способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон
Классы МПК: | C07C409/14 с атомом углерода, принадлежащим кольцу, кроме шестичленного ароматического кольца C07D321/10 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами C07D493/18 мостиковые системы |
Автор(ы): | Ричард Кингстон Хейнз[AU], Симон Шарлотт Вонвиллер[AU] |
Патентообладатель(и): | Рон-Пуленк Рорер С.А. (FR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-03-26 публикация патента:
10.12.1997 |
Использование: для получения биологически активных соединений, содержащих пероксиацетальлактоновые функциональные группы, - потенциальных противомолярийных агентов. Одним из таких агентов является кингхаосу (артемизинин). Сущность изобретения: пероксиацетальлактоновое соединение формулы I
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407t.gif)
где n = 1, 2, 3, m = 0, 1, 2, p = 0, 1, X -
или
- группы, где R1 или R2 означают атом водорода или низший алкил, либо при n > 1, X может быть разветвлен и вместе с одним из У образовывать шестичленное насыщенное кольцо, а другой Y может быть низшим алкилом, атомом водорода и может быть связан с тем же атомом углерода, что и пероксигруппа, R3 и R4 вместе означают атом кислорода или каждый из R3 и R4 - атом водорода, или один из R3, R4 - атом водорода, а другой OR1 - группа, где R1 - низший алкил, получают окислением в присутствии одного или более металлических катализаторов окисления пероксисоединения формулы II
,
где m, n, X и Y, P имеют вышеуказанные значения, R5 - группа COOH, C(O)R, -CRR(OH),
,
где R - низший алкил, водород, R1 - низший алкил, или оба R1 вместе с группой - O - C - O, к которой они присоединены, образуют циклический ацеталь. Предложен также способ получения пероксиацетальлактонового соединения формулы I из соединения формулы II, которое подвергают этерификации с последующим окислением продукта этерификации в присутствии одного или нескольких металлсодержащих катализаторов окисления и его циклизации в растворителе кислым катализатором - протонной кислоты или кислоты Льюиса. Предложен также лактон формулы
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-6t.gif)
3 с. и 8 з.п. ф-лы.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407t.gif)
где n = 1, 2, 3, m = 0, 1, 2, p = 0, 1, X -
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-2t.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-3t.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-4t.gif)
где m, n, X и Y, P имеют вышеуказанные значения, R5 - группа COOH, C(O)R, -CRR(OH),
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-5t.gif)
где R - низший алкил, водород, R1 - низший алкил, или оба R1 вместе с группой - O - C - O, к которой они присоединены, образуют циклический ацеталь. Предложен также способ получения пероксиацетальлактонового соединения формулы I из соединения формулы II, которое подвергают этерификации с последующим окислением продукта этерификации в присутствии одного или нескольких металлсодержащих катализаторов окисления и его циклизации в растворителе кислым катализатором - протонной кислоты или кислоты Льюиса. Предложен также лактон формулы
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-6t.gif)
3 с. и 8 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Способ получения пероксиацетальлактонового соединения общей формулы I![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-41t.gif)
где n 1,2,3;
m 0,1,2;
р 0,1;
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-42t.gif)
где R1 и R2 означают атом водорода или низший алкил, либо при n > 1 Х может быть разветвлен и вместе с одним из Y образовывать шестичленное насыщенное кольцо, а другой Y может быть низшим алкилом, водородом и может быть связан с тем же атомом углерода, что и пероксигруппа;
R3 и R4 вместе означают кислород или каждый из R3 и R4 водород, или один из R3, R4 водород, а другой - OR1-группа, где R1 низший алкил,
отличающийся тем, что пероксисоединение общей формулы II
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-43t.gif)
где m, n, X, Y, р имеют указанные значения;
R5 группы СООН, -С(О)R,
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-44t.gif)
где R низший алкил, водород
R" низший алкил или оба R" вместе с группой -О-С-О, к которой они присоединены, образуют циклический ацеталь,
подвергают оксилению в присутствии одного или более металлических катализаторов окисления. 2. Способ получения пероксиацетальлактонового соединения общей формулы I
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-45t.gif)
где значения радикалов указаны выше,
отличающийся тем, что подвергают этерификации соединение общей формулы II
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-46t.gif)
где R5 группа СООН;
m, n, p, X, Y имеют указанные значения,
с последующим окислением соединения общей формулы III
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-47t.gif)
где значения радикалов определены выше,
в присутствии одного или нескольких металлсодержащих катализаторов окисления с получением соединения общей формулы IV
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-48t.gif)
и общей формулы V
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-49t.gif)
которые обрабатывают в растворителе кислым катализатором, в качестве которого используют протонную кислоту или кислоту Льюиса. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в случае получения кингхаосу формулы A
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-50t.gif)
используют соответствующий гидропероксид формулы II, полученный восстановлением кингхаокислоты формулы VI
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-51t.gif)
с последующим окислением полученной при этом дигидрокингхаокислоты формулы III
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-52t.gif)
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в случае получения кингхаосу формулы A используют соответствующую гидроперекись формулы II, полученную восстановлением кингхаокислоты формулы VI, с последующим окислением полученной при этом дигидроксингхаокислоты формулы VII с получением гидроперекиси формулы II, которую подвергают метилированию. 5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для получения соединения дегидрокингхаосу формулы VIII
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-53t.gif)
используют соответствующую гидроперекись формулы II, полученную окислением кингхаокислоты формулы VI. 6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в случае получения дегидрокингхаосу формулы VIII используют соответствующую гидроперекись формулы II, полученную окислением кингхаокислоты формулы VI, и гидроперекись формулы II затем метилируют. 7. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в случае получения дезоксокингхаосу используют гидроперекись формулы II, полученную окислением дигидрокингхаоспирта. 8. Способ по любому из пп.1 7, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют одну или более окисляющих комплексных солей переходного металла меди (II), железа (III), кобальта (II) или кобальта (III). 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют одну или более комплексных солей переходного металла, выбранных из Cu(DSO2CF3)2, Cu (II)-пропионата, Cu(II)-2-этилгексаноата, Fe(фенантролин)3(PF6)3. 10. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используют гидроперекись формулы II, полученную окислением соединения формулы IIа
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-54t.gif)
где m, n, p, X, Y и R5 имеют значения по п.1. 11. Лактон формулы
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-55t.gif)
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым способам получения циклических перксиацеталь-лактоновых, -лактоловых или эфирных соединений. Изобретение особенно важно при его использовании для получения биологических активных соединений, содержащих пероксиацеталь-лактоновые или - лактоловые функциональные группы. Одним из таких биологически активных соединений является Кингхаосу /Артемизинин/, формулы![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-7t.gif)
Кингхаосу является потенциальным противомалярийным агентом, который с успехом был использован для лечения больных малярией. Повторные вспышки штаммов малярии, устойчивых к обычной /хлорохиновой/ терапии, представляют всемирную проблему, и действительно, в настоящее время не существует универсального приемлемого способа лечения. Кингхаосу встречается в количестве около 0,1 /в расчете на сухой вес/ в однолетнем кустарнике кингхао /или Artemisiannua/, которые произрастают в большинстве провинций Китая. К сожалению, мировая потребность в кингхаосу значительно превосходит поставки, и поэтому весьма необходимы разработки биоактивных аналогов, или разработка альтернативных источников этого соединения. Соединение это получали полностью синтетическим способом в лабораториях, но из-за сложности строения полностью синтетический способ экономически невыгоден. В одном аспекте изобретение предлагает способ получения соединения, содержащего:
a/ пероксиацетальлактоновую;
b/ пероксиацетальлактоловую или
c/ пероксиацетальэфирную функциональную группу, включающий окисление соединения, содержащего:
i/ гидропероксиалкен карбоновой кислоты;
ii/ гидропероксиалкенальдегидную;
iii/ гидропероксиалкенкето или
iv/ гидропероксиалкенспиртовую функциональную группу;
v/ диалкилацетали соединений в ii/ и iii/ указанных ранее, в присутствии одного или более их металлических катализаторов окисления. Способ изобретения можно вести в одном реакторе, и его называют прямым способом, или в несколько стадий, тогда способ называют непрямым. Более конкретно, прямой способ включает окисление соединения формулы
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-8t.gif)
в присутствии одного или более из металлических катализаторов окисления, до получения соединения формулы
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-9t.gif)
где n 1,2,3, m 0,1,2, p 0,1, X
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-10t.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-11t.gif)
где R1 и R2 означают атом водорода или низший алкил, либо при n > 1, X может быть разветвлен и вместе с одним из Y образовывать шестичленное насыщенное кольцо, а другой Y может быть низшим алкилом, атомом водорода и может быть связан с тем же атомом углерода, что и пероксигруппа, R3 и R4 вместе означают атом кислорода или каждый из R3 и R4 атом водорода, или один из R3, R4 атом водорода, а другой OR1 группа, где R1 низший алкил. Прямой способ включает окисление гидропероксисоединения в присутствии одного или более из катализаторов реакции окисления отщепления циклизации до получения циклического пероксиацеталь- лактона, -лактола или эфира. В соответствии с номенклатурой ИЮПАК, ацетали, полученные из кислот, кетонов, альдегидов, все носят название "ацетали". Однако обычно ацетали, полученные из кетонов, называют "кетали". Таким образом, следует иметь в виду, что термин "ацеталь" включает в свой объем и ацетали, полученные из кетонов, то есть кетали. Специалистам должно быть понятно, что способ настоящего изобретения может привести к одному или более стереогенному /хиральному/ центру, наличие которого приводит к существованию стереоизомеров. Таким образом, следует учитывать, что изобретение включает в свой объем получение стереоизомеров. Изобретение включает также любой изомер, или их смеси, если они получены по способу изобретения. Схема А иллюстрирует прямой способ, когда исходят из циклической гидропероксиалкенкарбоновой кислоты, -альдегида, -кетона, -спирта, -альдегидацеталя и кетонацеталя соответственно.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-12t.gif)
NB: на этой схеме представлен только один энантиомер для каждого хирального соединения. В каждом случае получают равное количество энантиомера. Непрямой способ включает этерификацию гидропероксида до получения нового промежуточного гидропероксида в последующей обработкой одним или более их катализаторов в присутствии кислорода для проведения новой реакции окисления-отщепления-циклизации до получения циклического пероксиацетальлактона. Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения пероксиацетальлактона формулы
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-13t.gif)
включающий
i/ этерификацию соединения формулы:
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-14t.gif)
до получения соединения формулы:
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-15t.gif)
ii/ окисление в присутствии одного или более из металлических катализаторов окисления, до получения соединений формулы:
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-16t.gif)
с последующей
iii/ обработкой протонной кислотой и кислотой Льюиса до получения целевого циклического пероксиацетальлактона;
где m, n, p, X, Y, R3 и R4 имеют указанные ранее значения. Приводимая далее схема B иллюстрирует непрямой способ, в котором исходят из циклической гидропероксиалкенкарбоновой кислоты.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-17t.gif)
NB: на этой схеме изображен только один энантиомер для каждого хирального соединения. В каждом случае получают равное количество другого энантиомера. Предпочтительно исходные гидропероксиды получать окислением соответствующих алкенов следующим образом:
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-18t.gif)
NB: на этой схеме изображен только один энантиомер для каждого хирального соединения. В каждом случае получают также равное количество другого энантиомера. Предпочтительно, чтобы алкенкарбоновая кислота имела алкильный или другой заместитель у двойной связи, и необязательно замещенную алкильную цепочку между алкеновой и карбоксильной группами. Алкильная цепочка, предпочтительно, содержит два, четыре или более атомов углерода, и может также содержать один или более из таких гетероатомов как кислород. Алкенкарбоновая кислота может быть циклической или ациклической. Способ предпочтительно ведут в одном реакторе. Изобретение наиболее пригодно для получения кингхаосу. По способу изобретения исходный материал для получения кингхаосу, включающий функциональные группы алкенкарбоновой кислоты, является предпочтительно кингхао кислотой /артемизиновой кислотой или артеанновой кислотой/ следующей формулы:
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-19t.gif)
Кингхао кислота встречается в количестве 1-3% /на сухую массу/ в Artemisia annua, что гораздо больше, чем природное содержание кингхаосу, и ее легко экстрагировать из растения. Было предпринято несколько попыток превратить это соединение в кингхаосу, но ни одна из них не подходит для получения. Таким образом, в другом аспекте изобретения предложен способ превращения кингхао кислоты в кингхаосу, включающий
i/ восстановление кингхао кислоты до получения дигидрокингхао кислоты формулы
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-20t.gif)
ii/ окисление дигидрокингхао кислоты до получения соответствующих гидропероксидов, и без выделения;
iii/ окисление в присутствии одного или более из металлических катализаторов окисления до получения кингхаосу. В следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ превращения кингхао кислоты в кингхаосу, включающий
i/ восстановление кингхао кислоты до получения дигидрокингхао кислоты;
ii/ окисление дигидрокингхао кислоты с последующим метилированием до получения метилового сложного эфира гидропероксида формулы:
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-21t.gif)
iii/ окисление в присутствии одного или более из металлических катализаторов окисления до получения промежуточных продуктов формулы
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-22t.gif)
и без выделения;
iv/ обработку протонной или кислотой Льюиса в качестве катализатора до получения кингхаосу. Далее способ изобретения будет описан более подробно относительно получения кингхаосу. Однако следует учитывать, что изобретение не ограничено этим получением. В деталях способ настоящего изобретения можно применить к превращению кингхао кислоты в кингхаосу в соответствии с прямым способом, как проиллюстрировано на схеме C. Прямой способ превращения Кингхао кислоты в Кингхаосу /артемизинин/.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-23t.gif)
Вначале кингхао кислоту восстанавливают известными способами до получения дигидрокингхао кислоты. Затем эту кислоту превращают окислением в новые гидропероксиды. Без промежуточного выделения полученную смесь обрабатывают одним или более из металлических комплексных катализаторов в атмосфере кислорода, и проводят новую реакцию окисления-отщепления-циклизации до получения кингхаосу. Получение кингхаосу можно вести и непрямым способом, как это иллюстрируется на схеме D. Непрямой способ превращения кингхао кислоты в кингхаосу.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-24t.gif)
Вначале кингхао кислоту восстанавливают известными способами до получения дигидрокингхао кислоты. Затем эту кислоту превращают, окисляя в соответствующие гидропероксиды карбоновой кислоты, которые затем метилируют до получения соответствующих третичного гидропероксида и его региоизомеров. Затем основной третичный гидропероксид обрабатывают одним или более из металлических комплексных катализаторов в атмосфере кислорода, и подвергают новой реакции отщепления кислорода до получения соответствующего пероксигемиацеталя и гидропероксида. Затем эти соединения циклизуют, используя кислотный катализатор до получения кингхаосу. В другом варианте, вышеуказанный способ можно вести без первоначального восстановления кингхао кислоты до дигидрокингхао кислоты, и в этом способе, получают соединение, известное как дегидрокингхаосу /артемизитен/. Без стадии восстановления, прямой способ приводит к реакции в одном реакторе, как иллюстрируется на схеме E. Прямой способ превращения кингхао кислоты в дегидрокингхаосу /артемизитен/.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-25t.gif)
Кингхао кислоту превращают окислением в гидропероксиды, и, без выделения, полученную смесь обрабатывают, как описано ранее в прямом способе, до получения дегидрокингхаосу. Побочными продуктами этой реакции, которые не образуются в реакции непрямого способа, являются новые кето-альдегиды формулы:
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-26t.gif)
Непрямой способ получения дегидрокингхаосу проиллюстрирован на схеме F. Вначале кингхао кислоту превращают окислением в соответствующие гидропероксиды карбоновой кислоты, которые затем метилируют до получения соответствующих новых третичных метиловых эфиров гидропероксида, и смеси региоизомерных гидропероксидов. Основной третичный метиловый эфир гидропероксида обрабатывают затем одним или более из металлических комплексных катализаторов в атмосфере кислорода, и подвергают новой реакции окисления-отщепления до получения смеси пероксигемиацеталя и дикарбонилгидропероксида. Затем пероксигемиацеталь и дикарбонилгидропероксид циклизуют с помощью кислотного катализа до получения дегидрокингхаосу. Непрямой способ превращения кингхаосу кислоты в дегидрокингхаосу.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-27t.gif)
Новый метилпероксиацеталь, формула которого приводится далее, образуется также как результат реакции пероксиацеталя и гидропероксида с метанолом, который высвобождается во время реакции замыкания кольца, приводящей к получению дегидрокингхаосу.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-28t.gif)
Дегидрокингхаосу можно затем превратить известными способами в кингхаосу или другие активные противомалярийные соединения. Использование такого прямого способа имеет множество преимуществ. Во-первых, прямой способ включает реакцию в одном реакторе, что позволяет исключить различные стадии выделения и/или очистки. Во-вторых, исключается начальная стадия метилирования. Затем свободная кислота действует как внутренний кислотный катализатор в новом процессе окисления-отщепления-циклизации. Таким образом, необходимость во внешнем кислотном катализаторе для проведения окончательной циклизации отпадает, но его наличие ускоряет стадию циклизации и повышает общий выход. Прямой способ можно также использовать для получения таких соединений как кингхаосу, но без карбонильной группы, который известен как деоксикингхаосу или деоксиартемизинин. Такой способ получения иллюстрируется на схеме G. Прямой способ превращения дегидрокингхао спирта в деоксикингхаосу /деоксиартемизинин/.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-29t.gif)
Вначале кингхао кислоту восстанавливают до дигидрокингхао кислоты, а затем это соединение превращают восстановлением в известный алкеновый спирт, который мы называем "дигидрокингхао спирт", через сложный эфир дигидрокингхао кислоты. Затем дигидрокингхао спирт превращают окислением в смесь гидропероксидов, которую обрабатывают одним или более из комплексных катализаторов в атмосфере кислорода до получения деоксикингхаосу. В качестве противомалярийного агента деоксикингхаосу в два раза активнее кингхаосу. Стадия окисления изобретения является предпочтительно фотосенсибилизационным окислением, которое проводят, обрабатывая кислородный синглет в присутствии Бенгальского Розового. Предпочтительно, вести реакцию в таком растворителе, как ацетонитрил. Метилирование предпочтительно ведут, обрабатывая диазометаном. Его можно получить из N-нитрозо N-метилмочевины. Диазометан, предпочтительно, прикапывают в раствор диэтилового эфира. Новые реакции окисления-отщепления-циклизации и окисления-отщепления обычно ведут, обрабатывая одним или более из окислительных комплексных катализаторов переходного металла, таких как Cu/OSO2CF3/2, Cu/II/-пропионат, 2-этиленгексаноат меди /II/, другие карбоксилаты меди /II/ и различные соли железа /III/, такие как Fe/фенантролин/3 /PF6/3. В качестве других катализаторов можно использовать соли кобальта /II/ и кобальта /III/. Предпочтительно вести эту реакцию в таком растворителе, как ацетонитрил, обрабатывая одним или более из указанных ранее катализаторов, или сочетанием медных и железных катализаторов. Другие подходящие растворители включают дихлорметан, гексан, этилацетат и тому подобные. Если железный катализатор опускают, тогда полная конверсия может идти несколько замедленно. При этом может значительно возрасти образование побочных продуктов отщепления. Это приводит к увеличению выхода конечного продукта. Новую реакцию ведут, предпочтительно, при температуре в интервале -30oC до -10oC, и предпочтительно позволяют идти до завершения при комнатной температуре. Замыкание цикла с комплексным катализатором обычно ведут в присутствии пара-толуолсульфокислоты. Все эти реакции составляют единственный способ получения дегидрокингхаосу, и обеспечивают обычные средства получения этого потенциально коммерчески ценного соединения в больших количествах. Единственным источником кингхаосу является однолетний кустарник Artemisia annua. Так как в по сравнению с 0,1% кингхаосу присутствует большое количество /вплоть до 3%/ кингхаосу кислоты, вышеописанный способ существенно повышает доступность кингхаосу. Более того, эти способы дают возможность получить доступ к противомалярийным агентам структурно родственным кингхаосу, но обладающими повышенными активностями. Конкретные варианты настоящего изобретения иллюстрируются далее следующими примерами. Однако следует учитывать, что изобретение не ограничивается конкретными примерами, представленными далее. Пример 1. Получение кингхаосу /артимизинина/ из кингхао кислотыю
Способ 1. Прямая конверсия.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-30t.gif)
Оптически чистую кингхао кислоту /артеанновую или артемизиновую кислоту/, полученную из Artemisia annua восстанавливают боргидридом натрия в метаноле известным из литературы способом /Xu, X X, Zhu, J; Huang, D.-Z. Zhou, W. S. Tetrahedron 1986, 42, 819/ до дигидрокингхао кислоты. Ее превращают в гидропероксид следующим способом. Суспензию кислоты /289 мг, 1,22
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098213/948.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-31t.gif)
Дигидрокингхао кислоту /103,1 мг, 4,36
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-32t.gif)
Кингхао кислоту /32 мг, 1,37
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-33t.gif)
Реакционную смесь выливают в воду /10 мл/ и экстрагируют эфиром /2
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098213/948.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098082/946.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098082/946.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098001/945.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098001/945.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098001/945.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098082/946.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-34t.gif)
Третичный гидропероксид /106,3 мг, 3,78
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098218/957.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098213/948.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
Пример 5. Конверсия дигидрокингхао спирта в деоксокингхаосу.
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-35t.gif)
Дигидрокингхаосу спирт /артеаннуинол/ получают, восстанавливая сложный метиловый эфир дигидрокингхао кислоты литий-алюминийгидридом в эфире в соответствии с литературными данными /Je, B, Wu, J L.Tetrahedron 1989, 45, 7287). Дигидрокингхао спирт /43,9 мг, 1,97
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-36t.gif)
Соединение а, новое соединение, получают из известной смеси соответствующего сложного метилового эфира и региоизомера двойной связи сложного эфира /Claus, P.K.Vierhapper, F.W.Willer, R.L.J.Org. Chem. 1977, 42, 4016/ за счет гидролиза смеси гидрооксидом лития в водном диметоксиэтане, разделяя полученную смесь карбоновых кислот в процедуре иодолактонизации /Corey E.J. Wright, S.W.J. Org. Chem. 1988, 53, 5980/. Кислоту а/134 мг, 7,97
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-37t.gif)
Кислоту а /110 мг, 6,54
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-38t.gif)
ИК
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098218/957.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098213/948.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098007/183.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-39t.gif)
Диметилацеталь дегидрокингхао альдегида получали с помощью окисления дигидрокингхао спирта в условия Swern и затем перемешивания получающегося альдегида в метаноле в присутствии кислотной смолы Даукс 50W. Диметилацеталь (49 мг, 0,18 ммоля) облучался в присутствии Rose Bengal в смеси ацетонитрила (1,5 мл) и дихлорметана (0,5 мл) в атмосфере кислорода при температуре ниже -30oC. Спустя 2 ч, когда превращение в гидроперекиси завершилось, реакционная смесь разбавлялась дихлорметаном (7 мл) и затем добавлялся трифторметансульфонат меди (II) (0,018 ммоля, 0,18 мл, 0,1 М в ацетонитриле) при -20oC. Перемешивание продолжалось при данной температуре в течение 1 ч перед тем, как реакционная смесь оставлялась подогреваться до комнатной температуры и гасилась выливанием в смесь эфира и воды. Обычная обработка давала вязкое масло, которое очищалось с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси эфир/петролейный эфир 15:85, давая
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098082/946.gif)
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098407/2098407-40t.gif)
Диэтилацеталь дигидрокингхао альдегида (23,6 мг, 0,083 ммоля) полученный по способу, аналогичному получению диметилацеталя, как описано для случая с диметилацеталем, давая
![способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон, патент № 2098407](/images/patents/374/2098082/946.gif)
Класс C07C409/14 с атомом углерода, принадлежащим кольцу, кроме шестичленного ароматического кольца
Класс C07D321/10 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс C07D493/18 мостиковые системы