, осушали и выпаривали досуха, в результате чего получали 3,5 г (42%) 4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида (4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидросахарина). d) Смесь 4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида (1,0 г, 4,7 мМ), хлорометилфенилсульфида (1,1 г, 7,0 мМ) и тетрабутилбромида аммония (0,3 г, 0,93 мМ) в толуоле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16-24 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь выпаривали досуха, а остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексана и МДХ (1:1 1:3), в результате чего получали 1,0 г (67%) 2-фенилтиометил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2H)-он 1,1-диоксида (2-фенилтиометил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидросахарин). e) Раствор 2-фенилтиометил-4,4-лиметил- 4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она, 1,1-диоксида (0,8 г, 2,4 мМ) обрабатывали сульфурилхлоридом (0,48 г, 3,5 мМ), и размешивали 2 ч. Полученный желтый раствор осушали досуха, разводили простым эфиром (100 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органическую фазу осушали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,6 г (95%) 2-хлорометил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4,4-бензизотиазол-3(2H)-она, 1,1-диоксида (2-хлорометил-4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидросахарин), который обрабатывали диэтиофосфатом (1,05 г, 6,8 мМ) и триэтиламином (0,7 г, 6,9 мМ) в дихлороэтане (15 мл) при 50oC в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь осушали досуха и очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (40% гексан в этилацетате), в результате чего получали 0,18 г (21%) диэтил 4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-3-оксобензизотиазолин-2-илметил 1,1-ди-оксидфосфата (диэтил 4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-2-сахаринилметилфосфат) с виде бесцветного маслянистого продукта. Пример 25. Диизопропил 6-этокси-4-изопропил-2-сахаринил-метофосфат (пример 19) может быть также получен способом, описанным в примере 22, то есть, с помощью реакции диизопропил 6-гидрокси-4- изопропил-2-сахаринилметилфосфата с трифенилфосфином, этанолом и диэтилазодикарбоксилатом. Если повторить процедуру примера 22, но вместо глицериндиметилкеталя использовать соответствующий спирт, то можно получить диизопропил 4-R1-R2-R3-2-сахаринилметилфосфаты (табл. 2). 2,3-диметокси-1-пропанол, который использовали в примере 29, синтезировали следующим образом. Раствор 10,0 г (0,055 М) DL--


где R9 и R10 вместе представляют собой изопропилиден (фиг. 5) дает соответствующие соединения, где R9 и R10, каждый является водородом. Изменение константы ингибирования, Ki, ЭЛЧ (эластазы лейкоцитов человека)-ингибирующего комплекса было описано для констант истинно обратимого ингибирования, относящихся к конкурентным ингибиторам [Cha, Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975)] Однако, соединения настоящего изобретения не образуют истинно обратимых ингибирующих комплексов, и до некоторой степени поглощаются ферментом. Поэтому, в настоящем эксперименте, вместо










где [1] представляет собой концентрацию ингибирующего соединения. Аналогичным образом определяли константу реактивации,



Величины


Класс C07D275/06 с гетероатомами, непосредственно связанными с атомом серы кольца
Класс C07F9/08 эфиры кислородных кислот фосфора
Класс C07F9/6541 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс A61K31/675 содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат