способ лечения злокачественных новообразований эпителиального происхождения

Формула изобретения

1. Способ лечения злокачественных новообразований эпителиального происхождения (рака), включающий однократное ежедневное введение противоопухолевого биологического препарата в течение всего курса лечения, отличающийся тем, что в качестве противоопухолевого биологического препарата используют предварительно разложенный до полипептидов методом щелочного гидролиза при pН > 10 с последующей очисткой путем переосаждения кислотой при pH < 5 и низкотемпературной сушкой кристаллический дельта-эндотоксин Bacillus thuringiensis, причем его разовая доза составляет 30 - 80 мг, суммарная - 700 - 2400 мг, а общая продолжительность лечения - 20 - 60 дней.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что лечение осуществляют отдельными курсами длительностью 20 - 30 дней с интервалами между ними 20 - 60 дней.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что при пероральном введении препарата его запивают водным раствором питьевой соды в количестве 100 - 150 мг на 1 мг дельта-эндотоксина.

4. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что препарат дополнительно содержит наполнитель.

5. Способ по пп.1, 2 и 4, отличающийся тем, что в качестве наполнителя используют питьевую соду в количестве 100 - 150 мг на 1 мг дельта-эндотоксина.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения злокачественных новообразований эпителиального происхождения.

Известен способ лечения злокачественных новообразований эпителиального происхождения, включающий ежедневное однократное пероральное введение противоопухолевого препарата в количестве 2,5 -5 мг в течение 40-60 дней, причем в качестве противоопухолевого препарата использован антиметаболит, в частности метотрексат /см. Противоопухолевая химиотерапия. М.: Медицина. 1986, с. 16-25/. В известном способе препарат может быть введен перорально, что позволяет избежать травмирования, позволяет применить амбулаторное лечение, метотрексат в небольших дозах легко всасывается в желудочно-кишечный тракт, однако всасывание больших доз происходит медленно и не полностью. Побочное действие метотрексата выражается в поражении слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и нарушении функции почек. Наблюдается также алопеция, угнетение функции костного мозга и, иногда, печени.

Наиболее близким по технической сущности к предложенному /прототипом/ является способ лечения злокачественных новообразований эпителиального происхождения, заключающийся в ежедневном однократном введении противоопухолевого биологического препарата в течение всего курса лечения, в качестве противоопухолевого биологического препарата используют антибиотик дактиномицин. Этот препарат вводят внутривенно, причем разовая доза составляет 10 - 15 мкг на 1 кг веса, а курс лечения составляет 15-35 дней. Суммарная доза препарата - 3000 мкг/см. : Противоопухолевая химиотерапия. М.: Медицина, 1986, с.18, 29-30/.

Применяемый в известном способе препарат вызывает нарушение желудочно-кишечного тракта и органов кроветворения, повреждения слизистой оболочки ротовой полости. Хотя выбранная доза, кратность введения, длительность курса лечения в основном позволяет избежать необратимости побочных явлений, тем не менее цитостатический эффект остается, вследствие чего необходимо систематически обследовать больных, осуществлять лечение осложнений, что снижает эффективность лечения больных указанных известным способом.

В основу изобретения положена задача создать такой способ лечения злокачественных новообразований эпителиального характера, в котором применяемый биопрепарат, его дозировка, кратность и способ введения позволили бы полностью исключить возникновение побочных явлений.

Поставленная задача решается тем что в способе лечения злокачественных новообразований эпителиального происхождения, включающем ежедневное однократное введение противоопухолевого биологического препарата в течение всего курса лечения, согласно изобретению, в качестве противоопухолевого биологического препарата используют предварительно разложенный до полипептидов дельта-эндотоксин, разовая доза препарата составляет 20-80 мг, суммарная - 700 -2400 мг, а общая продолжительность лечения - 20-60 дней.

В другом варианте лечение может осуществляться периодически с интервалом между курсами 20-40 дней.

Целесообразно, чтобы биологический препарат содержал наполнитель.

Желательно в качестве наполнителя использовать питьевую соду в количестве 100-150 мг на 1 мг дельта-эндотоксина, а препарат вводить перорально.

В другом варианте препарат не содержит наполнителя, но после перорального введения его целесообразно запить раствором питьевой соды в количестве 100-150 мг на 1 мг дельта-эндотоксина /т.е. в тех же соотношениях/.

В предлагаемом способе лечения злокачественных новообразований эпителиального характера в качестве противоопухолевого препарата применяется предварительно разложенный до полипептидов и являющийся продуктом жизнедеятельности Bacillus thuringiensis дельта-эндотоксин (см. положит. решение по заявке N 4943837/13 от 03.01.92 г.). Этот препарат совершенно безвреден для нормальных клеток, что позволяет полностью исключить побочный эффект, и следовательно, повысить общую эффективность лечения.

Длительность лечения, доза препарата и кратность его введения установлены экспериментально.

Разовая доза препарата составляет 20-80 мг, а суммарная 700-2400 мг, что позволяет проводить эффективное лечение на различных стадиях заболевания.

Причем установлено, что при введении препарата в количестве меньшем 20 мг резко снижается эффективность лечения. При введении препарата в количестве большем, чем 80 мг возможно очень быстрое разрушение раковых клеток, что может привести к осложнениям.

Курс лечения составляет 20-60 дней, что позволяет добиться лечебного эффекта при заболеваниях различной тяжести без возникновения нежелательных побочных явлений.

При курсе лечения меньше, чем 20 дней, не наблюдается полного разрушения раковых клеток, а курс лечения больший, чем 60 дней нецелесообразен, т.к. идет неэффективное расходование препарата.

Лечение в виде отдельных курсов длительностью в 20 дней и перерывом между курсами в 20-40 дней позволяет регулировать общую длительность лечения в зависимости от тяжести заболевания /т.е. применить 1, 2 или 3 курса лечения/, исключить нецелесообразность использования препарата.

Применение предлагаемого способа лечения позволяет в некоторых случаях не использовать традиционные способы лечения, такие как химиотерапия и хирургическое лечение.

Введение в препарат наполнителя позволяет применять его виде порошка или таблеток и облегчает дозирование.

Использование в качестве наполнителя питьевой соды в количестве 100-150 мг на 1 мг дельта-эндотоксина, позволяет усилить щелочные свойства препарата /дельта-эндотоксин щелочного характера, т.к. его разложение до полипептидов осуществляют с использованием щелочи/, а следовательно, его противоопухолевую активность.

Того же эффекта достигают /в случае, если препарат не содержит наполнителя/ при запивании препарата водным раствором питьевой соды в тех же пропорциях, т.е. 100-15 мг на 1 мг дельта-эндотоксина.

Препарата целесообразно вводить перорально, т.к. он не оказывает вредного влияния на слизистые оболочки, что позволяет проводить лечение амбулаторно, а следовательно, сделать более дешевым. Противоопухолевый биологический препарата получают, разлагая известным способом молекулы дельта-эндотоксина до полипептидов /см. положительное решение по заявке N 4943837/13/048063 от 03.01.92 г./

В дальнейшем изобретение поясняется описанием конкретных примеров его выполнения иллюстрирующих достижение лечебного эффекта у больной К. /пример 1/, где на участках опухолевой ткани (полутонкий срез, окраска метиленовым синим - микрофото ОБ.20, ОК 10) видны зоны опухолевого роста; отмечается диффузное распределение опухолевых клеток по все площади ткани. Характерным признаком наличия опухоли является слабое развитие капиллярной сети.

Определяются участки ткани (полутонкий срез, окраска метиленовым синим - микрофото ОБ.20, ОК 10) после лечения, на которых четко просматриваются тяжи соединительной ткани, т.е. рубцы, образовавшиеся на месте распавшихся опухолевых клеток. Хорошо видны развитые и представленные в большом количестве кровеносные сосуды различного калибра, что характерно для здоровой ткани. Опухолевая ткань бедна кровеносными сосудами.

Пример 1. Больная К. , 50 лет /история болезни N 53/62/, обратилась в онкологический диспансер 1.08.91 с жалобами на наличие новообразования в правой молочной железе. Пальпаторно в ней определилась опухоль размером 11 х 10 х 8 см, расположенная в верхне-наружном квадранте. В подмышечной области пальпировался увеличенный лимфатический узел размерами 2 х 2 см, плотной консистенции, подвижный. При цитологическом исследовании пунктата опухоли /N 2923 от 6.08.91 г/ обнаружены раковые клетки. После обследования больной выставлен диагноз - Рак правой молочной железы T₃N₁M₀ и предложено комбинированное лечение.

С 15.08. по 27.09.91 г. получала послеоперационную лучевую терапию. Категорически отказалась от последующей операции.

До декабря 1991 г. никакого лечения не принимала. 17.12.91 г. ей назначен препарат дельта-эндотоксина по 35 мг ежедневно. Препарат принимался 1 раз в день перед сном в водном растворе и запивался раствором питьевой соды из расчета 100 мг соды на 1 мг препарата. Больная получала данное лечение на протяжении 20 дней, до общей дозы 700 мг дельта-эндотоксина. Прием препарата переносила удовлетворительно. Каких=либо осложнений, связанных с его применением не наблюдалось.

15.01.92 г. осмотрена онкологом. В правой молочной железе пальпируется опухоль размером 5 х 6 см, плотная, бугристая, не спаянная с кожей, расположенная в верхне-наружном квадранте. В подмышечной области определяется увеличенный лимфатический узел размером 2 х 2 см, подвижный, безболезненный.

Больной повторно предложено хирургическое лечение, на которое она дала согласие. 23.01.92 г. ей произведена радикальная мастэктомия справа. При гистологическом исследовании N 166 от 31.01.92 г. обнаружено, что на фоне внутрикистозных папиллом с лучевым полиморфизмом клеток имеются очажки опухолевых клеток среди фиброзной стромы, в лимфатических узлах выраженный синусовый гистиоцитоз, метастазов не выявлено. Послеоперационный период протекал без осложнений. Побочных явлений в период лечения не наблюдалось. Выписана 09.02.92 г. с выздоровлением.

В марте 1992 г. проведено исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, определен уровень опухолевых маркеров: АФП, РЭА, МСА, СА-125, СА-19.9 В связи с высоким содержанием МСА /27,56 ед/мл/ решено повторить курс лечения дельта-эндотоксином. Перерыв между курсами составил 40 дней. Лечение было проведено по аналогичной схеме. После окончания приема данного препарата произведено повторное исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета и всех, отмеченных ранее, маркеров. Результаты исследований представлены в табл.1.1.

Анализ данных иммунограмм показал, что после лечения у больной заметно улучшились показатели клеточного и гуморального иммунитета, резко снизилось содержание опухолевого маркера МСА /специфичного для рака молочной железы/ и перестали определяться опухолевые маркеры CA-125 и CA-19.9.

В последующем состояние больной осталось стабильным. 06.01.93 г. проведено контрольное обследование. Данных за рецидив и метастазы опухоли не обнаружено.

Пример 2. Больная Б. , 41 год. Оперирована по поводу рака сигмовидной кишки T₃N₀M₀ в 1989 году. Произведена передняя резекция. До июня 1992 г. чувствовала себя удовлетворительно.

03.06.92 г. обратилась с жалобами на повышенную утомляемость, слабость, недомогание. При обследовании инструментальными методами рецидива и метастазов опухоли не обнаружено. Проведено исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, уровня опухолевых маркеров, которое установило Т-клеточную супрессию и резкое возрастание уровня СА-19.9. На этом основании решено провести профилактический курс лечения препаратом. Больная получала 35 мг препарата ежедневно 1 раз, на ночь, из расчета 150 мг соды на 1 мг препарата на 1/2 стакана воды, до общей дозы препарата 700 мг. Лечение переносила удовлетворительно, осложнений не наблюдалось. После его завершения проведены повторные исследования показателей клеточного и гуморального иммунитета, уровня опухолевых маркеров. Результаты представлены в табл. 2.1.

Учитывая недостаточный эффект от проведенного лечения, так как сохранилась Т-клеточная супрессия, высокий уровень иммунных комплексов, ряда опухолевых маркеров /СА-125, СА-19.9/, решено с интервалом в 30 дней лечение препаратом повторить.

Очередной курс лечения проводился в ноябре 1992 г. по аналогичной схеме. После его окончания проведены контрольные исследования показателей клеточного и гуморального иммунитета, уровня опухолевых маркеров. Результаты их показали нормализацию практически всех показателей /см.табл.2.2/. Результаты этих исследований полностью коррегированы с состоянием пациентки. Побочных явлений не наблюдалось. При контрольном осмотре /06.04.93 г./ больная чувствует себя удовлетворительно, жалоб не предъявляет. Инструментальное обследование /включая УЗИ печени, селезенки, забрюшины, яичников, ренгенографию грудной клетки/ данных за рецидив и метастазы опухоли не обнаружило.

Пример 3. Больной С. 50 лет. Страдает на протяжении 8 лет хроническим лимфолейкозом. Последние 4 года специального лечения не получал.

Ухудшение в состоянии стал отмечать с июля 1991 г. При обращение к гематологу в октябре 1991 г. предъявил жалобы на повышенную слабость, недомогание, легкую утомляемость, повышенную температуру /до 37,5^oC/. При объективном осмотре: кожные покровы бледноватые, периферические лимфатические узлы увеличены на 2-4 см, безболезненно пальпируется увеличенная селезенка. От предложенной химиотерапии категорически отказался. Проведенные исследования периферической крови выявили лейкоцитоз - 65,610⁹/л.

Учитывая активацию заболевания и отказ больного от стандартной химиотерапии, решено провести лечение дельта-эндотоксином. Больному проведено 3 курса лечения по схеме: 35 мг препарата ежедневно на ночь в виде водного раствора /100 мг соды на 1 мг дельта-эндотоксина/, до общей курсовой дозы препарат 700 мг. Интервал между лечебными курсами составлял 60 дней. Периодически проводились исследования периферической крови и определение показателей клеточного и гуморального иммунитета, уровня опухолевых маркеров. По завершении данного лечения состояние больного заметно улучшилось: нормализовалась температура, исчезли слабость, недомогание, легкая усталость, улучшился аппетит. При визуальном осмотре: кожные покровы обычной окраски, периферические лимфатические узлы резко уменьшились в размерах и не превышают 0,5-0,8 см, селезенка не пальпируется. Контрольные исследования периферической крови и иммунограммы /31.07.92 г./ показали заметное улучшение всех показателей /табл. 3.1/. Контрольный осмотр больного 6.01.93 г. Особых жалоб больной не предъявляет. Периферические лимфатические узлы не увеличены, селезенка не пальпируется, данных за активный процесс нет. Побочные явления в период лечения и после выздоровления не выявлены.

Пример 4. Больная С., 43 лет, поступила в больницу скорой медицинской помощи 8.07.91 г. с явлениями обтурационной толстокишечной непроходимости. 11.07.91 г. произведена резекция сигмовидной кишки по типу операции Гартмана. Диагноз N 3058-59 - высокодифференцированная аденокарцинома с прорастанием стенки кишки и ростом в брыжейке. Во время операции печени выявлены метастазы. После выписки из хирургического отделения больная осмотрена врачом-онкологом, от предложенной операции она отказалась. Со 2.09.91 г. стала принимать препарат по 20 мг ежедневно на ночь, через три часа после еды /суммарная доза 1200 мг/. Закончила данное лечение 31.10.91 г. После лечения состояние удовлетворительное, особых жалоб не предъявляла. Общий анализ крови от 10.11 91 г.: Лейкоциты - 6,310⁹/л; гемоглобин - 124 г/л; СОЭ - 12 мм/ч. С 16.12.91 г. /т.е. через 40 дней/ начат повторный курс лечения по 20 мг ежедневно на ночь, который продолжался до 15.02.92 г. /суммарная доза 1200 мг/. Осложнений, связанных с данных лечением не наблюдалось. Общий анализ крови от 18.02.92 г.: Лейкоциты - 5,910⁹/л; гемоглобин - 145 г/л; СОЭ - 7 мм/ч. Ультразвуковое исследование печени от 16.02.92.: "Размеры печени в пределах нормы, край ровный, структура паренхимы однородная, внутри печеночные протоки не расширены, желчный пузырь без конкрементов. Данных за метастазы опухоли не обнаружены". В последующем больная состояла на диспансерном учете в горонкодиспансере. Контрольный осмотр 14.09.92 г.: состояние удовлетворительное, особых жалоб не предъявляет, данных за рецидив и метастазы опухоли не обнаружено.

Пример 5. Больная Г., 46 лет., находится под наблюдением онколога с 1986 г. с диагнозом рак правой молочной железы III^б ст. Состояние после химиолучевого лечения. От предложенной операции отказалась. До января 1991 г. чувствовала себя удовлетворительно. В январе 1991 г. обратилась в онкодиспансер с жалобами на боли в шейном отделе позвоночника и левого тазобедренного сустава. При рентгенологическом исследовании в костях таза обнаружены одиночные метастазы. От предложенного химиолучевого лечения отказалась. С 21.01.91 г. самостоятельно стала принимать по 80 мг препарата ежедневно на ночь, не запивая содой. Данное лечение продолжалось 30 дней без перерыва /общая курсовая доза составила 2400 мг/. В конце указанного курса боли в костях значительно уменьшились, но появилось чувство подташнивания и болей в эпигастральной области. Общий анализ крови от 26.02.91.: Лейкоциты - 2,910⁹/л; гемоглобин - 118 г/л; СОЭ - 24 мм//ч. При рентгеновском исследовании от 1.03.91 г. в позвоночнике метастазов не обнаружено, в области лизиса метастазов опухоли в костях таза выявлена оссификация. С 27.05.91 г. по 30.06.91 г. больная вновь провела аналогичное лечение /по 80 мг ежедневно до суммарной курсовой дозы 2400 мг/. Общий анализ крови от 3.07.91 г.: Лейкоциты - 2,610⁹/л; гемоглобин - III г/л; СОЭ - 24 мм/ч. В последующем больная принимала различные лекарственные травы, специального лечения не принимала. Контрольный осмотр от 10.02.93 г. : жалоб не предъявляет, рентгеновское обследование в зоне ранее выявленных костных метастазов показало полное восстановление костной структуры. Болевых ощущений нет. Пациентка работает в горонкодиспансере.

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет обеспечить достижение лечебного эффекта и исключить побочные нежелательные явления.