n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения
Классы МПК: | C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы |
Автор(ы): | Голощапов Н.М., Сударева Т.Т., Костюк Л.Е., Филипских Т.П., Голощапова Е.Н., Заика Г.Ф., Кузнецов В.А. |
Патентообладатель(и): | Научно-исследовательская лаборатория иммунохимиотерапии лепры и иммунотропных средств с клиникой и опытно- экспериментальным производством МЗМП России |
Приоритеты: |
подача заявки:
1996-06-06 публикация патента:
20.01.1998 |
Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, производным пиразина формулы I, приведенной в описании, которое получают взаимодействием предварительно полученной путем взаимодействия пиразинамида с амидом натрия в среде жидкого аммиака Na-соли пиразин-2-карбоксамида и 6-метил-5-урацил сульфохлорида в жидком аммиаке. Вещество практически не токсично (ЛД50 в остром опыте 2350-8000 мг/кг). Проявляет противотуберкулезную активность более высокую, чем пиразинамид, высокую противолепрозную активность, а также высокое иммуностимулирующее действие в широком диапазоне доз. Может быть использовано в качестве лекарственных средств для лечения лепры и туберкулеза и как иммуномодуляторы. 2 с. п. ф-лы, 3 табл.
Рисунок 1
Формула изобретения
1. N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил- 5-сульфонил)пиразин-2-карбоксамид формулы![n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения, патент № 2102390](/images/patents/369/2102390/2102390-4t.gif)
обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью. 2. Способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5-мульфонил)пиразин-2-карбоксамида по п.1, отличающийся тем, что пиразинамид в среде жидкого аммиака подвергают взаимодействию с амидом натрия с последующим добавлением в реакционную смесь 6-метил-5-урацилсульфохлорида.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению сульфонильному производному пиразин-2-карбоксамида![n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения, патент № 2102390](/images/patents/369/2102390/2102390t.gif)
проявляющему противолепрозную, противотуберкулезную и иммунотропную активность, и способ его получения. Известный структурный аналог пиразинамид относится к пртивотуберкулезным препаратам I ряда и самостоятельно почти не применяется из-за быстрого развития к нему устойчивости микобактерий туберкулеза /Тыныстанова Р.И. Козлова Н.В. Проблемы туберкулеза, 1984, N 7, с. 56 63/. Аналоги по действию диуцифон и диаминодифенилсульфон (ДДС) проявляют только противолепрозную активность. (Машковский М.Д. Лекарственные препараты, 1987, т.2, с.330). Целью изобретения является синтез новых производных пиразинамида с более широким спектром действия и менее токсичных. Поставленная цель достигается соединением формулы I, обладающим высокой противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью. Указанное соединение получают взаимодействием эквимолекулярных количеств Na-соли амида пиразинкарбоновой кислоты и 6-метилурацил-5-сульфохлорида в жидком аммиаке. Это соединение не удается получить обычным путем, а именно взаимодействием соответствующих амида и сульфохлорида в апротонном растворителе в присутствии оснований. Токсичность соединения I была определена на белых беспородных мышах весом 18 20 г в остром опыте по методу Литчфильда-Уилкоксона и составила более 8000 мг/кг. Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3-тетрагидропиримидинил-5-сульфонил)пиразин-2-карбоксамид (I). В суспензию 0,035 моль амида натрия в 100 мл жидкого аммиака вносят 3,69 г. (0,03 моль) пиразинимида и перемешивают 2 часа. Затем вносят 7,85 г (0,035 моль) 6-метил-5-урацилсульфохлорида и перемешивают еще один час. Испаряют аммиак в токе аммиака и к полученному сухому остатку приливают 100 мл холодной воды. Нерастворившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре холодной водой, сушат на воздухе. Получают 7,15 г (84%) белых кристаллов с точкой плавления 283 284oC (из диметилформамида). Найдено, C 38,7; H 2,71; S 10,1; N 22,8; C10H9N5O5S. Вычислено, C 38,6; H 2,9; S 10,3; N 22,5. УФ-спектр (в воде)
![n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения, патент № 2102390](/images/patents/369/2102187/955.gif)
![n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения, патент № 2102390](/images/patents/369/2102236/949.gif)
![n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения, патент № 2102390](/images/patents/369/2102112/957.gif)
![n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения, патент № 2102390](/images/patents/369/2102390/2102390-2t.gif)
![n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения, патент № 2102390](/images/patents/369/2102390/2102390-3t.gif)
![n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения, патент № 2102390](/images/patents/369/2102112/957.gif)
![n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения, патент № 2102390](/images/patents/369/2102390/9792.gif)
![n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5- сульфонил) пиразин-2-карбоксамид, обладающий противолепрозной, противотуберкулезной и иммунотропной активностью, способ его получения, патент № 2102390](/images/patents/369/2102003/183.gif)
Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы