способ получения 2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольных соединений и их кристаллических очищенных форм

Формула изобретения

1. Способ получения 2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольных соединений общей формулы I



где Y означает -C CH или -СН=С=СН₂;

B - С₁ - С₁₂ - насыщенный незамещенный прямой или разветвленный алкилен;

R" - низший насыщенный незамещенный прямой или разветвленный алкил,

с использованием производного фенола, отличающийся тем, что в качестве производного фенола используют 2-алкил-трет-бутилфенол общей формулы II



который ацилируют в реакционной смеси, включающей карбоновую кислоту формулы

Y-B-COOH,

где B, Y имеют указанные значения,

и трифторуксусный ангидрид, причем молярный избыток любого из реагентов относительно других не превышает 30%.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что B - алкилен с прямой цепью, а R" - С₁ - С₃-алкил с прямой цепью или С₃ - С₆-разветвленной цепью.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R" - трет-бутил.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что Y - -C CH.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что B - -СН₂-СН₂-СН₂-.

6. Способ по пп.1, 3 и 5, отличающийся тем, что молярный избыток любого реагента не превышает 10%.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что целевой продукт кристаллизуют из гексана, отделяют полученные в результате кристаллы от надосадочной жидкости, осушают кристаллы с последующей их кристаллизацией из водно-метанольного раствора, отделяют полученные в результате кристаллы от надосадочной жидкости и осушают их.

8. Способ по пп.1 и 7, отличающийся тем, что целевой продукт выделяют из реакционной смеси с использованием следующих стадий: б) растворение реакционной смеси в гексане при повышенной температуре; в) контактирование полученного раствора с активированным углем и удаление последнего; г) кристаллизация соединения из раствора, полученного на стадии в) при низкой температуре, отделение и сушка полученных кристаллов; д) растворение кристаллов на стадии г) в метаноле при повышенной температуре; е) контактирование раствора со стадии д) с активированным углем и удаление последнего; ж) кристаллизация соединения из раствора стадии е) при добавлении воды и понижении температуры, отделение и сушка полученных в результате кристаллов.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что R" - трет-бутил, Y - -C CH, B - -СН₂СН₂СН₂-.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения некоторых 2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольных соединений, у которых ацильный заместитель имеет лабильный фрагмент, с использованием модифицированной реакции Фриделя - Крафтса.

Соединения, полезные в качестве противовоспалительных агентов, которые являются 2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольными соединениями, в особенности 4-ацил-2,6-ди-трет-бутилфенольными соединениями, и их родственные производные, где 4-ацильный заместитель имеет концевой ненасыщенный фрагмент, описаны в патентах США N 4708966, 1987, N 4847303, 1989, N 4949428, 1989. Способ получения таких соединений описан в патенте США N 4982006, 1991.

Хорошо известны реакции Фриделя - Крафтса ароматических углеводородов с галогенангидридами (галоидацилами) в присутствии катализатора, такого, как хлорид алюминия, для получения ароматических соединений, имеющих ацильный заместитель. Но когда ацильный фрагмент имеет лабильную часть, такую, как концевая ненасыщенность у рассматриваемых соединений, часто происходят побочные реакции, приводя в результате к низким выходам и низкой чистоте целевого продукта.

Известно применение трифторуксусного ангидрида при реакции ароматического соединения и карбоновой кислоты (Теддер Дж. М. Применение трифторуксусного ангидрида и родственных соединений в органических синтезах. - Chemical Reviews, т. 55 (195),с. 787 - 827; Галли С. Ацилирование аренов и гетероаренов in situ генерированными ацилтрифторацетатами. - Synthesis, апрель, 1979, стр. 303 - 304; Нишинага А., Шимидзу Т., Тойода И. и Матцуура Т. Окисление 2,6-ди-трет. бутилфенолов, несущих электрон-оттягивающую группу в 4-положении, т. 47 (1982), стр. 2278 - 2285), когда реагент карбоновой кислоты имеет лабильную часть, такую, как фрагмент с концевой ненасыщенностью, могут происходить нежелательные побочные реакции (Теддер, стр. 800). Следовательно, возможность такой реакционной схемы для получения 2-алкил-4-ацил-трет-бутилфенольных соединений, где 4-ацильный заместитель имеет фрагмент с концевой ненасыщенностью, являлась ранее неизвестной и непредсказуемой. В EP-A-0321432 описан способ получения замещенных ароматических соединений, например 2-метил-4-(5"-гексинил)-6-т-бутилфенола.

Целью изобретения является разработка способа получения некоторых 2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольных соединений, у которых ацильный заместитель имеет определенный фрагмент с концевой ненасыщенностью.

Другой целью изобретения является разработка способа получения таких соединений из соответствующих 2-алкил-6-трет-бутилфенола и карбоновой кислоты с хорошим выходом.

Еще одной целью изобретения является разработка способа получения таких соединений, который обеспечивает соединения высокой степени чистоты и с хорошим выходом.

Изобретение относится к способу получения 2-алкил-4-ацил-6-трет.бутилфенольного соединения, имеющего химическую структуру



где

B-C₁-C₁₂- насыщенный незамещенный прямо C₁-C512-алкилен, Y означает -C CH и -CH=C=CH₂, а R¹ выбран из насыщенного, прямого или разветвленного алкила, имеющего 1 - 10 атомов углерода.

2-алкил-4-ацил-6-трет-бутилфенольное соединение получают в реакционной смеси, состоящей из соответствующего 2-алкил-6-трет.бутилфенола:



и соответствующей карбоновой кислоты Y-B-COOH и трифторуксусного ангидрида.

Способ изобретения представляет собой модифицированную реакцию Фриделя-Крафтса между 2-алкил-6-трет-бутилфенолом, карбоновой кислотой и трифторуксусным ангидридом в соответствии со следующей реакционной схемой:



В приведенной реакции R¹ является насыщенным, незамещенным, прямым, разветвленным или циклическим алкилом, имеющим 1 - 10 атомов углерода, R¹ предпочтительно является прямым или разветвленным алкилом, имеющим 1 - 8 атомов углерода, наиболее предпочтительно R¹ является трет.бутилом.

В приведенной реакции реагирующая карбоновая кислота имеет pK_a выше 3,5, предпочтительно выше 4,0.

Указанную реакцию проводят в различных неполярных жидких растворителях, которые не реагируют с указанными реагентами или продуктами, таких, как углеводороды (например, гексан, гептан), галоидированные углеводороды (например, гексан, гептан), галоидированные углеводороды (например, дихлорэтан), бензол, толуол, акрилонитрил, простые эфиры и т.п. Однако реагенты и продукты реакции заявленного способа обычно смешиваются в виде жидкостей при рабочих температурах и в растворителе нет необходимости. Следовательно, предпочтительный способ осуществления реакции проводится без использования растворителя. Для больших партий растворитель может быть желательным, чтобы помочь в отводе тепла реакции. Предпочтительными растворителями являются гептан и толуол.

Порядок смешения трех реагентов не является существенным. Однако смешивание трифторуксусного ангидрида с карбоновой кислотой обычно является высоко экзотермичным и требует внешнего охлаждения. Также 2-алкил-6-трет.бутилфенольный реагент часто является твердым при комнатной температуре и должен поддерживаться в виде расплава во время его прибавления к смеси трифторуксусного ангидрида/карбоновой кислоты для достижения полноты реакции.

Предпочтительный способ проведения заявленной реакции заключается в растворении фенольного соединения в карбоновой кислоте и медленном прибавлении туда трифторуксусного ангидрида. При прибавлении трифторуксусного ангидрида результирующая реакция является экзотермической; может быть использовано наружное охлаждение. Трифторуксусный ангидрид предпочтительно прибавляют с такой скоростью, чтобы контролировать температуру реакционной смеси такой, какая необходима.

Другой предпочтительный способ проведения указанной реакции заключается в растворении фенольного соединения в трифторуксусном ангидриде и медленном прибавлении туда карбоновой кислоты. Реакция проходит спонтанно. При добавлении карбоновой кислоты возникающая при этом реакция является экзотермической; может быть использовано внешнее охлаждение. Карбоновую кислоту предпочтительно прибавляют с такой скоростью, чтобы при желании можно контролировать температуру реакционной смеси.

Температуру реакционной смеси предпочтительно регулируют от около -20^oC до примерно 100^oC, более предпочтительно от примерно 0^oC до примерно 60^oC, более предпочтительно от примерно 20^oC до примерно 50^oC. После завершения прибавления третьего реагента реакционную смесь предпочтительно перемешивают и дают медленно остыть, так как реакция заканчивается предпочтительно менее чем за 24 ч, более предпочтительно от примерно четверти часа до примерно 4 ч, еще более предпочтительно от получаса до 2 ч.

Желаемая реакция будет проходит в широком интервале молярных соотношений трех реагентов. Предпочтительным молярным соотношением трех реагентов является примерно 1,0 : 1,0 : 1,0. Предпочтительно, чтобы молярное отношение трифторуксусного ангидрида к карбоновой кислоте не было значительно больше 1,0, потому что избыток трифторуксусного ангидрида будет реагировать с целевым продуктом реакции, при этом снижается выход. Избыток карбоновой кислоты вызывает возникновение побочных реакций; незначительный избыток помогает прохождению целевой реакции до завершения. Избыток фенольного реагента часто затрудняет выделение продукта при последующей очистке. Предпочтительно, чтобы ни один из трех реагентов не был введен в реакционную смесь в молярном избытке больше примерно 30%, считая на суммарное количество каждого из двух других реагентов, введенных в реакционную смесь; более предпочтительно не вводить в реакционную смесь их в молярном избытке более 10%.

В приведенных условиях количество целевого продукта, достигаемое в целевой реакции, считая на количество лимитирующего реагента, обычно превышает 70%, типично более 85%, чаще всего более 95%. Разумеется, выход целевого продукта и значительной мере зависит от стадий очистки, которые следуют за указанной реакционной стадией.

Для получения продукта высокой степени чистоты с высоким выходом способ изобретения предпочтительно включает стадии очистки после указанной реакционной стадии, представляющие собой стадию кристаллизации из метанола/воды. Предпочтительно кристаллизация из метанола/воды следует за стадией кристаллизации из гексана.

Особенно предпочтительная процедура очистки состоит из следующих стадий: (а) растворения указанной завершенной реакционной смеси в гексане при повышенной температуре, предпочтительно удаляя водорастворимые и кислотные примеси экстракцией щелочным водным раствором и предпочтительно контактируя полученный в результате раствор с активированным углем для снижения окраски и отделяя уголь; (б) кристаллизации продукта из гексанового раствора при низкой температуре, отделения и сушки полученных кристаллов; (в) растворения полученных кристаллов в метаноле при повышенной температуре и предпочтительно контактирования метанольного раствора с активированным углем для удаления окраски и отделения активированного угля; и (г) кристаллизации продукта из метанольного раствора добавлением воды и снижением температуры, отделения и сушки кристаллов продукта.

На вышеуказанной стадии (а) завершенную реакционную смесь растворяют в гексане, предпочтительно при температуре от примерно 50^oC до примерно 69^oC, более предпочтительно от примерно 65^oC до 69^oC. Массовое отношение гексан: реакционная смесь предпочтительно составляет от примерно 20 : 1 до примерно 5 : 1, более предпочтительно от примерно 10 : 1 до примерно 5 : 1. Если полученный раствор не является бесцветным, окраска может быть удалена при добавлении активированного угля и перемешивании с последующей фильтрацией для удаления угля.

Перед кристаллизацией продукта из гексанового раствора на стадии (б) гексановый раствор предпочтительно концентрируют, выпаривая часть гексана. Предпочтительно полученный в результате концентрат имеет отношение гексана к продукту реакции от примерно 10 : 1 до примерно 3 : 1, более предпочтительно от примерно 8 : 1 до примерно 4 : 1. Предпочтительная температура для кристаллизации продукта из гексанового раствора составляет от примерно 25^oC до примерно 0^oC, более предпочтительно от примерно 10^oC до примерно 0^oC. Кристаллы отделяют от надосадочной жидкости, предпочтительно фильтрацией, сушат, предпочтительно в вакууме и при температуре ниже примерно 30^oC.

На стадии (в) указанного процесса кристаллы со стадии (б) растворяют в метаноле, предпочтительно при температуре от примерно 45^oC до примерно 65^oC, более предпочтительно от примерно 60^oC до примерно 65^oC. Массовое отношение метанола к твердому продукту составляет от примерно 20 : 1 до примерно 3 : 1, предпочтительно от примерно 10 : 1 до примерно 4 : 1. Если полученный раствор не является бесцветным, окраска может быть удалена при добавлении активированного угля и перемешивании с последующей фильтрацией для отделения угля.

На стадии (г) прибавляют воду к метанольному раствору со стадии (в) и охлаждают полученную в результате смесь, предпочтительно до температуры от примерно 20^oC до примерно 0^oC, более предпочтительно от примерно 10^oC до примерно 0^oC. Массовое отношение метанол : вода предпочтительно составляет от примерно 20 : 1 до примерно 3 : 1, предпочтительно от примерно 10 : 1 до примерно 4 : 1. Кристаллический продукт удаляют из надосадочной жидкости, предпочтительно фильтрацией. Кристаллы сушат, предпочтительно в вакуумном сушильном шкафу, при температуре ниже примерно 45^oC.

Примеры 1 - 29. В таблице суммированы данные по получению в лабораторном масштабе (около 30 г продукта на партию) 4-/5"-гексиноил/-2,6-ди-трет-бутилфенола, полученного при взаимодействии 2,6-ди-трет-бутилфенола, 5-гексиновой кислоты и трифторуксусного ангидрида в различных реакционных условиях.

В таблице номер способа относится к следующим процедурам:

Способ 1. 5-гексиновую кислоту и трифторуксусный ангидрид смешивают вместе при охлаждении льдом. Затем добавляют 2,6-ди-трет-бутилфенол весь сразу и перемешивают в течение указанного времени.

Способ 2. Смешивают вместе при комнатной температуре 2,6-ди-трет-бутилфенол и трифторуксусный ангидрид и быстро прибавляют S-гексиновую кислоту. Реакционную смесь перемешивают в течение указанного времени.

Способ 3. Смешивают при комнатной температуре 2,6-ди-трет-бутилфенол и 5-гексиновую кислоту, прибавляют трифторуксусный ангидрид с контролируемой скоростью. По окончании добавления трифторуксусного ангидрида реакционную смесь перемешивают в течение указанного времени.

Способ 4. Растворяют 2,6-ди-трет. бутилфенол и 5-гексиновую кислоту в растворителе. Строчная буква в скобках после 4 указывает использованный растворитель (a) гексан, (b) толуол, (c) ацетонитрил с фосфорной кислотой, (d) ацетонитрил. Трифторуксусный ангидрид прибавляют с контролируемой скоростью.

Отношение, указанное для каждого примера в таблице, является молярным отношением суммарных количеств 5-гексиновой кислоты; 2,6-ди-трет-бутилфенола; трифторуксусного ангидрида, добавленного к смеси.

Температура, указанная для каждого примера в таблице, является максимальной температурой, достигнутой в реакционной смеси во время реакции. Для примеров, в которых третий реагент прибавляют весь сразу или быстро, температура реакции приходит к указанному температурному пику, а затем медленно снижается во время реакции. Для примеров способов 3 и 4, где трифторуксусный ангидрид прибавляют с контролируемой скоростью, температура, близкая к указанной, поддерживается во время добавления, а затем реакционной смеси дают медленно остыть. Пример 19 отличается тем, что поддерживается температура 50^oC в течение 5 ч перемешивания при нагревании.

После завершения реакции содержимое реакционной смеси анализируют для определения (1) количества оставшегося 2,6-ди-трет.бутилфенола, (2) количества полученного 4-/(5"-гексиноил)-2,6-ди-трет.бутилфенола, и (3) других продуктов реакции. Процент конверсии, приведенный в таблице, равен 100 минус процент непрореагировавшего 2,6-ди-трет-бутилфенола (считая на исходное количество этого реагента). Процент селективности, приведенный в таблице, равен проценту целевого продукта к сумме продуктов в завершенной реакционной смеси.

Пример 21. Используют указанный способ 3 для получения 4-/4"-пентиноил/-2,6-ди-трет-бутилфенола при взаимодействии 2,6-ди-трет. бутилфенола и 4-пентиновой кислоты и трифторуксусного ангидрида в молярном соотношении 1,0 : 1,0 : 1,0 при максимальной температуре 36^oC и времени реакции 2 ч после добавления трифторуксусного ангидрида.

Пример 22. Используют способ 3 для получения 4-/4",5"-гексадиеноил/-2,6-ди-трет-бутилфенола при взаимодействии 2,6-ди-трет-бутилфенола с 4,5-гексадиеновой кислотой и трифторуксусным ангидридом при молярном соотношении 1,0 : 1,0 : 1,0 при максимальной температуре 56^oC и перемешивании в течение 2 ч после добавления трифторуксусного ангидрида.

Пример 23. Используют способ 3 для получения 4-/10"-ундециноил/-2,6-ди-трет-бутилфенола при взаимодействии 2,6-ди-трет-бутилфенола с 10-ундециновой кислотой и трифторуксусным ангидридом при молярном соотношении 1,0 : 0 : 1,0 и максимальной температуре 45^oC при перемешивании в течение 2 ч после добавления трифторуксусного ангидрида.

Пример 24. Пример синтеза и очистки 4-/5"-гексиноил/-2,6-ди-трет-бутилфенола с использованием способа изобретения.

Расплавляют 5496 г (Этил Корп.) 2,6-ди-трет.бутилфенола на бане с теплой водой и загружают в круглодонную колбу емкостью 50 л, трехгорлую, снабженную барботером воздуха, валом мешалки, большой тефлоновой лопастной мешалкой, загрузочной воронкой, термометром и обратным холодильником. Устройство объединяют в охлаждающей ванне из нержавеющей стали. К осторожно перемешиваемой жидкости прибавляют 328 г (Фархан Лабораториз) 5-гексиновой кислоты. Через загрузочную воронку прибавляют 5872 г (Халокарбон Инк.) трифторуксусного ангидрида с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции 40 - 45^oC во время прибавления. После добавления, для которого требуется примерно 1 ч, полученный в результате раствор перемешивают еще 1 ч при 30 - 40^oC. Реакционную смесь разбавляют 52 л гексана, экстрагируют дважды 20 л 5%-ного карбоната калия, один раз 20 л воды, а затем обрабатывают 400 г активированного угля Дарко С-60 при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин. Горячую смесь фильтруют через Целит, промывают 800 мл гексана и концентрируют до конечного объема 36 л на роторном испарителе. Кристаллизация при медленном перемешивании при 0 - 3^oC с последующей фильтрацией и сушкой в вакуумном сушильном шкафу при 40 - 45^oC дает 5960 г сырого продукта. Растворяют 5935 г сырого продукта в 29,6 л метанола и обрабатывают в течение 15 мин при кипячении с обратным холодильником 550 г активированного угля. Горячую смесь фильтруют через Целит. Прибавляют 5830 мл воды. Кристаллизацию проводят при медленном перемешивании на ледяной бане. Фильтрация дает 5140 г очищенного продукта, после сушки в вакуумном сушильном шкафу при 40 - 45^oC и 27 - 28 мм рт.ст.

Хотя были описаны конкретные варианты изобретения, специалистам в данной области должно быть очевидно, что различные изменения и модификации описанных способов могут быть сделаны без выхода за рамки объема изобретения. Оно охватывается в формуле изобретения, так же как и все модификации, которые входят в область изобретения.