кристаллическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил) амино-1-метил-индол-3-илметил]-3-метоксибензоил]-2- метилбензолсульфонамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста лейкотриенов

Формула изобретения

1. Кристаллическая форма N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)- амино-1-метил-индол-3-метил] -3-метоксибензоил] - 2-метилбензолсульфонамида, имеющая диффракционную рентгенограмму в порошке со специфическими пиками, находящимися при 2 = 8,1; 13,7; 16,4; 20,5 и 23,7^o и инфракрасный спектр (0,5% в КВr), имеющий отчетливые пики при 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 и 550 см^-1.

2. Способ получения кристаллической формы N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метил-индол-3-илметил] - 3-метоксибензоил] -2-метилбензолсульфонамида, имеющей диффракционную рентгенограмму в порошке со специфическими пиками, находящимися при 2 = 8,1; 13,7; 16,4; 20,5 и 23,7^o и инфракрасный спектр (0,5% в КВr), имеющий пики при 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 и 550 см^-1, отличающийся тем, что растворяют N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метил-индол-3-илметил] - 3-метоксибензоил] -2-метилбензолсульфонамид в горячем водном ацетоне с последующим уменьшением объема полученного раствора путем выпаривания, добавлением толуола и дальнейшим уменьшением объема выпариванием.

3. Фармацевтичекая композиция, обладающая активностью антагониста лейкотриенов, содержащая активное вещество с фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит физическую форму N-[4-[5- (циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метил-индол-3-илметил]- 3-метоксибензоил]-2-метил-бензолсульфонамид по п.1 в эффективном количестве.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что является пригодной для применения с помощью ингалятора при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Соединение по п.1 - 0,01 - 10,0

Пропеллент - 90,0 - 99,99

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что дополнительно содержит один или более ингредиентов, таких как, триолеат сорбита или олеиновая кислота.

6. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что в качестве пропеллента включает трихлорфторметан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан или 1,1,1,2-тетрафторэтан.

7. Кристаллическая форма N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метил-индол- 3-илметил] -3-метоксибензоил] 2-метилбензолсульфонамида, имеющая диффракционную рентгенограмму в порошке со специфическими пиками, находящимися при 2 = 8,1; 13,7; 16,4; 20,5 и 23,7^o и инфракрасный спектр (0,5% в КВr), имеющий отчетливые пики при 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 и 550 см^-1, в виде мягких шариков диаметром 50 - 900 мкм, состоящих из скопления частиц, по меньшей мере 90% которых имеют диаметр меньше 10 мкм.

8. Способ получения кристаллической формы N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)- амино-1-метил-индол-3-илметил]-3-метоксибензоил]- 2-метилбензолсульфонамида, имеющей диффракционную рентгенограмму, в порошке со специфическими пиками, находящимися при 2 = 8,1; 13,7; 16,4; 20,5; 23,7^o и инфракрасный спектр (0,5% КВr), имеющий отчетливые пики при 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 и 550 см^-1, в виде мягких шариков диаметром 50 - 900 мкм, состоящих из скопления частиц, по меньшей мере 90% которых имеют диаметр меньше, чем 10 мкм, отличающийся тем, что осуществляют экструдирование тонкоразмолотых частиц кристаллической формы N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метил-индол-3- илметил]-3-метоксибензоил] -2-метилбензолсульфонамида по п. 1 через сито, имеющее отверстия диаметром 150 - 700 мкм, прокатывание экструдированного продукта с последующим его просеиванием.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям. Более конкретно, изобретение относится к новой физической форме производного гетероциклического амида, к способу получения этой физической формы и к фармацевтической композиции, содержащей эту форму.

До того как соединение в твердом состоянии может быть включено в состав фармацевтической композиции подыскивается физическая форма соединения, которая является физически стабильной и может быть получена в основном свободной от других физических форм. Это последнее требование является важным, потому что различные физические формы могут иметь заметно отличающиеся биологические полезности.

Публикация заявки на патент Европы N EP-A2-0199543 раскрывает некоторые производные гетероциклических амидов, которые противодействуют фармакологическим действием одного или более метаболитов арахидоновой кислоты, известных как лейкотриены. Один из этих производных гетероциклических амидов является N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метилиндол-3-илметил]-3-метоксибензоил] -2-метилбензолсульфонамид (I). Пример 105 в EP-A2-0199543 раскрывает получение соединения I и его выделение в твердом состоянии. Вещество, которое получают, имеет пл. 138-140^oC.

Было найдено, что соединение 1 может быть выделено в твердом состоянии в виде вещества, имеющего множество различных физических свойств в зависимости от способа выделения. Эта способность обусловливается фактом, что соединение 1 может существовать в более чем одной физической форме и смеси этих форм могут быть выделены.

В настоящее время найден способ получения физической формы соединения 1, в основном, свободной от других физических форм, и эта форма, по существу свободная от других физических форм, предлагается в изобретении.

Таким образом, изобретение предлагает новую физическую форму N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)-амино-1-метил-индол-3-илметил] -3-метоксибензоил] -2-метилбензолсульфонамида, в основном свободной от других физических форм, которая (форма) является кристаллической, имеет дифракционную рентгенограмму в порошок со специфическими пиками, встречающимися при 2 = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 и 23,7^o, и инфракрасный спектр (0,5% в KBr), имеющий отчетливые пики при 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 и 550 см^-1.

Новая физическая форма соединения 1, которая в дальнейшем называется формой X, является физически стабильной и может быть получена в основном свободной от других физических форм.

Когда делается ссылка на форму X, в основном свободную от других физических форм, это предпочтительно означает, что по меньшей мере 90 мас.% соединения 1 находится в этой физической форме.

Преимущественная сущность формы X может быть продемонстрирована путем сравнения его свойств со свойствами других физических форм соединения 1.

Одной из других физической форм соединения 1 является моногидрат соединения 1, который является кристаллическим, имеет инфракрасный спектр (0,5% в KBr), имеющий отчетливые пики при 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 и 858 см^-1, и порошковую диффрактограмму, имеющую пики при 2 = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 и 23,0^o. В дальнейшем она называется формой B.

Форма B может быть получена в основном свободной от других физических форм путем кристаллизации из горячего водного ацетона. В частности, она может быть получена растворением источника соединения 1 в водном ацетоне при повышенной температуре, добавлением избытка воды и охлаждением получающейся смеси. Кристаллический продукт реакции может быть высушен при повышенной температуре, например примерно при 60^oC или ниже. Если желательно исходить из неочищенного источника соединения 1, то найдено преимущественным до процесса кристаллизации растирать в порошок неочищенный источник соединения 1 с помощью горячей смеси толуола/этилацетата.

Форма B, как было найдено, более трудно получается в основном свободной от других физических форм, чем форма X. В частности, было найдено, что после проведения кристаллизации и фильтрации формы B трудно удалить остаточный органический растворитель без потери некоторого количества кристаллизационной воды.

Другая физическая форма соединения 1 является аморфной, имеет инфракрасный спектр (0,5% в KBr), имеющий отчетливые пики при 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 и 550 см^-1. Эта аморфная форма соединения 1 называется в дальнейшем формой A. Так как форма A является аморфной, то она характеризуется также тем, что порошковая дифрактограмма не имеет заметных пиков.

Форма A может быть получена в основном свободной от других физических форм дегидратацией формы B, полученной так, как описано выше, при температуре примерно 120^oC под вакуумом.

Форма A, как было найдено, является физически нестабильной в присутствии хлорфторуглеводородных аэрозолей и поэтому является непригодной для использования в аэрозольном составе лекарственного вещества. В частности, когда ее суспендируют в хлорфторуглеводородном аэрозоле, она изменяется до новой кристаллической формы, кристаллы которой увеличиваются выше размера, пригодного для использования в ингаляторе с замеренной дозой.

Форма X, как было найдено, является стабильной в присутствии хлорфторуглеводородных аэрозолей.

Каждая из форм X, A и B может удобно охарактеризована, например, только по их порошковой диффрактограмме или только по их инфракрасному спектру.

В описании изобретения инфракрасные спектры были определены при использовании 0,5%-ной дисперсии образца вещества в бромистом калии, запрессованной в кружочек (диск), в пределах волновых чисел от 4000 до 400 см^-1. Примеры инфракрасных спектров для каждой из форм X, A и B представляют на фиг. 1, 2, и 3.

Порошковые диффрактограммы были определены при использовании 2 г образца, закрепленного в стандартном плотно заполненном держателе Филипса, в пределах сканирования 2 4 - 40^o,считываемого в течение 4с на точку в интервалах 0,02^o, чтобы получить график кривой постоянных значений решетки кристалла от интенсивности для этого предела. Примеры порошковых диффрактограмм для каждой из форм X, A и B представленные на фиг. 4, 5 и 6.

Температуры плавления каждой из форм X, A и B в большинстве случаев зависят от степени их чистоты. Обычно форма X, как было найдено, имеет т.пл. выше 190^oC, например примерно 200^oC; форма A между 115 и 140^oC, например примерно 124 - 132^oC; а форма B примерно 140 - 160^oC, например 145 - 155^oC. Форма B, как было обнаружено, теряет воду при температуре примерно от 60^oC и может не показывать отчетливую температуру плавления.

Согласно другой особенности изобретения предлагается способ получения формы X, в основном свободной от других физических форм, который включает растворение источника соединения 1 в горячем водном ацетоне, понижение объема полученного раствора путем выпаривания, добавления толуола и дополнительное понижение объема путем выпаривания.

Желательно применять вещество, которое является относительно неочищенным источником соединения 1, такое вещество преимущественно может быть подвергнуто растиранию в порошок с помощью горячей смеси толуола/этилацетата до применения стадии кристаллизации.

Как сказано выше, соединение 1 обладает свойствами антагониста лейкотриенов. Так, это соединение противодействует действиям одного или более метаболитов арахидоновой кислоты, известных как лейкотриены, например, C₄, D₄ и/или E₄, которые, как известно, являются сильными спазмогенами (в особенности в легких), чтобы повышать сосудистую проницаемость, и причастны к патогенезу астмы и воспаления (смотрите J.L.Marx.-Science, 1982, 215, 1380-1383), а также к эндотоксиновому бактериально-токсическому шоку (смотрите J. A.Cook, и др. - J. Pharmacol. Exp. Ther, 1985, 235, 470) и к травматическому шоку (смотрите C. Denzlinger и др. Scince, 1985, 230, 330). Соединение 1 является таким образом полезным при лечении заболеваний, в которых лейкотриены являются причастными к ним и в которых антагонизм (противодействие) их действия является желательным. Такие заболевания включают, например, аллергические легочные нарушения, такие как астма, поллиноз (сенная лихорадка) и аллергический ринит, и некоторые воспалительные заболевания, такие как бронхит, эктопическая и эндогенная экзема, псориаз, а также вазоспастическое сердечно-сосудистое заболевание, и состояния эндотоксинового бактериально-токсического и травматического шока.

Форма X может быть принята (введена сама по себе), например путем ингаляции в виде тонкоразмельченного порошка, или в фармацевтической композиции.

Согласно другой особенности изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая включает форму X, в основном свободную от других физических форм, и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтическая композиция может быть составлена обычным путем и обычно может быть в форме таблеток, капсул или суспензии для перорального приема; в форме суппозиторий для ректального ввода; в форме суспензий для парентерального введения; в форме суспензий для ингаляционного приема с помощью ингалятора с замеренной дозой или распылителя с замеренной дозой; и в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемыми инертными твердыми разбавителями, таким как лактоза, для приема (введения) путем ингаляции.

Как сказано выше, форма X является особенно пригодной для использования в ингаляторе с замеренной дозой. Согласно предпочтительной особенности поэтому, предложена фармацевтическая композиция, пригодная для введения с помощью ингалятора с замеренной дозой, которая (композиция) включает форму X, в основном свободную от других физических форм, и фармацевтически приемлемый пропеллант (ракетное топливо 7).

Нетоксичным фармацевтически приемлемым пропеллантом (для аэрозолей) может быть любой из обычно используемых в ингаляторах с замеренной дозой. Примеры пропеллантов включают хлорфторуглеводороды, например трихлорфторметан, дихлорфторметан и дихлортетрафторэтан и 1,1,1,2-тетрафторэтан.

Фармацевтическая композиция, пригодная для введения с помощью ингалятора с замеренной дозой, может дополнительно включать один или более других ингредиентов, обычно используемых в ингаляторах с замеренной дозой, например олеиновую кислоту, триолеат сорбита или лецитин.

Средне-массовый аэродинамический диаметр формы X, используемой в аэрозольной композиции, обычно составляет менее чем 50 мкм, предпочтительно 1 - 50 мкм, более предпочтительно 1 - 10 мкм особенно 1 - 5 мкм.

Количество формы X, присутствующей в аэрозольной композиции, обычно составляет 0,01 - 10 мас.%, предпочтительно 0,03 - 2 %, более предпочтительно 0,05 - 1%.

Количество формы X, вводимое пациенту, зависит от веса пациента и остроты состояния, которое вылечивается, и способа применения (приема). Желательно унифицированная аэрозольная доза включает 0,01 - 2,0 мг формы X, предпочтительно 0,02 - 1,0 мг, более предпочтительно 0,05 - 0,6 мг. Назначение (прием) может иметь место 1 - 8 раз в день, предпочтительно 1 - 4 раз в день. Обычная суточная доза пациента весом 70 кг составляет 0,01 - 16 мг, предпочтительно 0,02 - 4 мг.

Найдено, что тонко размолотая форма X имеет очень плохие реологические (текучие) характеристики и стремится прилипать ко многим разнообразным типам поверхности. Эти свойства являются неудобными (невыгодными), потому что порошок с плохими реологическими характеристиками трудно обрабатывать в производственных условиях. Кроме того, такой порошок является непригодным для использования в ингаляторе с сухим порошком, в особенности в ингаляторе, который применяет волюмометрическое измерение.

Текучее состояние формы X обнаружено в настоящее время и это предлагается как дополнительная особенность изобретения.

Таким образом, изобретение предлагает форму X в виде мягких шариков, состоящих из агломерации (скопления) частиц, по меньшей мере 90% которых имеют диаметр меньше 10 мкм, которые (шарики) имеют диаметр в 50 - 900 мкм.

Диаметр шариков может быть, например, в пределах 75 - 250 мкм, такой как 100 - 200 мкм или 200 - 500 мкм, такой как 250 - 400 мкм, в зависимости от их предлагаемого использования.

Найдено, что форма X в виде мягких шариков, как это определено выше, имеет хорошие реологические характеристики. Кроме того, найдено, что шарики легко разрушаются до первоначальных частиц, когда подвергаются сдвиговым силам. Эти свойства являются особенно желательными для порошка, предназначенного для использования в ингаляторе с сухим порошком, в особенности в ингаляторе, который использует волюмометрическое (объемное) измерение. Таким образом, в ингаляторе с сухим порошком, который использует волюмометрическое измерение, важным для порошка должна быть способность свободно насыпаться из резервуара с порошком в дозирующее углубление, также важно и в любом ингаляторе с сухим порошком, когда любые агломераты частиц разбиваются до выхода из устройства, другими словами они должны быть настолько большими, чтобы быть способными проникать в легкие.

Согласно другой особенности изобретение предлагает способ получения формы X в виде мягких шариков, которая включает экструдирование тонкоразмолотой формы X через сито, имеющее отверстие диаметром в пределах 150 - 700 мкм, прокатывание (вальцевание) экструдированного вещества, а затем просеивание прокатного вещества.

Тонкоразмолотая форма X предпочтительно экструдируется через сито, имеющее отверстия диаметром в пределах 175 - 600 мкм. Экструзия удобно может быть осуществлена путем прохождения поверхности лезвия через порошок на поверхности сита.

Функцией стадии прокатки в способе является усиление агломератов частиц, образуемых в стадии экструзии, и формование их в сферическую форму. Прокатывание может быть удобно осуществлено путем допущения опрокидывания (скатывания) агломератам во вращающемся сосуде, предпочтительно в цилиндрическом сосуде.

Стадия просеивания удаляет сверхмерные и неполномерные шарики. Это удобно осуществляться путем использования двух сит с отверстиями, определяющими верхний и нижний пределы диаметров целевых шариков.

Пример 1. Полученные формы X.

а) Получение неочищенного источника соединения 1.

Метиловый эфир 3-метокси-4-(1-метил-5-нитроиндол-3-ил-метил)-бензойной кислоты (полученного так, как описано в примере 4 EP-A2-0199543) превращают в свободную кислоту путем обработки с водным раствором гидроокиси натрия. Затем свободную кислоту превращают в хлорангидрид кислоты путем обработки с хлористым тионилом в хлористом метилене. Затем хлорангидрид кислоты подвергают реакции с o-толуолсульфонамидом в хлористом метилене в присутствии 2, 2 эквивалентов 4-диметиламинопиридина, чтобы получить диметиламинопиридиновую соль 4-(1-метил-5-нитроиндол-3-илметил)-3- -метоксибензоил-2-метилбензолсульфонамида.

Раствор диметиламинопиридиновой соли 4-(1-метил-5-нитроиндол-3-илметил)-3-метоксибензоил-2-метилбензолсульфонамида (30 г) в 2-метоксиэтаноле (130 мл) и концентрированного сиропа гидроокиси натрия (3,2 мл) загружают в продутую азотом колбу, содержащую 10%-ный палладий на древесном угле (3,3 г 60,9%-ной увлажненной водой пасты). Затем смесь перемешивают в атмосфере водорода под давлением 3 бара (300 кПа) в течение 2,5 ч. Затем смесь фильтруют через диатомовую землю и промывают 2-метоксиэтанолом (37,5 мл). К объединенным жидкостям добавляют циклопентиловый эфир хлормуравьиной кислоты (9,2 мл) и смеси позволяют перемешиваться в атмосфере азота в течение ночи. Затем температуру доводят до 30-33^oC и в течение 20 мин с энергичным перемешиванием добавляют 0,8 M соляную кислоту (68 мл). Затем смесь охлаждают до 15-20^oC и перемешивают в течение 1 ч. Кристаллический продукт реакции отфильтровывают затем, промывают водой и высушивают при 50^oC. Затем его используют в следующей стадии.

б) Растирание в порошок неочищенного соединения 1.

60 г (0,101 г-моля) продукта реакции по стадии а), толуола (240 мл, 4 об. ) и этилацетата (150 мл, 2,5 об.) медленно нагревают до кипения с обратным стеканием флегмы и, чтобы удалить большую часть выделяющейся воды, собирают 30 мл (0,5 объема) дистиллята. Смесь нагревают кипячением с обратным стеканием флегмы в течение 1 ч (88-90^oC), а затем охлаждают до 10-15^oC. После перемешивания в течение 3 ч при 10-15^oC твердое вещество фильтруют через стеклянный пек (фильтр Шотта) и промывают 2:1 смесью толуола (80 мл) и этилацетата (40 мл). Затем продукт реакции высушивают до постоянного веса на фильтре Шотта, чтобы получить 53,2 г сухого соединения 1 (выход 91,5%).

в) Получение формы X.

Продукт реакции по стадии б) (30,0 г, 0,0521 г-моля) растворяют в ацетоне (150 мл) и воде (4,7 мл) путем осторожного нагревания до кипения с обратным стеканием флегмы и раствор пропускают через воронку со спекшимся стеклом (фильтр Шотта). Фильтрат нагревают до кипения и собирают 90 мл дистиллята. Добавляют избыток толуола (120 мл) и собирают дополнительно 75 мл дистиллята. После нагревания в течение еще 1 ч при кипячении с обратным холодильником смесь охлаждают до 15-20^oC и продукт реакции собирают и промывают толуолом (230 мл). Выход после высушивания на фильтре Шотта составляет 29,5 г (98,3 %).

Получение формы B.

30,0 г продукта реакции по стадии б), 210 мл ацетона и 12 мл воды загружают в реакционную колбу объемом 500 мл. Смесь нагревают затем при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 15 мин, а затем через взрыхленный слой диатомовой земли на фильтре Шотта профильтровывают при 45-50^oC непосредственно в реакционную колбу объемом 500 мл. Колбу и фильтр промывают смесью ацетона (60 мл) и воды (3 мл). Объединенные жидкости перемешивают затем на водяной бане приблизительно при 40^oC и в течение 5 мин добавляют 120 мл воды. Смесь сначала замасливается, но затем быстро кристаллизуется. Затем смесь охлаждают до 20^oC в течение 1 ч, перемешивают в течение 2 ч при 15-20^oC, а затем фильтруют. Продукт реакции промывают водой (60 мл), высушивают настолько это возможно на фильтре Шотта, а затем высушивают в воздушной печи при 60^oC (максимальная). Выход формы B составляет 30,0 г (97%).

Найдено, что условия для высушивания формы B должны быть строго контролируемыми для того, чтобы предотвратить потерю воды.

Получение формы A.

Форму B, полученную так, как это описано выше (15,0 г), помещают в круглодонную колбу объемом 500 мл, которую затем откачивают на роторном испарителе при 20 миллибара. Колбу и содержимое погружают затем в масляную баню, предварительно нагретую до 118^oC, и медленно вращают при этой температуре в течение 6 ч. Массу разбивают после охлаждения, чтобы получить форму A в виде белого порошка.

Пример 2. Фармацевтическая композиция формы X, пригодная для применения с помощью ингалятора с замеренной дозой

Действующий ингредиент - 0,02 г

Олеиновая кислота - 0,01 г

Трихлормонофторметан (хлорфторуглерод 11) - 4,97 г

Дихлордифторметан (хлорфторуглерод 12) - 10,5 г

Дихлортетрафторэтан (хлорфторуглерод 114) - 4,5 г

Олеиновую кислоту, а затем и тонкоразмолотый действующий ингредиент добавляют в резервуар, содержащий трихлормонофторметан. Смесь гомогенизируют, а затем переносят в аэрозольный канистр. Затем клапан на аэрозольном канистре (баночке) обжимается, а затем остающиеся хлорфторуглероды вводятся в канистр через клапан.

Сравнение стабильности формы X в аэрозольном составе с таковой формы A.

Композиции, содержащие форму X или A, получают так, как описано в примере 2, и хранят при различных температурах и различных степенях влажности в течение 1, 3 и 6 мес. Затем образцы вещества распыляют на слайд для микроскопирования и исследуют под микроскопом. Результаты подытожены в табл. 1 и 2.

Образцы из каждого испытания стабильности исследуют также путем каскадного удара. Результаты приведены в табл. 3 и 4.

Результаты этих сравнительных испытаний показывают превосходство формы X над формой A в аэрозольном составе.

Пример 3.

Фармацевтическая композиция формы X, пригодная для применения с помощью ингалятора с замеренной дозой.

Действующий ингредиент - 0,02 г

Триолеат сорбита - 0,04 г

Трихлормонофторметан (хлорфторуглерод 11) - 7,0 г

Дихлордифторметан (хлорфторуглерод 12) - 13,0 г

Композицию получают по методу, аналогично описанному в примере 2.

Пример 4. Состав с формой X для таблеток

Гранулируемое вещество, мг/таблетка

Действующий ингредиент - 20

Кроскармеллоза натрия - 5

Поливинилпирролидон - 4

Микрокристаллическая целлюлоза - 74

Лактоза - 50

Очищенная вода для инъекций - 98

Конечное смешанное вещество - мг/таблетку

Высушенные размолотые гранулы - 153

Лактоза - 20

Кроскармеллоза натрия - 5

Микрокристаллическая целлюлоза - 20

Стеарат магния - 2

Ингредиенты гранулируемого вещества гранулируются во влажном состоянии. Затем гранулы высушиваются и размалываются. Высушенные размолотые гранулы смешиваются затем с другими ингредиентами конечной смешанной смеси (вещества) и выдавливаются в таблетки.

Пример 5. Обработка тонкоразмолотой формы X, чтобы улучшить реологические характеристики ее.

Форму X тонко размалывают, чтобы получить порошок, состоящий по меньшей мере из 98 мас.% частиц, имеющих диаметр меньше чем 10 мкм.

Затем 30 г порошка помещают в одну кучу на латунное сито, имеющее размер отверстий между 210 и 500 мкм. Затем порошок нержавеющей стали. Образуемый таким образом экструдат помещают затем в стеклянный сосуд с завинчиваемой верхней частью.

Затем стеклянный сосуд помещают на ряд катков, которые вращаются со скоростью 100 об./мин в течение между 8 и 20 мин. Образуемые таким образом мягкие шарики просеивают затем через сито с отверстиями по 850 мкм, а затем через сито с отверстиями в 150 мкм, причем фракция, удерживаемая на сите с отверстиями в 150 мкм, является требуемым продуктом.

Полученные таким образом мягкие шарики были свободно сыпучими и относительно свободными от пыли. Однако, когда шарики подвергают обдиранию (стрижке), например в двойном импинджере (прибор для определения запыленности воздуха), они распадаются обратно до порошка с первоначальным распределением размера частиц). Это показывает, что шарики являются пригодными для использования в многодозированном ингаляторе с сухим порошком, который использует волюмометрическое измерение, чтобы отмеривать дозы.