протектор эндотелия

Формула изобретения

Протектор эндотелия, содержащий биологически инертное водорастворимое высокомолекулярное соединение, низкомолекулярные солевые добавки, обеспечивающие изотонические и физиологические характеристики протектора, и воду, отличающийся тем, что в качестве биологически инертного водорастворимого соединения он содержит полиэтиленгликоль с мол.м. 4000000 - 6000000 Дальтон при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Полиэтиленгликоль - 0,7 - 2,0

Низкомолекулярные солевые добавки - 0,88 - 0,90

Вода - Остальноее

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в офтальмологии для хирургического лечения офтальмологических заболеваний, травм глаза.

Результат подавляющего большинства офтальмологических операций (хирургия катаракты, имплантации искусственного хрусталика с предварительной экстракцией хрусталика глаза, пересадка роговицы, хирургия глаукомы и перфорирующих травм и др.) связан со степенью сохранения эндотелиальных клеток в процессе операции, легко травмируемых в результате контакта с инструментом, трансплантатом, шовным материалом и прилегающими клеточными структурами. Уменьшение плотности эндотелиальных клеток при отсутствии их защиты приводит к осложнениям, повторным операциям и зачастую сводит на нет результаты операции.

Известны в качестве средств защиты клеток эндотелия физиологический раствор натрия хлорида или воздух, вводимый в процессе операции в переднюю камеру глаза для разобщения эндотелиального слоя и соприкасающихся с ним поверхностей. Однако эти средства недостаточно эффективны из-за неудовлетворительных реологических характеристик, а в случае использования воздуха, кроме того, из-за трудности создания тонкого воздушного слоя и возможности включения воздушных пузырьков в межтканевое пространство ( Pape L., Balazs E.A. "Use of Sodium hyaluronate (healon) in human anterior segment Surgery". Ophtalmology 1980, 87,p. 699-705).

Лучшим средством является введение веществ /их растворов/, обладающих определенными вязкоэластичными свойствами /высокая вязкость и низкие усилия при сдвиге/. (Arshinoff S.,"The physical properties of ophtalmic viscoelastics in cataract surgery". In: The Ophtalmological Abstract I., An International Ophtalmology Literature Selection, 1993, v.12, N 1, p.3).

В качестве таких средств использовали водные изотонические растворы хондроитинсульфата, метилгидроксипропилцеллюлозы, коллагена и др. высокомолекулярных соединений. (Balazs E.A., Hultsch E., " Replacement of the vireous with hyaluronic acid, collagen and other polymers". In: Advances in Vitreous Surgery Irvine A. R. , O. Malley C.(Eds). Springfield, Charles c. Thomas. 1976.p.p 3-21).

Однако введение растворов этих веществ вызывает послеоперационные осложнения - повышение внутриглазного давления, воспалительные реакции, обусловленные как химической природой, так и поведением молекул этих веществ в растворе / плохой способностью вымываться из межтканевого пространства/.

Наибольшую известность в качестве протектора эндотелия получил изотонический раствор биологический инертного водорастворимого высокомолекулярного соединения - гиалуроната натрия, представляющего из себя длинноцепной гликозаминогликан из чередующихся звеньев глюкуроната и ацетилглюкозамина /Balazs E. A. Пат. США N 4141973, 1979). Для защиты клеток эндотелии используют 1%-ный раствор гиалуроната натрия с мол. массой 2 млн. Дальтон в физиологическом растворе. Такой раствор обладает высокой вязкостью и необходимыми реологическими характеристиками. Протектор содержит также низкомолекулярные солевые добавки - минеральные соли для придания ему изотонических и буферных свойств - натрия хлорид, дигидрат динатрийфосфата и гидрат мононатрийфосфата в количестве 0,85; 0,028 и 0,004 мас.% соответственно.

Гиалуронат натрия получают из петушиных гребешков путем многостадийной очистки, в частности от белковых веществ, незначительная примесь которых вызывает пирогенные и антигенные реакции, а также очистки по молекулярной массе.

Задача, поставленная в изобретении, заключается в создании протектора, не требующего очистки от пирогенных примесей белковых веществ, обладающего необходимыми реологическими и вязкоэластичными свойствами, биоинертностью и нетоксичностью, способного защищать клетки эндотелия при офтальмологических операциях.

Решение поставленной задачи достигается тем, что в качестве биологически инертного водорастворимого высокомолекулярного соединения используют полиэтиленгликоль с мол. массой 4000000-6000000 Дальтон при следующем содержании компонентов в протекторе /масс.%/:

Полиэтиленгликоль - 0,7-2,0

Низкомолекулярные солевые добавки - 0,88-0,90,

Вода - Остальное.

Полиэтиленгликоль /синоним - полиэтиленоксид/ имеет общую формулу HO(CH₂CH₂O)_nH и выбран на основании его высокой химической и биологической инертности, а также на основании реологических и вязкоэластичных свойств его растворов.

Его получают прямой полимеризацией этиленоксида в присутствии титановых катализаторов, приводящей к образованию полимера с высокой и регулируемой мол. массой с высокой степенью конверсии, т.е. в условиях, требующих лишь фракционирования по мол массе и не требующих отделения от пирогенных соединений, которые не содержаться ни в исходных реагентах, ни в продуктах синтеза.

Токсический уровень полиэтиленгликоля не выявлен ни в остром, ни в хроническом эксперименте ни при внутривенном, ни при энтеральном /per os/ /в течение 2 лет/ введении /В.О. Шефтель. "Полимерные материалы. Токсические свойства. Л.:Химия, 1982, с. 170/.

Водные растворы полиэтиленгликоля с мол. массой 4000000-6000000 обладают высокой вязкостью при низких концентрациях /для 2-1,5%-ных растворов 100-150П/ и в то же время высокой текучестью, что позволяет легко вводить протектор с помощью шприца через канюлю с диаметром отверстия 0,5-1 мм.

Диапазоны значений мол. массы и концентрации полиэтиленгликоля выбраны на основании того, что они обеспечивают получение протектора, хорошо удерживающегося на хирургическом инструменте и материалах в течение операции, и сохранение до 95-98% клеток эндотелия.

В качестве полиэтиленгликоля может быть использован полиэтиленгликоль, производимый фирмой СЕРВА Файнбиокемика ГМБХ. Германия, с мол. массой 4 млн, 5 млн и 6 млн /степень полимеризации 90000-130000/.

В качестве низкомолекулярных солевых добавок могут быть использованы натрия хлорид, динатрийфосфат, мононатрийфосфат и др. нетоксичные соли, обеспечивающие изотонические и буферные свойства водных растворов.

Протектор эндотелия по предлагаемому изобретению был испытан в биологическом эксперименте на кроликах и в клинических условиях более чем на 100 пациентах в ведущих офтальмологических клиниках РФ: НИИГБ им. Гельмгольца, кафедры глазных болезней РГМУ, НИИГБ РАМН, Московский офтальмологической клинической больнице при экстракции катаракты, имплантации ИОЛ, сквозной кератопластике, буллезной кератопатии, язве роговицы и др. При применении предлагаемого протектора наблюдался значительный положительный эффект, выражающийся в уменьшении степени выраженности и продолжительности отека роговицы после операции по сравнению с контрольными глазами, где протектором служил стерильный воздух. Степень сохранения клеток эндотелия и при применении протектора по предлагаемому изобретению составляла 95-98%, плотность клеток эндотелия была близка к исходному уровню и введение протектора не сопровождалось образованием эксудата, изменениями в виде полиморфизма или напластований на радужной оболочке, что происходило, когда протектор, предлагаемый по настоящему изобретению, не применяли, либо применяли протектор на основе метилгидроксипропилцеллюлозы или на основе гиалуроната натрия, содержащего более 50 мкг/мл белковых примесей.

Протектор индотелия, предлагаемый по настоящему изобретению, рекомендован МЗ и МП РФ к медицинскому применению и промышленному производству /протокол N 7 заседания от 08.09.94 г. Комиссии по аппаратам, приборам и инструментам, применяемым в офтальмологии Комитета по новой медицинской технике МЗ м МП РФ/.

Пример 1. Протектор содержит, мас.%:

Полиэтиленгликоль с мол. массой 5000000 Дальтон - 1,7

Натрия хлорид - 0,85

Динатрийфосфата дигидрат - 0,028

Мононатрийфосфата гидрат - 0,004

Вода - Остальное

Протектор представляет собой вязкий /вязкость III П/ прозрачный раствор /степень светопропускания для видимого света 99%/, свободно вводимый с помощью шприца с канюлей с внутренним диаметром 0,5 мм. Протектор легко распределяется по хирургическому инструменту, хорошо удерживается на нем при манипуляциях, быстро удаляется при смывании физиологическим раствором и водой.

Пример 2. Протектор содержит, мас.%:

Полиэтиленгликоль с мол. массой 6000000 Дальтон - 0,7

Натрия хлорид - 0,9

Вода - Остальное

Протектор обладает свойствами, аналогичными для протектора, полученного по примеру 1.

Пример 3. Протектор содержит, мас.%:

Полиэтиленгликоль с мол. массой 4000000 Дальтон - 2,0

Натрия хлорид - 0,9

Вода - Остальное.

Протектор обладает свойствами, аналогичными свойствам протектора, полученного по примеру 1.