способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1, 2-бензотиазин-1,1-диоксидов

Формула изобретения

1. Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов общей формулы



где R - метил или этил,

из эфира монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида при повышенной температуре с последующей изомеризацией под действием алкоголята натрия и N-метилированием продукта изомеризации, отличающийся тем, что эфир монохлоруксусной кислоты подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством сахарина в присутствии углекислого калия, полученную реакционную массу непосредственно обрабатывают алкоголятом натрия и затем метилирующим агентом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве метилирующего агента используют метил йодистый, диметилсульфат или метиловый эфир бензолсульфокислоты.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-1,1- диоксидов формулы



где

R - CH₃, C₂H₅.

Эти соединения используются в качестве интермедиатов в синтезе высокоэффективных нестероидных противовоспалительных препаратов класса "оксикамов" (пироксикам, изоксикам, судоксикам и др.). Они могут также применяться как УФ-сорбенты для стабилизации полимеров.

Известен способ получения соединения I (R=CH₃) взаимодействием N-метилсахарина с 2 - 2,5 моль метилового эфира монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида или диметилсульфоксида с последующей обработкой интермедиата (без выделения) 3,5 - 4,5 моль метилата натрия при 40 - 50^oC. Общая продолжительность процесса 6 ч. В этих условиях выход сырого продукта составляет 28% [1].

Недостатками этого способа являются: использование более, чем 100%-ного избытка галогенацетата; низкий выход целевого продукта; применение в качестве исходного продукта N-метилсахарина, который получают метилированием сахарина диазометаном или окислением 2-метил-1,2-бензизотиазолтиона перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте.

Известен трехстадийный способ получения этил-4-гидрокси-2- метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида, заключающийся во взаимодействии сахаринилнатрия с этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида в течение 1 ч при 130^oC с выделением этилового эфира 3-оксо-1,2-бензотиазолин-2-уксусной кислоты 1,1-диоксида (II) с выходом 82%, изомеризации последнего под действием 2,5 моль этилата натрия в среде этанола при 57 - 62^oC (2 часа) с последующим разложением натриевой соли и выделением соединения (III) экстракцией хлористым метиленом и растиранием в бензоле, метилированием продукта (III) иодистым метилом в диметилформамиде, содержащем метилат натрия, с последующей перекристаллизацией. Этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R = C₂H₅) получают с выходом 71%. В расчете на исходный сахаринат натрия выход целевого продукта 40,2% [2].

Недостатками способа, являющегося прототипом предлагаемого изобретения, являются: многостадийность; низкий выход конечного продукта в расчете на исходный сахаринат натрия (40,2%); использование сахарината натрия, синтезируемого взаимодействием сахарина с алкоксидами натрия; большой расход хлористого метилена в качестве экстрагента (5 л на 1 моль продукта) на стадии выделения интермедиата (III); длительность процесса: дополнительный расход времени необходим также на выделение двух интермедиатов (разложение, экстракция, сушка).

Технической задачей изобретения является упрощение технологии процесса и увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная задача решается тем, что в качестве исходного продукта используют сахарин и целевой продукт получают без выделения интермедиатов.

Реакция осуществляется путем взаимодействия сахарина с алкиловыми эфирами монохлоруксусной кислоты в присутствии эквимольного количества безводного поташа в среде диметилформамида при 120^oC, изомеризации промежуточного продукта и алкилирования иодистым метилом. Выход целевого продукта 70 - 73%. Процесс ведут в одном реакторе.

Общая продолжительность процесса превращения сахарина в продукт (1) составляет 3 - 4 ч.

Использование диметилсульфата и метилового эфира бензолсульфокислоты позволяет получить из сахарина целевой продукт с достаточно высоким выходом (65 и 62 соответственно).

Для увеличения выхода целевого продукта был проведен поиск дегидрогалогенирующего реагента в реакции сахарина с эфирами монохлоруксусной кислоты. В присутствии оснований (триэтиламин, пиридин, этилат и ацетат натрия, гидроксид калия, углекислый натрий) выходы целевого продукта не превышают 30%. Оптимальным дегидрогалогенирующим агентом является углекислый калий (в эквимольном соотношении), позволяющий получить целевой продукт (1) с выходом 73%.

Предлагаемый способ получения соединения (1) имеет следующие преимущества перед прототипом: одностадийность способа; использование сахарина вместо сахарината натрия в качестве исходного соединения; экономичность процесса; значительное сокращение продолжительности процесса; увеличение выхода целевого продукта (73% по сравнению с 40,2% - прототип).

Пример 1. Этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R = C₂H₅).

В четырехгорловую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, загружают 30 г (0,16 моль) сахарина, 1,3 г (0,08 моль) безводного углекислого калия, 20 г (0,16 моль) 2-этил-1-хлорацетата в 250 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при перемешивании при 120^oC в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25^oC и быстро добавляют горячий раствор (50 - 60^oC) этилата натрия, полученного из 11,3 г (0,49 моль) металлического натрия и 200 мл этанола, в 75 мл диметилформамида. Реакционная смесь разогревается до 50 - 60^oC и при этой температуре смесь выдерживают в течение 1 ч. Добавление этилата натрия сопровождается появлением красного окрашивания, которое через 10 - 15 мин переходит в ярко-оранжевое, и выпадением осадка. Реакционную смесь охлаждают до 15^oC и медленно добавляют 69,8 г (0,49 моль) иодистого метила. Оранжевая окраска переходит в бледно-желтую, и выпадает обильный осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 30^oC и выливают в смесь льда и 17 мл конц. HCl, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Получают 33 г (73%) продукта (1) с т.пл. 135,5 - 138^oC. Литер. данные: т.пл. 136 - 138^oC /C.R.Rasmussen, J. Org. Chem. 39, 1554, (1974)3.

Найдено, %: C 50,80; H 4,71; N 4,80; S 11,50.

C₁₂H₁₃NO₅S.

Вычислено, %: C 50,87; H 4,63; N 4,94; S 11,32.

ИК-спектр ( , , см^-1, KBr): 1640, 1605, 1565. Спектр ПМР (CDCl₃, м.д. ): 1,4 (CH₃), 2,94 (N-CH₃), 4,43 (-O-CH₂-), 7,45 (C₆H₄), 12,11 (OH).

Пример 2. К смеси 18,3 г (0,1 моль) сахарина, 6,9 г (0,05 моль) K₂CO₃ и 150 мл диметилформамида быстро приливают 12,3 г (0,1 моль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты. Нагревают 1 ч при 120^oC. Реакционную смесь охлаждают до 25^oC и приливают к ней горячий раствор (50 - 60^oC) этилата натрия, полученного из 6,9 г (0,3 моль) металлического натрия и 120 мл этанола, в 50 мл диметилформамида. Наблюдается саморазогревание реакционной массы до 50^oC и при этой температуре реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 15^oC и прикапывают 25,2 (0,2 моль) диметилсульфата. Затем при 30^oC смесь выдерживают в течение 1 ч. Раствор обрабатывают смесью льда с 12,5 мл конц. HCl. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой. После высушивания получают 18,4 г (65%) этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1- диоксида.

Пример 3. Смесь из 5 г (0,027 моль) сахарина, 1,9 г (0,013 моль) поташа, 3,4 г (0,027 моль) этилового эфира монохлоруксусной кислоты и 50 мл диметилформамида нагревают 1 ч при 120^oC. К реакционной смеси, охлажденной до 25^oC, быстро приливают горячий раствор (50 - 60^oС) этилата натрия, полученного из 1,9 г (0,08 моль) металлического натрия и 8 мл этанола. Выдерживают реакционную смесь при 50 - 60^oС в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 15^oC и прикапывают 17,2 г (0,2 моль) метилового эфира бензолсульфокислоты. Нагревают реакционную смесь 2 ч при 30^oC. После обработки, аналогичной примеру 1, получают 4,7 г (62%) этил-4-гидрокси-2- метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида.

Пример 4. Метил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R=CH₃).

Смесь 15 г (0,08 моль) сахарина, 5,65 г (0,04 моль) поташа, 8,7 г (0,08 моль) 2-метил-1-хлорацетата и 80 мл диметилформамида нагревают 1 ч при 120^oC, охлаждают до 25^oC и быстро приливают горячий раствор (50 - 60^oС) метилата натрия, полученного из 5,7 г (0,25 моль) металлического натрия и 50 мл метанола, в 40 мл диметилформамида. Температура реакционной смеси повысилась до 50^oC. Смесь нагревают в течение 1 ч при 50 - 60^oC, охлаждают до 15^oC и медленно прибавляют 34,8 г (0,25 моль) иодистого метила. Перемешивают 1 ч при 30^oC. После обычной обработки получают 15 г (70%) метил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин- 3-карбоксилат-1,1-диоксида с т.пл. 165 - 165,5^oC. Лит. данные: т. пл. 163 - 165^oC (пат. США N 4024136, кл. C 07 D 279/02, 1977).