способ лечения патологических отклонений при диабете типа ii
Классы МПК: | A61K31/48 производные эрголина, например лизергиновая кислота, эрготамин A61K31/495 содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин |
Автор(ы): | Энтони Х.Кинкотта[US], Алберт Х.Мэйер[US] |
Патентообладатель(и): | Дзе Борд оф Сьюпервайзорз оф Луизиана Стейт Юниверсити энд Эгрикалчурал энд Мекэникал Колледж (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-12-22 публикация патента:
20.02.1998 |
Способ долгосрочной модификации и регуляции липидного и углеводного метаболизма, для уменьшения ожирения, резистентности к инсулину и гиперинсулинемии и гипергликемии или и того и другого (отличительных признаков инсулин-независимого, или диабета типа II), посредством введения (орально, сублингвально или парентерально) позвоночным, человеку или животным агониста допамина, например бромкриптина. Введение бромкриптина производится в определенное, ограниченное время дня, в зависимости от нормального циркадного ритма инсулинрезистентных и инсулинчувствительных представителей сходных видов. Устойчивость к инсулину, гиперинсулинемию и гипергликемию или и то и другое можно контролировать у человека на долгосрочной основе с помощью этого лечения, ввиду того, что краткосрочное дневное введение препарата исправляют гормональное "расписание" в нервных центрах головного мозга, что производит долгосрочный эффект. 4 с. и 16 з. п. ф-лы. 4 табл.
Рисунок 1
Формула изобретения
1. Способ терапевтической модификации и регулирования метаболизма липидов и глюкозы у животных и человека, включающий введение субъекту, нечувствительному к инсулину, или страдающему диабетом, или тем и другим, ежедневно в определенное время агониста допамина в дозе и в течение периода времени, достаточных для улучшения чувствительности субъекта к инсулину, подавления гиперинсулинемии или снижения гипергликемии, или как для подавления гиперинсулинемии, так и для снижения гипергликемии. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что после прекращения лечения агонистом допамина эффект от лечения продолжается по меньшей мере один месяц. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что агониста допамина, введенного ежедневно в определенное время указанному субъекту, достаточно для модифицирования и координации невральных фазовых колебаний как пролактина, так и глюкокортикостероидов. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что таймированные суточные дозы агониста допамина вводят ежедневно, один раз в день, в течение периода времени от 10 до 150 дней, в количестве приблизительно 3 100 мг на 1 фунт веса тела. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что таймированные суточные дозы агониста вводят ежедневно в количестве 3 40 мг на 1 фунт веса тела, в течение 10 150 дней, при лечении человека. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что дозу назначают в количестве, варьирующем приблизительно 3 20 мг на 1 фунт веса тела, в течение 30 120 дней. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что агонист допамина вводят резистентному к инсулину или резистентному к инсулину и страдающему диабетом лицу, ежедневно во время, варьирующее приблизительно 1 8 ч после времени, при котором наступает пик концентрации пролактина у худых, чувствительных к инсулину лиц, чтобы модифицировать и исправить метаболизм пациента до уровня и характеристик, существующих у худых людей. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что агонист допамина выбирают из 6-метил-8-бета-карбобензилокси-амино-этил-10-альфа-эрголин; 1,6-диметил-8-бета-карбобензилокси-аминометил-10-альфа-эрголин; 8-ацилоаминоэрголены; эргокорнин; 9,10 дигидроэргокорнин; бром-криптин; D-2-гало-6-алкил-8-замещенные эрголины. 9. Способ терапевтического модифицирования и корректировки невральных фазовых колебаний мозга, которые контролируют уровни пролактина в кровотоке человека, отличающийся тем, что включает введение человеку, нечувствительному к инсулину, или диабетику, или находящемуся и в том и другом состоянии агониста допамина ежедневно в час, в количестве и в течение времени, достаточных для увеличения эффектов перераспределения глюкозы, вызываемых инсулином, и понижения гиперглинемии. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что агонист допамина вводят человеку для снижения гиперинсулинемии. 11. Способ терапевтического модифицирования и корректировки невральных фазовых колебаний ритма пролактина или как ритма пролактина, так и ритма глюкокортикостероидов у нечувствительных к инсулину или страдающих диабетом животных или человека, отличающийся тем, что включает введение субъекту, нечувствительному к инсулину или страдающего диабетом, агониста допамина ежедневно в такое время дня, когда уровни пролактина и кортизола в крови достигают своего пика во время, сходное с тем, которое существует у худых, чувствительных к инсулину субъектов, в количестве 3 40 мг на 1 фунт веса тела, и продолжение лечения в течение 10 150 дней и достаточного для улучшения чувствительности субъекта к инсулину, подавления гиперинсулинемии или снижения гипергликемии, или как подавления гиперинсулинемии, так и для снижения гипергликемии; причем после прекращения лечения невральное фазовое колебание пролактина в организме субъекта, подвергаемого лечению, будет в значительной степени соответствовать таковому у худого, чувствительного к инсулину субъекта, и этот эффект будет продолжаться длительное время. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что дозы агониста допамина вводят в течение 30 120 дней. 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что агонист допамина вводят субъекту ежедневно в такое время дня, которое соответствует тому, которое вызывает ритм пролактина в плазме или как ритм пролактина, так и ритм кортизола, достигающие пика, как у ожиревшего субъекта того же вида, для увеличения запасов в организме худого субъекта. 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что агонист допамина вводят субъекту ежедневно для повышения чувствительности клеток к эффектам перераспределения глюкозы, вызываемым инсулином. 15. Способ по п.11, отличающийся тем, что агонист допамина вводят субъекту ежедневно для снижения гиперинсулинамии. 16. Способ по п.11, отличающийся тем, что агонист допамина вводят субъекту ежедневно для снижения гипергликемии. 17. Способ по п.11, отличающийся тем, что агонист допамина выбирают из: 6-метил-8-бетакарбобензилокси-амино-этил-10-альфа-эрголин; 1,6-диметил-8-бета-карбобензилокси-аминометил-10-альфа-эрголин; 8-ациламиноэрголены; эргокорнин; 9,10-дигидроэргокорнин; бромкриптин и D-2-гало-6-алкил-8-замещенные эрголины. 18. Способ модифицирования и регулирования метаболизма глюкозы и липидов у нечувствительного к инсулину, страдающего гиперинсулинемией или диабетом человека, отличающийся тем, что включает введение субъекту, демонстрирующему одно из этих или все перечисленные патологические состояния, характерные для диабета типа II, в течение периода времени от 30 до 120 дней, в количестве 340 мг на 1 фунт веса тела, ежедневных доз агониста допамина 1 10 ч после нормального времени дня, в которое уровень пролактина достигает своего пика у худого субъекта того же вида и пола, не имеющего какой-либо из перечисленных патологий, чтобы вызвать изменение в нейроэндокринной системе подвергаемого лечению человека, имитирующее таковую у худого субъекта; в результате чего чувствительность в инсулину подвергаемого лечению субъекта улучшается, гиперинсулинемия подавляется, или снижается гипергликемия, или как подавляется гиперинсулинемия, так и снижается гипергликемия, и все эти параметры, которые являются характерными для развития диабета типа II, изменяются на длительное время. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что агонист допамина вводят ежедневно в определенное время, достаточное для модифицирования и корректировки невральных фазовых колебаний нейроэндокринной системы подвергаемого лечению субъекта. 20. Способ по п.18, отличающийся тем, что агонист допамина выбирают из 6-метил-8-бета-карбобензилокси-аминоэтил-10-альфа-эрголина, 1,6-диметил-8-бета-карбобензилокси-аминометил-10-альфа-эрголина, 8-ациламиноэрголенов, эргокорнина, 9,10-дигидроэргокорнина, бром-криптина и D-2-гало-6-алкил-8-замещенных эрголинов.
Описание изобретения к патенту
Диабет - одно из самых распространенных заболеваний, начало которого протекает без явных симптомов, может также возникать неожиданно или оставаться недиагностированным годами, все это время неблагоприятно воздействуя на нервы и кровеносные сосуды. Диабетики значительно чаще подвержены слепоте, сердечным заболеваниям, инсульту, заболеваниям почек, потере и снижению слуха, гангрене и импотенции. Одна треть всех обращений к врачам вызвана этим заболеванием, а его осложнения являются главной причиной смерти в этой стране. Диабет неблагоприятно воздействует на то, как организм использует сахара и крахмал, которые в процессе переваривания превращаются в глюкозу. Инсулин, гормон поджелудочной железы, делает глюкозу доступной для клеток тела, которые используют ее для получения энергии. В мышечной, жировой и соединительной ткани инсулин облегчает проникновение глюкозы в клетки посредством воздействия на клеточные мембраны. Проникшая в клетки глюкоза в норме превращается в печени в CO2 и H2O (50%), в гликоген (5%) и в жир (30-40%), который запасается в жировых депо. Жирные кислоты циркулируют в крови, возвращаются в печень и превращаются в кетоновые тела для утилизации в тканях. Жирные кислоты метаболизируются также и в других органах, в которых образование жира является основным путем утилизации углеводов. Эффект инсулина заключается в том, что он способствует хранению и использованию углеводов, белка и жира. Дефицит инсулина является распространенным и серьезным патологическим состоянием человека. При диабете типа I поджелудочная железа производит мало инсулина или не производит его вовсе и инсулин должен вводиться диабетику ежедневно для выживания. При диабете типа II поджелудочная железа вырабатывает инсулин, но его количество недостаточно, или он не полностью активен вследствие резистентности клеток, или и то и другое одновременно. При обеих формах возникает множество отклонений и в организме, но фундаментальными дефектами, к которым могут привести эти отклонения, являются сниженное проникновение глюкозы в различные "периферические" ткани и увеличенное высвобождение глюкозы из печени в циркулирующую кровь (возросший печеночный глюкогенез). Таким образом, существует избыток внеклеточной глюкозы и недостаток внутриклеточной глюкозы, что можно назвать "голодом среди изобилия". Наблюдается также снижение проникновения аминокислот в мышечную ткань и усиление липолиза. Таким образом, все это приводит, как следствие диабетического процесса, к повышению уровня глюкозы в крови и пролонгированию высокого содержания сахара в крови, что является показательным для состояния, вызывающего повреждение кровеносных сосудов и нервов. Ожирение или избыток жировых запасов часто связано с увеличением резистентности клеток к инсулину, что предшествует началу очевидного диабета. До начала диабета поджелудочная железа у страдающих ожирением усиленно производит добавочный инсулин, однако с течением времени, возможно, через несколько лет, выработка инсулина падает и развивается диабет. Снижение жировых запасов организма домашних животных на постоянной основе экономически выгодно для человека, поскольку животные поставляют большую часть рациона человека, и жир животных в будущем составит жировые запасы самого человека. Снижение жировых запасов тела человека также обладает значительным преимуществом, как косметическим, так и физиологическим. В самом деле, ожирение и устойчивость к инсулину, которая сопровождается гиперинсулинемией и гипергликемией, или и тем и другим, являются отличительными признаками диабета типа II. Ограниченное питание и физические упражнения могут дать лишь скромные результаты в уменьшении жировых запасов организма. К несчастью, до настоящего времени не было найдено эффективного способа лечения, контролирующего как гиперинсулинемию, так и резистентность к инсулину. Гиперинсулинемия - это повышенное содержание инсулина в крови. Резистентность к инсулину можно определить как состояние, при котором нормальное количество инсулина вызывает субнормальный биологический ответ. Считается, что у диабетиков, которых лечат инсулином, существует резистентность к инсулину, во всех случаях, когда терапевтическая доза инсулина превышает секторный уровень этого гормона у здоровых людей. Устойчивость к инсулину также определяется повышенным уровнем инсулина в крови, т.е.гиперинсулинемией, при наличии нормального или повышенного уровня глюкозы в крови. Несмотря на десятилетия исследований по этой серьезной проблеме, этиология ожирения и резистентности к инсулину остается неизвестной. Принципиальные механизмы биологического измерения времени, циркадный или дневной ритм, присутствуют на всех уровнях организации. Сообщалось о дневных ритмах для множества гормонов, включая стероиды надпочечников, например, глюкокортикостероиды, а именно кортизол и пролактин, гормон, секретируемый гипофизом. В давней статье, обсуждавшей состояние вопроса в то время, писали: "Несмотря на то, что существует корреляция между гормональными ритмами и другими ритмами, существует мало доказательств того, что время дневного присутствия или пик уровня гормонов имеет важное физиологическое значение". (Temporal Synergism of Prolactin and Adrenal Steroids, авторы Albert H.Meier, General and Comparative Endocrinology, Supplement 3, 1972 Copyright 1972 by Academic Press, Inc.) Статья затем описывает физиологическую реакцию птиц на инъекции пролактина, которые производились с дневными интервалами. Эта реакция включала повышения и понижения жировых запасов тела в зависимости от времени дня, когда производилась инъекция, и времени года, причем время года являлось определяющим фактором нормального веса тела и, как следствие, малых запасов жира у животных. Таким образом, было обнаружено, что пролактин стимулирует ожирение, только когда вводится в определенное время суток, а время реакции различалось у худых животных и ожиревших животных. В статье, озаглавленной "Циркадные и сезонные колебания концентраций плазменного инсулина и кортизола у сирийских хомячков", написанной Christopher J. de Souza и Albert H.Meier, Chronobiology International, том 4, N 2, стр.141-151, 1987, сообщается об изучении циркадных колебаний плазменного инсулина и кортизола у скотосенситивных и скоторефрактерных сирийских хомячков, которых содержали в условиях укороченного и удлиненного светового дня, для определения возможных сезонных колебаний их дневных ритмов. Основная концентрация инсулина оказалась более высокой у самок (по сравнению с самцами) скотосенситивных хомячков в условиях короткого светового дня. Это различие может быть отнесено на счет более высокого жирового запаса самок по сравнению с низким запасом у самцов скотосенситивных хомячков, содержащихся в условиях короткого светового дня. Концентрации в плазме как инсулина, так и кортизола варьировали в течение дня для групп животных, но были неэквивалентными. Циркадные колебания кортизола были сходными, независимо от пола, сезона и продолжительности светового дня. Циркадные колебания инсулина, напротив, имели выраженные различия. Ни ежедневное потребление пищи, ни концентрация глюкозы не варьировали сколько-нибудь значительно в зависимости от сезона или продолжительности светового дня. Докладывали, что ни время дня, ни сезон не влияли на концентрацию глюкозы или уровень кортизола. Принималось без доказательств, что дневные ритмы кортизола и инсулина регулируются разными нервными пейсмейкерными системами и что изменения соотношений фаз в циркадных системах происходят частично вследствие сезонных изменений в жировых запасах тела. Циркадные ритмы пролактина и глюкокортикоидных гормонов, например кортизола, были восприняты таким образом, как имеющие далеко не ясные роли в регуляции суточных и сезонных колебаний жировых запасов организма и в организации и интеграции общего метаболизма животных. (См."Circadi an Hormone Rhythms in Lipid Regulation, Albert H.Meier и John T.Burns, Amer.Zool. 16:649-659 (1976). Инсулин является гормоном множественного биологического действия; многие его воздействия тканеспецифичны. Например, инсулин может увеличивать секрецию молочных желез, стимулировать синтез жиров в печени, ускорять транспорт глюкозы в мышечную ткань, стимулировать рост соединительной ткани и т. д. Воздействие молекул инсулина на одну ткань вовсе не обязательно зависит от его воздействия на другие ткани. Это означает, что эти воздействия инсулина могут быть и являются различными на молекулярном уровне. В противовес ранее приведенным данным Meier и Cincotta о том, что агонисты допамина (например, бромкриптин) ингибируют липогенный (или липосинтетический) ответ печеночных клеток на инсулин, новая методика, описанная и продемонстрированная в настоящем документе, свидетельствует о том, что ежедневно в должное время введение агониста допамина (например, бромкриптина) обладает новой и уникальной лекарственной способностью стимулировать гипогликемический (или перераспределительный в отношении глюкозы) ответ всех тканей организма (прежде всего мышечной) на инсулин. Это открытие нового медицинского применения агонистов допамина (например бромкриптина) представляет полностью противоположный эффект на совершенно другую биологическую активность молекулы инсулина и на совершенно иную ткань тела, в отличие от предыдущей, показанной в работе Meier и Cincotta. Главной целью настоящего изобретения является создание способа или метода регулирования и исправления инсулинчувствительного уровня глюкозы в плазме и уровня инсулина в крови позвоночных, т.е. животных, включая человека. В частности, целью является создание способа для исправления циркадных нервных центров животных, включая человека, для получения долгосрочных изменений количества животных жировых запасов организма, чувствительности клеточного ответа на инсулин и преодоление гиперинсулинемии и/или гипергликемии, которая обычно сопутствует резистентности к инсулину. Более конкретной целью является создание способа для исправления цикадных нервных центров животных, включая человека, для уменьшения ожирения и поддержания жировых запасов у худых людей и животных на более нормальном уровне и долгосрочной основе. Дополнительной и равно специфической целью является создание способа, нормализующего на долгосрочной основе циркадные нервные центры, особенно у человека, для повышения и улучшения чувствительности и способности к ответу на инсулин клеток и подавления гиперинсулинемии и гипергликемии или обоих состояний. Эти и другие цели достигаются в соответствии с настоящим изобретением и характеризуются как способ или метод регуляции метаболизма липидов и глюкозы для достижения долгосрочных, продолжительных и постоянных эффектов посредством введения ежедневно в определенное время доз агониста допамина или ингибитора пролактина, такого как L-допа и различные родственные спорынье соединения, позвоночным животным или человеку. Введение этих препаратов на суточной основе продолжается в течение периода времени, достаточного для нормализации фазовых колебаний ритма пролактина или колебаний как пролактина, так и глюкокортикостероидов, которые являются выражением колебаний нервных центров пролактина и глюкокортикостероидов, соответственно. Соотношение фаз колебаний пролактина и, предпочтительно, обоих нервных центров модифицируются и исправляются таким образом, что при прекращении ежедневного введения агониста допамина или ингибитора пролактина жировой обмен животного или человека продолжает оставаться в течение длительного периода времени (по крайней мере, один месяц), если не навсегда, на измененном метаболическом уровне. Агонист допамина или ингибитор пролактина вводят предпочтительно орально, сублингвально или путем подкожной или внутримышечной инъекции. Таким образом, ингибирующее пролактин соединение, предпочтительно препарат спорыньи, вводят пациенту, имеющему один или более симптомов, которые желательно изменить, например, ожирение, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию или гипергликемию. Примерами пролактинингибирующих соединений, препаратов спорыньи, являются: 2 - бром-альфа-эргокриптин; 6-метил-8-бета-карбобензилокси-аминометил-10- альфа-эрголин; 1,6-диметил-8-бета-карбобензилокси-аминометил-10- альфа-эрголин; 8-ациламиноэрголены, такие как 6-метил-8-альфа-(N-ацил)-амино-9-эрголен и 6 метил-8- альфа- (N-фенилацетил)амино-9-эрголен; эргокорнин; 9, 10-дигидроэргокорнин и D-2-гало-6-алкил-8-замещенные эрголины, такие как D-2-бром-6-метил-8-цианометилэрголин. Помимо этого, в практике настоящего изобретения также полезны нетоксичные соли пролактин-ингибирующих соединений спорыньи, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами. Было обнаружено, что в практике настоящего изобретения особенно полезен бромкриптин или 2-бром-альфа-эргокриптин. При лечении животного или человека жировые запасы организма могут быть уменьшены или увеличены, и воздействие продолжается до тех пор, пока жировые запасы организма не стабилизируются на оптимальном или близком к оптимальному уровню, в зависимости от желаемого уровня жировых запасов для конкретного объекта лечения, в течение периода времени, достаточного для того, чтобы после прекращения лечения ритм пролактина, а предпочтительно, и ритм пролактина, и ритм глюкокортикостероидов, был исправлен настолько, чтобы в течение длительного времени поддерживать уменьшенные или увеличенные уровни веса тела. Для человека, почти без вариантов, целью обычно является уменьшение жировых запасов тела и ожирения. Было установлено, что существует зависимость между ожирением и резистентностью к инсулину и что ожирение может привести к увеличению резистентности к инсулину. Подобно этому было установлено, что циркадные ритмы концентрации в плазме пролактина и глюкокортикостероидов, соответственно, вызывают важные последствия в том, что касается регуляции жировых запасов организма и что соотношения фаз уровней пролактина и глюкокортикостероидов, соответственно, различаются у худых и толстых животных. У толстых животных пролактин достигает пикового уровня от данного часа через 24 ч (у людей обычно около полудня), а уровень пролактина у худых животных - в другое время суток (у людей обычно во время сна). У худых уровень глюкокортикостероидов, например кортизола, достигает пика в течение 24-часового периода от данного часа (обычно во время, отличающееся от пролактина); у людей обычно спустя несколько часов после пробуждения. Таким образом, фазовые отношения ритмов кортизола и пролактина отличаются у худых и ожиревших животных. Пиковые периоды выработки пролактина и глюкокортикостероидов, соответственно, могут до некоторой степени различаться у самцов и самок отдельного вида. Было обнаружено, что ежедневные дозы агониста допамина или ингибитора пролактина, даваемые ожиревшему объекту лечения сразу после того времени дня, которое в норме дает пик пролактина у худых объектов того же вида и пола, приводят к снижению веса ожиревшего животного (или человека). Такое лечение, если продолжается достаточное время, нормализует на долгосрочной или постоянной основе фазы неавральных колебаний ритмов как пролактина, так и глюкокортикостероидов ожиревших животных до уровня, который существует у худых животных. Ожиревший объект в начале лечения агонистом допамина или ингибитором пролактина будет терять вес, а его жировые запасы, если продолжать лечение на ежедневной основе, будут сокращаться и стабилизируются на уровне, существующем у худых представителей того же вида. При прекращении ежедневного лечения подъемы и падения уровней пролактина и глюкокортикостероидов в крови пациента будут соответствовать таковым у худых представителей того же вида и длиться достаточного продолжительное время. Эффект такого налаживания ритмов пролактина или и пролактина, и глюкокортикостероидов, выражается также в повышении чувствительности клеток пациента к инсулину, снижает гиперинсулинемию или гипергликемию, или оба этих параметра и, таким образом, изменяет патологические параметры, присущие началу развития диабета типа II, на продолжительный срок. При лечении позвоночных, в основном, дозировки агониста допамина или ингибитора пролактина дают ежедневно один раз в день, обычно от 10 до 150 дней, в количествах, варьирующих приблизительно от 3 до 100 микрограммов на фунт веса тела (1 фунт




Класс A61K31/48 производные эрголина, например лизергиновая кислота, эрготамин
Класс A61K31/495 содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин