производные 17-галоген-4-азаандростена

Формула изобретения

1. Производные 17-галоген-4-азаандростена общей формулы



где R водород или С₁ С₃-алкил;

Х хлор, бром или йод;

одинарная или двойная связь.

2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 17-йод-4-аза-5-андрост-16-ен-3-он, 17-йод-4-аза-андроста-5,16-диен-3-он, 17-йод-4-метил-4-аза-5-андрост-16-ен-3-он, 17-хлор-4-метил-4-аза-5-андрост-16-ен-3-он и 17-бром-4-метил-4-аза-5-андрост-16-ен-3-он.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным 4-азаандростена общей формулы (1)



в которой R - водород или C_1-3алкил;

X - хлор, бром или иод и

- одинарная или двойная связи.

Кроме того, изобретение относится к способу получения указанных соединений.

Соединения общей формулы (1) могут быть преимущественно использованы для получения соединений, ингибирующих фермент 5-редуктазу. Для этого синтеза соединение общей формулы (1) вводят в реакцию с первичным или вторичным алкиламином преимущественно в среде диметилформамида в атмосфере моноокиси углевода в присутствии ацетата палладия (II), трифенилфосфина и триэтиламина, а затем, если желательно, двойную связь производной ¹⁶ - 17-карбоксамида каталитически гидрируют (см. примеры 9 и 10).

Ингибиторы фермента 5-редуктазы задерживают трансформацию тестостерона в дегидротестостерон, и поэтому их можно использовать для излечения болезней, связанных с дегидротестостероном, например, гиперплазии простаты, угрей, себореи и женского гирсутизма.

Известно [J. Chem. Soc. pages 470 + -476 (1962)], что 17-иод-андроста-5,16-диен-3-ол получают путем реакции 17-гидразон-производного дегидроэпиандростерона с элементарным иодом в тетрагидрофуране в присутствии триэтиламина. Используя прегненолон-20-гидразон в качестве сырья, в подобных реакционных условиях может быть получен 20-иодопрегна-5,20-диен-3-ол.

Дальнейшее развитие вышеуказанного способа путем исследования влияния оснований и воды приведены в другом литературном источнике (Tetrahedron Letters 24, pages 1605 to 1680 (1983)). Согласно этой публикации 17-гидразон дегидроэпиандростерона также используют в качестве сырья, но в качестве основания применяют тетраметилгуанидин. Примером также служит трансформация производных нестероидного гидразона.

Взаимодействие производных гидразона с N-бром- или N-хлор-сукцинимидом обсуждалось в публикации (Chern. Pharm. Bull. Japan 11, pages 1413 to 1417 (1963)). В соответствии с этой публикацией производное 17-гидразон эпиандростерона использовали в качестве сырья, которое реагирует с N-бром- или N-хлорсукцинимидом. Эта реакция происходит полностью в течение нескольких минут, что можно наблюдать по прекращению выделения азота. После вливания в воду реакционную смесь экстрагируют, а затем полученные соединения "винил галидного типа" очищают хроматографически или рекристаллизацией.

Подобный способ опубликован также в патенте N 171166 (Венгрия). По этому способу гидразон андрост-2-ен-17-он вводят в реакцию с N-галогенсукцинимидом в пиридине при температуре от -30^oC до +20^oC для получения конечного продукта "винил галидного типа".

В соответствии с нашим изобретением получение новых соединений общей формулы (I) включает:

а) взаимодействие соединения общей формулы (II)



в которой R и связи определены выше, с элементарным иодом в присутствии основания в виде третичного амина в галогенированном или ароматическом углеводородном растворителе, или в их смеси, или в растворителе эфирного типа,

для получения соединений общей формулы (I), содержащих иод в качестве X; или

b) взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой R и связи определены выше, с N-хлор- или N-бромсукцинимидом, соответственно, в пиридине, выборочно замещенном одной или более C_1-4алкильной группой (группами) в качестве растворителя при температуре от -10^oC до +10^oC,

для получения соединений общей формулы (I), содержащих хлор или бром в качестве Х.

По способу (а) иодирование предпочтительно осуществляют при комнатной температуре. После завершения реакции (определяемого по прекращению выделения газообразного азота) третичный амин и излишки иода удаляют путем обработки водным раствором соляной кислоты, а затем тиосульфатом натрия. Потом растворитель отгоняют, а полученный сырой продукт очищают путем хроматографии и рекристаллизации. Иодирование предпочтительно проводят в галогенированном или ароматическом углеводородном растворителе, предпочтительно в хлороформе, бензоле или смеси этих растворителей, или в растворителе эфирного типа, предпочтительно тетрагидрофуране, в присутствии основания в виде третичного амина, предпочтительно триэтиламина или тетраметилгуанидина, при комнатной температуре.

По способу (b) соединения общей формулы (I), включающие хлор или бром соответственно в качестве X, предпочтительно получают, растворяя соединение общей формулы (II) в пиридине и добавляя затем частями N-хлор- или N-бромсукцинимид к полученному раствору при температуре от -10^oC до +10^oC. После завершения реакции, определяемого по прекращению выделения газообразного азота, сырой продукт осаждают добавлением воды, фильтруют, промывают водой до удаления пиридина, высушивают и очищают хроматографией и последующей рекристаллизацией. Галогенирование N-хлор- или N-бромсукцинимидом соответственно проводят предпочтительно при температуре 0^oC.

Производные 17-гидразона общей формулы (II), используемые как сырье в способе согласно изобретению, получают следующим образом.

После растворения (известные из литературных источников: J. Pharm. Sci. 63, pages 19 to 23 (1974); J. Med. Chem. 27, page 1690 (1984); J. Org. Chem. 46, pages 1442 to 1446 (1981)) 4-аза-5-андростан-3,17-диона, 4-азаандрост-5-ен-3,17-диона или, соответственно, 4-метил-4-аза-5-андростан-3,17-диона в спирте, к раствору добавляют триэтиламин и гидразингидрат и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. После завершения реакции избыток гидразингидрата и триэтиламина отгоняют (путем выпаривания смеси приблизительно до 1/10 ее первоначального объема). Остаток осаждают добавлением воды, а осадок после фильтрования промывают водой до нейтрализации и высушивают. Полученный сырой продукт может быть использован для приготовления соединения общей формулы (I) без какой-либо очистки.

Пример 1. Получение 17-гидразон-4-аза-5-андростен-3-она

К суспензии 10 г (0,0346 моль) 4-аза-5-андростен-3,17-диона в 100 мл этанола добавляют 14 мл (0,1 моль) триэтиламина и 50 мл (1,0 моль) гидразингидрата и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. (Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией). После завершения реакции смесь охлаждают, раствор упаривают до 1/10 его первоначального объема, и продукт осаждают путем добавления приблизительно 10-кратного объема воды. После уплотнения осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации и высушивают до получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта - 9,44 г (90%), t_п: 254-258^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) млн^-1: 0,86 (S, 3H, 18-CH₃), 0,93 (S, 3H, 19-CH₃), 2,41 (m, 2H, H-2), 3,07 (dd, 1H, H-5), 4,77 (br, 2H, NH₂), 5,74 (br, 1H, NH).

Пример 2. Получение 17-гидразон-4-азаандрост-5-ен-3-она

Выполняют процесс, описанный в Примере 1, за исключением использования 4-азаандрост-5-ен-3,17-диона в качестве сырья для получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта - 35%, t_п: 379-382^oC.

IR (KBr) : 1633 (C=C), 1661 (C=N), 1693 (C=O), 3200 (NH), 3350 (NH₂) см^-1.

Пример 3. Получение 17-гидразон-4-метил-4-аза-5-андростен-3

Выполняют процесс, описанный в Примере 1, за исключением использования 4-метил-4-аза-5-андростен-3,17-диона в качестве сырья для получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта - 75%, t_п: 211-218^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) млн^-1: 0,86 (S, 3H, 18-CН₃), 0,91 (S, 3H, 19-CH₃), 2,93 (S, 3H, N-CH₃), 3,05 [dd (J = 3,6; J = 12,6), 1H, H-5], 4,78 (v br, 2H, NH₂).

Пример 4. Получение 17-иод-4-аза- 5-андрост-16-ен-3-она

После растворения 9,1 г (0,03 моль) 17-гидраэон-4-аза-5-андростен-З-она в 1200 мл смеси хлороформ/бензол в пропорции 1:1 и добавления 90 мл триэтиламина в указанный раствор по каплям добавляют 11,4 г (0,045 моль) иода, растворенного в 110 мл бензола. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 60-90 мин (ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией). После завершения реакции полученный раствор разбавляют 500 мл хлороформа и последовательно промывают: 10%-ным водным раствором соляной кислоты, водой, 5%-ным водным раствором тиосульфата натрия, водой, 5%-ным водным раствором соды и окончательно водой - и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания раствора при пониженном давлении осадок очищают путем хроматографии на силикагелевой колонке, используя сначала хлороформ, а затем смесь хлороформ/ацетон в пропорции 95:5 в качестве растворителей. Полученный продукт рекристаллизуют из этанола для получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта: 5,9 г (50%), t_п: 278-282^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) млн^-1: 0,73 (S, 3H, 18-CH₃), 0,91 (S, 3H, 19-CH₃), 3,1 (dd, 1H, H-5), 6,18 (m, 1H, H-16), 6,9 (br, 1H, NH).

Используя аналогичное количество тетраметилгуанидина вместо триэтиламина в вышеприведенной реакции, получают соединение согласно изобретению с выходом продукта 65% и приведенными выше физическими характеристиками.

Пример 5. Получение 17-иод-4-азаандрост-5,16-диен-3-она

Выполняют процесс, описанный в Примере 4, за исключением использования 17-гидразон-4-азаандрост-5-ен-3-она в качестве сырья, для получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта: 57%, t_п: 227-230^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) млн^-1: 0,78 (S, 3H, 18-CH₃), 1,13 (S, 3H, 19-CH₃), 4,9 [dd (J= 2,4; J=5,1), 1H, H-6], 6,15 [dd, (J=3,2; J=1,7), 1H, H-16], 8,27 (br, 1H, NH).

Пример 6. Получение 17-иод-4-метил-4-аза-5-андрост-16-ен-3-она

Выполняют процесс, описанный в Примере 4, исключая использование 17-гидразон-4-метил-4-аза-5-андростен-3-он в качестве начального материала, а реакцию проводят в бензоле. Получают соединение согласно изобретению с выходом продукта 57%, t_п: 176-181^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) млн^-1: 0,74 (S, 3H, 18-CH₃), 0,92 (S, 3H, 19-CH₃), 2,94 (S, 3H,N-CH₃), 3,07 [dd (J=3,7; J=12,6), 1H, H-5], 6,13 [dd, (J=3,2; J=1,7), 1H, H-16].

Пример 7. Получение 17-хлор-4-метил-4-аза-5-андрост-16-ен-3-она

Раствор 4 г (0,0126 моль) 17-гидразон-4-метил-4-аза-5-андростен-3-она в 40 мл безводного пиридина охлаждают до О^oC и раствор 3,2 г (0,024 моль) N-хлорсукцинимида в 40 мл пиридина по каплям добавляют при интенсивном перемешивании. После прекращения выделения газообразного азота реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 15 мин, а затем прикапывают 800 мл воды. После уплотнения осадка сырой продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации и высушивают над пятиокисью фосфора при пониженном давлении и комнатной температуре. Полученный сырой продукт хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя хлороформ в качестве растворителя. После рекристаллизации выпаренного из петролейного эфира остатка получают соединение согласно изобретению с выходом продукта 2,15 г (535), t_п: 139-140^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) млн^-1: 0,88 (S, 3H, 18-CH₃), 0,93 (S, 3H, 19-CH₃), 2,89 (S, 3H, N-CH₃), 3,0 (dd, 1H, H-5), 5,53 (m, 1Н, Н-16).

Пример 8. Получение 17-бром-4-метил-4-аза-5-андрост-16-ен-3-она

Выполняют процесс, описанный в Примере 7, используя 17-гидразон-4-метил-4-аза-5-андростен-3-он в качестве сырья и N-бромсукцинимид в качестве реагента, для получения соединения согласно изобретению. Выход продукта: 55%, t_п: 159-161^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) млн^-1: 0,82 (S, 3H, 18-CH₃), 0,91 (S, 3H, 19-CH₃), 2,86 (S, 3H, N-CH₃), 3,0 (dd, 1H, H-5), 5,68 (m, 1Н, Н-16).

Пример 9. Получение 3-оксо-4-аза- 5-андрост-16-ен-17-(N-трет-бутил-карбоксамид) а

К раствору 3,99 г (0,01 моль) 17-иод-4-аза-5-андрост-16-ен-З-она в 150 мл диметилформамида добавили 0,224 г (0,001 моль) ацетата палладия (II), 0,524 г (0,002 моль) трифенилфосфина, 10 мл триэтиламина и 15 мл (0,14 моль) третбутиламина, и смесь нагрели до 60^oC в атмосфере оксида углерода в течение от 90 до 120 мин (ход реакции контролировали тонкослойной газовой хроматографией). После завершения реакции амины и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, затем остаток растворяют в 150 мл хлороформа и последовательно промывают водой, 5%-ным водным раствором соляной кислоты, насыщают водным раствором соды и водным раствором хлорида натрия до нейтрализации и, наконец, высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя этилацетат в качестве растворителя, для получения соединенная согласно изобретению. Выход продукта: 3,16 г (85%, t_п: 292-297^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) / млн^-1: 0,93 (S, 3H, 19-CH₃), 1,0 (S, 3H, 18-CH₃), 1,4 (S, 3H, C(CH₃)₃), 2,15 (m, 2H, H-15a + H-15b), 2,4 (m, 2H, H-2), 3,08 [dd, (J=4,5; J=7,0), 1H, H-5], 5,48 (br s, 1H, NH), 5,6 (br s, 1H, NH), 6,18 [dd (J=1,7; J=1,4), 1H, H-16].

Пример 10. Получение 3-оксо-4-аза- 5-андростен-17-(N-трет-бутилкарбоксамид)а

Суспензию 1 г палладий-углеродного катализатора в 6 мл воды добавляют в раствор, содержащий 1 г 3-оксо-4-аза-5-андрост-16-ен-17-(N-трет-бутилкарбоксамид)а в 40 мл муравьиной кислоты в атмосфере азота. Гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-5 ч. Восстановление контролируют тонкослойной хроматографией. После завершения реакции катализатор отфильтровывают и промывают смесью хлороформ/метанол в пропорции 1:1. После выпаривания комбинированного раствора сухой остаток растирают в порошок с водой, осадок отфильтровывают и промывают водой до получения соединения согласно изобретению. Выход продукта: 90%, t_п: 283-286^oC.