способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1, 2-бензотиазин-1,1-диоксидов
Классы МПК: | C07D279/02 1,2-тиазины; гидрированные 1,2-тиазины |
Автор(ы): | Медведева А.С., Подскребышев А.И., Сафронова Л.П., Воронков М.Г., Закс А.С. |
Патентообладатель(и): | Иркутский институт органической химии СО РАН, Акционерное общество Корпорация "Фарминдустрия" |
Приоритеты: |
подача заявки:
1993-03-02 публикация патента:
27.04.1998 |
Использование: в химии гетероциклических веществ, в частности в способе получения промежуточных нестероидных веществ для синтеза противовоспалительных препаратов. Сущность изобретения: продукт - 3-алкоксикарбонил-4-окси-2-метил - 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксиды. Выход 73%. Реагент 1: сахарин. Реагент 2: эфир монохлоруксусной кислоты. Условия реакции: в среде диметилформамида при повышенной температуре в присутствии углекислого калия при эквимолекулярном соотношении реагентов. Полученную реакционную смесь непосредственно обрабатывают алкоголятом натрия и затем метилирующим агентом. 1 з.п. ф-лы.
Формула изобретения
1. Способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов общей формулы![способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1, 2-бензотиазин-1,1-диоксидов, патент № 2109738](/images/patents/362/2109738/2109738-4t.gif)
где R - метил или этил,
из эфира монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида при повышенной температуре с последующей изомеризацией под действием алкоголята натрия и N-метилированием продукта изомеризации, отличающийся тем, что эфир монохлоруксусной кислоты подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством сахарина в присутствии углекислого калия, полученную реакционную массу непосредственно обрабатывают алкоголятом натрия и затем метилирующим агентом. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве метилирующего агента используют метил йодистый, диметилсульфат или метиловый эфир бензолсульфокислоты.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-1,1- диоксидов формулы![способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1, 2-бензотиазин-1,1-диоксидов, патент № 2109738](/images/patents/362/2109738/2109738t.gif)
где
R - CH3, C2H5. Эти соединения используются в качестве интермедиатов в синтезе высокоэффективных нестероидных противовоспалительных препаратов класса "оксикамов" (пироксикам, изоксикам, судоксикам и др.). Они могут также применяться как УФ-сорбенты для стабилизации полимеров. Известен способ получения соединения I (R=CH3) взаимодействием N-метилсахарина с 2 - 2,5 моль метилового эфира монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида или диметилсульфоксида с последующей обработкой интермедиата (без выделения) 3,5 - 4,5 моль метилата натрия при 40 - 50oC. Общая продолжительность процесса 6 ч. В этих условиях выход сырого продукта составляет 28% [1]. Недостатками этого способа являются: использование более, чем 100%-ного избытка галогенацетата; низкий выход целевого продукта; применение в качестве исходного продукта N-метилсахарина, который получают метилированием сахарина диазометаном или окислением 2-метил-1,2-бензизотиазолтиона перекисью водорода в ледяной уксусной кислоте. Известен трехстадийный способ получения этил-4-гидрокси-2- метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида, заключающийся во взаимодействии сахаринилнатрия с этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в среде диметилформамида в течение 1 ч при 130oC с выделением этилового эфира 3-оксо-1,2-бензотиазолин-2-уксусной кислоты 1,1-диоксида (II) с выходом 82%, изомеризации последнего под действием 2,5 моль этилата натрия в среде этанола при 57 - 62oC (2 часа) с последующим разложением натриевой соли и выделением соединения (III) экстракцией хлористым метиленом и растиранием в бензоле, метилированием продукта (III) иодистым метилом в диметилформамиде, содержащем метилат натрия, с последующей перекристаллизацией. Этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R = C2H5) получают с выходом 71%. В расчете на исходный сахаринат натрия выход целевого продукта 40,2% [2].
![способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1, 2-бензотиазин-1,1-диоксидов, патент № 2109738](/images/patents/362/2109738/2109738-2t.gif)
Недостатками способа, являющегося прототипом предлагаемого изобретения, являются: многостадийность; низкий выход конечного продукта в расчете на исходный сахаринат натрия (40,2%); использование сахарината натрия, синтезируемого взаимодействием сахарина с алкоксидами натрия; большой расход хлористого метилена в качестве экстрагента (5 л на 1 моль продукта) на стадии выделения интермедиата (III); длительность процесса: дополнительный расход времени необходим также на выделение двух интермедиатов (разложение, экстракция, сушка). Технической задачей изобретения является упрощение технологии процесса и увеличение выхода целевого продукта. Поставленная задача решается тем, что в качестве исходного продукта используют сахарин и целевой продукт получают без выделения интермедиатов. Реакция осуществляется путем взаимодействия сахарина с алкиловыми эфирами монохлоруксусной кислоты в присутствии эквимольного количества безводного поташа в среде диметилформамида при 120oC, изомеризации промежуточного продукта и алкилирования иодистым метилом. Выход целевого продукта 70 - 73%. Процесс ведут в одном реакторе.
![способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1, 2-бензотиазин-1,1-диоксидов, патент № 2109738](/images/patents/362/2109738/2109738-3t.gif)
Общая продолжительность процесса превращения сахарина в продукт (1) составляет 3 - 4 ч. Использование диметилсульфата и метилового эфира бензолсульфокислоты позволяет получить из сахарина целевой продукт с достаточно высоким выходом (65 и 62 соответственно). Для увеличения выхода целевого продукта был проведен поиск дегидрогалогенирующего реагента в реакции сахарина с эфирами монохлоруксусной кислоты. В присутствии оснований (триэтиламин, пиридин, этилат и ацетат натрия, гидроксид калия, углекислый натрий) выходы целевого продукта не превышают 30%. Оптимальным дегидрогалогенирующим агентом является углекислый калий (в эквимольном соотношении), позволяющий получить целевой продукт (1) с выходом 73%. Предлагаемый способ получения соединения (1) имеет следующие преимущества перед прототипом: одностадийность способа; использование сахарина вместо сахарината натрия в качестве исходного соединения; экономичность процесса; значительное сокращение продолжительности процесса; увеличение выхода целевого продукта (73% по сравнению с 40,2% - прототип). Пример 1. Этил-4-гидрокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксид (1, R = C2H5). В четырехгорловую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, термометром и капельной воронкой, загружают 30 г (0,16 моль) сахарина, 1,3 г (0,08 моль) безводного углекислого калия, 20 г (0,16 моль) 2-этил-1-хлорацетата в 250 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при перемешивании при 120oC в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25oC и быстро добавляют горячий раствор (50 - 60oC) этилата натрия, полученного из 11,3 г (0,49 моль) металлического натрия и 200 мл этанола, в 75 мл диметилформамида. Реакционная смесь разогревается до 50 - 60oC и при этой температуре смесь выдерживают в течение 1 ч. Добавление этилата натрия сопровождается появлением красного окрашивания, которое через 10 - 15 мин переходит в ярко-оранжевое, и выпадением осадка. Реакционную смесь охлаждают до 15oC и медленно добавляют 69,8 г (0,49 моль) иодистого метила. Оранжевая окраска переходит в бледно-желтую, и выпадает обильный осадок. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 30oC и выливают в смесь льда и 17 мл конц. HCl, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Получают 33 г (73%) продукта (1) с т.пл. 135,5 - 138oC. Литер. данные: т.пл. 136 - 138oC /C.R.Rasmussen, J. Org. Chem. 39, 1554, (1974)3. Найдено, %: C 50,80; H 4,71; N 4,80; S 11,50. C12H13NO5S. Вычислено, %: C 50,87; H 4,63; N 4,94; S 11,32. ИК-спектр (
![способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1, 2-бензотиазин-1,1-диоксидов, патент № 2109738](/images/patents/362/2109095/957.gif)
![способ получения 3-алкоксикарбонил-4-гидрокси-2-метил-2н-1, 2-бензотиазин-1,1-диоксидов, патент № 2109738](/images/patents/362/2109010/948.gif)
Класс C07D279/02 1,2-тиазины; гидрированные 1,2-тиазины