способ получения пероксиацетальлактонового соединения (варианты) и лактон

Формула изобретения

1. Способ получения пероксиацетальлактонового соединения общей формулы I



где n 1,2,3;

m 0,1,2;

р 0,1;



где R¹ и R² означают атом водорода или низший алкил, либо при n > 1 Х может быть разветвлен и вместе с одним из Y образовывать шестичленное насыщенное кольцо, а другой Y может быть низшим алкилом, водородом и может быть связан с тем же атомом углерода, что и пероксигруппа;

R³ и R⁴ вместе означают кислород или каждый из R³ и R⁴ водород, или один из R³, R⁴ водород, а другой - OR¹-группа, где R¹ низший алкил,

отличающийся тем, что пероксисоединение общей формулы II



где m, n, X, Y, р имеют указанные значения;

R⁵ группы СООН, -С(О)R,



где R низший алкил, водород

R" низший алкил или оба R" вместе с группой -О-С-О, к которой они присоединены, образуют циклический ацеталь,

подвергают оксилению в присутствии одного или более металлических катализаторов окисления.

2. Способ получения пероксиацетальлактонового соединения общей формулы I



где значения радикалов указаны выше,

отличающийся тем, что подвергают этерификации соединение общей формулы II



где R⁵ группа СООН;

m, n, p, X, Y имеют указанные значения,

с последующим окислением соединения общей формулы III



где значения радикалов определены выше,

в присутствии одного или нескольких металлсодержащих катализаторов окисления с получением соединения общей формулы IV



и общей формулы V



которые обрабатывают в растворителе кислым катализатором, в качестве которого используют протонную кислоту или кислоту Льюиса.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в случае получения кингхаосу формулы A



используют соответствующий гидропероксид формулы II, полученный восстановлением кингхаокислоты формулы VI



с последующим окислением полученной при этом дигидрокингхаокислоты формулы III



4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в случае получения кингхаосу формулы A используют соответствующую гидроперекись формулы II, полученную восстановлением кингхаокислоты формулы VI, с последующим окислением полученной при этом дигидроксингхаокислоты формулы VII с получением гидроперекиси формулы II, которую подвергают метилированию.

5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что для получения соединения дегидрокингхаосу формулы VIII



используют соответствующую гидроперекись формулы II, полученную окислением кингхаокислоты формулы VI.

6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в случае получения дегидрокингхаосу формулы VIII используют соответствующую гидроперекись формулы II, полученную окислением кингхаокислоты формулы VI, и гидроперекись формулы II затем метилируют.

7. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в случае получения дезоксокингхаосу используют гидроперекись формулы II, полученную окислением дигидрокингхаоспирта.

8. Способ по любому из пп.1 7, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют одну или более окисляющих комплексных солей переходного металла меди (II), железа (III), кобальта (II) или кобальта (III).

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют одну или более комплексных солей переходного металла, выбранных из Cu(DSO₂CF₃)₂, Cu (II)-пропионата, Cu(II)-2-этилгексаноата, Fe(фенантролин)₃(PF₆)₃.

10. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве исходного материала используют гидроперекись формулы II, полученную окислением соединения формулы IIа



где m, n, p, X, Y и R⁵ имеют значения по п.1.

11. Лактон формулы

о

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым способам получения циклических перксиацеталь-лактоновых, -лактоловых или эфирных соединений.

Изобретение особенно важно при его использовании для получения биологических активных соединений, содержащих пероксиацеталь-лактоновые или - лактоловые функциональные группы. Одним из таких биологически активных соединений является Кингхаосу /Артемизинин/, формулы



Кингхаосу является потенциальным противомалярийным агентом, который с успехом был использован для лечения больных малярией. Повторные вспышки штаммов малярии, устойчивых к обычной /хлорохиновой/ терапии, представляют всемирную проблему, и действительно, в настоящее время не существует универсального приемлемого способа лечения. Кингхаосу встречается в количестве около 0,1 /в расчете на сухой вес/ в однолетнем кустарнике кингхао /или Artemisiannua/, которые произрастают в большинстве провинций Китая. К сожалению, мировая потребность в кингхаосу значительно превосходит поставки, и поэтому весьма необходимы разработки биоактивных аналогов, или разработка альтернативных источников этого соединения. Соединение это получали полностью синтетическим способом в лабораториях, но из-за сложности строения полностью синтетический способ экономически невыгоден.

В одном аспекте изобретение предлагает способ получения соединения, содержащего:

a/ пероксиацетальлактоновую;

b/ пероксиацетальлактоловую или

c/ пероксиацетальэфирную функциональную группу, включающий окисление соединения, содержащего:

i/ гидропероксиалкен карбоновой кислоты;

ii/ гидропероксиалкенальдегидную;

iii/ гидропероксиалкенкето или

iv/ гидропероксиалкенспиртовую функциональную группу;

v/ диалкилацетали соединений в ii/ и iii/ указанных ранее, в присутствии одного или более их металлических катализаторов окисления.

Способ изобретения можно вести в одном реакторе, и его называют прямым способом, или в несколько стадий, тогда способ называют непрямым.

Более конкретно, прямой способ включает окисление соединения формулы



в присутствии одного или более из металлических катализаторов окисления, до получения соединения формулы



где n 1,2,3, m 0,1,2, p 0,1, X или группы,

где R¹ и R² означают атом водорода или низший алкил, либо при n > 1, X может быть разветвлен и вместе с одним из Y образовывать шестичленное насыщенное кольцо, а другой Y может быть низшим алкилом, атомом водорода и может быть связан с тем же атомом углерода, что и пероксигруппа, R³ и R⁴ вместе означают атом кислорода или каждый из R³ и R⁴ атом водорода, или один из R³, R⁴ атом водорода, а другой OR¹ группа, где R¹ низший алкил.

Прямой способ включает окисление гидропероксисоединения в присутствии одного или более из катализаторов реакции окисления отщепления циклизации до получения циклического пероксиацеталь- лактона, -лактола или эфира.

В соответствии с номенклатурой ИЮПАК, ацетали, полученные из кислот, кетонов, альдегидов, все носят название "ацетали". Однако обычно ацетали, полученные из кетонов, называют "кетали". Таким образом, следует иметь в виду, что термин "ацеталь" включает в свой объем и ацетали, полученные из кетонов, то есть кетали.

Специалистам должно быть понятно, что способ настоящего изобретения может привести к одному или более стереогенному /хиральному/ центру, наличие которого приводит к существованию стереоизомеров. Таким образом, следует учитывать, что изобретение включает в свой объем получение стереоизомеров. Изобретение включает также любой изомер, или их смеси, если они получены по способу изобретения.

Схема А иллюстрирует прямой способ, когда исходят из циклической гидропероксиалкенкарбоновой кислоты, -альдегида, -кетона, -спирта, -альдегидацеталя и кетонацеталя соответственно.

NB: на этой схеме представлен только один энантиомер для каждого хирального соединения. В каждом случае получают равное количество энантиомера.

Непрямой способ включает этерификацию гидропероксида до получения нового промежуточного гидропероксида в последующей обработкой одним или более их катализаторов в присутствии кислорода для проведения новой реакции окисления-отщепления-циклизации до получения циклического пероксиацетальлактона.

Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения пероксиацетальлактона формулы



включающий

i/ этерификацию соединения формулы:



до получения соединения формулы:



ii/ окисление в присутствии одного или более из металлических катализаторов окисления, до получения соединений формулы:



с последующей

iii/ обработкой протонной кислотой и кислотой Льюиса до получения целевого циклического пероксиацетальлактона;

где m, n, p, X, Y, R³ и R⁴ имеют указанные ранее значения.

Приводимая далее схема B иллюстрирует непрямой способ, в котором исходят из циклической гидропероксиалкенкарбоновой кислоты.

NB: на этой схеме изображен только один энантиомер для каждого хирального соединения. В каждом случае получают равное количество другого энантиомера.

Предпочтительно исходные гидропероксиды получать окислением соответствующих алкенов следующим образом:



NB: на этой схеме изображен только один энантиомер для каждого хирального соединения. В каждом случае получают также равное количество другого энантиомера.

Предпочтительно, чтобы алкенкарбоновая кислота имела алкильный или другой заместитель у двойной связи, и необязательно замещенную алкильную цепочку между алкеновой и карбоксильной группами. Алкильная цепочка, предпочтительно, содержит два, четыре или более атомов углерода, и может также содержать один или более из таких гетероатомов как кислород. Алкенкарбоновая кислота может быть циклической или ациклической. Способ предпочтительно ведут в одном реакторе.

Изобретение наиболее пригодно для получения кингхаосу.

По способу изобретения исходный материал для получения кингхаосу, включающий функциональные группы алкенкарбоновой кислоты, является предпочтительно кингхао кислотой /артемизиновой кислотой или артеанновой кислотой/ следующей формулы:



Кингхао кислота встречается в количестве 1-3% /на сухую массу/ в Artemisia annua, что гораздо больше, чем природное содержание кингхаосу, и ее легко экстрагировать из растения. Было предпринято несколько попыток превратить это соединение в кингхаосу, но ни одна из них не подходит для получения.

Таким образом, в другом аспекте изобретения предложен способ превращения кингхао кислоты в кингхаосу, включающий

i/ восстановление кингхао кислоты до получения дигидрокингхао кислоты формулы



ii/ окисление дигидрокингхао кислоты до получения соответствующих гидропероксидов, и без выделения;

iii/ окисление в присутствии одного или более из металлических катализаторов окисления до получения кингхаосу.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ превращения кингхао кислоты в кингхаосу, включающий

i/ восстановление кингхао кислоты до получения дигидрокингхао кислоты;

ii/ окисление дигидрокингхао кислоты с последующим метилированием до получения метилового сложного эфира гидропероксида формулы:



iii/ окисление в присутствии одного или более из металлических катализаторов окисления до получения промежуточных продуктов формулы



и без выделения;

iv/ обработку протонной или кислотой Льюиса в качестве катализатора до получения кингхаосу.

Далее способ изобретения будет описан более подробно относительно получения кингхаосу.

Однако следует учитывать, что изобретение не ограничено этим получением.

В деталях способ настоящего изобретения можно применить к превращению кингхао кислоты в кингхаосу в соответствии с прямым способом, как проиллюстрировано на схеме C.

Прямой способ превращения Кингхао кислоты в Кингхаосу /артемизинин/.

Вначале кингхао кислоту восстанавливают известными способами до получения дигидрокингхао кислоты. Затем эту кислоту превращают окислением в новые гидропероксиды. Без промежуточного выделения полученную смесь обрабатывают одним или более из металлических комплексных катализаторов в атмосфере кислорода, и проводят новую реакцию окисления-отщепления-циклизации до получения кингхаосу.

Получение кингхаосу можно вести и непрямым способом, как это иллюстрируется на схеме D.

Непрямой способ превращения кингхао кислоты в кингхаосу.

Вначале кингхао кислоту восстанавливают известными способами до получения дигидрокингхао кислоты. Затем эту кислоту превращают, окисляя в соответствующие гидропероксиды карбоновой кислоты, которые затем метилируют до получения соответствующих третичного гидропероксида и его региоизомеров. Затем основной третичный гидропероксид обрабатывают одним или более из металлических комплексных катализаторов в атмосфере кислорода, и подвергают новой реакции отщепления кислорода до получения соответствующего пероксигемиацеталя и гидропероксида. Затем эти соединения циклизуют, используя кислотный катализатор до получения кингхаосу.

В другом варианте, вышеуказанный способ можно вести без первоначального восстановления кингхао кислоты до дигидрокингхао кислоты, и в этом способе, получают соединение, известное как дегидрокингхаосу /артемизитен/.

Без стадии восстановления, прямой способ приводит к реакции в одном реакторе, как иллюстрируется на схеме E.

Прямой способ превращения кингхао кислоты в дегидрокингхаосу /артемизитен/.

Кингхао кислоту превращают окислением в гидропероксиды, и, без выделения, полученную смесь обрабатывают, как описано ранее в прямом способе, до получения дегидрокингхаосу.

Побочными продуктами этой реакции, которые не образуются в реакции непрямого способа, являются новые кето-альдегиды формулы:



Непрямой способ получения дегидрокингхаосу проиллюстрирован на схеме F.

Вначале кингхао кислоту превращают окислением в соответствующие гидропероксиды карбоновой кислоты, которые затем метилируют до получения соответствующих новых третичных метиловых эфиров гидропероксида, и смеси региоизомерных гидропероксидов.

Основной третичный метиловый эфир гидропероксида обрабатывают затем одним или более из металлических комплексных катализаторов в атмосфере кислорода, и подвергают новой реакции окисления-отщепления до получения смеси пероксигемиацеталя и дикарбонилгидропероксида. Затем пероксигемиацеталь и дикарбонилгидропероксид циклизуют с помощью кислотного катализа до получения дегидрокингхаосу.

Непрямой способ превращения кингхаосу кислоты в дегидрокингхаосу.

Новый метилпероксиацеталь, формула которого приводится далее, образуется также как результат реакции пероксиацеталя и гидропероксида с метанолом, который высвобождается во время реакции замыкания кольца, приводящей к получению дегидрокингхаосу.

Дегидрокингхаосу можно затем превратить известными способами в кингхаосу или другие активные противомалярийные соединения.

Использование такого прямого способа имеет множество преимуществ.

Во-первых, прямой способ включает реакцию в одном реакторе, что позволяет исключить различные стадии выделения и/или очистки.

Во-вторых, исключается начальная стадия метилирования. Затем свободная кислота действует как внутренний кислотный катализатор в новом процессе окисления-отщепления-циклизации. Таким образом, необходимость во внешнем кислотном катализаторе для проведения окончательной циклизации отпадает, но его наличие ускоряет стадию циклизации и повышает общий выход.

Прямой способ можно также использовать для получения таких соединений как кингхаосу, но без карбонильной группы, который известен как деоксикингхаосу или деоксиартемизинин. Такой способ получения иллюстрируется на схеме G.

Прямой способ превращения дегидрокингхао спирта в деоксикингхаосу /деоксиартемизинин/.

Вначале кингхао кислоту восстанавливают до дигидрокингхао кислоты, а затем это соединение превращают восстановлением в известный алкеновый спирт, который мы называем "дигидрокингхао спирт", через сложный эфир дигидрокингхао кислоты. Затем дигидрокингхао спирт превращают окислением в смесь гидропероксидов, которую обрабатывают одним или более из комплексных катализаторов в атмосфере кислорода до получения деоксикингхаосу.

В качестве противомалярийного агента деоксикингхаосу в два раза активнее кингхаосу.

Стадия окисления изобретения является предпочтительно фотосенсибилизационным окислением, которое проводят, обрабатывая кислородный синглет в присутствии Бенгальского Розового. Предпочтительно, вести реакцию в таком растворителе, как ацетонитрил.

Метилирование предпочтительно ведут, обрабатывая диазометаном. Его можно получить из N-нитрозо N-метилмочевины. Диазометан, предпочтительно, прикапывают в раствор диэтилового эфира. Новые реакции окисления-отщепления-циклизации и окисления-отщепления обычно ведут, обрабатывая одним или более из окислительных комплексных катализаторов переходного металла, таких как Cu/OSO₂CF₃/₂, Cu/II/-пропионат, 2-этиленгексаноат меди /II/, другие карбоксилаты меди /II/ и различные соли железа /III/, такие как Fe/фенантролин/₃ /PF₆/₃. В качестве других катализаторов можно использовать соли кобальта /II/ и кобальта /III/. Предпочтительно вести эту реакцию в таком растворителе, как ацетонитрил, обрабатывая одним или более из указанных ранее катализаторов, или сочетанием медных и железных катализаторов. Другие подходящие растворители включают дихлорметан, гексан, этилацетат и тому подобные. Если железный катализатор опускают, тогда полная конверсия может идти несколько замедленно. При этом может значительно возрасти образование побочных продуктов отщепления. Это приводит к увеличению выхода конечного продукта. Новую реакцию ведут, предпочтительно, при температуре в интервале -30^oC до -10^oC, и предпочтительно позволяют идти до завершения при комнатной температуре.

Замыкание цикла с комплексным катализатором обычно ведут в присутствии пара-толуолсульфокислоты.

Все эти реакции составляют единственный способ получения дегидрокингхаосу, и обеспечивают обычные средства получения этого потенциально коммерчески ценного соединения в больших количествах. Единственным источником кингхаосу является однолетний кустарник Artemisia annua. Так как в по сравнению с 0,1% кингхаосу присутствует большое количество /вплоть до 3%/ кингхаосу кислоты, вышеописанный способ существенно повышает доступность кингхаосу. Более того, эти способы дают возможность получить доступ к противомалярийным агентам структурно родственным кингхаосу, но обладающими повышенными активностями.

Конкретные варианты настоящего изобретения иллюстрируются далее следующими примерами. Однако следует учитывать, что изобретение не ограничивается конкретными примерами, представленными далее.

Пример 1. Получение кингхаосу /артимизинина/ из кингхао кислотыю

Способ 1. Прямая конверсия.

Оптически чистую кингхао кислоту /артеанновую или артемизиновую кислоту/, полученную из Artemisia annua восстанавливают боргидридом натрия в метаноле известным из литературы способом /X_u, X X, Zhu, J; Huang, D.-Z. Zhou, W. S. Tetrahedron 1986, 42, 819/ до дигидрокингхао кислоты. Ее превращают в гидропероксид следующим способом. Суспензию кислоты /289 мг, 1,2210^-3 моля/ в 5 мл ацетонитрила, содержащего Бенгальский Розовый /6 мг/, интенсивно перемешивают в атмосфере азота при -30^oC, облучая вольфрамовой лампой /500 Вт/. Спустя 4 ч получают прозрачный раствор, и окисление завершается. Кроме третичного гидропероксида в результате фотоокисления получают небольшое количество /около 18%/ аллильного региоизомера, который не вступает в последующие реакции. Без выделения полученную смесь разбавляют 20 мл дихлорметана, а полученный раствор охлаждают до -20^oC. При перемешивании прикапывают раствор, содержащий C/OSO₂CF₃/₂ /44 мг, 0,1 экв./ в 0,5 мл ацетонитрила. Температуру поддерживают при -20^oC в течение 1 ч, после чего дают возможность повыситься до комнатной, после чего перемешивание продолжают еще 2 ч. Реакционную смесь выливают в 20 мл воды и экстрагируют эфиром /225 мл/. Объединенные экстракты промывают водой /10 мл/ и рассолом /10 мл/, а затем сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают вязкое масло, которое после обработки на колонке с силикагелем с мгновенным испарением смесью эфир: петролейный эфир /1: 1/ получают кристаллический кингхаосу /артемизинин/ 165 мг, 48%/.

¹H спектр ЯРМ /400 МГгц, CDCI₃/, 1,002/3H,д, J/Ме.6/=6 ГЦ, 6-CH₃/, 1,03-1,12/2H, м/, 1,209/3H, д, J/Ме.9/= 7,2 Гц, 9-CH₃/, 1,33-1,53 /3H, м/, 1,446/3H, c, 3-CH₃/, 1,73-1,81/2H, м/, 1,86-1,93 /1H,м/, 2,39-2,48/1H,м/, 3,398/1Нб, дддд, J/8а, 8 a 7,3, J/8а, 8 b /= 7,3, J/8а,9/ 7,3, J/8а, 7 a/ 5,4 Гц, 5,862 /1Н,с, Н-12/.

Добавляя 0,1 эквивалента пара-толуолсульфокислоты к реакционной смеси, спустя 0,5 ч после добавления металлического катализатора, достигают ускорения реакции и образования кингхаосу с более высоким выходом.

Пример 2. Способ 2. Непрямая конверсия.

Дигидрокингхао кислоту /103,1 мг, 4,3610^-4 моля/ фотоокисляют способом, описанным ранее. Растворитель удаляют в вакууме из реакционной смеси до получения сырой смеси гидропероксида карбоновой кислоты и ее региоизомера в отношении 4,5: 1 по данным ¹H ЯРМ. Полученную смесь растворяют в диэтиловом эфире /17,5 мл/ и прикапывают раствор диазометана, полученный из N-ниторо-N- метилмочевины /350 мг/ в диэтиловом эфире /17,5 мл/ при 0^oC. Добавление диазометанового раствора продолжают до тех пор, пока по данным тонкослойной хроматографии не происходит полного превращения свободного гидропероксида карбоновой кислоты в сложные метиловые эфиры. Полученную смесь обрабатывают 5% водной уксусной кислотой для разложения избытка диазометана. Полученную смесь промывают водой, водным бикарбонатом натрия и рассолом. Эфирный раствор сушат /сульфат магния/, а затем выпаривают досуха до получения вязкого масла. Основной /третичный/ гидропероксид, известное соединение /Jung, M. El Sohly, H.N. Groom E.M. J. Org. Chem. 1986, 51,819/ выделяют на хроматографической колонке с силикагелем с мгновенным испарением смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир /3:7/, как вторую фракцию /72,2 мг, 70%/. Гидропероксид /72,2 мг, 2,5510^-4 моля/ в 4 мл ацетонитрила обрабатывают Fe/фенантролин/₃/PF₆/₃0,03 экв./ в ацетронитриле /0,9 мл/, а затем Cu/OSO₂CF₃/₂/ 0,1 экв./ в 0,5 мл ацетонитрила при 0^oC. Спустя 30 мин реакционную смесь обрабатывают, как описано ранее, до получения неочищенного продукта, который растворяют в дихлорметане /20 мл/. Добавляют моногидрат пара-толуолсульфокислоты /15 мг, 7,6510^-5 моля/, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем ее выливают в смесь эфир-вода. Эфирный слой выделяют, а водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные слои обрабатывают обычным способом до получения неочищенного продукта, который обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем с мгновенным испарением смесью эфир-петролейный эфир /6:4/ до получения кингхаосу в виде тонких иголок /20,1 мг, 28% из гидропероксида/.

Пример 3. Получение дегидрокингхаосу /артемизинина/ из кингхао кислоты.

Способ 1. Прямая конверсия.

Кингхао кислоту /32 мг, 1,3710^-4 моля/ в 1,5 мл ацетонитрила, содержащего Бенгальский Розовый /примерно 0,5 мг/ при -30^oC в атмосфере кислорода превращает в свободные гидропероксиды карбоновой кислоты, соответствующие метиловым сложным эфиром гидропероксидов, описанных далее. Без выделения полученную смесь разбавляют дихлорметаном /5,4 мл/, и полученный раствор охлаждают до -20^oC. При перемешивании прикапывают раствор, содержащий Fe /фенантролин/₃/PF₆/₃/0,002 экв. / и Cu/OSO₂CF₃/₂/0,1 экв./ в 0,6 мл ацетонитрила. Температуру поддерживают -20^oC в течение 1 ч, а затем дают нагреться до комнатной температуры, причем эту смесь перемешивают еще 2 ч. Побочные продукты реакции /которые не образуются в способе 2, приводимом далее/ по данным тонкослойной хроматографии для реакционной смеси являются кето-альдегидами.

Реакционную смесь выливают в воду /10 мл/ и экстрагируют эфиром /225 мл/. Объединенные экстракты промывают водой /10 мл/ и рассолом /10 мл/, а затем сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остается вязкое масло, которое обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем с мгновенным испарением смесью эфир-петрлейный эфир /1:1/ до получения кристаллического дегидрокингхаосу /артемизитена/ 5 /14,4 мг 38/.

Пример 4. Способ 2. Непрямая конверсия.

а/ Окисление кингхао кислоты.

Суспензию кингхао кислоты /артеанновой или артемизиновой кислоты/ /338,2 мг, 1,4410^-3 моля/ в 35 мл ацетонитрила, содержащего Бенгальский Розовый /6 мг/, интенсивно перемешивают в атмосфере кислорода при -30^oC, при облучении вольфрамовой лампой /500 Вт/. Спустя 4 ч получают прозрачный раствор, и окисление завершается. Растворитель удаляют при пониженном давлении до получения неочищенной смеси гидропероксидов карбоновой кислоты в отношении 4,5:1 по данным ¹H ЯМР. Полученную смесь растворяют в диэтиловом эфире /17,5 мл/ и обрабатывают, прикапывая раствор диазометана, полученный из N-нитрозо-N-метилмочевины /350 мг/ в диэтиловом эфире /17,5 мл/ при 0^oC. Добавление раствора диазометана продолжают до тех пор, пока по данным тонкослойной хроматографии не завершается конверсия гидропероксидов карбоновой кислоты в ее сложные метиловые эфиры. Полученную смесь обрабатывают 5%-ной водной уксусной кислотой до разложения избытка диазометана. Полученную смесь промывают водой, водным бикарбонатом натрия, а затем рассолом. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния, а затем выпаривают досуха до получения вязкого масла. Основной /третичный/ гидропероксид, новое соединение, выделяют с помощью хроматографической обработки на силикагеле с мгновенным испарением смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир /3:7/ в виде второй фракции /287,4 мг, 71% /.

¹H ЯРМ спектр /400 МгГц, CDCl₃/ 0,981/3Н,д, J/Ме,6/ 6,4 Гц, 6-CH₃/, 1,18-1,27 /1Н, м, Н6/, 1,209/3Н, с,3-CH₃/ 1,27-1,38/2H,м/, 1,514/1Н, gggg, J_гем= 12,5, J/8 b 8а/ 12,5, J / 8, 7 /=3,5 Гц, Н8 b /, 1,527 /1Н, дggд, J 13,0, J 7,3, J 3,0, J 0,8 Гц, Н5a/, 1,72 1,79/1Н,м/, 1,804/1Н, дggд, J_гем 12,3, J /8 a 8а/=3,5, J/8 87 / 3,5 Гц, J/87/ 3,5 Гц, Н 8а/, 1,834/1Н, дggд, J= 12,6 J=3,3 J 3,3 Гц/ 1,971/1Н, ggg, J=13,1 J=10,8 J=3,5 Гц/ 2,048 /1Н, дggд, J= 13,1 J= 7,5 J=5,8 Гц/ 3,141 /1Н, шир.д, J/8а 8 b / 12,6 Гц, Н8А/, 3,741 /3Н,с, OCH₃/, 4,978 /1Н, ддд, J 12,8а/=1,6 J=1,6 J=1,6 J=0,8 Гц Н12/, 5,581 /1Н, дд J_гем=1,1 Jметилиден, 8а=1,1 Гц, Н метилиден/, 6,362/ 1H, д, J_гем=1,1 Гц, H метилиден/, 7,575 /1Н, шир.с, W_h/2 2,0 Гц, OOH/.

b/ Отщепление-окисление для получения пероксигемиацеталя и дикарбонилгидропероксида



Третичный гидропероксид /106,3 мг, 3,7810^-4 моля/ в 5 мл ацетонитрила обрабатывают Fe/фенантролин/₃/ P F₆/₃/ 0,03 экв. в 0,6 мл ацетонитрила/, а затем Cu/OSO₂CF₃/ ₂/0,1 эквивалент в 0,5 мл ацетонитрила/ при 0^oC в атмосфере кислорода. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при медленном нагревании до комнатной температуры, а затем выливают в смесь эфира и воды. Водную фазу экстрагируют эфиром, и объединенные экстракты промывают водой до исчезновения окраски, а затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, а затем растворитель удаляют при пониженном давлении до получения вязкого масла, анализ которого по данным ¹H ЯМР спекроскопии, указывает на то, что оно состоит, главным образом, из продуктов окисления. Его выделяют на хроматографической колонке с силикагелем с мгновенным испарением, обрабатывая смесью эфир-петролейный эфир /6:4/, в виде нестабильного вязкого масла /62,5 мгБ 53%/. Пролонгированное экспонирование смеси окисленных продуктов на силикагеле приводит к разложению более полярного продукта. Продукты окисления находятся в равновесной смеси пероксигемиацеталя и свободного дикабонилгидропероксида. Оба являются новыми соединениями.

BR_макс /CHCl₃/ 3580-3450 /шир.с/, 3450-3130 /шир.с/, 3001 /ср. 2956/с/, 2940/с/, 2872/ср./, 2854/ср./, 1732/с/, /C=0/, 1714 /оч.с/ /C=0/, 1627 /сл/, 1443/с/, 1285/ср/, 1167/с/, 1100/ср/, 961/ср/, 909/ср/ см^-1.

¹H ЯМР /400 МГГц, CDCl₃/ пероксигемиацеталь 0,933 /3Н,д,J/ Me,6/=6,4 Гц, 6-CH₃/0,96-1,20/2Н, м/, 1,217/3Н, с, 3-CH₃/, 1,26-1,39/3Н, м/, 1,56-2,24/4Н,м/, 2,32-2,45/1Н,м,Н6/, 2,94-3,01/1Н, дд, J/8а8 b /=9,6, J= 8а8 a /= 7,1 Гц, Н8а/, 3,804/3Н,с,OCH₃/, 5,468/1Н, с,метилиден/, 6,260/1Н,с,метилиден/, 9,617/1Н,д,J/12, 5а/=2,5 Гц, Н12/, дикарбонилгидропероксид d 0,991/3Н, д, J/Ме,6/=6,4 Гц, 6-CH₃/, 0,96-1,20/2Н,м/ 1,26-1,39/3Н,м/, 1,56-2,24/4Н,м/, 2,141/3Н, с, 3-CH₃/, 2,585/1Н, ддд, J_гем=17,6, J_4,5=9,3 J_4,5=6,1 Гц Н4/, 2,713 /1Н ддд, J_гем17,6, J_4,5= 9,3 J_4,5=6,1 Гц, Н4/, 3,197 /1Н, дд, J/8а8b/= 13,3 J8а8a /=3,5 Гц, Н8а/, 3,840 /3Н,с,OCH₃/, 5,597 /1Н, с,метилиден/, 6,383 /1Н,с,метилиден/ 9,340 /1Н, дд, J=1,5 J=1,5 Гц, Н12/, 10399 /1Н,с,OOH/.

Предварительное облучение на d 9,6 /Н12 пероксигемиацеталь приводит к повышению на d 5,47 /метилиден, пероксимиацеталь/ на 1% и на d 3,80 /OCH₃/ на 1% Спектр ¹³С ЯМР /100 МгГц, CDCl₃/ d:20,049, 20,369, 20,568, 22,070, 22,515, 23,513, 26,986, 27,256, 27,790, 29,644, 29,886, 32,078, 33,777, 34,672, 35,144, 40,701, 41,657, 43,407, 43,862, 46,348, 52,278 /OCH₃ пероксигемиацеталь/, 52,933/OCH₃, дикарбонилгидропероксид/, 58,546, 92,29/C12а, дикарбонилгидропероксид/, 92,31/C12а, пероксигемиацеталь/, 105,90/C3, дикарбонилгидропероксид/, 125,02 /метилиден, C, пероксигемиацеталь/, 129,01/метилиден, C, дикарбонилгидропероксид/, 138,55 /C9 дикарбонилгидропероксид/, 139,70/C9, пероксигемиацеталь/, 166,20/C10, пероксигемиацеталь/, 170,41/C10, дикарбониогидропероксид/, 201,39/C12, пероксигемиацеталь/, 203,14/C12, дикарбонилгидропероксид/, 209,14/C3, дикарбонилгидропероксид/.

c/ Совместная циклизация пероксигемиацеталя и дикарбонилгидропероксида в дегидрокингхаосу /артемизитен/.

Смесь пероксигемиацеталя и дикарбонилгидропероксида получают, как описано ранее, из третичного гидропероксида /110,3 мг, 3,92 10^-4 моля/. Полученную смесь продуктов немедленно растворяют в дмхлорметане /5 мл/ и обрабатывают моногидратом паратолуолсульфокислотных /0,3 экв./. Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем выливают в смесь эфир вода. Эфирный слои обрабатывают как описано ранее до получения вязкого масла, которое после обработки с мгновенным испарением на хроматографической колонке с силикагелем смесью эфир-петролейный эфир /6:4/, дает дигидрокингхаосу /артемизитин/ в виде тонких иголок /47,9 мг, 43% от третичного гидропероксида, или 30% от кингхао кислоты/, т. плавления 164-166^oC, известное соединение.

¹H ЯМР спектр /400 МгГц, CDCl₃/, d 1,017/3Н, д, J/Me,6/=5,9 Гц, 6-CH₃/, 1,15-1,27/1Н, м/, 1,42-1,63/3Н, м включая Н8/, 1,43-1,48 /1Н,м, Н6/, 1,459 /3Н,с, 3-CH₃/, 1,72-1,80 /2Н,м, включая Н8/, 1,94-2,01/1Н,м/, 2,04-2,10 /1Н, м/, 2,37-2,45/1Н, м/, 2,550/1Н, дд, J/8а,8 b /=13,6, J/8а, 8 a /=4,5 Гц, Н8а/, 5,672/1Н,дд, J_гем=1,1, J метилиден, J8а=1,1 Гц, метилиден/, 5,995/1Н, с, Н12/, 6,570/1Н, дд, J_гем=1,2, J метилиден,8а0,5 Гц, H метилиден/.

В реакции пероксигемиацеталя и дикарбонилгидропероксида с метанолом получают также метилпероксиацеталь /17,8 мг, 14%/ в реакции замыкания кольца, что приводит к получению дегидрокингхаосу

Пример 5. Конверсия дигидрокингхао спирта в деоксокингхаосу.

Дигидрокингхаосу спирт /артеаннуинол/ получают, восстанавливая сложный метиловый эфир дигидрокингхао кислоты литий-алюминийгидридом в эфире в соответствии с литературными данными /Je, B, Wu, J L.Tetrahedron 1989, 45, 7287).

Дигидрокингхао спирт /43,9 мг, 1,9710^-4 моля/ в 2,5 мл ацетонитрила, содержащего Бенгальский Розовый /примерно 0,5 мг/облучают в атмосфере кислорода при -30^oC в течение 2 ч до получения смеси гидропероксидов, содержащих преимущественно третичный гидропероксид. Полученную смесь разбавляют дихлорметаном, охлаждают до -15^oC, а затем обрабатывают Cu/OSO₂CF₃/₂/ 0,2 экв./ в ацетонитриле /0,4 мл/ в течение 1 ч 45 мин с постепенным нагреванием до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят водой, а затем обрабатывают, как было описано ранее, до получения вязкого масла. Его обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем с мгновенным испарением смесью эфир-петролейный эфир /2:3/ до получения деоксокингхаосу в виде белого твердого вещества /19 мг, 36% от дигидрокингхао спирта/. Спектроскопические данные находятся в соответствии с литературными /см. Jung, M; Li. X. Bustos, D.A. Elsohly, H.N. Mc.Chesney, J.D. Tetrahedron Lett.

Пример 6. Конверсия модельного соединения в пероксиацетальлактон.

Способ 1. Прямая конверсия.

Соединение а, новое соединение, получают из известной смеси соответствующего сложного метилового эфира и региоизомера двойной связи сложного эфира /Claus, P.K.Vierhapper, F.W.Willer, R.L.J.Org. Chem. 1977, 42, 4016/ за счет гидролиза смеси гидрооксидом лития в водном диметоксиэтане, разделяя полученную смесь карбоновых кислот в процедуре иодолактонизации /Corey E.J. Wright, S.W.J. Org. Chem. 1988, 53, 5980/. Кислоту а/134 мг, 7,9710^-4 моля/ в 4 мл ацетонитрила, содержащую Бенгальский Розовый /3 мг/, в атмосфере кислорода облучают, как описано далее, для кингхао кислоты до получения рацемического гидропероксида b, и региоизомеров двойной связи в отношении 1: 1. Полученную смесь разбавляют дихлорметаном /16 мл/, а затем обрабатывают Cu/OSO₂CF₃/₂/0,1 экв. / в ацетонитриле /0,2 мл/ в атмосфере кислорода при 0^oC. Это приводит к мгновенной конверсии соединения b в полярное промежуточное соединение. Другие региоизомеры соединения b, по-видимому, не реагируют в этих условиях. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, и ее перемешивают в течение 4 ч. Затем эту смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром, как описано далее для получения кингхаосу, до получения вязкого масла. Его обрабатывают на хроматографической колонке с мгновенным испарением смесью эфир-петролейных эфир 7:3 до получения рацемического соединения в виде бесцветной смолы /51 мг, 30%/.

Пример 7. Способ 2. Непрямая конверсия.

Кислоту а /110 мг, 6,5410^-4 моля/ превращают в рацемический гидропероксид b и смесь его региоизомеров, как описано ранее. Неочищенную смесь гидропероксидов растворяют в эфире и обрабатывают избытком диазометана при 0^oC. Рацемические сложные эфиры гидропероксида d/96 мг, 45%/ выделяют с помощью хроматографии с мгновенным испарением, обрабатывая смесью эфир-петролейный эфир 3:7 смесь сложноэфирных гидропероксидов, полученную после метилирования. Гидропероксид d /96 мг, 4,4810^-4 моля/ в ацетонитриле /5 мл/ в атмосфере кислорода обрабатывают /Fe/фен/₃/PF₆/ ₃/0,03 экв./ в 1 мл ацетонитрила, а затем Cu/OSO₂CF₃/₂/ 0,1 экв./ в 0,5 мл ацетонитрила при 0^oC. Спустя 30 мин реакционную смесь обрабатывают до получения неочищенной смеси продуктов, состоящей из пероксигемиацеталя и гидропероксидных аналогов тем, которые описаны для непрямой конверсии кингхао кислоты и дегидрокингхаосу (артемизитен), описанный ниже. Раствор смеси в дихлорметане (20 мл), содержащей паратолуолсульфокислоту (26 мг, 1,3410^-4 моля), перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После описанной ранее обработки получают вязкое масло, которое после очистки с помощью мгновенной хроматографии с использованием смеси эфир-петролейный эфир 7:3 дает рацемический пероксиацетальлактон (c) (48 мг, 50% от a).

Данные, характеризующие соединение (c) по примерам 6 и 7.

ИК_макс (CHCl₃) 2936 ср, 2869 сл, 1770 оч.сильн. 1451 сл. 1295 сл. 1329 ср. 1211 ср. 1193 ср. 1164 ср. 1099 сл. 962 сл. 941 сл. 914 сл. см^-1. ¹H ЯМР 1,5-1,7(м,Н5), 1,7(3Н,с,CH₃), 1,7-2,0(м,Н4 и Н6), 2,1 (2Н, т, J4", 3"= 8,2 Гц, Н4"), 2,6 (2Н, т, J3",4" 8,2 Гц, Н3"), 5,4 (1Н,с, Н6"), ¹³C ЯМР d 19,6, C5; 23,6, CH₃; 29,0, CH₂; 29,7, 2CH₂; 34,4, C3"; 84,7, C7; 123,1 C6"; 141,3, C3; 176,5 C2". Масс. спектр (C.I.) m/z 219 (14), 213(3), 185(8), 181(16), 167(100), 153(25), 149(16), 121(17), 83(11), 71(48), 61(41).

Пример 8. Превращение диметилацеталя в артемэфир.

Диметилацеталь дегидрокингхао альдегида получали с помощью окисления дигидрокингхао спирта в условия Swern и затем перемешивания получающегося альдегида в метаноле в присутствии кислотной смолы Даукс 50W. Диметилацеталь (49 мг, 0,18 ммоля) облучался в присутствии Rose Bengal в смеси ацетонитрила (1,5 мл) и дихлорметана (0,5 мл) в атмосфере кислорода при температуре ниже -30^oC. Спустя 2 ч, когда превращение в гидроперекиси завершилось, реакционная смесь разбавлялась дихлорметаном (7 мл) и затем добавлялся трифторметансульфонат меди (II) (0,018 ммоля, 0,18 мл, 0,1 М в ацетонитриле) при -20^oC. Перемешивание продолжалось при данной температуре в течение 1 ч перед тем, как реакционная смесь оставлялась подогреваться до комнатной температуры и гасилась выливанием в смесь эфира и воды. Обычная обработка давала вязкое масло, которое очищалось с помощью мгновенной хроматографии на силикагеле с использованием смеси эфир/петролейный эфир 15:85, давая -артемэфир в качестве первой фракции в виде кристаллического твердого вещества (6,2 мг, 11%) и смесь, содержащую a аотемэфир и продукт его перегруппировки, пероксиацеталь, в соотношении 1:1 (7 мг, 12%).

Спектроскопические данные, полученные для обоих эпимеров артемэфира, соответствовали данным, приведенным в литературе (Li.J. Ju. P.L. Li,L.Q. Chen J/Z/; Li, L. Q. Gai, J.Z. Wang, D.S. Zheng, J.P. Kexue Tongbao 1979, 24, 667).

Пример 9. Превращение диэтилацеталя в артеэфир.

Диэтилацеталь дигидрокингхао альдегида (23,6 мг, 0,083 ммоля) полученный по способу, аналогичному получению диметилацеталя, как описано для случая с диметилацеталем, давая -артеэфир (2 мг, 8% ) в виде кристаллического твердого вещества и смесь, содержащую a -артеэфир и продукт его перегруппировки, пероксиацеталь, в соотношении 18:82 (5,6 мг, 22%). Данные спектроскопии, полученные для обоих эпимеров, согласовывались с данными, приведенными в литературе (Li, y; Ju, P.L. Chen, y.x. Li, L.Q. Gai, j.z. Wang, D.S. Zheng, J.P. Acta Pharm. Sinica 1981, 16, 429).