фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1- метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2- метилбензолсульфонамида, способы ее получения
Классы МПК: | A61K31/18 сульфонамиды C07D209/18 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами |
Автор(ы): | Джеймс Джозеф Холохан[GB], Иеуан Джон Эдврдс[GB], Роберт Джозеф Тимко[US], Рэнди Джон Брэдвэй[US], Арлин Клементс[US] |
Патентообладатель(и): | Зенека Лимитед (GB) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1991-12-11 публикация патента:
10.03.1998 |
Изобретение относится к фармкомпозиции, содержащей N-[4-[5 (циклопентилоксикарбонил)амино 1-метилиндол-3 ил-метил] 3-метоксибензоил] 2-метилбензолсульфонамид, поливинилпирролидон и носитель при определенном весовом соотношении, способу ее получения путем смешивания и высушивания ингредиентов, физической форме действующего средства, характеризующейся максимумами поглощения при 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 и 550 см-1, а также к способам ее получения. Композиция является антагонистом лейкотриенов, стабильна и обладает высокой фармактивностью. 5 с. и 6 з.п.ф-лы, 3 табл.
Рисунок 1
Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом лейкотриенов, содержащая N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил] -3-метоксибензоил] -2-метилбензолсульфонамид, ПВП и носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего средства она содержит его физическую форму, имеющую ИК-спектр (0,5% в КВr) характеризующуюся максимумами поглощения при 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 и 550 см-1, при следующем соотношении компонентов (мас.%): действующее средство 1 - 90, ПВП - 1 - 20, носитель - остальное. 2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что смешивают физическую форму N-[4-[5-циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метилиндол-3-ил-метил] -3-метоксибензоил] -2-метилбензоилсульфонамида, имеющую ИК-спектр (0,5% в КВr) и характеризующуюся максимумами поглощения при: 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 и 550 см-1, с поливинилпирролидоном и водой и затем высушивают полученную смесь. 3. Физическая форма N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил] -3-метоксибензоил] -2-метилбензолсульфонамида, имеющая ИК-спектр (0,5% в КВr) с максимумами поглощения при: 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 и 550 см-1, полученная путем сушки раствора N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил] -3-метоксибензоил]-2-метилбензолсульфонамида. 4. Физическая форма по п.3, полученная путем сушки водно-ацетонового раствора N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил] -3-метоксибензоил]-2-метилбензолсульфонамида. 5. Способ получения физической формы N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил] -3-метоксибензоил]-2-метилбензолсульфонамида имеющей ИК-спектр с максимумами поглощения при 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 и 550 см-1, отличающийся тем, что осуществляют нагревание физической формы кристаллического моногидрата N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2-метилбензолсульфонамида, имеющей ИК-спектр (0,5% в КВr) с максимумами поглощения при 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1163, 880, 858 см-1 и порошковую рентгенограмму с максимумами при угле 2![фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1- метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2- метилбензолсульфонамида, способы ее получения, патент № 2106140](/images/patents/365/2106052/920.gif)
![фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1- метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2- метилбензолсульфонамида, способы ее получения, патент № 2106140](/images/patents/365/2106052/920.gif)
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим средствам. Более конкретно, оно относится к фармацевтической композици, содержащей в частности физическую форму производного гетероциклического амида, способам получения этой физической формы и к другим физическим формам гетероциклического амида, используемым при получении первой упомянутой физической формы. В публикации Европейской патентной заявки ЕП-А2-0199543 раскрываются некоторые производные гетероциклического амида, которые противодействуют фармакологическому действию, являются антагонистами одного или более метаболитов арахидоновой кислоты, известных под названием лейкотриены, например C4, D4, и/или E4, которые, как известно, должны быть сильными спазмогенами (в частности легких), увеличивая сосудистую проницаемость и вовлекая в патогенез астмы и воспаления (см. J.L.Marx, Scince 1982, 215, 1380 - 1383), так же как и эндотоксического шока (см. J.A.Cook, и др. Pharmacol. Exp. The2. 1985, 230, 330). Таким образом эти соединения полезны при лечении заболеваний, в которых замешаны лейкотриены и антагонизм действия по отношению к которым полезен. Эти заболевания включают, например, аллергические легочные расстройства, такие как астма, сенная лихорадка и аллергические рениты и некоторые воспалительные заболевания, такие как бронхиты, эктопические и атопические экземы, псориазы, так же как вазоспастическое кардиоваскулярное заболевание и эндотоксичные и травматические шоковые условия. Одним из производных гетероциклического амида, раскрытого в EP-A2-0199543 является N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил]-3- метоксибензоил]-2-метилбензолсульфонамид. Это соединение описано в примере 105 патентной спецификации и будет обозначаться здесь и далее, как соединение 1. Недавно при клинических испытаниях было установлено, что соединение 1 эффективно при лечении астмы при оральном введении препарата. Эта способность соединения 1 проявлять эффективное действие при оральном введении очень желательна. Фармацевтическая композиция, использованная в вышеупомянутом клиническом испытании не полностью удовлетворила, и необходимо было думать об улучшенном составе. Обнаружено, что соединение 1 обладает относительно слабой растворимостью в воде. Имеется потребность в фармацевтической композиции, подходящей для орального приема, которая бы включала соединение 1 в твердом состоянии. Было обнаружено, что соединение 1 может быть получено в твердом состоянии как материал, имеющий диапазон различных физических свойств, зависящих от способа его выделения и последующей обработки. Было установлено, что эта способность обусловлена тем фактом, что соединение 1 может существовать в более чем одной физической форме, по крайней мере одна из которых физически нестабильна, и физические формы этого соединения 1 могут быть получены в смеси. Было также установлено, что различные образцы соединения 1 в твердом состоянии обладают различной биопригодностью. Нежелательно разрабатывать препарат, содержащий смесь физических форм соединения, обладающих различной биопригодностью, особенно когда одна из форм, входящих в смесь, физически нестабильна, поскольку в этом случае нельзя точно контролировать эффективную дозу соединения. Следовательно, возникла необходимость в поиске методов для получения физических форм соединения 1 преимущественно свободных от других физических форм. Методы получения трех физических форм соединения 1 преимущественно свободных от других физических форм были обнаружены, физическая стабильность и биопригодность этих трех форм была исследована. Две из этих форм, обозначаемые здесь и далее как формы B и X, как установлено, физически стабильны, но не очень биопригодны. Третья из этих форм, обозначенная здесь и далее как форма A, обладает вполне приемлемой биопригодностью. Однако было обнаружено, что эта форма имеет тенденцию превращаться в присутствии воды в форму B. Это свойство является недостатком для материала, который собираются вводить в твердую композицию, поскольку на стадии грануляции предусмотрено использование воды как адьюванта в процессе смешения. Таблетки, использованные в вышеупомянутом клиническом испытании, были получены способом влажной грануляции из формы A, и было установлено, что форма B содержится в препарате в количестве, варьирующемся от примерно 25 до примерно 30% по массе соединения 1. Таким образом, существует необходимость в фармацевтической композиции, подходящей для орального введения которая бы включала соединение 1 в одной физической форме, преимущественно свободной от других физических форм, композиции, которая была бы физически стабильна, могла бы быть воспроизводимой и обладать хорошей биопригодностью. Удивительно, но было установлено, что фармацевтические составы, удовлетворяющие этим требованиям, могут быть получены путем выбора в качестве активного ингредиента формы A и поливинилпирролидона - в качестве со-ингредиента. Итак, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает в качестве активного ингредиента физическую форму N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино)-1-метилиндол-3-ил-метил]-3- метоксибензоил] -2-метилбензолсульфонамид (обозначенную здесь ранее как форма A), преимущественно свободную от других физических форм, эта физическая форма имеет следующие параметры ИК-спектра (0,5 % КВ): четкие полосы поглощения при 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 и 550 см-1, а также включает поливинилпирролидон. На дифракционной рентгеновской диаграмме порошка формы A отсутствуют различимые пики, что свидетельствует о его аморфности. Установлено, что композиции соответствующие данному изобретению обладают приемлемой физической стабильностью и могут быть приготовлены с воспроизводимыми характеристиками, а также обладают удивительно высокой биопригодностью. Когда речь идет в данной спецификации о том, что форма A преимущественно свободна от других физических форм, то это предпочтительно означает, что по крайней мере 90 % массы соединения 1 присутствует в этой физической форме, более предпочтительно, когда в этой физической форме присутствует по крайней мере 95 %, например по крайней мере 96, 97 или 99 %. Композиция, соответствующая данному изобретению, может находиться в любой стандартной форме, подходящей для перорального приема, например, в виде таблеток, капсул, гранул или порошка. Предпочтительно, когда она выпускается в форме таблеток. В композиции, соответствующей данному изобретению, активный ингредиент обычно присутствует в количестве от 1 до 90 % по массе в расчете на общую массу композиции, например от 10 до 50 %. Количество поливинилпирролидона составляет по крайней мере 1 % в расчете на общую массу композиции. Он может вместе с активным ингредиентом составлять всю массу композиции, однако, как правило, более характерно, когда композиция включает, кроме того, по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель. Например, поливинилпирролидон может присутствовать в количестве от 1 до 20 % от массы общей композиции, предпочтительно от 2 до 6 % по массе. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей включают, например, производные сахаров, такие как манитол, лактоза, сорбитол, глюкоза, сахароза, декстроза, фруктоза, ксилитол, а также производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза. Предпочтительно, когда композиция включает производное сахара, особенно лактозу, и производное целлюлозы, особенно микрокристаллическую целлюлозу. Количество производного сахара, присутствующего в композиции, может составлять, например, от 10 до 30 % от массы композиции. Количество производного целлюлозы, например, может варьироваться от 25 до 75 % от массы композиции. Далее композиция может включать одну или более добавок, способствующих процессу приготовления препарата, таких как дезинтеграторы, например натрий кроскармелоза. крахмал и натрия гликолят крахмала, а также лабриканты, например стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, порошкообразный растительный стеарин. Дезинтегратор, может присутствовать, например, в количестве от 1 до 10 % по массе от массы композиции. Количество лабриканта может, например, варьироваться от 0,25 до 2 % от массы композиции. Композиция может быть приготовлена при смешении ингредиентов согласно традиционно существующим способам, например, в процессе грануляции. Соответственно, еще одной целью настоящего изобретения является создание способа приготовления фармацевтической композиции, которая включает смешение формы A, преимущественно свободной от других физических форм, с поливинилпирролидоном и водой и высушивание полученной смеси. Количество использованной воды зависит от типа фармацевтической композиции, которую необходимо получить (например, таблетки, капсулы, порошок или гранулы) и природы других ингредиентов, которые включают в состав композиции. Традиционно использование такого количества воды, когда весовое отношение воды в форме A находится в интервале от 0,1 до 100:1. Когда композиция изготовлена в виде таблеток, то вес таблетки может варьироваться от 25 до 500 мг, например, от 25 до 250 мг или, например, от 100 до 200 мг. Таблетки могут быть с покрытием или без покрытия. Таблетки могут иметь покрытие из стандартного материала, который может наноситься стандартным способом. Еще одна цель настоящего изобретения состоит в обеспечении способов получения формы A преимущественно свободной от других физических форм соединения 1. Итак, настоящее изобретение обеспечивает способ получения формы A, преимущественно свободной от других физических форм, который включает нагревание другой физической фирмы N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метилиндол- -3-ил-метил] -3-метоксибеноил]-2-метилбензолсульфонамида, обозначенного ранее как форма B, преимущественно свободной от других кристаллических форм, физическая форма которого представляет моногидрат N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метилиндол-3-ил-метил]- -3-метоксибензоил] -2-метилбензолсульфонамид, являющийся кристаллическим образованием, и имеет следующие параметры ИК-спектра (0,5% в KBr): четкие поглощения при 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 и 858 см-1, а рентгенограмма порошка имеет пики при угле 2![фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1- метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2- метилбензолсульфонамида, способы ее получения, патент № 2106140](/images/patents/365/2106052/920.gif)
![фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1- метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2- метилбензолсульфонамида, способы ее получения, патент № 2106140](/images/patents/365/2106052/920.gif)
![фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1- метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2- метилбензолсульфонамида, способы ее получения, патент № 2106140](/images/patents/365/2106052/920.gif)
Получение формы A
a. Получение источника соединения 1, содержащего примеси. Метил 3-метокси-4-(1-метил-5-нитроиндол-3-ил-метил)-бензоат, полученный как описано в примере 4 УП-А2-0199543, был превращен в свободную кислоту путем обработки водным раствором гидроксида натрия. Свободную кислоту затем обработали в дихлорметане тионилхлоридом и получали хлорангидрид кислоты. Полученный хлорангидрид кислоты затем запустили в реакцию с о-толуолсульфонамидом в дихлорметане в присутствии 2,2 эквивалента 4-диметиламинопиридина для того, чтобы получить соль диметиламинопиридина и 4-(1-метил-5-нитроиндол-3-ил-метил)- -3-метоксибензоил-2-метилбензолсульфонамида. Раствор диметиламинопиридиниевой соли 4-(1-метил-5-нитроиндол-3-ил-метил)-3-метоксибензоил-2- -метилбензолсульфонамида (30 г) в 2-метоксиэтаноле (130 мл) и концентрированный раствор гидроксида натрия (3,2 мл) загрузили в колбу, через которую продувается азот, содержащую 10% палладия на активированном угле (3,3 г 60,9% водой увлажненной пасты). Смесь затем перемешивали в атмосфере водорода под давлением 3 бар (3 00 кПа) в течение 2,5 ч. Смесь затем отфильтровали через диатомовую землю и промыли 2-метоксиэтанолом (37,5 мл). К объединенным растворам добавили циклопентилхлорформиат (9,2 мл) и смесь оставили перемешиваться в токе азота на ночь. Затем установили температуру 30-33oC, в течение 20 мин при энергичном перемешивании добавили 68 мл 0,8 M раствора хлористоводородной кислоты. Затем смесь охладили до 15 - 20oC и перемешивали еще час. Сырой кристаллический продукт отфильтровывали, промыли водой и высушили при 50oC. Он был затем использован в следующей стадии. b. Растирание загрязненного соединения 1
60 г (0,101 г-моля) продукта стадии a) 240 мл толуола (4 объема) и 150 мл этилацетата (2,5 объема) медленно нагрели до кипения и отогнали 30 мл (0,5 объема) дистиллята, удалив при этом большую часть освободившейся воды. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение одного часа (88-90oC) и затем охладили до 10-15oC. После перемешивания в течение 3 ч при 10-15oC отфильтровали твердый остаток через стеклянный спекшийся материал и промыли смесью 2: 1 толуола (80 мл) и этилацетата (40 мл). Продукт затем высушивали до постоянного веса на фильтре, получив в результате 53,2 г сухого соединения 1 (выход 91,5%). c. Получение формы B
30 г продукта стадии b) 210 мл ацетона и 12 мл воды загрузили в 500 мл реакционную колбу. Смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин и затем пропустили через слой диатомовой земли на стеклянном спекшемся материале при 45-50oC непосредственно в 500 мл реакционной колбе. Колбу и спекшийся материал промыли смесью ацетона (60 мл) и воды (3 мл). Объединенные растворы затем перемешивали на водяной бане примерно при 40oC и затем в течение 5 мин добавили 120 мл воды. Сначала смесь выделилась в виде масла, но затем быстро закристаллизовалась. Смесь затем охладили до 20oC в течение 1 ч, затем перемешивали при 15-20oC в течение 2 ч и затем отфильтровали. Продукт промыли водой (60 мл) высушили как можно быстрее на стеклянном спекшемся материале, а затем подсушили в воздушной печи при температуре 60oC (макс.) Выход составил формы B 30,0 г (97%). d. Получение формы A
15,0 г продукта стадии c) поместили в круглодонную колбу объемом 500 мл, которую затем откачали на роторном испарителе при давлении 20 мбар (20,0 Па). Затем колбу с содержимым погрузили в масляную баню, предварительно нагретую до 118oC и медленно вращали при этой температуре в течение 6 ч. Содержимое выгрузили при охлаждении и получили в результате порошок белого цвета. В промышленных масштабах форма A может быть получена следующим образом. 30 кг продукта, полученного на стадии c) распылили равномерно на металлический поддон и нагрели при 120oC в вакуумной печи площадью 7 м2, вакуумный нагрев длился в течение 24 ч. Характерное давление было равно примерно 20 мбар (2,0 кПа). При охлаждении (до 40oC или ниже) материал выгрузили из печи и после помола получили требующуюся форму A. В случае необходимости форма A до употребления может быть микронизирована. Получение формы X
30,0 г продукта стадии b) (0,0521 моля) растворили в ацетоне (150 мл) и воде (4,7 мл) при умеренном нагревании до кипения, раствор отфильтровали через воронку с фильтром из спекшегося стекла. Фильтрат нагрели до температуры кипения и отобрали 90 мл дистиллята. Добавили 120 мл толуола и далее отобрали 75 мл дистиллята. Добавили еще 120 мл толуола и отобрали еще 75 мл дистиллята. После нагревания еще в течение часа с обратным холодильником смесь охладили до 15-20oC, продукт собрали и промыли толуолом (2
![фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1- метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2- метилбензолсульфонамида, способы ее получения, патент № 2106140](/images/patents/365/2106006/183.gif)
Альтернативный вариант получения формы A
Раствор N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил] -3- метоксибензоил]-2-метилбензол-сульфонамида сульфонамида в водном ацетоне высушивают путем распыления, используя для этого распыляющую сушилку Niro Laboratory Minor (полученную из AlS Niro Atomizer, Gladsaxevej 305, ДК-2860 Soeborg. Denmark). Раствор атомизировали со скоростью 2 кг/ч током со скоростью потока 6,6 кг/ч, используя двухсопловый жидкостный атомизатор. В качестве осушающего газа использовали азот со скоростью потока 70 кг/ч и температура на входе и выходе составляла соответственно 215 и 120oC. Полученную форму A собрали на бумажном фильтре. Пример 3
Состав таблетки с формой A приведены в табл. 1. Ингредиенты гранулируемого материала были подвергнуты влажной грануляции. Гранулы затем были высушены и смолоты. Сухой молотый гранулят был затем смешан с другими ингредиентами, входящими в состав конечной смеси спрессован в таблетки. Весовой процент присутствующий в таблетках формы B определяли методом рентгеноструктурного анализа. В таблетке массой 20 мг содержание формы B составило менее 8% общего количества соединения 1. В случае 50 мг таблеток были использованы более чувствительные методы рентгеноструктурного анализа. Содержание формы B до таблетирование было 3%, а после получения таблеток было 3,2%. Примечание. В каждом из этих примеров использованный поливинилпирролидон имел значение K 29-32. Полагают, что поливинилпирролидон любой фармацевтической степени, например, имеющий значения в интервале от 10 до 100, пригоден для применения. Пример 4
Определение кратковременной стабильности
Таблетки, приготовленные согласно способу, описанному в примере 3 и содержащие 20 мг формы A хранили в различных условиях в течение 1, 2 и 3 месяцев. Таблетки затем были исследованы методом рентгеноструктурного анализа (рентгеновская дифракция) для определения количества активного ингредиента, превратившегося в форму В. Полученные результаты суммированы и представлены ниже. Определение стабильности таблетированных составов, содержащих форму A
Условия хранения - % превращения в форму B
Начало - не определим
1 месяц, темп. комнатная - -"-
2 месяца, темп. комнатная - -"-
3 месяца, темп. комнатная - -"-
3 месяца, 50oC - не определены
1 месяц, 40oC, 80% влажности - 87
2 месяца, 40oC, 80% влажности - 91
3 месяца, 40oC, 80% - 82
Таблетки, которые хранились при комнатной температуре и 50oC были во флаконах из полиэтилена высокой плотности белого цвета, закупоренных металлическими колпачками. Таблетки, хранившиеся при 80% влажности, были экспонированы на воздухе. Сравнительный пример 1
Таблетированные составы формы A, не содержащие поливинилпирролидона
Гранулированный материал - мг/таблетка
Активный ингредиент - 50,0
Прожелатинизированный крахмал NF - 20,0
Лактоза NF - 34, 55
Натриевый гликолят крахмала NF - 2,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF - 34,95
Натрий лаурилсульфат NF - 0,5
Очищенная вода USP - 100,0
Материал для конечной смеси
Сухой размолотый гранулят - 142,0
Натриевый гликолят крахмала NF - 6,0
Микрокристаллическая целлюлоза NF - 50,0
Стеарат магния NF - 2,0
Ингредиенты гранулируемого материала были подвергнуты влажной грануляции. Затем гранулы были высушены и размолоты. Сухой размолотый гранулят затем смешали с другими ингредиентами материала для конечной смеси и полученную смесь спрессовали в таблетки. Процентное содержание соединения 1, присутствующего в форме B, определили методом рентгеноструктурного анализа до грануляции и после грануляции. Было установлено, что до грануляции в смеси присутствует 1,5% формы B. Однако после грануляции 28% соединения 1 в смеси присутствует в форме B. Эти результаты четко свидетельствуют о повышенной стабильности формы в композициях, соответствующих настоящему изобретению. Пример 5
Содержимое капсулы - мг/капсула
Активный ингредиент - 20
Поливинилпирролидон - 20
Лактоза - 177,25
Микрокристаллическая целлюлоза - 177,25
Коллоидальный диоксид кремния - 0,5
Стеарат магния - 5,0
Капсула желатиновая, N0
Смешивают активный ингредиент, поливинилпирролидон, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу в подходящем смесителе, смешивают с очищенной водой до пригодной консистенции, сушат, доводят до требуемого размера, используя для этих целей подходящую операцию размола. Смешивают с коллоидальным диоксидом кремния и стеаратом магния. Помещают в капсулы N 0, состоящие из двух частей. Гранулы (сферические) - мг/капсула
Активный ингредиент - 10
Сахар (сферической формы) - 200
Поливинилпирролидон - 10
Готовят 10%-ную дисперсию поливинилпирролидона в очищенной воде. Добавляют активный ингредиент и перемешивают до образования однородной дисперсии, напыляют на сферические частицы сахара, используя для этих целей подходящее оборудование. Гранулы могут быть помещены в капсулы размером 1, состоящие из двух частей, или распределены по подходящим саше. Состав порошка - мг/порошок
Активный ингредиент - 20
Поливинилпирролидон - 15
Маннитол - 364,6
Отдушка - 0,4
Смешивают активный ингредиент, поливинилпирролидон и маннитол в подходящем миксере. Смешивают до достижения подходящей консистенции с очищенной водой, сушат и пропускают через подходящую операцию измельчения. Сравнительный пример 2
Сравнение биопригодности соединения 1 в композициях, приготовленных с использованием формы A с и без поливинилпирролидона. Была сделана выборка из 24 здоровых мужчин-добровольцев, распределенных для лечения по группам. В соответствии с одним курсом лечения использовалась одна таблетка 50 мг, приготовленная в соответствии с описанием, приведенным в примере 3, а с другим - одна таблетка, приготовленная в соответствии с прописью сравнительного примера 1. В течение курса изучения препарата каждый доброволец получал оба препарата. В процессе каждого периода лечения периодически брались образцы крови на анализ и определялось содержание соединения 1. Результаты приведены в табл. 2. Эти результаты четко свидетельствуют об улучшенной биопригодности соединения 1, соответствующего настоящему изобретению. Сравнительный пример 3
Сравнение биопригодности соединения 1 в композициях, приготовленных с поливинилпирролидоном и формации A, B и X. Таблетки, содержащие 20 мг формы A, формы B или формы C, были получены в соответствии со следующей рецептурой. Гранулированный материал - мг/таблетка
Активный ингредиент - 20
Натрий кроскармелоза NF - 6
Поливинилпирролидон USP - 7
Микрокристаллическая целлюлоза NF - 45
Лактоза NF - 45
Материал для конечной смеси
Натрий кроскармелоза NF - 6
Микрокристаллическая целлюлоза NF - 69
Стеарат магния NF - 2
Используя сбалансированную переходную схему, каждая из восьми собак получала каждую из трех таблетированных форм. В течение каждого периода исследования у каждого животного брались образцы крови на анализ и определяли концентрацию соединения 1. Результаты приведены в табл. 3. Эти результаты четко демонстрируют превосходную биопригодность композиций, соответствующих данному изобретению, в сравнении с композициями, содержащими форму B или форму X.
Класс C07D209/18 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами