конденсированные гетероциклические соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Конденсированные гетероциклические соединения общей формулы I



в которой X кислород, сера или



где R¹ водород, C₁ C₇-алкил, C₇ - C₁₀-аралкил или C₂ C₈-алкилкарбонильная группа;

R² водород или C₇ C₁₀-аралкильная группа, которая может быть замещена C₁ C₄-алкил, C₁ - C₄-алкокси, галоген, нитро, гидроксил или C₁ - C₄-алкиламинокарбонилоксигруппа;

кольцо A бензольное кольцо, которое может быть замещено галогеном;

k 0 3, целое число;

m 0 5, целое число;

n 2,

или его соль.

2. Соединения по п.1, в которых X , где R¹ имеет значения, указанные в п.1.

2. Соединения по п.2, в которых k 0, m 2 5, целое число.

4. Соединения по п.1, в которых R¹ водород.

5. Соединения по п.1, в которых R¹ C₁ C₇-алкил или C₇ C₁₀-аралкильная группа.

6. Соединения по п.1, в которых R¹ C₂ - C₈-алкилкарбонильная группа.

7. Соединения по п.1, в которых R² C₇ - C₁₀-аралкильная группа, которая может быть замещена C₁ - C₄-алкилом, C₁ C₄-алкокси, галогеном, нитро, гидроксилом или C₁ C₄-алкиламинокарбонилоксигруппой.

8. Соединения по п.1, в которых k 0 2, а m 1 5.

9. Соединения по п.1, в которых k 0, а m 2 5.

10. Соединения по п. 1, в которых X кислород или где R¹ имеет значения, указанные в п. 1, k 0 2, m 2 5, n 2 и R² водород или C₇ C₁₀-аралкильнаяя группа, которая может быть замещена C₁ C₄-алкилом, галогеном, нитрогруппой или C₁ C₄-алкоксильной группой.

11. Соединения по п.1, в которых R² бензильная группа.

12. Соединения по п.1, в которых группа

является



13. Соединения по п.1, в которых группа

является



14. Соединения по п.1, в которых группа

является



15. Соединения по п.1, в которых группа

является



16. Соединения по п.1, в которых группа

является



17. Соединения по п.1, в которых группа

является



или



где R³ водород или C₁ C₃-алкильная группа;

n 2;

R² бензильная группа.

18. Соединение по п. 1, которое представляет собой 8-[1-оксо-3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил] - пропил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин или его соль.

19. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-метил-7- [1-оксо-3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил]-пропил]- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или его соль.

20. Соединение по п. 1, которое представляет собой 7-[1-оксо-3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил] пропил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или его соль.

21. Соединение по п. 1, которое представляет собой 9-[1-оксо-3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил] пропил]-1,2,3,4,5,6- гексагидро-1-бензазоцин или его соль.

22. Соединение по п. 1, которое представляет собой 7-[1-оксо-3-[1- (фенилметил)пиперидин-4-ил] пропил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин или его соль.

23. Соединение по п. 1, которое представляет собой 8-[1-оксо-3-[1- (фенилметил)пиперидин-4-ил] пропил]-2,3,4,5 тетрагидро-1Н-1-бензазепина фумарат.

24. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-метил-7-[1-оксо-3- [1-(фенилметил)пиперидин-4-ил] -пропил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина дигидрохлорид.

25. Соединение по п. 1, которое представляет собой 7-[1-оксо-3- [1-(фенилметил)пиперидин-4-ил] пропил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепина фумарат.

26. Соединение по п. 1, которое представляет собой 9-[1-оксо-3-[1- (фенилметил)пиперидин-4-ил] пропил] -1,2,3,4,5,6- гексагидро-1-бензазоцина фумарат.

27. Соединение по п. 1, которое представляет собой 7-[1-оксо-3-[1-(фенилметил)пиперидин-4-ил] пропил] -2,3,4,5- тетрагидро-1Н-1-бензазепина фумарат.

28. Способ получения конденсированных гетероциклических соединений формулы I



в которой X кислород, сера или



где R¹ водород, C₁ C₇-алкил, C₇ - C₁₀-аралкил или C₂ C₈-алкилкарбонильная группа;

R² водород или C₇ C₁₀-аралкильная группа, которая может быть замещена C₁ C₄-алкилом, C₁ - C₄-алкокси, галогеном, нитро, гидроксильной или C₁ - C₄-алкиламинокарбонилоксигруппой;

кольцо A бензольное кольцо, которое может быть замещено галогеном;

k 0 3; m 1 5; n 2,

или их солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы III



в которой все символы имеют указанные значения,

или его соли с соединением формулы II



в которой Y галоген;

Z группа, защищающая аминогруппу; n 2,

или его солью и удаление защитной группы с последующим в случае необходимости взаимодействием полученного соединения, в котором R² - водород, с соединением формулы R²" Y", в которой R²" - C₇ C₁₀-аралкильная группа, которая может быть замещена C₁ C₄-алкилом, C₁ C₄-алкокси, галогеном, нитро, гидроксильной или C₁ C₄-алкиламинокарбонилоксигруппами, а Y" отщепляемая группа, или взаимодействием полученного соединения, в котором X -



с соединением формулы R¹" Y", в которой R¹" C₁ - C₇-алкил, C₇ C₁₀-аралкил или C₂ - C₈-алкилкарбонильная группа, а Y" имеет указанные значения.

29. Соединения или их соли по п.1, имеющие ингибирующую холинэстеразу активность.

30. Фармацевтическая композиция, ингибирующая холинэстеразу, содержащая активное вещество на основе конденсированных гетероциклических соединений и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве конденсированного гетероциклического соединения она содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,01 100 мг на дозу.

31. Соединения по п. 1, в которых k 0 2, m 2 5, R² - водород или C₇ C₁₀-аралкильная группа, которая может быть замещена C₁ C₄-алкилом, галогеном, нитро или C₁ - C₄-алкоксигруппой.

Приоритет по пунктам:

22.11.90 по пп.3, 12, 15 и 16;

14.01.91 по пп.2, 13, 14 и 17;

21.08.91 по пп.18, 22, 23 и 27;

24.09.91 по пп.1, 4 11, 19 21, 24 26, 28 31.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым конденсированным гетероциклическим соединениям или их солям. Соединения по этому изобретению являются полезными в качестве лекарственного средства и ингибитора холинэстеразы и, в частности, как лечебное и/или профилактическое средство против старческого слабоумия, болезни Альцгеймера и подобных заболеваний.

В наше время старения общества предлагаются различные средства, которые оказывают лечебное и профилактическое действие в случае старческого слабоумия. Было установлено, что физостигмин, ингибитор холинэстеразы естественного происхождения, обладает лечебным и/или профилактическим действием в отношении старческого слабоумия. Однако, для физостигмина характерны такие недостатки, как короткая продолжительность действия, высокая токсичность и другие недостатки.

Тем временем были созданы искусственные лекарственные средства, представляющие разнообразные гетероциклические соединения, которые могут применяться в качестве ингибиторов холинэстеразы, депрессантов и подобных препаратов /например, патенты США NN 4064255, 4208417, 4849431, 4895841, опубликованная нерассмотренная заявка на патент Японии N 169569/1990 и заявка на европейский патент N 378207/.

Однако, в настоящее время требуется более активное соединение с большей продолжительностью действия, но менее токсичное по сравнению с уже известными соединениями, которые обладают лечебным и/или профилактическим действием в отношении старческого слабоумия.

Настоящим изобретением предусматривается новый класс соединений, которые являются полезными в качестве ингибиторов холинэстеразы и, в частности, как лечебные и/или профилактические средства против старческого слабоумия, болезни Альцгеймера и подобных заболеваний.

Авторы настоящего изобретения исследовали соединения, которые могли бы быть полезны в качестве лекарственного средства для улучшения функций центральной нервной системы и особенно соединений, позволяющих лечить старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера и подобные заболевания, возникающие вследствие ишемии мозга, и сумели получить конденсированное соединение формулы /I/:



в которой X представляет атом кислорода, атом серы или R¹ N<, где R¹ представляет атом водорода, углеводородную группу, которая может быть замещена, или ацильную группу, которая может быть замещена, R² представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена, кольцо А является бензольным кольцом, которое может быть замещено, K является целым числом от 0 до 3, m является целым числом от 1 до 8, и n является целым числом от 1 до 6, или его соль.

Соединение /1/ или его соль по настоящему изобретению в структурном отношении характеризуются тем, что гетероцикл, содержащий гетероатом / O, S или N/ и конденсированный в бензольное кольцо, представляет насыщенное кольцо и что замещающая группа формулы:



связана непосредственно с атомом углерода в бензольном кольце. Мы считаем, что это соединение является совершенно новым соединением, которое ранее не описывалось в литературе.

Следует указать, что в приведенной выше формуле /1/ "углеводородная группа" из "углеводородной группы, которая может быть замещена", обозначенная символами R¹ и R², включает ациклические, циклические, насыщенные и ненасыщенные группы или такие углеводородные группы в произвольном сочетании.

Ациклическая насыщенная углеводородная группа включает C_1-11 алкильные группы с прямой или разветвленной цепью /например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил/.

Ациклическая ненасыщенная углеводородная группа включает C_2-4 алкенильные группы /например, винил, аллил, 2-бутенил/ и C_2-4 алкильные группы/ например, пропаргил, 2-бутинил/.

Циклическая насыщенная углеводородная группа включает C_3-7 моноциклические циклоалкильные группы /например, циклобутил, циклопентил, циклогексил/ и C_8-14 мостиковые циклические насыщенные углеводородные группы /например, бицикло [3. 2. 1]окта-2-ил, бицикло [3. 3. 1]иона-2-ил, адапантан-1-ил/.

Циклическая ненасыщенная углеводородная группа включает фенил, нафтил и подобные группы.

"Углеводородная группа" из "углеродной группы, которая может быть замещена", обозначенная символами R¹ и R², может представлять произвольно сочетаемую углеводородную группу из вышеуказанных ациклических, циклических, насыщенных и ненасыщенных углеводородных групп, включающих C_7-18 аралкил /такой же как фенил C_1-12 алкил и нафтил C_1-8 алкил, например, фенилметил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, фенилпентил, фенилгексил, a-нафтилметил/, C_8-18 арилалкенил /такой как арил C_34-12 алкенил, например, стирил, циннамил, 4-фенил-2-бутенил, 4-фенил-3-бутенил/, C_8-18 арилалкинил /такой как арил C_12-12 алкинил, например, фенилэтинил, 3-фенил-2-пропинил, 3-фенил-пропинил/, C_3-7 циклоалкил C_1-6 /например, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклопропилэтил, циклобутилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил, циклопропилбутил, циклобутилбутил, циклопентилбутил, циклогексилбутил, циклогептилбутил, циклопропилпентил, циклобутилпентил, циклопентилпентил, циклогексилпентил, циклогептилпентил, циклопропилгексил, циклобутилгексил, циклопентилгексил, циклогексилгексаил, циклогептилгексил/ и т.д.

Предпочтительные примеры "углеводородной группы" из "углеводородной группы, которая может быть замещена", обозначенной символом R¹, включают C_1-7 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью /например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, н-пептил, н-гексил /или C_7-10 аралкильную группу/ например, фенилметил, фенилэтил, фенилпропил/, а предпочтительные примеры "углеводородной группы" из "углеводородной группы, которая может быть замещена", обозначенной символом R², включают C_7-10 аралкил /например, фенилметил, фенилэтил, фенилпропил).

Ациклические насыщенные, ациклические ненасыщенные и циклические насыщенные углеводородные группы, указанные выше для символов R¹ и R² могут быть замещены 1 5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген /например, фтор, хлор, бром, иод/, нитро, циано, гидрокси, C_1-4 алкокси /например, метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси/, C_1-4 алкилтио /например, метилтио, этилтио, пропилтио/, амино, моно- или ди- C_1-4 алкилзамещенную аминогруппу /например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино/, циклическую аминогруппу /например, пирролидино, пиперидино, морфолино/, C_1-4 алкилкарбониламино /например, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино/, C_1-4 алкилсульфониламино/ например, метилсульфониламино, этилсульфониламино/, C_1-4 алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил/, гидроксикарбонил, C_1-6 алкилкарбонил /например, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил/ карбамоил моно- или ди- C_1-4 алкилзамещенный карбамоил /например, метилкарбамоил, этилкарбомоил/, C_1-6 алкилсульфонил /например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил/, и т.д.

Заместители в "бензольном кольце, которое может быть замещено", обозначенном как кольцо А в формуле /I/, и заместители в циклической ненасыщенной углеводородной группе, обозначенной символами R¹ и R², включают C_1-4 алкил /например, метил, этил, пропил, бутил/, галоген /например, фтор, хлор, бром, иод/, нитро, циано, гидрокси, C_1-4 алкокси /например, метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси/, C_1-4 алкилтио /например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио/, амино, моно- или ди- C_1-4 алкилзамещенную аминогруппу /например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино/, циклическую аминогруппу /например, пирролидино, пиперидино, морфолино/, C_1-4 алкилкарбониламино /например, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино/, аминокарбонилокси, моно- или ди-C_1-4 алкилзамещенную аминокарбонилоксигруппу /например, метил-аминокарбонилокси, этиламинокарбонилокси, диметиламинокарбонилокси, диэтиламинокарбонилокси/, C_1-4 алкилсульфониламино /например, метил-сульфониламино, этил-сульфониламино, пропилсульфониламино/, C_1-4 алкоксикарбонил /например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изобутоксикарбонил/, гидроксикарбонил C_1-6 алкилкарбонил /например, метилкарбонил, этилкарбонил, бутилкарбонил/, C_3-6 циклоалкилкарбонил /например, циклогексилкарбонил/, карбамоил, моно- или ди-C_1-4 алкилзамещенный карбамоил /например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, бутилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дибутилкарбамоил /и C_1-6 алкилсульфонил /например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил/ и C_3-6 циклоалкилсульфонил /например, циклопентилсульфонил, циклогексилсульфонил/, а также фенил, нафтил, фенокси, бензоил, феноксикарбонил, фенил- C_1-4 алкилкарбамоил /например, фенилметилкарбамоил, фенилэтилкарбамоил, фенилпропилкарбамоил/, фенилкарбамоил, фенил-C_1-4 алкилкарбониламино /например, фенилметилкарбониламино, фенилэтилкарбониламино/, бензоил-амино, фенил-C_1-4 алкилсульфонил /например, фенилметилсульфонил, фенилэтилсульфонил/, фенилсульфонил, фенил-C_1-4 алкилсульфинил /например, фенилметилсульфинил, фенилэтилсульфинил/, фенил C_1-4 алкилсульфониламино /например, фенилметилсульфониламино, фенилэтилсульфониламино/ или фенилсульфониламиногруппу, которая может иметь от 1 до 4 заместителей, выбираемых, например, из группы, включающей C_1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, изопропил и т.д. C_1-4 алкоксильные группы, такие как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси и т.д. галоген, такой как хлор, бром и иод, гидрокси, бензилокси, амино, моно- или ди-C_1-4 алкилзамещенную аминогруппу, аналогичную указанным выше, нитрогруппу и C_1-6 алкилкарбонил, аналогичный указанному выше, и подобные группы. Приемлемое число таких заместителей в бензольном кольце или в циклической ненасыщенной углеводородной группе составляет от 1 до 3.

Произвольно сочетаемая углеводородная группа, обозначенная символами R¹ и R², может быть замещена 1-5 заместителями, выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил /например, метил, этил, пропил, бутил/, галоген /например, фтор, хлор, бром, иод/, нитро, циано, гидрокси, C_1-4 алкокси /например, метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси/, C_1-4 алкилтио /например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио/, амино, моно- или ди- C_1-4 алкил замещенную аминогруппу /например, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино/, циклическую аминогруппу /например, пирролидино, пиперидино, морфолино/, C_1-4 алкилкарбониламино /например, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино/, аминокарбонилокси, моно- или дис-C_1-4 алкилзамещенную аминокарбонилоксигруппу /например, метиламинокарбонилокси, этиламинокарбонилокси, диметиламинокарбонилокси, диэтиламинокарбонилокси/, C_1-4 алкилсульфониламино /например, метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилмульфониламино/, C_1-4 алкоксикарбонил/ например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропокси карбонил, изобутоксикарбонил/, гидроксикарбонил, C_1-6 алкилкарбонил /например, метилкарбонил, этилкарбонил, бутилкарбонил/, C_3-6 циклоалкилкарбонил /например, циклогексилкарбонил/, карбамоил, моно- или ди- C_1-4 алкилзамещенный карбамоил /например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, бутилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дибутилкарбамоил/, C_1-6 алкилсульфонил /например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил/ и C_3-6 циклоалкилсульфонил /например, циклопентилсульфонил/, циклогексилсуофльнил/, а также фенил, нафтил, фенокси, бензоил, феноксикарбонил, фенил C_1-4 алкилкарбамоил /например, фенилметилкарбамоил, фенилэтилкарбамоил, фенилпропилкарбамоил/, фенилкарбамоил, фенил- C_1-4 алкилкарбониламино/ например, фенилметилкарбониламино, фенилэтилкарбонил амино/, бензоиламино, фенил- C_1-4 алкилсульфонил /например, фенилметилсульфонил, фенилэтилсульфонил/, фенилсульфонил, фенил C_1-4 алкилсульфонил /например, фенилметилсульфинил, фенилэтилсульфинил/, фенил C_1-4 алкилсульфониламино /например, фенилметилсульфониламино, фенилэтилсульфониламино/ или фенилсульфониламиногруппу, которая может иметь от 1 до 4 заместителей, выбираемых, например, из группы, включающей C_1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, изопропил ит т. д. C_1-4 алкоксильные группы, такие как метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси и т.д. галоген, такой как хлор, бром и иод, гидрокси, бензилокси, амино, моно- или ди- C_1-4 алкилзамещенную аминогруппу, аналогичную указанным выше, нитрогруппу и C_1-6 алкилкарбонил, аналогичный указанному выше, и подобные группы.

"Ацил" из" ацильной группы, которая может быть замещена", обозначеный символом R¹, включает ацильные группы карбоновых кислот /например, формил C_2-8 алкил- или фенилкарбонильные группы, такие как ацетил, пропионил, бутирил, бензоил и т.д./, ацильные группы сульфокислот /например, C_1-7 алкил или фенилсульфонильные группы, такие как метансульфонил, бензолсульфонил, паратолуолсульфонил и т. д./, ацильные группы фосфоновых кислот /например, C_1-7 алкид или фенилфосфонильные группы; такие как метанфосфонил, бензолсульфонил, и т.д./ и замещенные оксикарбонильные группы /например, C_2-8 алкилоксикарбонильные или C_7-8 аралкилоксикарбонильные группы, такие как метилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.д.

Каждая из этих ацильных групп может произвольно иметь от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2 заместителей, таких как галоген /например, фтор, хлор, бром, иод/, аминогруппа, C_1-6 алкил или C_3-6 циклоалкилзамещенная первичная или вторичная аминогруппа /например, метиламино, этиламино, пропиламино, циклогексиламино, диметиламино, диэтилоамино, диизопропиламино, дициклогексиламино/, C_1-4 алкоксильная группа /например, метокси, этокси, пропокси/ и подобные группы.

X предпочтительно представляет R¹ N<, причем элементом R¹ предпочтительно является водород, метил, этил, бензил, ацетил, бензоил, метоксикарбонил или этоксикарбонил.

R² предпочтительно представляет бензильную или a нафтилметильную группу, которая является незамещенной или может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген /например, фтор, хлор/, метил, нитро и/или метокси, при этом более предпочтительные примеры R² включают незамещенный бензил.

Заместителем в кольце A предпочтительно является фтор, хлор, трифторметил, метил или метокси, при котором предпочтение отдается фтору.

Предпочтительными значениями k и m являются такие значения, которые в сумме образуют целое число от 2 до 6, т. е. когда



образует 5-9 членное кольцо.

Предпочтительным сочетанием значений k и m является такое сочетание, при котором если k равняется 0, то m равняется 2, 3, 4 или 5, если k равняется 1, то m равняется 1, 2 или 3, или если k равняется 2, то m равняется 2. Таким образом, азотсодержащие конденсированные гетероциклические кольца, которые выражены формулой



представляют 2,3-дигидро-1H-индол, 1,2,3,4-тетрагидрохинол, 2,3,4 - 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин, 2,3-дигидро-1H-изоиндол, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепил, 2, 3, 4, 5 - тетрагидро-1H-3-бензазепин, 1, 2, 3, 4, 5, 6 гексагидро-1-бензазецин, 1, 2, 3, 4, 5, 6 гексагидро-2-бензазоцин, 1, 2, 3, 4, 5, 6 гексагидро-3-бензазоцин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-1H-1-бензазонин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-1H-2-бензазонин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-1H-3-бензазонин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-1H-4-бензазонин.

Предпочтительные кислородсодержащие конденсированные гетероциклические кольца, которые выражены формулой



представляют 2,3-дигидробензофуран, 1,3-дигидроизобензофуран 3,4-дигидро-2H-1-бензопиран, 2, 3, 4, 5-тетрагидро-1-бензоксепин, 1, 3, 4, 5 - тетрагидро-2-бензоксепин, 1, 2, 4, 5 тетрагидро-3-бензоксепин, 3, 4, 5, 6 - тетрагидро-2H-1-бензоксоцин, 3, 4, 5, 6 тетрагидро-1H-2-бензоксоцин, 1, 4, 5, 6 тетрагидро-2H-3-бензоксоцин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 - гексагидро-1-бензоксонин, 1, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-2-бензоксонин, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-4-бензоксонин.

Предпочтительные серосодержащие конденсированные гетероциклические кольца, которые выражены формулой



представляют 2,3-дигидро[b] тиофен, 1, 3,-дигидробензо[c]тиофен, 3,4-дигидро-2H-1-бензотиопиран, 3,4-дигидро-1H-2-бензотиопиран, 2, 3, 4, 5 - тетрагидро-1-бенззотиепин, 1, 3, 4, 5 тетрагидро-2-бензотиепин, 1, 2, 4, 5 - тетрагидро-3-бензотиепин, 3, 4, 5, 6 тетрагидро-2H-1-бензотиоцин, 3, 4, 5, 6 тетрагидро-1H-2-бензотиоцин, 1, 4, 5, 6 тетрагидро-2H-3-бензотиоцин, 2, 3, 4, 5, 6, 7 гексагидро-1-бензотионин, 1, 3, 4, 5, 6, 7 - гексагидро-3-бензотионин, 1, 2, 3, 5, 6, 7 гексагидро-4-бензотионин.

Более предпочтительные гетероциклические кольца, которые выражены формулой



в которой каждый символ имеет указанные выше значения, включают



где R³ представляет атом водорода или C_1-3 алкильную группу, C_1-3 алкильная группа, обозначаемая символом R³, включает метил, этил, пропил и изопропил.

Предпочтительным примером значения n является 1, 2 или 3, при этом предпочтение отдается 2.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы /I/ и их соли. (см. табл. 1 13).

Соль соединения /I/ по настоящему изобретению предпочтительно является физиологически приемлемой солью присоединения кислоты, указанная выше соль включает соли, образуемые с помощью неорганических кислот /например, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота/, и соли образуемые с помощью органических кислот /например, уксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота/.

Кроме того, если соединение /I/ по настоящему изобретению имеет такую кислотную группу, как COOH, соединение /I/ может образовывать соль с неорганическим основанием /например, натрий, калий, кальций, магний, аммиак/ или с органическим основанием /например, триэтиламин/.

Ниже описывается способ получения соединения /I/ или его соли по настоящему изобретению.

Хотя следующее описание способа получения относится не только к получению соединения /I/, но и к получению его соли, оба эти соединения могут определяться ниже как соединения /I/.

Соединение /I/ можно получить в результате взаимодействия соединения формулы /II/:



в которой Y представляет галоген, n имеет значения, указанные в формуле /I/, Z представляет защитную группу, обеспечивающую защиту аминогруппы, или его соли с соединением формулы /III/:



в которой все символы имеют значения, указанные в формуле /I/, или с его солью, и удаления защитной группы из полученного соединения формулы /IV/:



в которой все символы имеют указанные выше значения, или из его соли.

Y предпочтительно представляет хлор, бром или иод, при этом предпочтение отдается примеру, в которой Y является хлором.

Z предпочтительно представляет ацетил, бензоил, формил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, при этом предпочтительные примеры Z включают ацетид и бензоил.

Соединение формулы /II/ или его соль можно получить с помощью известных способов или аналогичных им. Например, это соединение можно получить с помощью способа, описанного в Chemical Pharmaceutical Bulletin, 34, 3747-3761 /1986/.

Соединение формулы /III/ или его соль можно получить в соответствии с известными способами или аналогичными им способами. Например, это соединение можно получить с помощью способов, описанных в журнале "Journal of Organic Chemistry", 34, 2235 /1969/, Journal of the Organic Chemistry", 54, 5574 /1989/, Tetrahedron letters 35, 3023 /1977/, в Бюллетене химического общества Японии, 56, 2300 /1983/ и т.д.

Соль соединения /II/ или соединения /III/ по настоящему изобретению предпочтительно является физиологически приемлемой солью присоединения кислоты. Указанная выше соль включает соли, образованные с помощью неорганических кислот /например, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота/, и соли, образованные с помощью органических кислот/ например, уксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота/.

Взаимодействие между соединением /II/ или его солью /например, одна из солей, указанных для формулы /I/ и соединением /III/ или его солью может осуществляться следующим образом. Например, соединение /II/ или его соль подвергают взаимодействию с соединением /III/ без растворителя или в растворителе, при необходимости в присутствии кислоты или подобного вещества. Такой кислотой может быть кислота Льюиса /например, хлорид алюминия, хлорид цинка, хлорид титана/. Количество такой кислоты обычно составляет 1 20 молей, предпочтительно 2 10 ммолей, по отношению к одному молю соединения /II/. Растворителем может быть любой обычный растворитель, используемый в химических реакциях, при условии что он не влияет на ход реакции. Например, в качестве растворителя можно использовать дихлорметан, дихлорэтан, нитробензол, сероуглерод. Температура реакции обычно составляет от -30 до 150^oC, предпочтительно от 20 до 100^oC. Время реакции обычно равняется 0,5 72 ч. Соединение /III/ или его соль обычно используют в отношении 1 20 молей, предпочтительно 1 5 молей, к одному молю соединения /II/ или его соли.

соединения формулы /II/ можно вводить в соединение формулы /III/ при осуществлении вышеуказанной реакции в любое положение кольца A, в котором оно может быть замещено. Таким положением обычно является положение у атома 6, если каркасная структура соединения /III/ представляет 1, 2, 3, 4 - тетрагидрохинолин /где кольцо A является незамещенным/. Однако, также можно получить и выделить соединения, которые были образованы при введении вышеуказанной группы в другие положения /положения у атомов 5, 7 и 8/.

Полученное таким образом соединение /IV/ или его соль можно выделить и очистить с помощью известных методов, таких как концентрирование, регулирование показателя pH, диспропорционирование, экстракция растворителем, фракционная перегонка, перегонка, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и подобные методы. Однако, реакционную смесь можно непосредственно использовать в качестве материала для следующей стадии реакции.

Удаление защитной группы из соединений /IV/ или его соли может производиться путем обработки соединения /IV/ или его соль выдерживают в водном растворе минеральной кислоты /например, азотная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодноватая кислота, серная кислота/ или в гидроксиде щелочного металла /например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, гидроксид лития/ при температуре от 10 до 150^oC, предпочтительно от 50 до 100. Такую кислоту или основание обычно используют в отношении 1-100 эквивалентов, предпочтительно 1-40 эквивалентов, к соединению /IV/ или к его соли. Крепость раствора кислоты или основания обычно соответствует 1-10 нормальности, предпочтительно 4-10 нормальности. Время реакции, которое зависит от температуры реакции, обычно составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 10 ч.

Полученное таким образом, соединение /I/ /R²=H/ можно выделить и очистить с помощью известных методов, таких как концентрирование, регулирование показателя pH, диспропорционирование, экстракция растворителем, фракционная перегонка, перегонка, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и подобные методы. Однако, реакционную смесь можно непосредственно использовать в качестве исходного материала для следующей стадии реакции.

Соединение /I/, в котором R² представляет группу, не являющуюся атомом водорода, или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения /I/ /R²=H/ или его соли с соединением формулы -J¹ /V/ в которой представляет углеводородную группу, которая может быть замещена, а J¹ представляет отщепляемую группу.

Отщепляемая группа J¹ включает галоген /например, хлор, бром, иод/ C_1-6 алкилсульфонилоксигруппу /например, метансульфонилокси, этансульфонилокси/ и C_6-10 арилсульфонилоксигруппу /например, бензолсульфонилокси, паратолуолсульфонилокси/.

Взаимодействие между соединением /I/ /R²=H/ или его солью и соединением /V/ осуществляется в растворителе или без растворителя и при необходимости в присутствии основания.

Указанное выше основание включает различные неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия и т.д. а также различные органические основания, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин и подобные основания. В случае применения растворителя такой растворитель может представлять низшие спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, трет-бутанол и т.д. простые эфиры, такие как диоксан, простой эфир, тетрагидрофуран и т.д. ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол, ксилол и т.д. амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфонотриамид и т.д. сложные эфиры, такие как этилацетат, бутилацетат и т.д. которые не влияют на ход реакции. Эта реакция может осуществляться в условиях охлаждения /от 0 до 10^oC/, при комнатной температуре /от 10 до 40^oC/ или при нагревании /от 40 до 120^oC/, при этом время реакции обычно составляет от 10 мин до 48 ч, предпочтительно от 2 до 16 ч.

Соединение формулы /V/ обычно применяют в предпочтительном отношении от 0,3 до 5,0 молей одному молю соединения /I/ /R²=H/ или его соли. В случае использования основания оно обычно применяется в отношении более одного моля, предпочтительно 1,1 5 молей, к одному молю соединения формулы /I/ /R²=H/ или его соли.

При желании эту реакцию можно ускорить, осуществляя ее в присутствии иодида натрия иодида калия иодида лития или подобного вещества. В таких случаях иодид обычно используется в отношении от 1 до 5 молей, предпочтительно от 1,2 до 1,5 моля, к одному молю соединения /V/. Кроме того, соединение /I/ или его соль также можно получить в результате взаимодействия формулы /VI/:



в которой k, m, n, кольцо А и R² имеют указанные выше значения, или его соли с соединением формулы /VII/:



в которой представляет углеводородную группу, которая может быть замещена, или ациальную группу, которая может быть замещена, J¹ имеет указанные выше значения, при наличии таких же условий, которые были описаны для реакции между соединением /I/ /R²=H/ или его солью и соединением /V/. Соединение формулы /VI/ или его соль можно получить в соответствии с указанными выше способами либо путем гидролиза соединения /I/ /R²=H/, в которой R¹ в которой R¹ представляет ацил, или его соли с использованием кислоты или основания. Реакция гидролиза может осуществляться так же, как удаление защитной группы из соединения /IV/ или его соли.

Соединение /I/ также можно получить с помощью других известных способов или аналогичных им способов /например, соединение /I/ можно получить путем восстановления соединений формулы /IV/, в которой Z представляет ацил карбоновой кислоты, при этом также может быть необходима защита и снятие защиты с таких функциональных групп m соединения /IV/, как кетон, в процессе осуществления этого способа/.

Если полученное таким образом соединение /I/ представляет свободное основание соединения, его можно превратить в соль с помощью известных методов. Если полученное соединение представляет соль, ее можно превратить в свободное соединение или в другую соль с помощью известных методов. Полученное таким образом соединение /I/ или его соль можно выделить и очистить с помощью указанных выше методов.

Соединение /I/ или его соль по настоящему изобретению воздействует на центральную нервную систему млекопитающих, обладает сильным ингибирующим действием в отношении холинэстеразы и оказывает значительное воздействие на факторы, вызывающие амнезию у людей и животных /например, у мышей/.

Соединение /I/ или его соль по настоящему изобретению демонстрирует великолепное избирательное воздействие на центральную нервную систему, не затрагивая периферическую нервную систему, по сравнению с физостигмином, и при дозах, препятствующих развитию амнезии, не вызывает побочного действия на периферическую нервную систему, такого как спазмы, слюноотделение и понос, а, если оно и оказывает такое побочное действие, то оно является минимальным. Кроме того, это соединение характеризуется большой продолжительностью действия, а также низкой токсичностью и высокой эффективностью при пероральном введении. Острая токсичность соединения /I/ или его соли по настоящему изобретению наблюдается при дозе более 100 мг/кг.

Поэтому соединение /I/ или его соль по настоящему изобретению является полезным в качестве лекарственного средства, улучшающего функцию мозга у млекопитающих, включая людей.

Соединение /I/ или его соль по настоящему изобретению можно использовать для лечения таких заболеваний, как старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, гиперкинез и маниакальный синдром, а также для профилактики этих заболеваний.

Соединение /I/ или его соль по настоящему изобретению обычно включается в состав вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем и может вводиться перорально или парентерально человеку и другим млекопитающим.

Такие фармацевтические составы могут предназначаться для перорального введения /например, порошки, таблетки, гранулы, капсулы и т.д./ или для парентерального введения /например, суппозитории, инъекции/. Эти лекарственные препараты можно изготовить известными методами. Хотя доза зависит от типа заболевания и симптомов, требующих лечения, обычная дневная доза для перорального введения для взрослых составляет от 0,01 до 100 мг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг и предпочтительнее от 0,3 до 10 мг.

Приводимые ниже справочные примеры, рабочие примеры, примеры составов и испытательные примеры предназначены для дальнейшей более детальной иллюстрации настоящего изобретения, и их ни в коем случае нельзя рассматривать как примеры, ограничивающие объем этого изобретения.

В примерах и справочных примерах элюирование при выполнении хроматографии на колонках производили в условиях контроля посредством тонкослойной хроматографии, если нет специального указания. Контроль посредством тонкослойной хроматографии осуществляется с использованием кизельгеля Мерк 60 F₂₅₄E. Мерк/ в качестве пластинки для тонкослойной хроматографии, растворителя для колоночного элюирования в качестве проявляющего раствора и ультрафиолетового детектора для обнаружения. В качестве дополнительного метода обнаружения применяли метод, в соответствии с которым пятно на пластинке для тонкослойной хроматографии опыляли 48% HBr, нагревали для осуществления гидролиза, опыляли нингидрином и вновь нагревали, при этом изменение окраски в красный красновато-фиолетовый цвет регистрировали как положительную реакцию. Таким образом идентифицировали и собирали фракции, содержащие целевое соединение. Если нет специального указания, то в качестве силикагеля для хроматографии использовали кизельгель Мерк 60 /от 70 до 230 меш/ /Е. Мерк//.

Термин "температура окружающей среды" или "комнатная температура" обычно означает температуру от 5^oC до 40^oC, а термин "атмосферное давление" означает давление, примерно равное одной атмосфере.

Если нет специального указания, то означает массовые проценты.

Справочный пример1.

1-ацетил-6-[3-/1-ацетилпиперидин -4- ил] -1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин



/I/ в 300 мл уксусной кислоты растворяли 33 г этил- -/пиридин-4-ил/акрилата и производили каталитическую гидрогенизацию с использованием оксида платины в качестве катализатора, при атмосферном давлении и температуре от 70 до 80^oC. После добавления 40 мл уксусного ангидрида катализатор отфильтровывали, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и нейтрализовали карбонатом калия, после чего продукт реакции экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли, в результате чего было получено 44,8 г масляного продукта.

/2/ В 200 мл метанола растворяли 42,0 г вышеуказанного масляного соединения, после чего добавляли раствор 12,7 г гидроксида калия в 20 мл воды. Эту смесь перемешивали 1,5 часа при температуре 50^oC и 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали концентрированной хлористоводородной кислотой и отгоняли растворитель. К остатку добавляли метанол, после чего нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и образовавшиеся неочищенные кристаллы собирали фильтрованием, что позволило получать 27 г 3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/ пропиловой кислоты/ температура плавления 201-206 ^oC/.

/3/ К 20 мл тионилхлорида добавляли 3,8 г 3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/ пропионовой кислоты в виде небольших порций при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали в течение 5 мин. Избыток тионилхлорида отгоняли и к твердому остатку добавляли 15 г сероуглерода и 3,1 г 1-ацетил- 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, после чего постепенно добавляли 10,7 г безводного хлорида алюминия при комнатной температуре. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью хроматографии / элюент смесь этилацетат и метанола 40 1 /в объемном отношении//, что позволило получить 1,4 г бесцветного масла.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈N₂O₃

Высчитано: C 70,76 H 7,92 N 7,86.

Обнаружено: C 70,68 H 7,80 N 7,64.

Справочный пример 2.

1-ацетил-6-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1- оксопропил-] 1,2,3,4-тетрагидрохинолин /А/ и 1-ацетил-7-[3-/1-ацетилпиперидин-4- ил/-1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин /B/

/1/ К 100 мл тионилхлорида добавляли 26 г 3- /1-ацетилпиперидин-4-ил/ пропионовой кислоты, полученной в соответствии со справочным примером 1 3 /2/, в виде небольших порций при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего избыток тионилхлорида отгоняли, а твердый остаток промывали простым диэтиловым эфиром, что позволило получить 26,4 г 3- /1-ацетилпиперидин-4-ил/-пропионилхлорида в виде бледно-желтого порошка.

/2/ К смеси 42,5 Г 1-ацетил-1,2,3,4-тетрагидрохинозина и 30 мл сероуглерода добавляли 71 г безводного хлорида алюминия, после чего добавляли 26,4 г 3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/пропионилхлорида при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем обрабатывали также, как в справочном примере 1-/3/, в результате чего было получено 25 г смеси 1-ацетило-6-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил-] 1,2,3,4-тетрагидрохинолина /А/ и 1-ацетил-7-[3-/1-ацетилпиперидин-4- ил/-1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина /B/ в виде бледно-желтого масла.

Элементный анализ для C₂₁H₂₈N₂O₃

Высчитано: C 70,76 H 7,92 N 7,86.

Обнаружено: C 70,81 H 7,69 N 7,83.

Справочный пример 3.

1-Ацетил-5-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1- оксопропил-] 2,3-дигидро-1H-индол



При выполнении методики, описанной в справочном примере 2-/2/, с использованием 24 г 1-ацетил-2,3-дигидро-1H индола было получено твердое вещество. Это твердое вещество перекристаллизовывали из смеси дихлорметана и простого диэтилового эфира с образованием 26 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 148 149^oC.

Элементный анализ для C₂₀H₂₆N₂O₃

Высчитано: C 70,15 H 7,65 N 8,18.

Обнаружено: C 69,97 H 7,71 N 7,98.

Справочный пример 4.

1-Ацетил-8[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1- оксопропил] 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин /A/ и 1-ацетил-7- [3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/1-оксопропил] 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепиг /B/



При выполнении методики, описанной в справочном примере 2-/2/ с использованием 8,7 г 1-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H -1- бензазепина было получено твердое вещество, которое затем перекристаллизовывали из смеси дихлорметана и простого диэтилового эфира с образованием 6,5 г указанного в заголовке соединения A в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 133 134 C.

Элементный анализ для C₂₂H₃₀N₂O₃

Высчитано: C 71,32 H 8,16 N 7,56.

Обнаружено: C 71,10 H 8,21 N 7,6.

Маточный раствор, полученный в результате перекристаллизации, очищали с помощью хроматографии на колонках /элюент: смесь этилацетата и метанола 100 1/, в результате чего было получено 0,3 указанного в заголовке соединения B в виде бледно-желтого масла.

Элементный анализ для C₂₂H₃₀N₂O₃

Высчитано: C 71,32 H 8,16 N 7,56.

Обнаружено: C 71,13 H 8,04 N 7,43.

Справочный пример 5.

8-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1- оксопропил] 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин



При выполнении методики, описанной в примере 7-/1-/, с использованием 2,2 г соединения, полученного в соответствии с примером 17, было получено 2,1 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 86 88 C.

Элементный анализ для C₂₀ H₂₈N₂O₂

Высчитано: C 73,14 H 8,59 N 8,53.

Обнаружено: C 72,81 H 8,38 N 8,47.

Справочный пример 6.

5[3-/1-Ацетилпиперидин-4-ил/-1- оксопропил]1-этил-2,3-дигидро-1H-индол



В 10 мл этанола растворяли 0,8 г 5[3 - /1-ацетилпиперидин-4-ил-/1-оксопропил] 2,3-дигидро-1H-индола, 2,1 -г этилиодида и 0,5 г карбоната калия, после чего этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Твердое вещество и растворитель удаляли, а остаток очищали с помощью хроматографии на колонках /элюент: смесь этилацетата и метанола 20:1/, что позволило получить 0,85 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

Элементный анализ для C₂₀H₂₈N₂O₂

Высчитано: C 73,14 H 8,59 N 8,53.

Обнаружено: C 73,03 H 8,54 N 8,56.

Справочный пример 7.

При выполнении методики, описанной в справочном примере 6, с использованием соединения, полученного в примере 14-/1/, были получены следующие соединения в виде масла. (см. табл. 14).

Справочный пример 8.

5[-3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил]-2,3-дигидро-бензофуран



К 200 мл 1,2-дихлорэтана добавляли 9,65 г /44 ммоля/ хлорангидрида 3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/пропионовой кислоты и 10365 г /89 ммолей/ 2,3-дигидробензофурана. К этой смеси добавляли 12,82 г. /96 ммолей/ хлорида алюминия в виде ограниченных количеств, после чего эту смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои соединяли и промывали водой, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, вслед за чем отгоняли растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках из силикагеля /этилацетат/, что позволило получить 10,47 г /78%/ 5[-3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил] -2,3-дигидробензофурана. Перекристаллизация из метиленхлорида и простого диэтилового эфира привела к образованию бесцветных игл, температура плавления 93 95^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₂₃NO₃

Высчитано: C 71,73 H 7,69 N 4,65.

Обнаружено: C 71,57 H 7,77 N 4,58.

Справочный пример 9.

3-/1-бензоилпиперидин -4- ил/пропионовая кислота



/1/ В 100 мл уксусной кислоты растворяли 12 г этил -/пиридин-4-ил/акрилата, после чего производили каталитическое восстановление в присутствии 1 г оксида пластины в качестве катализатора при атмосферном давлении и температуре 70 80^oC. Катализатор отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток растворяли в 100 мл диоксана. К диоксановому раствору добавляли 100 мл водного раствора 12 г бикарбоната натрия и эту смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. К полученной смеси по каплям добавляли 8 мл бензоилхлорида при комнатной температуре, после чего эту смесь перемешивали в течение двух часов. Продукт реакции экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли с образованием 17,5 г этил-3-/1-бензоилпиперидин-4- ил/пропионата в виде бледно-желтого маслянистого продукта.

/2/ При выполнении методики, описанной в пример 1-/2/, с использованием 17 г соединения, полученного в соответствии с вариантом /1/, было получено 15 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, температура плавления 153 155^oC.

Элементный анализ для C₁₅H₁₉NO₃

Высчитано: C 68,94 H 7,33 N 5,36.

Обнаружено: C 68,71 H 7,44 N 5,20.

Справочный пример 10.

3-метоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н -3- бензазепин



В 150 мл воды растворяли 4,13 г /0,10 моля/ гидроксида натрия. К этому раствору добавляли 15,27 г /10,4 ммоля/ 2,3,4,5- тетрагидро-1Н-3-бензазепина. Реакционную смесь охлаждали льдом и по каплям добавляли 7,9 мл /0,10 моля/ метилхлорформиата. Эту смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре, а затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли, в результате чего было получено 20,46 г /96%/ 3-метоксикарбонил- 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина в виде бесцветных кристаллов. Перекристаллизация из смеси простого диэтилового эфира и н-гексана позволила получить бесцветные иглы, температура плавления 53 54^oC.

Элементный анализ для C₁₂H₁₅NO₂

Высчитано: C 70,22 H 7,37 N 6,82.

Обнаружено: C 6 70,02 H 7,41 N 6,68.

Справочнй пример 11.

3-меткосикарбонило-7-[3-/1-бензоилпиперидин-4- ил/-1-оксопропил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин



При охлаждении льдом 2,5 мл тионилхлорида по каплям добавляли к 1,08 г /4,1 ммоля/ 3-/1-бензоил-пиперидин-4-ил/пропионовой кислоты, полученной в справочном примере 9. Эту смесь перемешивали в течение 40 мин при температуре 0^oC, после чего тионилхлорид отгоняли. Остаток растворяли в 20 мл 1,2 дихлорэтана и к этому раствору добавляли 0,81 г /3,9 ммоля/ 3-метоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, поулченного в справочном примере 10. К этой смеси добавляли 1,75 г /13,1 ммоля/ хлорида алюминия в виде небольших порций. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои соединяли и промывали один раз водой, затем сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли растворитель. Очистка с помощью хроматографии на колонках из силикагеля позволила получить 1,46 г /83%/ 3-метоксикарбонил-7- [3-/1-бензоилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил-]2,3-4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепина. Перекристаллизация из смеси этил-ацетата и н-гексана привела к образованию бесцветных игл, температура плавления 120 123^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₃₂N₂O₄

Высчитано: C 72,30 H 7,19 N 6,25.

Обнаружено: C 71,99 H 7,22 N 6,12.

Справочный пример 12.

6-[3-/1-Ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил] - 3,4-дигидро-2Н-1-бензотиопиран



К смеси 3,4-дигидро-2 Н -1- бензотиопирана /1,5 г/ и 3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/пропионилхлорида /2,18 г/ в 1,2 дихлорэтане /20 мл порциями добавляли хлорид алюминия /3,2/ при температуре 10 15^oC. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, нагревали с обратным холодильником еще в течение 2 ч и выливали в смесь воды со льдом. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля /проявляющийся растворитель: этилацетат/, в результате чего было получено 2,7 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

Элементный анализ для C₁₉H₂₅NO₂

Высчитано: C 68,85 H 7,60 N 4,23.

Обнаружено: C 68,66 H 7,62 H 4,13.

Справочный пример 13.

2-ацетил-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин



К смеси 28,6 г 8-хлор-1,2,3,4 тетрагидроизохинолингидрохлорида в 140 мл дихлорметана добавляли 140 мл 1 н водного раствора NaON и 17,6 г NaHCO. К этому раствору по каплям добавляли 14,5 мл уксусного ангидрида при температуре 5^oC. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали дихлорметаном. Соединенные органические экстракты промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с образованием 29,1 г указанного в заголовке соединения в видео бледно-красного масла.

Элементный анализ для C₁₁H₁₂ClNO

Высчитано: C 63,01 H 5,77 N 6,68.

Обнаружено: C 62,82 H 5,86 N 6,56.

Справочный пример 14.

2-Ацетил-5-[3-[1-бензоилпиперидин-4- ил/-1-оксопропил] 8-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин



При выполнении методики, описанной в справочном примере 11, с использованием 21,0 г соединения, полученного в справочном примере 13, было получено 9,2 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

Элементный анализ для C₂₆H₂₉ClN₂O₃

Высчитано: C 68,94 X 6,45, H 6,18.

Обнаружено: C 68,83 H 6:52 N 6,04.

Пример 1.

6-[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/-пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин



Смесь 1,3 г 1-ацетил-6-[3/1-ацетил- пиперидин-4-ил/-1-оксо-пропил] 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, полученного в справочном примере 1, и 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, а остаток растворяли в воде. Этот раствор промывали простым эфиром, показатель pH водного слоя доводили до 10 с с помощью 10% раствора гидроксида натрия и экстрагировали натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении, что позволило получить 0,9 г бесцветного масла.

Элементный анализ для C₁₇H₂₄N₂O

Высчитано: C 74,96 H 8,88 N 10,29.

Обнаружено: C 74,87 H 8,68 N 10,3.

Пример 2.

6-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил] пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолиндигидрохлорид



К смеси 1,3 г 6-[1-оксо-3-/пиперидин-4- ил/-пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина 0,9 г карбоната калия и 10 мл этанола по каплям добавляли 2 мл раствора 0,74 г бензилбромида в этаноле при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего удаляли твердое вещество и растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках/ элюент: смесь этилацеата и метанола=20:1 /в объемном отношении/, после чего элюат, содержащий целевое соединение, перегоняли для удаления растворителя. Остаток обрабатывали 2,4 мл 4 н раствора гидрохлорида в метаноле с образованием твердого вещества. Это твердое вещество, перекристаллизовывали из смеси метанола и простого эфира, что позволило получить 1,55 г бесцветного порошка с температурой плавления 110 - 125^oC /разложение/.

Элементный анализ для C₂₄H₃N₂O2HCl

Высчитано: C 6,20 H 7,41 N 6,43.

Обнаружено: C 66,00 H 7,35 N 6,22.

Пример 3.

1-/фенилметил/-6-[3-1-/фенилметил/пиперидин-4- ил-] 1-оксопропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолиндигидрохлорид



К 5 мл раствора 0,5 г 6[1-оксо-3-1- /фенилметил/пиперидин-4-ил]-пропил] 1,2,3,4-тетарагидрохинолина/свободное основание/ в соответствии с примером 2 в N, N-диметилформамиде постепенно добавляли 40 мл гидрида натрия /не содержащего масла/, после чего эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этому раствору по каплям добавляли 0,22 г бензилбромида при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали также, как в примере 2, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках/ элюент: смесь этилацетата и метанола 20:1/ в объемном отношении. Элюент, содержащий целевое соединение, перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя и образовавшееся масло обрабатывали 0,7 мл 4 н. раствором хлористоводородной кислоты в метаноле, в результате чего было получено твердое вещество. Это твердое вещество перекристллизовывали из смеси этанола и простого эфира с образованием 0,28 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 112 117^oC /разложение/.

Элементный анализ для C₃₁H₃₆N₂O2HCl

Вычитано: C 70,85 H 7,29 N 5,33.

Обнаружено: C 70,81 H 7,12 N 5,18.

Пример 4.

1-метил -6-[3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил] -1-оксопропил-]1,2,3,4-тетрагидрохинолингидрохлорид



К 3 мл раствора 0,2 г 6-[3-[1-/фенилметил/пиперидин -4-ил-1-]оксопропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолиндигидрохлорида, полученного в соответствии с примером 2, в N, N -диметилформамиде постепенно добавляли 37 мл гидрида натрия /не содержащего масла/. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли 62 мг метилиодида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и в конце этого периода добавляли в указанном порядке 15 мг гидрида натрия/ не содержащего масла/ и 40 мл этилхлоркарбоната. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках /элюент смесь этилацетата и метанола 20:1/ в объемном отношении // и элюент смесь этилацетата и метанола 20 1 /в объемном отношении // и элюат, содержащий целевое соединение, перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Образовавшееся масло обрабатывали 0,23 мл 4 н. раствором хлористоводородной кислоты в метаноле, что позволило получить 0,1 г аморфного порошка.

Элементный анализ для C₂₅H₃₂N₂O2HCl

Высчитано: C 66,81 H 7,62 N 6,23.

Обнаружено C 66,83 H 7,55 N 6,09.

Пример 5.

6-[1-оксо-3-[пиперидин-4-ил/пропил] 1,2,3,4-тетрагидрохинолин /А/ и 7-[1-оксо-3-]пиперидин -4-ил /пропил]-1,2,3,4 тетрагидрохтнолин /В/



При заполнении методики, описанной в примере 1, с использованием 23 г соединения, полученного в соответствии со справочным примером 2, было получено 16,9 г смеси 6-[1-оксо -3-/пиперидин-4-ил/- пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина /А/ и 7-[1-оксо-3-/пиперидина -4-ил/пропил] 1,2,3,4-тетрагидрохинолина /В/ в виде бледно-желтого масла.

Элементный анализ для C₁₇H₂₄N₂O

Высчитано C 74,96 H 7,88 N 10,29.

Обнаружено: C 74,69 H 8,90 N 10,2.2

Пример 6.

6-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил] пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолинфумарат /А/ и 7-[1 -оксо-3-[1-/фенилметил/- пиперидин-4-ил]пропил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинфумарат /В/



При выполнении методики, описанной в примере 2, с использованием 1,8 г соединения, полученного в примере 5, было получено 1,82 г свободного основания смеси указанных в заголовке соединений А и В. Первый сбор кристаллов /0,65 г/ из расчета этой смеси в простом диэтиловом эфире, то есть 7-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4-ил] пропил] 1,2,3; 4- тетрагидрохинолина /температура плавления 132 135^oC обрабатывали эквивалентным количеством фурамовой кислоты, в результате чего было получено 0,69 г указанного в заголовке фумарата /В/ в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 175 177^oC /разложение/.

Элементный анализ для C₂₄H₃₀N₂O C₄H₄O₄

Вычислено C 70,27 H 7,16 N 5,85

Обнаружено: C 70,01 H 6,97 N 5,98

Маточный раствор указанного раствора в простом диэтиловом эфире также концентрировали с образованием 0,7 г 6-[1- оксо-3-[1-/фенил-метил/-пиперидин-4-ил] пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде кристаллов /температура плавления 126 129^oC/. Этот сбор кристаллов обрабатывали эквивалентным количеством фумаровой кислоты, в результате чего было получено 0,78 г указанного в заголовке фумарата /A/ в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 138 142^oC /разложение/.

Элементный анализ для C₂₄H₃₀N₂O C₄H₄O₄

Высчитано: C 70,27 H 7,16 N 5,85.

Обнаружено: C 70,13 H 7,13 N 5,77.

Пример 7.

1-метил-6-[1-оксо-3-/пиперидин-4- ил/пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолин /A/ и 1-метил-7-[1-оксо -3-/пиперидин-4-ил/пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин /B/



/1/ К 40 мл раствора 14,2 г соединения, полученного в соответствии с примером 5, в дихлорметане по каплям добавляли 10 мл раствора 5,1 г уксусного ангидрида в дихлорметане при охлаждении льдом. Эту смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего ее промывали 10% раствором гидроксида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После этого отгоняли растворитель с образованием 14,9 г смеси 6- [1-оксо-3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 7 -[1-оксо-3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде бесцветного масла.

/2/ Смесь 7,1 г масла, полученного в соответствии с вариантом /1/ и 1,6 г триметилфосфата нагревали при температуре 190^oC в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 20 мл дихлорметана, а также водный раствор гидроксида натрия /NaOH/H₂O 1,74 г /11 мл/ и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Слой дихлорметана промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, в растворитель отгоняли. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонках /элюент смесь этилацетата и метанола 30 1/, в результате чего было получено 5,5 г смеси 6-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил-] 1- метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина и 7-[3-/1-ацетилпиперидин -4-ил/-1-оксопропил] -1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде бледно-желтого масла.

/3/ При выполнении методики, описанной в примере 1, с использованием 3,9 г масла, полученного в соответствии с вариантом /2/, было получено 3,2 г смеси указанных в заголовке соединений в виде бледно-желтого масла.

Элементный анализ для C₁₈H₂₆N₂O

Высчитано: C 75,48 H 9,15 N 9,78.

Обнаружено: C 75,21 H 9,06 N 9,8.

Пример 8.

1-метил-6-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил] -пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолинфумарат /A/ и 1-метил-7-[1-оксо-3- [1/фенилметил/пиперидин-4-ил]пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолинфумарат /B/



При выполнении методики, описанной в примере 2, с использованием 3,1 г соединения, полученного в соответствии с примером 7, было получено 3,8 г свободного основания смеси указанных в заголовке соединений A и B. Эту смесь очищали с помощью хроматографии/ элюент смесь этилацетата и метанола 50 1/, что позволило получить 1,6 г 1-метил-6-[1-оксо-3- [1-/фенилметил/пиперидин-4-ил] пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолина /бесцветное масло/ и 1,7 г 1-метил-7-[1-оксо-3-[1/фенилметил/пиперидин -4-ил]пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина /бесцветное масло/.

Затем 1,6 г 1-метил-6-[1-оксо-3-[1- /фенилметил/пиперидин-4-ил]-]пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолина обрабатывали эквивалентным количеством фумаровой кислоты с образованием 1,7 г указанного в заголовке фумарата /A/ в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 170 172^oC /разложение/.

Элементный анализ для C₂₅H₃₂N₂O C₄H₄O₄

Высчитано: C 70,71 H 7,37 N 5,69.

Обнаружено: C 70,61 H 7,24 N 5,63.

С другой стороны 1,7 г 1-метил-7-[1-оксо-3- [1-/фенилметил/-пиперидин-4-ил] пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолина обрабатывали эквивалентным количеством фумаровой кислоты с образованием 1,65 г указанного в заголовке фумарата /B/ в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 143 144^oC /разложение/.

Элементный анализ для C₂₅H₃₂N₂O C₄H₄O₄

Высчитано: C 70,71 H 7,37 N 5,69.

Обнаружено: C 70,54 H 7,09 N 5,7.

Пример 9.

1-фенилметил/-6-[1-оксо-3-/пиперидин-4- ил/-пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин /A/ и 1-/фенилметил/ -7-[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин /B/.

/I/ К смеси 5,2 г соединения, полученного в соответствии с примером 7-/1/, 3,0 г карбоната калия и 30 мл этанола по каплям добавляли 5 мл раствора 2,7 г бензилбромида в этаноле при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего удаляли твердое вещество и растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии /элюент: смесь этилацетат и метанола 20:1 /в объемном отношении/, в результате чего было получено 3,2 г 7-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1- оксопропил] 1-/фенилметил/-1,2,3,4-тетрагидрохинолина/ бесцветное масло/ и 1,8 г 6-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил]-1,2,3,4- тетрагидрохинолина.

/2/ Смесь 1,8 г 6-[3-/1-ацетилпиперидин-4- ил/-1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина, полученного в соответствии с вариантом /1/, 1,03 г карбоната калия, 1,96 г бензилбромида и 20 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего удаляли твердое вещество и растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии/элюент: смесь этилацетата и метанола 20: 1/; в результате чего было получено 2,1 г 6[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил] 1-/фенилметил/-1,2,3,4 тетрагидрохинолина в виде бесцветного масла.

/3/ При выполнении методики, описанной в примере 1, с использованием 3,15 г 7-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил] -1-/фенилметил/ -1,2,3,4-тетрагидрохинолина, полученного в соответствии с вариантом /1/, было получено 2,8 г 1-/фенилметил/-7-[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/-пропил] -N 1,2,3,4-тетрагидрохинолина /В/ в виде бледно-желтого масла.

Элементный анализ для C₂₄H₃₀N₂O

Вычислено: C 7,52 H 8,34 N 7,73.

Обнаружено: C 79,28 H 8,21 N 7,59.

/4/ При выполнении методики, описанной в примере 1, с использованием 1,9 г 6[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил]-1-/фенилметил/ -1,2,3,4-тетрагидрохинолина, полученного в соответствии с вариантом /2/, было получено 1,63 г /1-/фенилметил/-6-[1-оксо-3-/пиперидин-4- ил/пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина /А/ в виде бледно-желтого масла.

Элементный анализ для C₂₄H₃₀N₂O

Вычислено C 79,52 H 8,34 N 7,73.

Обнаружено C 79,43 H 8,16 N 7,48.

Пример 10.

1-/фенилметил/-6-[1-оксо-3-[1- /фенилметил/пиперидин-4-ил] -пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолинфумарат



При выполнении методики, описанной в примере 2, с использованием 1,5 г соединения, полученного в соответствии с примером 9-/4/, было получено 1,6 г

/фенилметил/-6-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил] пропил]1,2,3,4-тетрагидрохинолина/свободное основание/ в виде бесцветного масла. Это масло /1,6 г/ обрабатывали эквивалентным количеством фумаровой кислоты с образованием 1,7 г указанного в заголовке фумарата в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 178-181^oC /разложение/.

Элементный анализ для C₃₁H₃₆N₂O C₄H₄O₄

Высчитано C 73,92 H 7,09 N 4,93.

Обнаружено C 7,64 H 7,22 N 4,84.

Пример 11.

1-/фенилметил/-7-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил] -пропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолинфумарат



При выполнении методики, описанной в примере 2, с использованием 2,75 г соединения, полученного в соответствии с примером 9-/3/, было получено 2,95 г 1-/фенилметил/-7- [1-оксо-3-[1-фенилметил/пиперидин 4-ил]пропил]-1,2,3,4- тетрагидрохинолина/ свободное основание/ в виде бесцветного масла. Это масло /2,95 г/ обрабатывали эквивалентным количеством фумаровой кислоты с образованием 3,1 г указанного в заголовке фумарата в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 180-182^oC /разложение/.

Элементный анализ для C₃₁H₃₆N₂O C₄H₄O₄

Вычислено C 7,92 H 7,09 N 4,93.

Обнаружено C 73,72 H 7,02 N 4,86.

Пример 12.

2,3-дигидро-5-[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/пропил]-1H-индол



При выполнении методики, описанной в примере 1, с использованием 10 г соединения, полученного в соответствии со справочным примером 3, был получен твердый продукт, который перекристиаллизовывали из смеси дихрорметана и простого диэтилового эфира с образованием 7,08 г бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 137-139^oC.

Элементный анализ для C₁₆H₂₂N₂O

Вычитано C 74,38 H 8,58 N 10,84.

Обнаружено C 74,11 H 8,75 N 10,67.

Пример 13.

2,3-дигидро-5-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин -4-ил] -пропил]-1Н-индолфумарат



При выполнении методики, описанной в примере 2, с использованием 2 г соединения, полученного в соответствии с примером 12, было получено 2,3 г свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 81-82 C. Эти кристаллы /2,3 г/ затем обрабатывали эквивалентным количеством фумаровой кислоты с образованием 2,6 г указанного в заголовке фумарата в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 150-153 C /разложение/.

Элементный анализ для C₂₃H₂₈N₂O C₄H₄O₄

Вычитано C 69,81 H 6,94 N 6,03.

Обнаружено C 69,68 H 6,71 N 5,93.

Пример 14.

2,3-дигидро-1-метил-5-[1-оксо-3[-1-/фенилметил/пиперидин -4-ил]-пропил] -1н-индолфурмарат



/1/ при выполнении методики, описанной в примере 7-/1/ с использованием 3 г соединения, полученного в соответствии с примером 12, было получено 3,1 г 5-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/1-оксопропил-] 2,3- дигидро-1Н-индола в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 145-146^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₂₄N₂O₂

Высчитано, C 71,97 H 8,05 N 9,33.

Обнаружено C 71,92 H 7,84 N 9,11.

/2/ При выполнении методики, описанной в примере 7-/2/ с использованием 1,5 г соединения, полученного в соответствии с вариантом /1/, было получено 1,25 г 5[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксропропил]- 2,2,-дигидро-1-метил-1Н-индонола в виде бесцветного масла.

/3/ При выполнении методики, описанной в примере 1, с использованием 1,0 г соединения, полученного в соответствии с вариантом /2/, было получено 0,83 г 2,3-дигидро-1-метил-5-[1-оксо-3- /пипенридин-4-ил/пропил]1Н-индонола в виде бледно-желтого масла.

Элементный анализ для C₁₇H₂₄N₂O

Высчитано: C 74,96 H 8,88 N 10,29.

Обнаружено: C 74,69 H 8,79 N 10,33.

/4/ При выполнении методики, описанной в примере 2, с использованием 0,53 г соединения, полученного в соответствии с вариантом /3/, было получено 0,51 г свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Это масло /0,51г/ обрабатывали эквивалентным количеством фумаровой кислоты, в результате чего было получено 0,57 указанного в заголовке фумарата в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 147-151^oC /разложение,

Элементный анализ для C₂₄H₃₀N₂O C₄H₄O₄

Высчитано: C 70,27 H 7,16 N 5,85.

Обнаружено: C 70,06 H 7,09 N 5,80.

Пример 15.

2,3-дигидро-5-[1-оксо-3[1-/фенилметил/пиперидин-4-ил] пропил] -1- /фенилметил/-1Н-индолфумарат



/1/ При выполнении методики, описанной в примере 9-/2/, с использованием 0,65 г соединения, полученного в соответствии с примером 14-/1/, было получено 0,77 г 5[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил]-2,3 -дигидро-1-/фенилметил/-1Н-индонола в виде бесцветного масла.

/2/ При выполнении методики, описанной в примере 1, с использованием 0,67 г соединения, полученного в соответствии с вариантом /1/, было получено 0,65 г 2,3-дигидро-5[-1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/-пропил] -1-/фенилметил/-1Н-индонола в виде желтого масла.

Элементный анализ для C₂₃H₂₈N₂O

Высчитано: C 79,27 H 8,10 N 8,04.

Обнаружено: C 79,03 H 8,05 N 8,13.

/3/ при выполнении методики, описанной в примере 2, с использованием 0,64 г соединения, полученного в соответствии с вариантом /2/, было получено 0,66 г свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Это масло /0,66 г/ обрабатывали эквивалентным количеством фумаровой кислоты, в результате чего было получено 0,75 г указанного в заголовке фурмата в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 153-156 C /разложение/.

Элементный анализ для C₃₀H₃₄N₂O C₄H₄O₄

Высчитано C 73,62 H 6,91 N 5,05.

Обнаружено C 73,65 H 6,80 N 5,00.

Пример 16.

1-ацетил-6-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4-ил] пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолинфумарат



В 10 мл дихлорметана растворяли 0,5 г 6[1-оксо-3- [1-фенилметил/пиперидин-4-ил]пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина /свободное основание/, 0,28 г уксусного ангидрида и 0,22 г пиперидина, после чего раствор нагревали с обратным холодильником в течении 2 ч. Растворитель избыток реагентов отгоняли при пониженном давлении, а остаток растворяли в дихлорметане. Раствором промывали 10% гидроксидом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Этот остаток очищали с помощью хроматографии /элюент: смесь этилацетата и этанола20:1/, в результате было получено 0,45 г свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Это масло 0,45 г, обрабатывали эквивалентным количеством фумаровой кислоты с образованием 0,53 г указанного в заголовке фумарата в виде аморфного порошка.

Элементный анализ для C₂₆H₃₂N₂O₂ C₄H₄O₄

Высчитано: C 69,21 H 6,97 N 5,38.

Обнаружено: C 69,23 H 6,87 N 6,40.

Пример 17.

8-[1-оксо-3-/пиперидин-4- ил/пропил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепин



При выполнении методики, описанной в примере 1, с использованием 6,5 г соединения А, полученного в соответствии со справочным примером 4, было получено вязкое масло, которое кристаллизовали из гексана с образованием 5 4,6 г бледно-желтых кристаллов с температурой плавления 104-107^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₂₆N₂O

Высчитано C 75,48 H 9,15 N 9,78.

Обнаружено: C 75,24 H 9,09 N 9,66.

Пример 18.

При выполнении методики, описанной в примере 1, с использованием соединений, полученных в соответствии со справочными примерами 4,6 и 7, были получены следующие соединения в виде масел (см. табл. 15).

Пример 19.

При выполнении методики, описанной в примере 13, с использованием соединения, полученного в соответствии с примерами 12, 17 или 18, были получены следующие соединения (см. табл. 16,17).

Пример 20.

2,3-дигидро-5-[1-оксо-3- /пиперидин-4-ил/-пропил]бензофурангидрохлорид



К 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты добавляли 5,00 г 5-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил] -2,3-дигидробензофурана и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, а затем подщелачивали разбавленным водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органические соли соединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли с образованием 4,31 г /100%/ 2,3-дигидро-5[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/пропил]бензофурана /4/. Полученное таким образом твердое вещество растворяли в метаноле, обрабатывали хлороводородом и перекристаллизовывали из смеси метанола и этилацетата, в результате чего были получены бесцветные иглы, температура плавления 203 - 205^oC /разложение/.

Элементный анализ для C₁₆H₂₁N₂O₂HCl

Высчитано C 64,97 H 7,50 N 4,74.

Обнаружено C 64,76 H 7,64 N 4,54.

Пример 21.

2,3-дигидро-5-[1-оксо-3-[1- фенилметил/пиперидин-4-ил-[пропил]бензофурангидрохлорид



В 30 мл раствора смеси тетрагидрофурана и этанола /50/ 50 в объемном отношении/ добавляли 1,52 г 2,3-дигидро-5- [1-оксо-3-пиперидин-4-ил-/пропил] бензофурана, а затем 1,06 к карбоната калия. Полученную смесь охлаждали льдом и по каплям добавляли раствор 0,96 г бензилбромида в этаноле /5 мл/. Эту смесь перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре, после чего отгоняли растворитель. К остатку добавляли воду, которую экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои соединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, а затем отгоняли растворитель. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля /этилацетат/ с образованием 1,13 г /55% / 2,3- дигидро-5-[1-оксо-3-[1-фенилметил/пиперидин-4-ил]пропил-]бензофурана. Продукт растворяли в метаноле, обрабатывали хлороводородом и перекристаллизовывали из смеси этанола и этилацетата, что позволили получить бесцветные иглы /четвертичный гидрат/, температура плавления 143 144^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₇NO₂ HCl1/4H₂O

Высчитано C 70,75 H 7,36 N 3,59.

Обнаружено: C 70,49 H 7,26 N 3,62.

Пример 22.

7-[1-оксо-3-[1-фенилметил/пиперидин-4- ил]-пропил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепиндигидрохлорид



В атмосфере азота 0,48 г /1,1 ммоля/ 3- метоксикарбонил-7-[3-/1-бензоилпиперидин-4 -ил/-1-ил/-оксопропил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина, полученного в соответствии со справочным примером 11, растворяли в 5 мл сухого хлороформа. К этому раствору добавляли 0,3 мл /2,1 ммоля/ иодотриметилсилана. Эту смесь перемешивали в течение 2,5 ч при температуре 50^oC. Реакционную смесь оставляли для охлаждения, после чего к ней добавляли 0,4 мл. /10 ммолей/ метанола. К полученной смеси добавляли разбавленный водный раствор гидроксида натрия и водный раствор тиосульфата натрия, после чего производили экстракцию дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли. Остаток растворяли в 15 мл сухого тетрагидрофурана. К этому раствору добавляли 0,13 г 03,4 ммоля/ алюмогидрида лития, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли. Остаток растворяли в метаноле и обрабатывали хлороводородом, затем отгоняли растворитель с образованием гидрохлорида. К гидрохлориду добавляли смесь 0,3 г /3 ммоля/ хромовой кислоты, 0,3 мл концентрированной серной кислоты и 10 мл водного раствора ацетона /1/1= 0 в объемном отношении/. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в воду и подщелачивали разбавленным водным раствором гидроксида натрия, после чего производили экстракцию дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из оксида алюминия, в результате чего было получено 0,31 г /76%/ 7-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4-ил]пропил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепина. Этот продукт растворяли в метаноле и обрабатывали 3 н. раствором хлористоводородной кислоты в метаноле с образованием дигидрохлорида в виде аморфного порошка.

Элементный анализ для C₂₅H₃₂N₂O 2HCl2,5H₂O

Высчитано: C 60,72 H 7,95 N 5,66.

Обнаружено: C 60,85 H 8,24 N 5,6.

Пример 23.

3-метил-7-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/-пиперидин-4-ил] -пропил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепиндигидрохлорид



В 40 мл толуола растворяли 1,17 г /2,6 ммоля/ 3-метоксикарбонил -7-[3-/1-бензоилпиперидин-4-ил/1-оксопропил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3- бензазепина. К этому раствору добавляли 7 мл этиленгликоля и 10 мг паратолуолсульфокислоты, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием 1,22 г /94%/ 7-[2-[2- /1-бензоилпиперидин-4-ил] этил] -1,3-диоксоран-2-ил/-3-метоксикарбонил-2,3,4,5 -тетрагидро-1Н-3-бензазепина. 1,03 г /2,1 ммоля/ полученного выше соединения растворяли в 15 мл сухого тетрагидрофурана после чего к этому раствору добавляли 0,25 г /6,5 ммоля/ алюмогидрида лития. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем добавляли воду и фильтровали. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, после чего отгоняли растворитель. Остаток растворяли в тетрагидрофуране и к этому раствору добавляли 5,6 мл 1 н раствора HCl, после чего смесь перемешивали в течение 14,5 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелачивали разбавленным водным раствором гидроксида натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном. Раствор экстракта сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняли. Остаток растворяли в метаноле и раствор обрабатывали хлороводородом с образованием дигидрохлорида, который затем перекристаллизовывали из смеси этанола и этилацетата, что позволило получить 0,65 г /67%/ бесцветных игл, температура плавления 190 193^oC.

Элементный анализ C₂₆H₃₄N₂O2HCl H₂O

Высчитано: C 64,86 H 7,95 5,82.

Обнаружено: C 64,78 H 7,90 N 5,78.

Пример 24.

2,3-дигидро-6-[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/пропил]-1Н-индол



/1/ К смеси 25 г 2,3-дигидро-1-трифторацетилиндола, 25 г хлорангидрида 3-/1-ацетилпиперидин-4-индол/ пропионовой кислоты и 120 мл сероуглерода добавляли 56 г безводного хлорида алюминия при комнатной температуре, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 часов. Реакционную смесь обрабатывали также, как в справочном примере 1-/3/-, в результате чего было получено 9,0 г смеси 6-[3-/1-ацетилпиперидин-4-ил/1-оксопропил] -2,3-дигидро -1-трифторацетил-1Н-индола и 5-[3/-/1-ацетилпиперидин-4-ил/-1- оксопропил] -2,3-дигидро-1-трифторацетил-1Н-индола в виде бледно-желтого маслянистого продукта.

/2/ Маслянистый продукт, полученный в соответствии с вариантом /1/, подвергали такому же взаимодействию, как в примере 1, в результате чего был получен 2,3-дигидро-6-[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил-пропил] -1 Н- индолдигидрохлорид. Смесь этого дигидрохлорида и 2,3-дигидро-5-[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/пропил] -1Н-индолдигидрохлорида дважды перекристаллизовывали из смеси метанола и этилацетата с образованием 2,5 г дигидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка, температура плавления 146 148^oC. Полученное таким образом порошкообразное соединение растворяли в воде, показатель pH которой доводили до 10 с помощью 10% раствора гидроксида натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Раствор экстракта сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении, что позволило получить 1,8 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого маслянистого продукта.

Элементный анализ: для C₁₆H₂₂N₂O

Высчитано: C 74,38 H 8,58 N 10,84.

Обнаружено: C 74,32 H 8,66 N 10,74.

Пример 25.

2,3-дигидро-6-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/- пиперидин-4-ил] -пропил-1Н-инжолфумарат



При выполнении методики, описанной в примере 13, с использованием 0,5 г соединения, полученного в соответствии с примером 24. Было получено 0,55 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, температура плавления 157 158^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₈N₂O C₄H₄O₄

Высчитано C 69,81 H 6,94 N 6,03.

Обнаружено C 69,65 H 6,87 N 5,76.

Пример 26.

9[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/пропил] 1,2,3,4,5,6-гексагидро-1-бензазоцин



При выполнении методики, описанной в справочном примере 2-/2/, с использованием 1-этоксикарбонил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1- бензазоцина, был получен остаток. Этот остаток подвергали такому же взаимодействию, что и в примере 1, в результате чего было получено указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого продукта.

Элементный анализ для C₁₉H₂₈N₂O

Высчитано: C 75,95 H 9,39 N 9,33.

Обнаружено: C 75,73 H 9,38 N 9,10.

Пример 27.

9-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4-ил] пропил] -1,2,3,4,5,6- гексагидро-1-бензазоцинфумарат



При выполнении методики, описанной в примере 13, с использованием 9-[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/пропил] 1,2,3,4,5,6-гексагидро-1-бензазоцина, было получено указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов.

Элементарный анализ для C₂₆H₃₄N₂O C₄H₄O₄

Высчитано: C 71,12 H 7,56 N 5,53.

Обнаружено: C 70,98 H 7,61 N 5,42.

Пример 28.

1-ацетил-8-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4-ил] -пропил] -2,3,4, 5-тетрагидро-1H-1-бензазепин



При выполнении методики, описанной в примере 16, с использованием 0,3 г 8[1/оксо-3[1-фенилметил/пиперидин-4-ил] пропил] -2,3,4,5 тетрагидро-1H-1-бензазепин, который представляет свободное основание соединения, полученного в соответствии с примером 19, соединение N 16, было получено 0,21 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка, температура плавления 115 116^oC.

Элементный анализ для C₂₇H₃₄N₂O₂

Высчитано C 77,48 H 8,19 N 6,69.

Обнаружено C 77,21 H 7,98 N 6,56.

Пример 29.

3,4-дигидро-6-[1-оксо-3-пиперидин-4-ил/пропил] -2H-1-бензотиопирангидрохлорид



При выполнении, описанной в примере 1, с использованием 2,5 г соединения, полученного в соответствии со справочным примером 12, было получено 2,4 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка, температура плавления 196 199^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₉NOSHCl

Вычитано: C 62,65 H 7,42 N 4,30.

Обнаружено: C 62,61 H 7,33 N 4,27.

Пример 30.

4,3-дигидро-6-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил] -пропил]-2H-1-бензотиопирангидрохлорид



При выполнении методики, описанной в примере 2, с использованием 0,83 г соединения, полученного в соответствии с примером 29, был получен 1,0 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка, температура плавления 186 188^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₉NOSHCl

Высчитано C 69,29 H 7,27 N 3,37.

Обнаружено C 69,31 H 7,22 N 3,27.

Пример 31.

8-[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/пропил] -2,3,4,5- тетрагидро-1H-2-бензазепиндигидрохлорид /II/ и 7-[1-оксо-3-/пиперидин -4-ил/-пропил]-2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепиндигидрохлорид /B/



При выполнении методики, описанной в справочном примере 1, с использование 5,0 г 2-ацетил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-2бензазепина, было получено 4,7 г вязкого масла.

При выполнении методики, описанной в примере 1, с использованием 4,5 г указанного масла, было получено 3,3 г бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывали из метанола с образованием указанного в заголовке соединения /A/ в виде бесцветного порошка, температура плавления > 300^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₂₆N₂O2HCl

Высчитано: C 60,17 H 7,85 7,80.

Обнаружено: C 59,95 H 7,98 7,77.

Соединение (B) получалось в виде аморфного порошка с помощью концентрирования маточной жидкости, полученной при перекристаллизации соединения (A), упомянутого выше.

Пример 32.

8-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4-ил] пропил-] -2-/фенил метил/-2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепиндигидрохлорид /A/ и 9-[1- оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4-ил] пропил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-2- бензазепингидрохлорид /B/



При выполнении методики, описанной в примере 2, с использованием 1,5 г 8-[1-оксо-3-/пиперидин-4-ил/пропил] -2,3,4,5-тетрагидро- 1H-2-бензазепиндигидрохлорида, полученного в соответствии с примером 31, было получено 0,5 г указанного в заголовке соединения /A/ в виде аморфного порошка и 0,1 г указанного в заголовке соединения /B/ в виде аморфного порошка.

8-[1-оксо-3-/1-/фенилметил/пиперидин-4- ил/пропил] -2-/фенилметил/-2,3,4,6-тетрагидро-1H-2-бензазепиндигидрохлорид /A/.

Элементный анализ для C₃₂H₃₈N₂O2HCl

Высчитано: C 71,23 H 7,47 N 5,19.

Обнаружено: C 66,72 H 7,69 N 6,01.

8-[1-оксо-3-/1-фенилметил/пиперидин-4-ил-пропил] -2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепиндигидрохлорид /B/

Элементный анализ для C₂₅H₃₂N₂O2HCl

Высчитано: C 66,81 H 7,62 N 6,23.

Обнаружено: C 66,72 H 7,69 N 6,01.

Пример 33.

8-хлор-5-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4-ил]пропил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолиндигидрохлорид



К расчету 5,99 г /13,22 ммоля/ соединения, полученного в справочном примере 14, в 198 мл метанола добавляли 99 мл 1 н водного раствора NaOH. Эту смесь перемешивали при температуре 60^oC в течение 5 ч. После удаления метанола при пониженном водный остаток экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняли. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля /элюент: смесь этилацетата и метанола 7:3 / в объемном отношении// с образованием 2,59 г 5- [3-/1-бензоилпиперидин-4-ил/-1-оксопропил] -8-хлор-1,2,3,4- тетрагидроизохинола.

К раствору 1,23 г /3,0 ммоля/ полученного выше соединения в 10 мл метанола добавляют 0,75 мл 4 н раствора HCl в метаноле при температуре 5^oC, а растворитель отгоняли. К оставшемуся маслу добавляли 60 мл растворителя, 0,21 мл этиленгликоля и 57 мг моногидрата паратолуолсульфокислоты. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля /элюент смесь этилацетата и метанола 7 3/ в объемном отношении/ с образованием 1,31 г 5-[2-2-/1-бензолпиперидин-4-ил/этил]-1,3- диоксоран-2-2ил]-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.

В атмосфере азота к раствору 455 мг /1,0 мг/ полученного выше соединения в 10 мл сухого тетрагидрофурана добавляли 127 мкл хлортриметилсилана при температуре 5^oC, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 190 мг алюмогидрида лития и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. К смеси добавляли воду и полученный осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Смесь остатка и 5 мл 1н водного раствора HCl в 5 мл тетрагидрофурана нагревали при температуре 60^oC в течение 3 ч. Реакционную смесь подщелачивали разбавленным водным раствором NaOH, а затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили на безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении, что позволило получить 200 мг бесцветного масла, которое обрабатывали 4 н раствором HCl в метаноле /2 эквивалента/, в результате чего было получено 205 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного порошка.

Элементный анализ для C₂₄H₂₉ClN₂O2HCl

Высчитано: C 61,35 H 6,65 N 5,96.

Обнаружено: C 61,42 H 6,69 N 5,91.

Пример 34.

7,8-дибром-8-[1-оксо-3-(фенилметил)пиперидин-4- ил)пропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензазепина гидрохлорид.

К раствору 0,73 г соединения 16 (свободного от соли), полученного в примере 19 в уксусной кислоте (50 мл) и воде (10 мл) добавляют бром (0,68 г) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 ч к раствору добавляют 10% водный гидроксид натрия до тех пор пока не исчезнет желтое окрашивание. Экстрагируют продукт дихлорметаном и экстракт промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме до получения продукта в виде масла.

Остаток обрабатывают этанольным раствором соляной кислоты (два эквивалента) и получившееся твердое вещество перекристаллизовывают из эфира метанового спирта с получением 0,87 г бесцветного порошка с Т.пл. 124 - 126^oC.

Элементный анализ: C₂₅H₃₀Br₂N₂O2HCl

Вычислено: C 49,45; H 5,31; N 4,61.

Найдено: C 49,33; H 5,21; N 4,68.

Пример состава 1.

/1/ 6-[3-[1-/фенилметил/пиперидин-4-ил] -1 оксопропил] -1,2,3,4-тетрагидрохинолиндигидрохлорид/соединение, полученное в соответствии с примером 2/ 1 г

/2/ лактоза 197 г

/3/ кукурузный крахмал 50 г

/4/ стеарат магния 2 г

Ингредиенты /1/, /2/ и 20 г кукурузного крахмала смешивали друг с другом и полученную смесь гранулировали вместе с пастой, изготовленной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды. К этому гранулированному продукту добавляли 15 г кукурузного крахмала и ингредиент /4/, после чего полученный состав подвергали прямому прессованию, в результате чего было изготовлено 2000 таблеток, каждая из которых имела диаметр 3 мм и содержала 0,5 мг ингредиента /1/.

Пример состава 2.

/1/ 6-[3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил] -1-оксопропил] 1,2,3,4-тетрагидрохинолингидрохлорид /соединение, полученное в соответствии с примером 2/ 2 г

/2/ лактоза 196 г

/3/ кукурузный крахмал 50 г

/4/ стеарат магния 2 г

Ингредиенты /1/, /2/ и 20 г кукурузного крахмала смешивали друг с другом и полученную смесь гранулировали вместе с пастой, изготовленной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды. К этому гранулированному продукту добавляли 15 г кукурузного крахмала и ингредиент /4/, после чего полученный состав подвергали прямому прессованию, в результате чего было изготовлено 2000 таблеток, каждая из которых имела диаметр 5 мм и содержала 1 мг ингредиента /1/.

Пример состава 3.

/1/ 8-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил] пропил] 2,3,4,5-тетрагидро-1H- 1-бензазепинфумарат /соединение, полученное в соответствии с примером 19, соединение N 16/ 1 г

/2/ лактоза 197 г

/3/ кукурузный крахмал 50 г

/4/ стеарат магния 2 г

Ингредиенты /1/, /2/ и 20 г кукурузного крахмала смешивали друг с другом и полученную смесь гранулировали вместе с пастой, изготовленной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды. К ж этому гранулированному продукту добавляли 15 г кукурузного крахмала и ингредиент /4/, после чего полученный состав подвергали прямому прессованию, в результате чего было изготовлено 1000 таблеток, каждая из которых имела диаметр 3 мм и содержала 1,0 мг ингредиента /1/.

Пример состава 4.

/1/ 7-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил] пропил] 2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепиндигидрохлорид /соединение, полученное в соответствии с примером 22/ 2 г

/2/ лактоза 196 г

/3/ кукурузный крахмал 50 г

/4/ стеарат магния 2 г

Ингредиенты /1/, /2/ и 20 г кукурузного крахмала смешивали друг с другом и полученную смесь гранулировали вместе с пастой, изготовленной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды. К этому гранулированному продукту добавляли 15 г кукурузного крахмала и ингредиент /4/, после чего полученный состав подвергали прямому прессованию, в результате чего было изготовлено 2000 таблеток, каждая из которых имела диаметр 5 мм и содержала 1 мг ингредиента /1/.

Пример состава 5.

8-[1-оксо-3-[1-/фенилметил/пиперидин-4- ил]пропил]-2,3,4,5-тетрагидро-IH-1-бензазепинфумарат /соединение, полученное в соответствии с примером 19, соединение N 16/ и 1,25 г маннита растворяли в 500 мл дистиллированной воды, показатель pH этого раствора доводили до 5,6 7 с помощью 0,1 н раствора NaOH и общее количество раствора доводили до 1000 мл. Полученный таким образом раствор стерилизовали фильтрованием через фильтр с размером ячеек 0,2 мкм. Полученный раствор разливали в 1 мл ампулы, в результате чего было изготовлено 1000 ампул.

Экспериментальный пример.

Ингибирующая активность в отношении холинэстеразы соединения по настоящему изобретению определяли с помощью /ацетил-3H/ ацетил-холина. В качестве источника холин-эстеразы использовали фракцию гомогената коры головного мозга самцов крыс вида "Wistar", к которой добавляли /ацетил -[3H]/-ацетилхолин и соединение по настоящему изобретению, представляющее соответственно субстрат и испытуемое вещество, после чего эту смесь инкубировали в течение 30 мин. После окончания реакции добавляли сцинтиллятор на основе толуола и после встряхивания производили определение продукта реакции /3H/ уксусной кислоты, который переносился на слой толуола, для чего использовали сцинтилляционный счетчик, позволяющий установить активность холинэстеразы.

Ингибирующую активность в отношении холинэстеразы со стороны испытуемого соединения выражали в виде концентрации, обеспечивающей ингибирование 50% холинэстеразы /IC₅₀/. При помощи аналогичного метода также определяли ингибирующую активность физостигмина в отношении холинэстеразы.

Полученные результаты представлены ниже.

Соединение /I/, NN примеров Ингибирующая активность в отношении ацетилхолинэстеразы /IC 50/ мкм

2 0,014

1 2

3 0,12

4 0,010

6-A 0,54

6-B 0,054

8-A 0,024

8-B 0,036

10 0,16

13 0,020

14 0,010

15 0,068

16 0,014

19 4 0,076

19-5 0,059

19-7 0,050

19-8 0,016

19-9 0,064

19-11 0,011

19-12 0,022

19-13 0,029

19-14 0,047

19-15 0,028

19-16 0,102

19-17 0,081

19-20 0,125

19-21 0,145

21 0,028

22 0,0076

23 0,0065

25 0,113

27 0,127

физостигмин 0,22

Приведенные выше результаты показывают, что соединение по настоящему изобретению обладает великолепной ингибирующей активностью в отношении холинэстеразы.

Соединения по настоящему изобретению воздействуют на центральную нервную систему млекопитающих и проявляют сильную ингибирующую активность в отношении холинэстеразы.

Поэтому данное соединение можно использовать для профилактики и лечения старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона и других заболеваний, связанных с нарушением функции мозга, и оно имеет важное значение в качестве лекарственного средства.