производные оксазолидинона, фунгицидная композиция и способ борьбы с грибковыми заболеваниями

Формула изобретения

1. Производные оксазолидинона общей формулы I



где A кислород или NR⁴;

W кислород или S;

R¹ водород, C₁ C₆-алкил, C₁ - C₆-галоалкил, C₃ C₆-циклоалкил, C₂ - C₆-алкенил, C₂ C₆-алкинил, C₂ - C₆-алкоксиалкил, C₁ C₃-алкил, замещенный C₃ - C₆-циклоалкилом, фенил или бензил, причем указанное фенильное или бензильное кольцо замещено в кольце радикалом R⁶;

R² фенил, замещенный R⁵ и R⁶, нафтил, тиенил, замещенный R⁵ и R⁶, фурил, замещенный R⁶. пиридил, замещенный R⁶, который может быть галогеном; C₁ - C₂-алкил, замещенный фенокси или фенилтио, причем фенокси или фенилтио замещены в кольце радикалом R⁶; C₁ C₆-алкил или C₅ C₇- циклоалкил;

и R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее O или S, из 5 7 атомов в кольце, и где гетероциклическое кольцо может быть сконденсировано с бензольным кольцом, причем гетероатом не присоединен к спироцентру, и карбоциклическое кольцо может быть сконденсировано с 1 или 2 бензольными кольцами или тиофеновым кольцом;

R³ фенил, замещенный R¹⁰, бензил, замещенный на бензильном углероде группой, выбранной из R⁷, и замещенный в фенильном кольце радикалом R¹⁰, тиенил, замещенный радикалом R¹⁰, фурил, замещенный R¹⁰, пиридил, замещенный R¹⁰, пиримидил, замещенный R¹⁰, или пиридазил, замещенный R¹⁰, или R³ может обозначать C₂ C₁₀-алкил или C₅ C₇-циклоалкил;

R⁴ водород, формил, C₂ C₄-алкилкарбонил, C₂ C₄-галоалкилкарбонил, C₂ - C₄-алкоксиалкилкарбонил, C₂ C₄-алкоксикарбонил, C₂ C₅-алкиламинокарбонил или C₁ C₄-алкил, или R³ и R⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиррольное кольцо, которое может быть приконденсировано к бензольному кольцу;

R⁵ водород, галоген, C₁ C₁₂-алкил, C₁ C₁₂-галоалкил, C₁ C₁₂-алкокси, C₁

C₁₂-галоалкокси, C₁ C₁₂-алкилсульфонил, нитро, фенил, фенокси, замещенный R⁶, фенилтио, циано, C₂ - C₁₂-алкоксиалкокси, феноксиметил, замещенный в фенильном кольце R⁶, бензилокси, замещенный в фенильном кольце R⁶, фенетилокси, бензил, C₅ C₆-циклоалкил, NMe₂ или NR⁸R⁹;

R⁶ водород, 1-2 галогена, C₁ C₄-алкил, трифторметил, C₁ C₄-алкокси, метилтио, нитро, фенокси или C₅ C₆-циклоалкил;

R⁷ водород или C₁ C₄-алкил;

R⁸ водород или C₁ C₄-алкил;

R⁹ водород или C₁ C₄-алкил;

R¹⁰ 0 2 группы, выбранные из водорода, CF₃, CF₃O, NO₂, CO₂Me, галоген, C₁ C₅-алкил или C₁ C₅-алкоксил, при условии, что когда кольцо в радикале R³ дизамещено, одна из алкил- или алкоксигрупп преимущественно является метилом или метоксилом; при условии, что когда A кислород, то R³ - фенил, замещенный R¹⁰, когда R² фенил, а R⁵ и R⁶ водород, R¹ отличен от водорода, метила или бензила, когда R¹ водород, метил, бензил или циклогексил, то R² не является метилом, изопропилом или циклогексилом; и R¹ и R² не соединяются с образованием -(CH₂)₅-.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что A NR⁴, R¹ - C₁ C₄-алкил, C₁ C₃-галоалкил, винил или этинил; R² фенил, замещенный R⁵ и R⁶, C₅ - С₇-циклоалкил, тиенил, замещенный радикалом R⁶, или пиридил, замещенный R⁶; R³ фенил, замещенный радикалом R¹⁰, и R⁴ водород, C₁ C₃-алкил, C₂ - C₃-алкилкарбонил.

3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R₁ C₁ - C₄- алкил или винил, R² фенил, замещенный радикалами C⁵ и C⁶, R³ фенил, замещенный 1 2 галогенами, метилом или метоксилом; R⁴ водород или метил; R⁵ водород, галоген, C₁ C₄-алкил, C₁ C₄-галоалкил, C₁ - C₆-алкоксил, бензилокси, F₃CO, F₂HCO, фенокси, замещенный радикалом R⁶, при условии, что если R⁵ не водород или фтор, тогда он находится в пара-положении по отношению к месту присоединения к кольцу, R⁶ водород, 1 2 F или C1, метил или метокси и R⁷ - водород.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R¹ CH₃, R⁴ водород или метил, R⁵ водород, фтор, хлор, CH₃, C₁ C₆-алкокси или фенокси, замещенный галогеном, CH₃, CH₃O или NO₂, R⁶ водород или фтор и R¹⁰ 0 2 атома фтора, водород или CH₃.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в качестве производного оксазолидинона формулы I берут 5-метил-5-(4-феноксифенил)-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон или его (S)-энантиомер, 5-[4-(4-бромфенокси)фенил}-5-метил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4- оксазолидинон или его (S)-энантиомер, 5-[4-(3-фторфенокси)фенил} -5-метил-3-(фениламино)-2- тиоксо-4-оксазолидинон или его (S)-энантиомер, 5-(2,4-дифторфенил)-5-метил-3-(фениламино)-2,4-оксазолидиндион или его (S)-энантиомер, 5-метил-5-(4-феноксифенил)-3- (фениламино)-2,4-оксазолидиндион или его (S)-энантиомер.

6. Фунгицидная композиция, включающая активный ингредиент производное 1,3-оксазолидинона и по крайней мере одну из целевых добавок, отличающаяся тем, что в качестве производного 1,3-оксазолидинона используют соединение общей формулы I по п.1 в эффективном количестве.

7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве производного 1,3-оксазолидинона используют соединение по п.2 в эффективном количестве, а в качестве целевых добавок по крайней мере одно из следующих веществ: поверхностно-активное вещество, твердый или жидкий разбавитель.

8. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве производного 1,3-оксазолидинона используют соединение по п.3 в эффективном количестве, а в качестве целевых добавок по крайней мере одно из следующих веществ: поверхностно-активное вещество, твердый или жидкий разбавитель.

9. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве производного 1,3-оксазолидинона используют соединение по п.4 в эффективном количестве, а в качестве целевых добавок по крайней мере одно из следующих веществ: поверхностно-активное вещество, твердый или жидкий разбавитель.

10. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве производного 1,3-оксазолидинона используют соединение по п.5 в эффективном количестве, а в качестве целевых добавок по крайней мере одно из следующих веществ: поверхностно-активное вещество, твердый или жидкий разбавитель.

11. Фунгицидная композиция, включающая активный ингредиент и по крайней мере одну из целевых добавок, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение общей формулы I и цимоксанил при массовом соотношении соединения I и цимоксанила 1 0,05 17,5 соответственно в эффективном количестве.

12. Способ борьбы с грибковым заболеванием на растениях путем обработки защищаемого локуса активным ингредиентом, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение общей формулы I и цимоксанил при массовом соотношении соединения I и цимоксанила 1 0,05 17,5 соответственно.

13. Способ борьбы с грибковым заболеванием на растениях обработкой активным ингредиентом защищаемого локуса, отличающийся тем, что используют активный ингредиент формулы I по п.1 в эффективном количестве.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по п.2.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по п.3.

16. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по п.4.

17. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение по п.5.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным оксазолидинона, фунгицидным композициям на их основе и способам борьбы с грибковыми заболеваниями на растениях.

В литературе описаны способы получения оксазолидинонов:

Geffken, D. Z. Naturforsch. 1983, 38b, 1008;

Geffken, D. Zinner, G. Chem. Ber. 1983, 106, 2246;

Geffken, D. Arch. Pharm. 1982, 315, 802;

Geffken, D. Z. Naturforsch. 1987, 42b, 1202.

Однако, в этих ссылках не раскрыто конкретное назначение этих соединений.

Аналогичные соединения описаны в патенте JP 61/200987-A. Указано назначение этих соединений для медицинских и агрохимических составов и в качестве микробиоцидов. В EP 248328A описаны производные оксазолидинонов в качестве биоцидов общего назначения.

Однако, указанные источники не описывают предлагаемых производных оксазолидинонов. И ни в одной из них не упоминается о фунгицидной активности и об использовании их в качестве эффективных средств защиты сельскохозяйственных культур от заболеваний.

Настоящее изобретение предлагает новые производные оксазолидинонов общей формулы I:



где:

A означает O или NR⁴;

W означает O или S;

R¹ означает H, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галоалкил, C₃-C₆циклоалкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкоксиалкил, C₁-C₃алкил, замещенный C₃-C₆циклоалкилом, фенил или бензил, причем указанное фенильное или бензильное кольцо замещено в кольце радикалом R⁶;

R² означает фенил, замещенный R⁵ и R⁶, нафтил, тиенил, замещенный R⁵ и R⁶, фурил, замещенный R⁶, пиридил, замещенный H⁶, который может быть галогеном; C₁-C₂алкил, замещенный фенокси или фенилтио, причем фенокси или фенилтио замещены в кольце радикалом R⁶; C₁-C₆алкил; или C₅-C₇циклоалкил; и

R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее O или S, из 5-7 атомов в кольце, и где гетероциклическое кольцо может быть сконденсировано с бензольным кольцом, причем гетероатом не присоединен к спироцентру, и карбоциклическое кольцо может быть сконденсировано с 1 ил 2 бензольными кольцами или тиофеновым кольцом;

R³ обозначает фенил, замещенный R¹⁰, бензил, замещенный на бензильном углероде группой, выбранной из R⁷ и замещенный в фенильном кольце радикалом R¹⁰, тиенил, замещенный радикалом R¹⁰, фурил, замещенный R¹⁰, пиридил, замещенный R¹⁰, пиримидил, замещенный R¹⁰, или пиридазил, замещенный R¹⁰; или R³ может обозначать C₂-C₁₀алкил или C₅-C₇циклоалкил;

R⁴ обозначает водород, формил, C₂-C₄алкилкарбонил, C₂-C₄галоалкилкарбонил, C₂-C₄алкоксиалкилкарбонил, C₂-C₄алкоксикарбонил, C₂-C₅алкиламинокарбонил, или C₁-C₄алкил; или

R³ и R⁴, вместе взятые с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиррольное кольцо, котором может быть приконденсировано к бензольному кольцу;

R⁵ обозначает водород, галоген, C₁-C₁₂алкил, C₁-C₁₂галоалкил, C₁-C₁₂алкокси, C₁-C₁₂галоалкокси, C₁-C₁₂алкилсульфонил, нитро, фенил, фенокси, замещенный R⁶, фенилтио, циано, C₂-C₁₂алкоксиалкокси, феноксиметил, замещенный в фенильном кольце R⁶, бензилокси, замещенный в фенильном кольце R⁶, фенетилокси, бензил, C₅-C₆циклоалкил, NMe₂ или NR⁸R⁹;

R⁶ обозначает водород, 1-2 галогена, C₁-C₄алкил, трифторметил, C₁-C₄алкокси, метилтио, нитро, фенокси или C₅-C₆циклоалкил;

R⁷ обозначает водород или C₁-C₄алкил;

R⁸ обозначает водород или C₁-C₄алкил;

R⁹ обозначает водород или C₁-C₂алкил; и

R¹⁰ обозначает 0-2 группы, выбранные из водорода, CF₃, CF₃O, NO₂, CO₂Me, галоген, C₁-C₅алкил, или C₁-C₅алкоксил, при условии, что когда кольцо в радикале R³ дизамещено, одна из алкил- или алкоксигрупп преимущественно является метилом или метоксилом:

при условии, что;

(1) Когда A обозначает O, тогда R³ обозначает фенил, замещенный R¹⁰;

(2) когда R² обозначает фенил, а R⁵ и R⁶ являются водородами, тогда R¹ отличен от водорода, метила или бензила;

(3) когда R¹ обозначает водород, метил, бензил или циклогексил, тогда R² не является метилом, изопропилом или циклогексилом; и

(4) R¹ и R² не соединяются с образованием -(CH₂)₅-.

Предпочтительны соединения формулы I, где:

A обозначает NR⁴;

R¹ обозначает C₁-C₄алкил, C₁-C₃галоалкил, винил или этинил;

R² обозначает фенил, замещенный R⁵ и R⁶; C₅-C₇циклоалкил, тиенил, замещенный радикалом R⁶, или пиридил, замещенный R⁶;

R³ обозначает фенил, замещенный радикалом R¹⁰; и

R⁴ обозначает водород, C₁-C₃алкил или C₂-C₃алкилкарбонил;

в частности, предпочтительны соединения формулы I, где:

R¹ обозначает C₁-C₄алкил или винил;

R² обозначает фенил, замещенный радикалами R⁵ и R⁶;

R³ обозначает фенил, замещенный 1-2 галогеном, метилом или метоксилом;

R⁴ обозначает водород или метил;

R⁵ обозначает водород, галоген, C₁-C₄алкил, C₁-C₄галоалкил, C₁-C₆алкоксил; бензилокси, F₃CO, F₂HCO, фенокси, замещенный радикалом R⁶;

при условии, что если R⁵ не обозначает H или F, тогда он находится в пара-положении по отношению к месту присоединения к кольцу;

R⁶ обозначает H, 1-2 атомами F или Cl, метил или метокси; и

R⁷ обозначает водород.

Из них особенно предпочтительны соединения, где:

R¹ обозначает CH₃;

R⁴ обозначает водород или метил;

R⁵ обозначает H, F, Cl, CH₃, C₁-C₆алкокси, или фенокси, замещенный галогеном, CH₃, CH₃O или NO₂;

R⁶ обозначает H или F; и

R¹⁰ обозначает 0-2 атома F, H или CH₃.

Из числа указанных предпочтительных соединений формулы I можно назвать соединения, выбранные из группы,

(1) 5-метил-5-(4-феноксифенил)-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон и его (S)-энантиомер.

(2) 5-метил-5-фенил-3-(N"-фенил-N"-метиламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон и его (S)-энантиомер.

(3) 5-[4-(4-бромфенокси)фенил] -5-метил-3-(фениламино)-2-тиокси-4-оксазолидинон и его (S)-энантиомер.

(4) 5-[4-(3-фторфенокси)фенил] -5-метил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон и его (S)-энантиомер.

(5) 5-(2,4-дифторфенил)-5-метил-3-(фениламино)-2,4-оксазолидиндион и его (S)-энантиомер.

(6) 5-метил-5-(4-феноксифенил)-3-(фениламино)-2,4-оксазолидиндион и его (S)-энантиомер.

Другим объектом данного изобретения являются фунгицидные композиции для борьбы с заболеваниями растений.

В частности, предложена фунгицидная композиция, включающая активный ингредиент 1,3-оксазолидинон общей формулы I в эффективном количестве и по крайней мере одну из целевых добавок (композиция A).

Предпочтительно использовать в качестве целевых добавок по крайней мере одно из следующих веществ: поверхностно-активное вещество, твердый или жидкий разбавитель, а в качестве производного оксазолидинона производное, выбранное из группы: соединения формулы I, где

A обозначает NR⁴;

R¹ обозначает C₁-C₄алкил, C₁-C₃галоалкил, винил или этинил;

R² обозначает фенил, замещенный R⁵ и R⁶; C₅-C₇циклоалкил, тиенил, замещенный радикалом R⁶, или пиридил, замещенный R⁶;

R³ обозначает фенил, замещенный радикалом R¹⁰; и

R⁴ обозначает водород, C₁-C₃алкил или C₂-C₃алкилкарбонил;

либо

R¹ обозначает C₁-C₄алкил или винил;

R² обозначает фенил, замещенный радикалами R⁵ и R⁶;

R³ обозначает фенил, замещенный 1-2 галогеном, метилом или метоксилом;

R⁴ обозначает водород или метил;

R⁵ обозначает водород, галоген, C₁-C₄алкил, C₁-C₄галоалкил, C₁-C₆алкоксил; бензилокси, F₃CO, F₂HCO, фенокси, замещенный радикалом R⁶; при условии, что если R⁵ не обозначает H или F, тогда он находится в параположении по отношению к месту присоединения к кольцу;

R⁶ обозначает H, 1-2 F или Cl, метил или метокси; и

R⁷ обозначает водород;

либо

R¹ обозначает CH₃;

R⁴ обозначает водород или метил;

R⁵ обозначает H, F, Cl, CH₃, C₁-C₆алкокси; или фенокси, замещенный галогеном, CH₃, CH₃O или NO₂;

R⁶ обозначает H или F; и

R¹⁰ обозначает 0-2 атома F, H или CH₃;

в частности, соединения, выбранные из группы:

5-метил-5-(4-феносифенил)-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон или его (S)-энантиомер;

5-[4-(4-бромфенокси)фенил] -5-метил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон или его (S)-энантиомер;

5-[4-(3-фторфенокси)фенил] -5-метил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон или его (S)-энантиомер;

5-(2,4-дифторфенил)-5-метил-3-(фениламино)2,4-оксазолидиндион или его (S)-энантиомер;

5-метил-5-(4-феноксифенил)-3-(фениламино)-2,4-оксазолидиндион или его (S)-энантиомер.

Другой фунгицидной композицией, предложенной согласно изобретению, является композиция, включающая активный ингредиент производное оксазолидинона формулы I, цимоксанил, в весовом соотношении, равном 1:0,05-7,5, взятые в эффективном количестве, и по крайней мере одну из целевых добавок (композиция B).

Объектом данного изобретения также являются способы борьбы с грибковыми заболеваниями путем обработки защищаемого локуса активным ингредиентом - производным оксазолидинона формулы I, взятым в эффективном количестве, либо производным оксазолидинона формулы I и цимоксанилом в соотношении (весовом) 1:0,05-17,5, взятых в эффективном количестве.

При этом предпочтительно использовать в случае обработки локуса производными оксазолидинона, выбранными из группы, указанной выше при описании фунгицидной композиции A.

Синтез.

Соединения настоящего изобретения можно получить согласно нижеприведенному способу по схеме с получением 5-метил-5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинона:



Подробно эти способы и их варианты описаны в нижеследующих уравнениях.

В том случае, когда R¹ и R² имеют различные значения, соединения формулы I в уравнении 1 имеют хиральный центр. Данное изобретение относится к рацемическим смесям и к чистым энантиомерам. Хотя один энантиомер может иметь более высокую фунгицидную активность для данного соединения формулы I, другой энантиомер также активен и не препятствует проявлению активности более активного энантиомера.

Как показано в уравнении 1, соединения формулы I могут быть получены путем обработки гетероциклического соединения II соответствующим амином III.

Уравнение 1



Реакцию проводят при температуре от 0 до 50^oC в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, ТГФ или бензол. Подробные экспериментальные методики раскрываются в приведенных ниже ссылках.

Соединения, описанные формулой I, где W обозначает S, могут быть получены по способу, указанному в уравнении 2.

Уравнение 2



Обработка тиоксодиоксазинонов IIa гидроксиламинами (A=O) или гидразинами (A NR⁴) в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, бензол или ТГФ, при температуре от -10^oдо 35^oC приводит к получению тиоксооксазолидинонов Ia (Geffken, D. Z. Naturforsch. 1983, 38b, 1008).

Тиоксодиоксазиноны IIa получают в соответствии с уравнением 3.

Уравнение 3



Гидроксамовые кислоты IV подвергают взаимодействию с тионоирующим агентом V, таким как тиофосген (X=Cl), в присутствии основания или 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (X=имидазол), получая тиоксодиоксазиноны IIa. Реакции осуществляют при температуре от -20^o до 25^oC в инертном растворителе. (Geffken, D. Z. Naturforsch. 1983, 38b, 1008). Продукты, как правило, являются нестабильными при температуре окружающей среды и поэтому подвергаются взаимодействию с желательным амином III сразу же после выделения.

Получение гидроксиламинов [Castellino, A. J. Rapoport, H. J. Organic Chemistry, 1984, 49, 1358] (III, A=O) и гидразинов [J. Timberlake; J. Stowell; The Chemistry of the Hydrazo, Azo and Azoxy Groups (S. Patai, Ed) John Wiley and Sons, Ltd. London (1975), p.69; Demers, J.P. Klaubert, D.J. Tetrahedron Lett. 1987, 4933] (III, F=NR⁴) можно осуществить известными в литературе способами.

Синтез требуемых гидроксамовых кислот IV можно осуществить несколькими известными способами. Как показано в уравнении 4, конденсация альфа -гидроксикарбоновой кислоты VI (Z=H) с хлоргидратом N-метилгидроксиламина позволяет получить требуемые гидроксамовые кислоты IV. [Geffken, D. Kampf, H. J. Chem. Ltd. 1979, 103, 19] Триэтиламин обычно используют в качестве основания, а 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК) используют в качестве дегидратирующего агента.

Уравнение 4



2-Гидроксикарбоновые кислоты могут быть использованы в готовом виде из коммерческих источников или приготавливаться из кетонов или альдегидов путем образования циангидринов с последующим гидролизом, в известных условиях. Например, Org. Syn. Coll. Vol. IV, 58 (1968) раскрывает получение атролактиновой кислоты из ацетофенона. Сложные эфиры могут быть получены из 2-гидроксикарбоновых кислот известными способами. Альтернативно, ариловые сложные эфиры альфа -гидроксикарбоновой кислоты могут быть получены путем обработки сложных эфиров пировиноградной кислоты нуклеофильными металлорганическими реагентами, такими как фенилмагнийбромид или фениллитий, как описано в литературе (Salomon, R. G. Pardo, S.N. Ghosh, S. J. Org. Chem. 1982, 47, 4692). "Словарь органических соединений", том 3, 4-ая редакция (1965), стр. 1791 (Oxford Univ. Press) перечисляет примеры атролактиновой кислоты и сложных эфиров.

В литературе известны альтернативные способы получения соединений формулы IV. Как показано в уравнении 5, альфа -гидроксигидроксамовые кислоты IV могут быть синтезированы путем обработки альфа -кетогидроксамовых кислот VII избыточным количеством реагента Гриньяра (Geffken, D. Borchardt, A. Arch. Pharm. 1988, 321, 311). Реакции осуществляют в кипящем простом эфире в течение 2-6 ч.

Уравнение 5



Данная методика наилучшим образом работает в том случае, когда R² гидроксамовых кислот VII представляет собой неэнолизируемую группу, например, фенильную группу.

--кетогидроксамовые кислоты VII могут быть получены конденсированием хлорангидридов глиоксиловой кислоты VIII, полученных из соответствующих карбоновых кислот [Geffken, D. Burchardt, A. Arch. Pharm. 1988, 321, 311] с O-триметилсили-N-метилгидроксиламином [Geffken, D. Burchardt, A. Arch. Pharm. 1988, 321, 311] (Уравнение 6).

Уравнение 6



Эту реакцию осуществляют в смеси пиридина и метиленхлорида при температуре от 0 до 25^oC.

Исходные --кетокислоты VIII либо поставляют из коммерческих источников, либо получают окислением соответствующего метилкетона с использованием диоксида селена [Hallman, G. Haegele, K. Annalen, 1963, 662, 147]

Третий способ получения альфа-гидроксигидроксамовых кислот IV является специфическим для случаев, когда R¹=R² (IVa). Данный способ, приведенный в уравнении 7, предусматривает прибавление избыточного количества реактива Гриньяра (обычно пять эквивалентов), к раствору гидроксамовых кислот IX в простом эфире [Geffken, D. Arch. Pharm. 1987, 320, 382] Реакции обычно осуществляют при температуре кипения.

Уравнение 7



Исходные гидроксамовые кислоты IX получают путем обработки этилоксалилхлорида X хлоргидратом N-метилгидроксиламина. Карбонат натрия прибавляют в качестве акцептора кислоты (уравнение 8). [Geffken, D. Arch. Pharm. 1987, 320, 382]

Уравнение 8



Соединение общей формулы I, где W и A обозначают O (Ic), получают способом, показанным в уравнении 9.

Уравнение 9



Добавление карбонилирующего агента, например, фосгена (X=Cl), 1,1"-тиокарбонилдиимидазола (X=имидазол) или оксалилхлорида, к гидроксамовым кислотам типа XI приводит к получению диоксотетрагидрооксазолов Ic.

Циклизацию можно осуществлять в инертном растворителе, например, бензоле или метиленхлориде, при температуре в диапазоне от 0 до 80^oC.

Экспериментальные подробности относительно реакций данного типа изложены при описании получения исходных гидроксамовых кислот XI.[Geffken, D. Zinner, G. Chem. Ber. 1973, 106, 2246]

Соединения формулы I, где W обозначает J и A обозначает NR⁴ (Id), синтезируют путем обработки гидроксамовых кислот IIb различными гидразинами, как показано в уравнении 10. В зависимости от природы заместителей на IIb и реагирующего гидразина, промежуточные N-аминокарбаматы XII могут или не могут быть выделены. В случаях, когда замыкание кольца не происходит спонтанно в условиях реакции, обработка соединения XII триэтиламином в инертном растворителе (таком как ТГФ) при температуре в диапазоне от 25^oC до 80^oC индуцирует циклизацию в соединение Id. [Geffken, D. Arch. Pharm. 1982, 315, 802; Geffken, D. Synthesis, 1981, 38]

Уравнение 10



Диоксазиндионы IIb легко получают из соответствующей альфа-гидроксигидроксамовой кислоты путем обработки 1,1"-карбонилдиимидазолом (уравнение 11). Циклизацию осуществляют в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, и завершают менее, чем за одну минуту при температуре 25^oC. [Geffken, D. Arch. Pharm. 1982, 315, 802; Geffken, D. Synthesis, 1981, 38]

Уравнение 11



Кроме описанных выше способов, оксазолидиндионы формулы I, где W обозначает O, могут быть получены десульфуризацией тиоксооксазолидинонов, как показано в уравнении 12.

Уравнение 12



Общая методика получения оксазолидиндионов описывается ниже. Тиоксооксазолидинон (Ib) растворяют в органическом растворителе, который не смешивается с водой, например, метаноле, ацетоне, ацетонитриле, диметилформамиде, диоксане, тетрагидрофуране и так далее. Метанол и ацетон являются предпочтительными растворителями. Раствор обрабатывают десульфурирующим агентом, таким как водный OXONE (KHSO₃), водный нитрат серебра, отбеливатель (NaOCl), различные перекиси и перкислоты или другие реагенты, известные специалистам для окисления серы. Предпочтительны водный OXONE и водный нитрат серебра. Реакционную смесь перемешивают при температуре в диапазоне от -20 до 100^oC до завершения реакции. Продукт можно выделить упариванием растворителя и очистить промывкой водой в растворителе, который не смешивается с водой, например, метиленхлориде или простом эфире. Сушка, упаривание растворителя и последующая очистка перекристаллизацией или хроматографией позволяют получить чистые оксазолидиндионы, Id.

Возможно получение тиоксооксазолидинонов Ib, с хорошим выходом.

Способ предусматривает проведение четырех последовательных реакций:

(1) реакция сложного эфира 2-гидроксикарбоновой кислоты с основанием,

(2) реакция продукта реакции (1) с сероуглеродом,

(3) реакция продукта реакции (2) с ацилирующим агентом, и

(4) реакция продукта реакции (3) с замещенным гидразином.

Данную последовательность реакций удобно осуществлять в одном реакторе без выделения химических промежуточных соединений.

В уравнении 13 представлен способ для получения 5-метил-5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинона, а в уравнении 14 предоставлен способ для общего случая.

Уравнение 13



Уравнение 14



где значения радикалов указаны ниже.

Получение сложных альфа -гидроксиэфиров VI в уравнении 14 обсуждено выше. Группой сложного эфира может быть алкил (C₁-C₁₂), циклоалкил (C₃-C₁₂), циклоалкилалкил (C₆-C₇), алкоксиалкил (C₂-C₄) или бензил. Для упрощения синтеза, снижения стоимости и более высокой пригодности предпочтительны сложные эфиры, в которых Z обозначает C₁-C₄алкил.

Тиоксооксазолидиноны Ib, полученные данным способом, предпочтительны благодаря простоте синтеза, низкой стоимости и более высокой активности, и они представляют собой соединения, в которых R¹ обозначает метил, R² обозначает фенил, замещенный R⁵ и R⁶; R³ обозначает фенил, замещенный R¹⁰, и R⁴ обозначает водород.

В каждой стадии реакции по уравнению 14 оптимальное сочетание времени реакции, температуры реакции, стехиометрии, растворителей и тому подобного будет зависеть от конкретного получаемого продукта, а также от относительной важности этих факторов и результатов для каждого отдельного случая. Например, время реакции должно быть достаточным для осуществления требуемой реакции; температура реакции должна быть достаточной для осуществления требуемой реакции в желательное время без разложения продуктов или побочных реакций; стехиометрия реагентов должна быть теоретической в интересах экономии, с различными вариантами для компенсации упаривания или других потерь; растворитель (растворители) можно выбрать, например, таким образом, чтобы реакционные ингредиенты имели достаточную растворимость, для ускорения реакции.

На стадии 1 используют подходящие основания, т.е. Те, которые способны депротонировать гидроксильную группу при отсутствии побочных реакций. В их число входят третичные алкоксиды щелочных металлов, гидриды и гидроксиды. В целях более высокой растворимости, реакционной способности, простоты или безопасности использования, для получения высоких выходов или экономии предпочтительными являются третичные алкоксиды калия, такие как трет.-бутоксид калия и трет.-амилат калия. Особенно предпочтителен трет.-бутоксид калия.

Пригодными растворителями являются сложный эфир 2-гидроксикарбоновой кислоты и обычно негидроксильные растворители, включая простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан), сложные эфиры (например, метил и этилацетат), амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидон), нитрилы (например, ацетонитрил) и так далее, а также смеси, содержащие один или более этих растворителей. Предпочтительны растворители, в которых реагенты имеют достаточную растворимость.

Температура может варьироваться приблизительно от -80 до 100^oC, предпочтительно приблизительно от -20 до 80^oC, более предпочтительно приблизительно от -5 до 50^oC. Температура окружающей среды является удобной температурой, при которой осуществляют реакцию.

Необходимое время реакции обычно достаточно короткое при использовании растворимых реагентов. Не более нескольких минут необходимо для того, чтобы достичь температуры от ледяной до комнатной, например, от 0,5 до 15 мин.

На стадии 2 сероуглерод (CS₂) подвергают взаимодействию с продуктом стадии 1 при температуре приблизительно от -20 до 100^oC, предпочтительно от -10 до 50^oC, в течение примерно от 5 с до 24 ч, предпочтительно от 5 до 30 мин. Реакция является быстрой в случае растворимых реагентов. Температура окружающей среды является удобной температурой, при которой проводят реакцию.

На стадии 3 ацилирующий агент, способный образовывать смешанный ангидрид с продуктом стадии 2, подвергают взаимодействию с продуктом стадии 2. Такие ацилирующие агенты включают хлорформиаты, например, метилхлорформиат, этилхлорформиат, пропилхлорформиат, бутилхлорформиат и бензилхлорформиат, а также другие ацилирующие агенты. Предпочтительными ацилирующими агентами являются метил- и этилхлорформиат. Реакция является быстрой и завершается приблизительно от 5 с до одного часа при использовании растворимых реагентов. Большинство реакций завершается приблизительно от 1 до 30 мин*. Температура может варьироваться в диапазоне приблизительно от -20 до 50^oC. Предпочтительный диапазон составляет приблизительно от -10 до 25^oC. Температура в пределах от ледяной до температуры окружающей среды является удобной для проведения данной реакции.

На стадии 4 замещенный гидразин подвергают взаимодействию с продуктом стадии 3. Замещенный гидразин можно использовать в виде свободного основания или в виде смеси его кислой соли с добавлением акцептора кислоты, такого как третичный амин (например, триэтиламин, N,N-диизопропил-N-этиламин). Реакция является быстрой и требует не более нескольких минут для ее завершения с растворимыми реагентами. Время реакции может составить примерно от10 с до одного дня, предпочтительно от 1 мин до 8 ч. Температура реакции может варьироваться в пределах приблизительно от -20 до 100^oC. Для завершения реакции удобно использовать температуру от ледяной до комнатной.

Продукт стадии 4 можно выделить упариванием реакционного растворителя, и он может быть очищен, при желании, путем растворения в растворителе, который не смешивается с водой (например, четыреххлористый углерод, бутилхлорид, простой эфир), промывки водой, минеральной кислотой и основанием с последующей сушкой и упариванием растворителя, после чего осуществляют кристаллизацию или хроматографию, если желательно.

Соединения, которые можно получить способом настоящего изобретения, описываются в примерах и таблицах и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1.

Этил 2-(3-торпирид-4-ил)лактат.

27 мл коммерчески доступного раствора 2,03 М литий диизопропиламида в ТГФ/гептане (Lithco) разбавляют 50 мл сухого ТГФ, охлаждают до температуры -60^oC под азотом и перемешивают с одновременным добавлением раствора 4,3 мл (4,8 г, 50 ммоль) 3-фторпиридина в 10 мл сухого ТГФ со скоростью, которая сохраняет смесь при температуре ниже -55^oC. Полученную суспензию перемешивают при температуре -60^oC в течение 30 мин и затем продолжают охлаждать и перемешивать раствор 6,0 мл (6,4 г, 55 ммоль) этилпирувата в 30 мл сухого ТГФ, который добавляют в смесь как можно быстрее, поддерживая внутреннюю температуру -60^oC. Полученную жидкую суспензию доводят до температуры -10^oC, затем разбавляют 200 мл воды и 200 мл простого эфира. Водную фазу доводят до pH 7,0 путем прибавления 1н водного раствора HCl, эфирную фазу отделяют, водную фазу экстрагируют двумя порциями 100 мл простого эфира и объединенные эфирные фазы промывают тремя 100 мл порциями и 100 мл солевого раствора, сушат в присутствии сульфата магния и упаривают с получением 5,8 г темно-коричневого масла. Хроматография на силикагеле, элюирование метиленхлоридом-метанолом 99:1 приводят к получению 3,7 г (35%) указанного в заголовке соединения в виде палево-желтого твердого вещества с температурой плавления 55-60^oC; ИК (нужол) 2600-3400, 1755, 1730 см^-1; ЯМР (CDCl₃, 200 МГц), 1,2 (3Н, t, J=7); 1,8 (3Н, s); 3,9 (1Н, s); 4,3 (2Н, q, J=7); 7,5 (1Н, dd, J=5, 7); 8,4-8,5 (2Н, m).

Пример 2.

Этил 2-(4-феноксифенил)лактат.

205-мл колбу, снабженную магнитной мешалкой, водным конденсатором, 125-мл капельной воронкой, термометром и отверстием для впуска азота, загружают 2,7 г (110 ммоль) металлического магния и сушат тепловой пушкой при сильной продувке азотом. После охлаждения в капельную воронку загружают раствор 17,5 мл (24,9 г, 100 ммоль) 4-бромдифенилового эфира в 67 мл сухого ТГФ, и 10 мл пропускают в колбу. При перемешивании спонтанно начинается реакция Гриньяра, а остальную часть бромидного раствора добавляют в течение 15 мин, поддерживая внутреннюю температуру 67-68^oC. После завершения прибавления температуру сохраняют на уровне 68^oC в течение 5 мин, затем начинают понижение, достигая 30^oC через 45 мин. В этом же время 250 мл колбу, магнитную мешалку и 125 мл капельную воронку, предварительно высушенную в печи, собирают горячими под азотом и охлаждают. Вводят низкотемпературный термометр в устройство, колбу загружают раствором 11,5 мл (12,2 г, 105 ммоль) этилпирувата в 66 мл сухого ТГФ, и раствор реагента Гриньяра переносят в капельную воронку при помощи шприца. Пируватный раствор охлаждают до температуры -10^oC, и раствор Гриньяра обрабатывают в течение 15 мин с хорошим перемешиванием, охлаждая так, чтобы поддержать внутреннюю температуру от -5 до -10^oC.

Полученный раствор перемешивают и обрабатывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония, получая две светлые фазы, которые разделяют, и верхнюю фазу подвергают вращательному упариванию с целью удаления большей части ТГФ. Прибавление 50 мл порций воды и метиленхлорида приводит к получению двух прозрачных фаз, которые разделяют, водную фазу промывают 25 мл метиленхлорида и объединенные органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата магния и упаривают с получением 23,8 г оранжево-желтого масла. Перегонка Kugelrohr при 140^oC/0,1-0,2 мм в течение 60 мин позволяет удалить летучие примеси, оставляя 17,1 г (60%) продукта в виде светло-оранжевого масла: n_D26 1,5555; ИК (беспримесный) 3490, 1725 см^-1; ЯМР (CDCl₃, 200 МГц), 1,3 (3Н, t, J=7), 1,8 (3Н, s), 3,8 (1Н, br.s), 4,2 (2Н, m), 6,9-7,0 (4Н, m), 7,1 (1Н, t J=7), 7,3 (2Н, t, J=7), 7,5 (2Н, d, J=9).

Пример 3.

Получение 5-метил-5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинона.

Раствор метилатролактата (7,64 г, 0,0424 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) перемешивают и охлаждают в ледяной ванне, прибавляя затем трет.-бутоксид калия (4,76 г, 0,0424 моль). Ледяную ванну удаляют и смесь перемешивают в течение 10 мин. Данная методика приводит к получению светлого раствора желтого цвета при температуре 21^oC.

Добавляют сероуглерод (2,8 мл, 0,046 моль), что приводит к окрашиванию реакционной массы в оранжевый цвет, после чего температуру повышают до 32^oC. Раствор охлаждают в ванне со льдом в течение 10 мин, в результате чего температура снижается до 4^oC. В охлажденный на льду раствор добавляют этилхлорформиат (4,1 мл, 0,043 моль), индуцируя образование мутно-желтой смеси, и температура повышается до 12^oC. Смесь перемешивают при охлаждении в ванне со льдом в течение 5 мин, и температура в это время понижается до 5^oC. Добавляют фенилгидразин (97% 4,5 мл, 0,044 моль). Температура повышается до 24^oC при использовании охладительной ванны. После того, как температура упала до 20^oC, смесь перемешивают в течение 10 мин, затем упаривают при пониженном давлении до масла, которое смешивают с 1-хлорбутаном и водой, и слои разделяют. Органический слой промывают 1н раствором HCl, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор сушат (сульфат магния), фильтруют и упаривают при пониженном давлении до масла. Масло кристаллизуют из четыреххлористого углерода/гексана (около 40 мл/20 мл), получая продукт (7,40 г, 58,5% от теоретического) светло-желтого цвета с температурой плавления 104-105^oC. Продукт далее очищают перекристаллизацией из четыреххлористого углерода/гексана с 93% выходом.

В другом случае при получении того же продукта используют четыреххлористый углерод вместо 1-хлорбутана во время переработки. Кристаллизация из раствора четыреххлористого углерода путем разбавления гексаном позволяет получить продукт с 54% выходом. Перекристаллизация из изопропанола/воды приводит к получению продукта в виде белого твердого вещества, температура плавления 108-109^oC (92% выход).

Пример 4.

Получение 5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинона.

Перемешанный раствор трет. -бутоксида калия (11,22 г, 0,1 моль) в тетрагидрофуране (100 мл), поддерживаемый при температуре от 0 до -5^oC, обрабатывают порционно раствором метилманделата (16,62 г, 0,1 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл), получая оранжево-красный раствор. Через 4 мин добавляют сероуглерод (6,04 мл, 0,1 моль). Через 5 мин при температуре от 0 до -5^oC оранжевый раствор охлаждают до температуры -30^oC и обрабатывают этилхлорформиатом (9,5 мл, 0,1 моль). Через 2 мин раствор нагревают до температуры -10^oC. После 5-ти минутной выдержки при температуре -10^oC раствор охлаждают до температуры -30^oC и обрабатывают 97% фенил-гидразином (10,1 мл, 0,1 моль). Желтый раствор нагревают до 25^oC и через 10 мин смесь упаривают при пониженном давлении до мутного масла, которое смешивают с водой и 1-хлорбутаном, слои разделяют и органический раствор промывают 1н раствором NCl, второй (дважды) и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Высушенный (сульфат магния) раствор упаривают при пониженном давлении до желто-оранжевого масла и масло растворяют в хлороформе. Фильтрация на силикагеле хлороформенного раствора с последующим упариванием фильтрата при пониженном давлении позволяет получить зеленое масло, которое начинает отвердевать. Дальнейшая очистка проводится кристаллизацией из 1-хлорбутана, что приводит к получению продукта (9,9 г, 35% теоретического выхода) в виде белого твердого тела, температура плавления 140-141^oC. Инфракрасный спектр (нужол) показывает характерную абсорбцию при 3295 см^-1 (N-H0 и 1760 см^-1 (имид C=O).

Пример 5.

Получение 3"-(фениламино)-2"-тиоксо-спиро(9Н-флуорен-9,5-оксазолидин)-4"-она.

Раствор 9-гидрокси-9-флуоренкарбоновой кислоты, сложного метилового эфира (8,91 г, 0,0371 моль), в тетрагидрофуране (89 мл) обрабатывают трет. -бутоксидом калия (4,16 г, 0,0371 моль). Через 6 мин раствор охлаждают в ванне со льдом и добавляют сероуглерод (2,3 мл, 0,038 моль). Через 7 мин к холодному раствору добавляют этилхлорформиат (3,6 мл, 0,035 моль). Через 7 мин добавляют 97% фенилгидразин (3,9 мл, 0,038 моль). Через 3 минуты смесь упаривают при пониженном давлении до желтого сиропа. Сироп обрабатывают 1-хлорбутаном и водой и органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, 1н раствором HCl и водой. Высушенный в присутствии сульфата магния раствор фильтрую и упаривают при пониженном давлении до масла. Масло кристаллизуют из четыреххлористого углерода/гексана и твердый продукт очищают кипячением с изопропанолом (без растворения всего твердого вещества), охлаждением и фильтрацией. Продукт получают в виде (3,56 г 27% от теоретического) аналитически чистого твердого вещества, температура плавления 187-189^oC. Анализ: вычислено для C₂₁H₁₄N₂O₂S: C 70,37; H, 3,94; N, 7,82% найдено: C, 70,28; H, 4,19; N, 7,68% Инфра-красный спектр (Nujol) показывает абсорбцию при 3275 см^-1 (N-H) и 1770 см^-1 (имид C=O).

Пример 6.

5-(3-фторпирид-4-ил)-5-метил-3-фениламино-2-тиоксо-4-оксазолидинон.

Раствор 3,2 г (15 ммоль) этил 2-(3-фторопирид-4-ил)-лактата 20 мл ТГФ перемешивают и охлаждают в ванне с ледяной водой при одновременном добавлении порциями 1,6 г (15 ммоль) твердого трет.-бутоксида калия. Охлаждающую баню удаляют 1,0 мл (1,2 г, 15,5 ммоль) сероуглерода, смесь перемешивают в течение 10 мин, возобновляют охлаждение, добавляют 1,4 мл (1,6 г, 15 ммоль) этилхлорформиата, смесь перемешивают в течение 10 минут, добавляют 1,5 мл (15 ммоль) фенилгидразина, полученную суспензию перемешивают и доводят до комнатной температуры, затем добавляют 20 мл ТГФ и смесь перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Большую часть растворителя затем удаляют роторным испарителем, остаток распределяют между 1-хлорбутаном и водой и органическую фазу отделяют, промывают 1н водным раствором HCl, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата магния и упаривают с получением 3,7 г зеленой смолы. Хроматография на силикагеле с элюированием смесью метиленхлорид:метанол 98:2 приводит к получению 1,7 г (35%) указанного в заголовке соединения в виде полутвердого вещества. Кристаллизация из этилацетата-гексанов 1:1 позволяет получить палево-желтые кристаллы: температура плавления 165-169^oC; ИК (нужол) 3200, 3130, 1780 см^-1; ЯМР (CDCl₃, 200 МГц), 2,2 (3Н, s), 6,4 (1Н, s), 6,8 (2Н, d, J=8), 7,0 (1Н, t, J=8), 7,3 (2Н, t, J=8), 7,5 (1Н, t, J=6), 8,6 (2Н, m).

Повторяя аналогичную методику с этил 2-(2-фторпирид-3-ил)ацетатом, получают 5-(2-фторпирид-3-ил)-5-метил-3-фениламино-2-тиоксо-4-оксазолидинон, температура плавления 130-135^oC.

Пример 7.

(S)-5-метил-5-фенил-3-фениламино-2-тиоксо-4-оксазолидинон.

Раствор 1,0 г (6,0 ммоль) (S)-атролактиновой кислоты в 7 мл метанола охлаждают в бане с ледяной водой и перемешивают при добавлении по каплям 0,70 мл (1,15 г, 9,6 ммоль) тионилхлорида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 1,1 г метил (S-атролактата, n_D25 1,5096.

Данное вещество растворяют в 10 мл ТГФ и раствор перемешивают и охлаждают в ванне с ледяной водой при одновременном добавлении трет.-бутоксида калия за одну порцию. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, затем добавляют 0,40 мл (0,51 г, 6,7 ммоль) сероуглерода, получая раствор. Возобновляют охлаждение на льщу и через 10 мин добавляют 0,58 мл (0,66 г, 6,1 ммоль) этилхлорформиата, получая суспензию. Через 5 мин добавляют 0,60 мл (0,66 г, 6,1 ммоль) фенилгидразина, охлаждение прекращают и смесь нагревают до комнатной температуры. Большую часть ТГФ удаляют при пониженном давлении, остаток распределяют между водой и 1-хлорбутаном и органическую фазу промывают последовательно 1н водным раствором HCl, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата магния и упаривают с получением 1,4 г масла. Хроматография на силикагеле с элюированием метиленхлоридом-гексанами 70: 30 позволяет получить 0689 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое медленно отвердевает при отстаивании. Кристаллизация из 1-хлорбутана-гексанов 5:3 приводит к получению бесцветных игольчатых кристаллов: температура плавления 81-85^oC; [ альфа_D23+70,1 (c=0,52, EtOH); ИК (нужол) 3250, 1775 см^-1; ЯМР (CDCl₃, 200 МГц), 2,05 (3Н, s), 6,37 (1Н, s), 6,73 (2Н, d, J=8), 7,02 (1Н, t, J=8), 7,24 (2Н, t, J=8), 7,4-7,5 (3Н, m), 7,5-7,6 (2Н, m).

Повторяя аналогичные методики в отношении (R)-атролактиновой кислоты, получают (R)-3-(фениламино)-5-фенил-5-метил-2-тиоксо-4-оксазолидинон; температура плавления 81-85^oC; [ альфа_D23 70,5 (c=0,52, EtOH).

Пример 8

Получение 5-метил-5-(4-феноксифенил)-3-(чфениламино)-2,4-оксазолидиндиона



Раствор 5-метил-5-(4-феноксифенил)-3-фениламино-2-тиоксооксазолидин-4-она (2 г, 0,0051 моль) в 50 мл ацетона (0,1 М) обрабатывают при комнатной температуре раствором KHSO₅ (OXONE 4,72 г, 0,0154 моль) в 20 мл воды. Белую суспензию нагревают при температуре 50^oC в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Остаток промывают свежим ацетоном и фильтраты упаривают при пониженном давлении до тех пор, пока ацетон не перегонится. Остаток растворяют в метиленхлориде и промывают водой и солевым раствором. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают с получением неочищенного продукта. Перекристаллизация из 1-хлорбутана и петролейного эфира позволяет получить 1,68 г (88% от теоретического) чистого продукта в виде белого твердого вещества с температурой плавления 140-142^oC.

Табл. 1-3 показывают фунгицидные соединения, которые можно получить описанными выше способами. Эти таблицы являются иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения.

В табл.4 приведены спектральные данные для соединений, полученных в виде масла.

Композиции

Соединения настоящего изобретения обычно используют в составах с жидким или твердым разбавителем или с органическим растворителем. Пригодные составы соединений формулы I можно получить традиционными способами. Они включают дусты, гранулы, шарики, растворы, эмульсии, смачиваемые порошки, эмульгируемые концентраты и так далее. Многие из них можно наносить непосредственно. Распыляемые составы могут находиться в пригодных средах и использоваться при объемах распыления приблизительно от одного до нескольких сотен литров на гектар. Высокоустойчивые композиции используют главным образом в качестве промежуточных для дальнейшего составления. Составы обычно содержат около 1-99% по массе активного ингредиента(ов) и по крайней мере одно из числа следующих: (а) около 0,1- 35% поверхностно-активного вещество (веществ) и (б) около 5-99% твердого или жидкого инертного разбавителя (разбавителей). Более конкретно, они будут содержать эти ингредиенты в приблизительных пропорциях (см.табл.5).

Большие или меньшие количества активного ингредиента, конечно, зависят от предназначенного использования и физических свойств соединения. Иногда желательны более высокие отношения поверхностно-активного вещества к активному ингредиенту и они достигаются при введении в состав или при смешивании в резервуаре.

Типичные твердые разбавители описаны в работе Walking, et al. "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2-e издание, Borland Books, Caldwell, New Jersey. Более абсорбирующие разбавители являются предпочтительными для смачиваемых порошков, а более плотные разбавители для дустов. Типичные жидкие разбавители и растворители описаны в работе Marsden "Solvents Guide", 2-е издание, Interscience, New York, 1950. Растворимость ниже О,1% характерна для концентратов суспензий: растворы концентратов обычно устойчивы против фазового разделения при температуре 0°С. Поверхностно-активные вещества их использование приведены в "McCutcheon"s Detergents and Emulsifiers Annual", Me Publishing Corp. Ridgewood, New Jersey, a также в работе Sisely и Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chemical Publ. Co. Inc. New York, 1964. Bee составы могут содержать меньшие количества присадок с целью снижения пенообразования, спекания, коррозии, микробиологического роста и так далее. Предпочтительно, чтобы используемые ингредиенты были одобрены Агентством по Защите Окружающей Среды США для предназначенного применения.

Способы получения таких композиций хорошо известны. Растворы получают путем простого смешивания ингредиентов. Твердые композиции тонкого помола получают смешиванием и обычно измельчением в молотковой мельнице или дробилке с жидкостным приводом. Суспензии получают мокрым помолом (см. например, Littler, патент США 3060084). Гранулы и шарики могут быть изготовлены путем распыления активного вещества на предварительно подготовленный зернистый носитель или методом агломерации. См. J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, Dec.4, 1967, pp.147ff. и "Perry"s Chemical Engineer"s Handbook", 4-oe издание, MeGraw-Hill, N.Y. 1963, pp.8-59ff.

Дополнительную информацию, касающуюся области приготовления композиций, см. например:

H.M.Loux, патент США 3235361, 15 февраля 1966 года, колонка 6, строка 16 колонка 7, строка 19, а также примеры 10-41.

R. W. Luckenbaugh, патент США 3309192, 14 марта 1967 года, колонка 5, строка 43 колонка 7, строка 62, а также примеры 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167, 169-182.

H. Gysin и E-Knusli, патент США 2891855, 23 июня 1959 года, колонка 3, строка 66 колонка 5, строка 17, а также примеры 1-4.

G.C.Klingman, "Weed control as а Science", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1961, pp.81-96.

J. D. Fryer и S.A.Evans "Weed Control Handbook", 5-oe издание, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1968, pp.101-103.

Примеры пригодных составов соединений настоящего изобретения приведены ниже.

Примеры

Пример 217: Смачиваемый порошок.

5-метил-5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон 80%

алкилнафталинсульфонат натрия 4%

лигнинсульфонат натрия 2%

синтетический аморфный кремнезем 1%

каолинит 13%

Ингредиенты смешивают, измельчают молотковой дробилкой, смешивают повторно и упаковывают.

Пример 218: Высокопрочный концентрат.

5-метил-5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон 80%

аэрогель кремнезема 0,5%

синтетический аморфный кремнезем 1,0%

Ингредиенты смешивают и измельчают в молотковой мельнице с получением высокопрочного концентрата, который по существу весь пропускают через сито N 50 Американского Стандарта (0,3 мм отверстия). Данное вещество затем можно использовать различными способами.

Пример 219: Раствор.

5-метил-5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон 25%

N-метил-2-пирролидон 75%

Ингредиенты объединяют и перемешивают с получением раствора, который можно использовать для низкообъемных применений.

Пример 220: Эмульгируемый концентрат.

5-метил-5-фенил-3-(фениламино)-2-тиоксо-4-оксазолидинон 15%

смесь сульфонатов кальция и неионогенных поверхностно-активных веществ - 6%

ацетофенон 79%

Ингредиенты объединяют и перемешивают до растворения активного компонента и фильтруют через мелкий фильтр при упаковке для гарантии, что в продукте отсутствует постороннее нерастворенное вещество.

Полезность.

Соединения настоящего изобретения пригодны в качестве агентов по борьбе с заболеваниями растений. Они обеспечивают контроль за болезнями, вызванными широким спектром растительных патогенов в классе basidiomyceTe и ascomycete, и особенно против грибков в классе oomycete. Они эффективны при борьбе с широким спектром растительных болезней, в частности, лиственных болезнетворных организмов декоративных, овощных, полевых, злаковых и фруктовых культур, таких как Plasmopara viticola. Phytophtora infestans. Peronospora tabacina, Pseudoperonospora cubensis. Phytophtora megaspemla. Botrytis cinerea. Venturia inaeclualis, Puccinia recondiTa, Pythium aphanidermatum, Alternaria brassicola, Septoria nodorum, Cercosporidium personatum, и виды, относящиеся к этим болезнетворным организмам.

Соединения настоящего изобретения можно смешивать с фунгицидами, бактерицидами, акарицидами, нематоцидами, инсектицидами или другими биологически активными соединениями с целью достижения желаемых результатов с минимальным расходом времени, усилий и материала. Пригодные компоненты данного типа хорошо известны специалистам в данной области техники. Некоторые из них представлены ниже:

Фунгициды.

метил-2-бензимидазолкарбамат (карбендазим),

тетраметилтиурамдисульфид (тиурам),

н-додецилгуанидинацетат (долин),

этиленбисдитиокарбамат марганца (манеб),

1,4-дихлор-2,5-диметоксибензол (хлоронеб),

метил 1-(бутилкарбамоил)-2-бензимидазолкарбамат (беномил),

2-циано-N-этилкарбамоил-2-метоксииминоацетамид (цимоксанил),

N-трихлорметилтиотетрагидрофталамид (каптан),

N-трихлорметилтиофталамид (фолпет),

диметил 4,4"-(о-фенилен)бис(3-тиоаллофанат) (тиофанат-метил),

2-(тиазол-4-ил) бензимидазол (тиабендазол),

три(0-этил-фосфонат) алюминия (фозетил алюминий),

тетрахлоризофталонитрил (хлороталонил),

2,6-дихлор-4-нитроанилин (дихлоран),

N-(2,6-диметилфенил)-N-(метоксиацетил)аланин метиловый эфир (металаксил),

цис-N-[1,1,2,2-тетрахлорэтил)тио] циклогекс-4-ен-1,2-дикарбоксимид (каптафол),

3-(35-дихлорфенил)-N-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-1 -имидазолидин карбоксамид (ипродион),

3-(3 5-дихлорфенил)-5-этенил-5-метил-2.4-оксазолидиндион (винклозолин), казугамицин,

O-этил-S,S-дифенилфосфородитиоат (эдифенфос),

4-[3-[4-(1,1-диметилэтил)фенил] -2-метил] пропил-2.6-диметилморфолин (фенпропиморф),

4-[3-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-2-метил] пропилпиперидин (фенпропидин),

1-(4-хлорфенокси)-33-диметил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил) бутан (триадимефон),

2-(4-хлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)гексаннитрил (миклобутанил),

тебуконазол,

3-хлор-4- [4-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол)-1-илметил]-1,3-диоксолан-2- ил] фенил-4-хлорфениловыйэфир (дифеноконазол),

1-[2-(2,4-дихлорфенил)пентил]-1Н-1,2,4-триазол (пенконазол),

Альфа -(2-фторфенил)- - -(4-фторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол(флутриафол),

2-метокси-N-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)ацет-2,6-ксилидид (оксадиксил),

1-[[бис(4-фторфенил)метилсилил]метил]-1Н-1,2,4-триазол(флусилазол),

1-N-пропил-N-[2-(2,4,6-трихлорфенокси)этил]карбамоилимидазол(прохлораз),

1-[[2-(2,4-дихлорфенил)-4-пропил-1,3-диоксолан-2-ил] метил] -1Н- 1,2,4- триазол (пропиконазол),

Альфа -(2-хлорфенил)- - -(4-хлорфенил)-5-пиридинметанол (фенаримол),

оксихлорид меди,

метил N-(2,6-диметилфенил)-N-(2-фуранилкарбонил)-DL-аланинат (фуралаксил),

гексаконазол,

4-xлop-N-(цианоэтоксиметил)бензамид,

4-[3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил-1-оксо-2-пропенил]морфолин.

Бактерициды

трехосновный медный сульфат,

сульфат стрептомицина,

окситетрациклин.

Акарициды

сенециоиновая кислота, сложный эфир с 2-втор.-бутил-4,6-динитрофенолом (бинапакрил),

6-метил-1,3-дитиоло[2,3-В]хинонолин-2-он (окситиохинокс),

2,2,2-трихлор-1,1-бис(4-хлорфенил)этанол (дикофол),

бис(пентахлор-2,4-циклопентадиен-1-ил) (диенохлор),

гидроокись трициклогексилолова (цигексатин),

гексакис(2-метил-2-фенилпропил)дистанноксан (оксид фенбутина).

Нематициды

2-[диэтоксифосфонилимино]-1,3-диэтиэтан (фостиэтан)

S-метил-1-(диметилкарбамоил)-N-(метилкарбамоилокси)тиоформимидат (оксамил),

S-метил-1-карбамоил-N-(метилкарбамоилокси) тиоформимидат,

N-изопропилфосфорамидиновая кислота, сложный O-этил-O"-[4-(метилтио)- m-толил]диэфир (фенамифос).

Инсектициды

3-гидрокси-N-метилкротонамид(диметилфосфат)эфир (монокротофос),

метилкарбаминовая кислота, сложный эфир с 2,3-дигидро-2,2-диметил-7- бензофуранолом (карбофуран),

O- [2,4,5-трихлор- - -(хлорметил)бензил]фосфорная кислота,

сложный O",O"-диметиловый эфир (тетрахлорвинфос),

2-меркаптоянтарная кислота, сложный диэтиловый эфир, сложный S-эфир с тионофосфорной кислотой, сложный диметиловый эфир (малатион),

тионофосфорной кислоты, O, O-диметил, O-p-нитрофениловый сложный эфир (метилпаратион),

метилкарбаминовая кислота, сложный эфир с - -нафтолом (карбарил),

метил N-[[(метиламино)карбонил]окси]этанимидотиоат (метомил),

N"-(4-хлор-O-топил)-N,N-диметилформамидин (хлородимеформ),

O,O-диэтил-O-(2-изопропил-4-метил-6-пиримидил)фосфортиоат (диазинон),

октахлорокамфен (токсафен),

O-этил-O-p-нитрофенил фенилфосфонотиоат (EPN),

циано(3-феноксифенил)-метил 4-хлоро- альфа -(1-метилэтил)бензолацетат (фенвалерат),

(3-феноксифенил)метил ()-цис, транс-3-(2,2-дихлорэтенил)-2,2- диметилциклопропанкарбоксилат (перметрин),

диметил N, N"-[тиобис(N-метиламино)карбонилокси] бис[этанимидотиоат) (тиодикарб),

фосфоротиолотионовая кислота, сложный O-этил-O-[4-(метилтио)фенил]-S- n-пропиловыйэфир (сульпрофос),

альфа -циано-З-феноксибензил 3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропан карбоксилат (циперметрин),

циано(3-феноксифенил)метил4-(дифторметокси)- альфа -(метил- этил)бензолацетат (флуцитринат),

O,O-диэтил-O-(3,5,6-трихлор-2-пиридил)фосфортиоат (хлорпирифос),

O, O-диметил-5-[(4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-(4Н)-ил)метил]фосфордитиоат (азинфос- метил),

5,6-диметил-2-диметиламино-4-пиримидинил диметилкарбамат (пиримикарб),

S-(N-формил-N-метилкарбамоилметил)-O,O-диметилфосфордитиоат (формотион),

S-2-(этилтиоэтил)-O,O -диметилфосфортиоат (деметон-S-метил),

альфа -циано-З-феноксибензил цис-3-(2,2-дибромвинил)-2,2- диметилциклопропанкарбоксилат (дельтаметрин),

циано(3-феноксифенил)метиловый эфир N- (2-хлор-4-трифторметилфенил)аланина (флувалинат).

В некоторых случаях сочетания с другими фунгицидами, имеющими аналогичный спектр борьбы с заболеваниями, но отличающиеся режимом действия, будут особенно предпочтительны для повышения резистентности и/или улучшения свойств, таких как лечебная активность в отношении устоявшихся инфекций. Особенно эффективной комбинацией в отношении обоих этих факторов является сочетание соединения формулы 1 с циноксанилом.

Применение

Борьбу с заболеваниями обычно осуществляют путем нанесения эффективного количества соединения либо перед заражением, либо после такового, на часть растения, которая подлежит защите, например, корни, стебли, листва, плод, семена, клубень или луковицы. Соединение также можно наносить на семя, из которого растут защищаемые растения.

Нормы внесения этих соединений могут зависеть от многих факторов окружающей среды и должны определяться в условиях фактического использования. Для листвы обычно требуется для защиты при обработке соединение с количеством активного ингредиента менее 1 г/га-10000 г/га. Семя и проростки обычно бывают защищены, когда семя обрабатывают дозой от 0,1 до 10 г на кг семени.

Пример А.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном 3% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 200 ppm (частей на миллион) в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомного спирта). Данную суспензию распыляют в точку поверхностного стока проростков яблони. На следующий день проростки инокулируют суспензией спор Venturia inaegualis (каузальный агент парши яблони) и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 20^oC в течение 24 ч, после чего переносят в растильню при температуре 22^oC на 6 суток, по истечении которых делают оценки заболевания.

Пример В.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном 3% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 200 ppm в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомного спирта). Данную суспензию наносят в точку поверхностного стока проростков арахиса. На следующий день проростки инокулируют суспензией спор Cercosporidium personatum (каузальный агент поздней пятнистости листьев арахиса) и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 22-30^oC в течение 5 суток, после чего переносят в растильню при температуре 29^oC на 6 суток, по истечении которых осуществляют оценку заболевания.

Пример С.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном З% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 200 ppm в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомных спиртов). Суспензию наносят в точку поверхностного стока проростков винограда. На следующий день проростки инокупируют споровой суспензией Puccinia recondita (каузальный агент ложной мучнистой росы винограда) и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 20^oC в течение 24 ч, перемещают в растильню при температуре 20^oC на 6 дней, после чего осуществляют оценку заболевания.

Пример D.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном 3% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 200 ppm в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомных спиртов). Данную суспензию распыляют на точку поверхностного стока проростков помидоров. На следующий день проростки инокулируют споровой суспензией Phytophthora infestans (каузальный агент ранней гнили картофели и томатов) и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 20^oC в течение 24 ч, а затем переносят в растильню при температуре 20^oC на 5 суток, после чего осуществляют оценку заболевания.

Пример E.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном 3% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 40 ppm в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомного спирта). Данную суспензию распыляют на точку поверхностного стока проростков пшеницы. На следующий день проростки инокулируют споровой суспензией Flasmopara viticola (каузальный агент листовой ржавчины пшеницы) и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 20^oC в течение 24 ч, после чего переносят в растильню при температуре 20^oC на 6 суток, затем инкубируют в насыщенной атмосфере при 20^oC в течение 24 ч, по истечении которых осуществляют оценку заболевания.

Пример F.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном 3% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 200 ppm в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомных спиртов). Данную суспензию распыляют на точку поверхностного стока проростков огурцов. На следующий день проростки инокулируют споровой суспензией Botrytis cinerea (каузальный агент серой плесени на многих культурах) и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 20^oC в течение 48 ч, после чего переносят в растильню при температуре 20^oC на 5 суток, по истечении которых осуществляют оценку заболевания.

Пример G.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном 2% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 40 ppm в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомных спиртов). Данную суспензию распыляют на точку поверхностного стока проростков табака. На следующий день проростки инокулируют споровой суспензией Peronospora tabacina (каузальный агент голубой плесени табака) и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 22^oC в течение 24 ч, после чего переносят в растильню при температуре 20^oC на 6 суток, после чего инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 20^oC в течение 24 ч, по истечении которых осуществляют оценку заболевания.

Пример H.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном 3% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 40 ppm в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомных спиртов). Данную суспензию распыляют на точку поверхностного стока проростков огурцов. На следующий день проростки инокулируют споровой суспензией Pseudoperonospora cubensis (каузальный агент ложной мучнистой росы огурцов) и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 20^oC в течение 24 ч, переносят в растильню при температуре 20^oC на 6 суток и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 20^oC в течение 24 ч, после чего осуществляют оценку заболевания.

Пример I.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном 3% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 200 ppm в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомных спиртов). Данную суспензию распыляют на точку поверхностного стока проростков пшеницы. На следующий день проростки инокулируют спорами Erysiphe gramims (каузальный агент настоящей мучнистой росы пшеницы) и инкубируют в растильне при температуре 20^oC в течение 7 суток, по истечении которых осуществляют оценку заболевания.

Пример J.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном 3% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 200 ppm в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомных спиртов). Данную суспензию распыляют на точку поверхностного стока проростков риса. На следующий день проростки инокулируют споровой суспензией Rhizoctonia solani (каузальный агент заболевания оберток риса) и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 27^oC в течение 48 часов, переносят в растильню при температуре 29^oC на 48 часов, после чего осуществляют оценку заболевания.

Пример K.

Испытуемые соединения растворяют в ацетоне в количестве, равном 3% конечного объема, и затем суспендируют при концентрации 200 ppm в очищенной воде, содержащей 250 ppm поверхностно-активного вещества Трем 014 (сложные эфиры многоатомных спиртов). Суспензию распыляют на точку поверхностного стока всходов риса. На следующий день всходы инокулируют споровой суспензией Pyricularia orvzae (каузальный агент пирикуляриоза риса) и инкубируют в насыщенной атмосфере при температуре 27^oC в течение 24 ч, переносят в растильню при температуре 30^oC на 4 суток, по истечении которых осуществляют оценку заболевания.

Примеры, дополнительно иллюстрирующие настоящее изобретение, указаны в табл.6. В таблице показатель 100 соответствует 100%-ному исходу борьбы с заболеванием, а показатель 0 соответствует отсутствию какого бы то ни было результата в борьбе с заболеванием относительно контрольных проб, распыленных с носителем). Знак "-" обозначает, что при указанной концентрации не было проведено испытание в отношении данного заболевания.

Пример L.

Тестируемые композиции приготавливают следующим образом: к 73 мг 50%-ного влажного порошка, содержащего Соединение 305 (36,5мг активного ингредиента), добавляют 32 мл дистиллированной воды для получения готового раствора Соединения 305. Цимоксанил используют в качестве промышленно-применяемого 50% -нога состава влажного порошка Curzate Готовый раствор получают путем добавления 32 мл дистиллированной воды к 73 мг состава влажного порошка (36,5 мг активного ингредиента). Готовый раствор затем разбавляют дистиллированной водой и используют для распыления. Используют разбавления для получения нужных соотношений, приведенные в табл.7.

Для совместного использования Соединения 305 и цимоксанила, приблизительно разбавленные готовые растворы, содержащие Соединение 305 и цимоксанил, комбинируют и затем используют для распыления.

Картофель (Solanum tuberosum "Superior"), выращенный в клеточной культуре, трансплантируют в 4-дюймовые (10 х 16 см) вегетационные сосуды и оставляют в теплице. Спустя 5-6 недель после трансплантации отбирают одинаковые растения высотой 6-8 дюймов (15,24-20,32 см). Растения обрызгивают смесью цимоксанила и Соединения 305 во всех подобранных соотношениях. После обрызгивания растения оставляют в теплице на 2 дня. Затем растения инокулируют аэрозольной суспензией зооспор Р. infectans (210⁴ зооспор на мл) в дистиллированной воде. Растения сразу же помещают в камеру с увлажнением (>98% средней влажности) на 48 ч, чтобы обеспечить необходимые условия для полного заражения. Следующие 24 ч переходного периода их содержат в освещенной растильне, а затем возвращают в теплицу. Болезнь развивается в течение 6 дней после инокуляции и регистрируется по проценту поражения поверхности листа типичному для Р. infestans на базальной стороне четырех полностью раскрытых настоящих листьев. Каждую обработку повторяют 3 раза. Основной процент контрольного поражения представлен в табл.8.