способ получения - замещенного 4-азаандростана

Формула изобретения

1. Способ получения 17- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-замещенного 4-азаандростана общей формулы I

- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109746/2109746-8t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R - Н или С₁ - С₃-алкил;

R¹ - карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная нормальной или разветвленной С₁ - С₈-алкильной(ыми) группой(ами), или СООН группа, возможно этерифицированная С₁ - С₅ спиртом;

- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109746/2109746-9t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> одинарная или двойная связь,

включающий стадию гидрирования в присутствии катализатора имеющейся двойной связи, отличающийся тем, что 17-галоген-4- азаандростен общей формулы II

- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109746/2109746-10t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R и - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109746/2109746-11t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> имеют указанные значения;

Х - атом хлора или йода,

подвергают взаимодействию с первичным или вторичным С₁ - С₈-алкиламином или С₁ - С₅ спиртом в среде диметилформамида или диметилсульфоксида соответственно в присутствии соли палладия (II) и фосфинов или комплекса палладия (II) и основания в виде третичного амина в атмосфере моноокиси углерода при температуре 35 - 80^oС с последующим при желании гидрированием в присутствии катализатора имеющейся двойной связи или гидролизом имеющейся этерифицированной карбоксильной группы для получения соединения общей формулы I, где R¹ - свободная карбоксильная группа.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют триэтиламин в качестве третичного амина.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что используют ацетат палладия (II) в качестве соли палладия (II).

4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что используют трифенилфосфин или 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан в качестве фосфина.

5. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что используют бис(трифенилфосфин) диацетат палладия в качестве комплекса палладия (II).

6. Способ по пп.1 - 5, отличающийся тем, что процесс проводят при 50 - 60^oС.

7. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что при гидрировании двойной связи используют палладиевый катализатор.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что процесс гидрирования двойной связи проводят в среде ледяной уксусной или муравьиной кислоты.

9. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что используют диэтиламин или трет-бутиламин в качестве алкиламина.

10. Способ по пп.1 - 6, отличающийся тем, что в качестве спирта используют метанол.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу получения производных 17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -замещенного 4-азаандростана общей формулы (I)

- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109746/2109746-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

в которой R - водород или C_1-3 алкил;

R¹ -карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная C_1-8 алкилом (алкилами) с прямой или разветвленной цепью; или свободная карбоксильная группа; или карбоксильная группа, этерфицированная спиртом C_1-5 с прямой или разветвленной цепью;

- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109746/2109746-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> - одинарная или двойная связь;

а также их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, в которых R¹ - свободная карбоксильная группа.

Соединения общей формулы (I) ингибируют 5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> - редуктазу и поэтому они предупреждают превращение тестостерона в дигидротестостерон. Таким образом, соединения общей формулы (I) пригодны для излечения заболеваний, обусловленных дигидротестостероном, таких как гиперплазия простаты, угри обыкновенные, себоррея или женский гирсутизм.

Согласно литературным источникам [Европатент No. 4.949; а также J.Med. Chem. 27, pages 1690 to 1701 (1984)] известные соединения общей формулы (I) могут быть получены предлагаемым способом.

После реакции прегненолона (3 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -гидрокси-5-прегнен-20-она) с элементарным йодом в пиридине полученный "21-пиридиний йодид" расщепляют метоксидом натрия по связи между C₂₀ и C₂₁ для получения соответствующего "производного 17-карбометоксила". Полученный 3- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси-17- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-карбометоксиандрост-5-ен окисляют изопропоксидом алюминия в присутствии циклогексанона в толуоле, затем карбометоксильную группу гидролизуют до карбоновой кислоты и превращают в "хлорангидрид 17-карбоновой кислоты", используя оксалилхлорид. Этот хлорангидрид превращают, например, в производное "17- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-(N, N-диэтилкарбамоил)", используя диэтиламин. После окисления получают 17- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-(N, N-диэтилкарбамоил)андрост-4-ен-3-он и преобразуют его в "seco-кислоту" периодатом натрия в трет-бутаноле в присутствии перменганата калия, весо-соединение вводя в реакцию с аммиаком или иным первичным амином в этиленгликоле для получения, например, 3-оксо-4-метил-4-азаандрост-5-ен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -(N,N-диэтилкарбоксамида). Это вещество гидрируют в соответствующее производное "4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростена" в ледяной уксусной кислоте в присутствии водорода и катализатора (окиси платины). После выделения конечные продукты очищают произвольным способом.

Сырьем в описанном способе служит прегненолон, который синтезируют гидрогенизацией по двойной связи в положении 16 ацетата прегнадиенолона, полученного расщеплением диосгенина или соласодина естественного происхождения. Однако прегненолон все менее доступен, ибо произрастающая в Мексике Dioscorea species, корень которой используют для получения диосгенина, находится на грани вымирания. С другой стороны, культивирование Solanum aviculare и выделение соласодина из него по нашему опыту не экономично.

С учетом терапевтической активности целевых продуктов потребность в них в фармацевтической промышленности велика; однако эту потребность по указанной выше причине все труднее удовлетворять, используя известный способ синтеза.

Поэтому в основу изобретения положена задача разработать такой способ, который был бы осуществим с использованием легкодоступного сырья. С этой точки зрения приемлемы новые производные 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II)

- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109746/2109746-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Неожиданно было выявлено, что способ, полностью удовлетворяющий указанным требованиям получения целевых соединений общей формулы (I), может быть осуществлен:

взаимодействием производного 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II), в которой R и типы связей определены выше, а X-хлор, бром, или йод, с первичным или вторичным алкиламином, имеющим алкилгруппу С_1-8 или спиртовую группу C_1-5 с нормальной или разветвленной цепью, в среде диметилформамида или диметилсульфоксида в присутствии соли палладия (II) и фосфинов или комплекса палладия (II) и основания в виде третичного амина в атмосфере моноокиси углерода при температуре в интервале 35-80^oC. а затем, при желании,

гидрированием соединения общей формулы (I), содержащего двойную связь, в присутствии катализатора, получить соединение общей формулы (I), содержащее одинарную связь, и/или

известным путем гидролиза преобразовать полученное указанным способом соединение общей формулы (I), содержащее этерифицированную карбоксильную группу в качестве R¹, в соединение общей формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу в качестве R¹, и/или

превратить полученное указанным способом соединение общей формулы (I), содержащее свободную карбоксильную группу в качестве R¹, в его соль путем взаимодействия с фармацевтически приемлемым основанием.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения соединение общей формулы (II) вводят в реакцию с первичным или вторичным амином в диметилформамиде в присутствии ацетата палладия (II), трифенилфосфина и триэтиламина в среде моноокиси углерода при 60^oC в течение 90-120 мин. После завершения реакции амины и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, кубовый остаток растворяют в хлороформе и последовательно промывают водой, водным раствором соляной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия и снова водой до нейтрализации. После сушки и выпаривания растворителя остаток очищают хроматографически или рекристаллизацией, или используя оба метода.

При желании, двойная связь [находящаяся в положении 16 или в положениях 5 и 16, в зависимости от исходного соединения общей формулы (II)] в полученном соединении общей формулы (I), содержащем моно- или дизамещенную карбоксамидную группу в качестве R¹, может быть гидрирована в муравьиной кислоте в присутствии газообразного водорода и палладиевого катализатора на древесноугольном носителе или в ледяной уксусной кислоте в присутствии водорода и катализатора в виде окиси платины.

Для получения соединений общей формулы (I), содержащих алкоксикарбонильную группу в качестве R¹, соединение общей формулы (II) предпочтительно вводят в реакцию со спиртом C_1-5 в диметилсульфоксиде в присутствии смеси ацетата палладия (II), 1,4-бис (дифенилфосфин) бутана и триэтиламина в среде моноокиси углерода при 60^oC в течение 10-15 ч. После завершения реакции летучие компоненты отгоняют при пониженном давлении, кубовый остаток растворяют в хлороформе и водорастворимые компоненты удаляют промыванием водой. После сушки раствора и выпаривания растворителя остаток очищают хроматографически или рекристаллизацией, или используя оба метода.

При желании, полученное соединение общей формулы (I) гидрируют, как описано выше, т.е. в муравьиной кислоте в присутствии водорода в палладиевого катализатора на древесноугольном носителе или в ледяной уксусной кислоте в присутствии водорода и окиси платины в качестве катализатора, и/или выборочно гидролизуют до соответствующей производной 17- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-карбоновой кислоты в щелочной среде.

В способе согласно изобретению в качестве фосфина предпочтительно используют 1,4-бис(дифенилфосфин)-бутан,1,2бис(дифенилфосфин)этан, трифенилфосфин или 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан, хотя может быть также применен комплекс указанных фосфинов с солями палладия (II): например, реакцию проводят при 35-60^oC с первичными или вторичными аминами и при 40-80^oC с C_1-5 спиртами в присутствии дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II).

Способ согласно изобретению позволяет использовать в качестве сырья легкодоступные производные 3-кето- - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109091/916.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">⁴, которые могут быть получены путем разложения ситостерина. Согласно изобретению введение 17-карбоксамид- или соответственно 17-карбоалкокси-группы может быть легко осуществлено, и ступенчатое проведение процесса, необходимое для промышленного использования, не приводит к каким-либо проблемам.

Сырьевые материалы, использованные в способе согласно изобретению, такие как производные "4-аза-17-гидразона", а также соединения общей формулы (II) являются новыми. Аналогично, новы и ненасыщенные производные 4-аза-17-карбоксамида и 4-аза-17-алкоксикарбонила общей формулы (I). Насыщенные производные 4-аза-17-карбоксамида, а также насыщенное производное 4-аза-17-метоксикарбонила известны из литературы [Европатент No 4.949; J.Med. Chem. 27. pages 1690 to 1701 (1984)].

Новые производные 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II), использованные в качестве сырья в способе согласно изобретению, могут быть получены следующим образом.

4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростен-3,17-дион, 4-метил-4-азаандростен-3,17-дион и 4-азаандрост-5-ен-3,17-дион (здесь и далее именуемые 4-аза-17-кетопроизводными), являющиеся известными соединениями, могут быть получены способом, описанным в литературе [J.Pharm.Sci.63, pages 19 to 23 (1974); J.Med.Chem.27 pages 1690 to 1701 (1984); J.Org.Chem.46, pages 1442 to 1446 (1981)] из известного 17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -гидроксиандрост-4-ен-3-она.

Известные "4-аза-17-кетопроизводные" вводят в реакцию с гидразингидратом в этаноле в присутствии триэтиламина; после образования реакционной смеси (полученной в соответствии с примером 1) выделяют образовавшиеся "производные гидразона" и сырые продукты немедленно используют без какой-либо очистки для получения производных 17-галоген-4-азаандростена общей формулы (II), как описано здесь и далее.

Для получения производных 17-йод-4-азаандростена "производные гидразона" растворяют в хлороформе или бензоле, или в их смеси, или в тетрагидрофуране, а затем вводят в реакцию с элементарным йодом в присутствии основания в виде третичного амина при комнатной температуре. После завершения реакции получают соединения общей формулы (II) как описано в примере 4.

Для получения производных 17-галоген-4-азаандростена, содержащих в положении 17 хлор или бром, "производные гидразона" растворяют в пиридине, выборочно замещенном C_1-4 алкилом, и вводят в реакцию соответственно с N-хлор- или N-бромсукцинимидом при температуре в интервале от -10 до 10^oC. Полученное в результате соединения общей формулы (II) выделяют, как описано в примере 7.

Пример 1. Получение 17-гидразон-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростан-3-она.

К суспензии, содержащей 10 г (0,0346 моль) 4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> - андростен-3,17-диона в 100 мл этанола добавляют 14 мл (0,1 моль) триэтиламина и 50 мл (1,0 моль) гидразингидрата, и смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч. Ход реакции контролируют тонкослойной хроматографией. После завершения реакции полученную смесь охлаждают, раствор упаривают до одной десятой первоначального объема и продукт осаждают, добавляя приблизительно десятикратный объем воды. После уплотнения осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации и высушивают для получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта 9,44 г (90%), t_n 254-258^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,86 (s, 3H, 18-CH₃), 0,93 (s, 3H, 19-CH₃), 2,41 (m, 2H, H-2), 3,07 (dd, 1H, H-5), 4,77 (br, 2H, NH₂), 5,74 (br, 1H, NH).

Пример 2. Получение 17-гидразон-4-азаандрост-5-ен-3-она.

Для получения соединения согласно изобретению выполняют процесс, описанный в примере 1, используя 4-азаандрост-5-ен-3,17-дион в качестве сырья.

Выход продукта 35%, t_n 379 - 382^oC.

IR (KBr) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109095/957.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> : 1633 (C=C), 1661 (C=N), 1693 (C=O), 3200 (NH), 3350 (NH₂) см^-1.

Пример 3. Получение 17-гидразон-4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростан-3-она.

Для получения соединения согласно изобретению выполняют процесс, описанный в примере 1, используя 4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростен-3,17-дион в качестве сырья.

Выход продукта 75%, t_n 211 - 218^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,86 (s, 3H, 18-CH₃), 0,91 (s, 3H, 19-CH₃), 2,93 (s, 3H, N-CH₃), 3,05 [dd(J=3,6; J=12,6), 1H, H-5], 4,78 (v br, 2H, NH₂).

Пример 4. Получение 17-йод-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-3-она.

После растворения 9,1 г (0,03 моль) 17-гидразон-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростен-3-она в 1200 мл смеси хлороформ/бензол 1:1 и добавления 90 мл триэтиламина в этот раствор по каплям добавляют 11,4 г (0,045 моль) йода, растворенного в 110 мл бензола.

Реакционную смесь дополнительно перемешивают 60 - 90 мин при комнатной температуре, контролируя протекание реакции тонкослойной хроматографией. После завершения реакции полученный раствор разбавляют 500 мл хлороформа и последовательно промывают 10%-ным водным раствором соляной кислоты, водой, 5%-ным водным раствором тиосульфата натрия, водой, 5%-ным водным раствором питьевой соды и, наконец, водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении осадок хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя сначала хлороформ, а потом смесь хлороформ/ацетон 95:5 в качестве элюентов. Полученный продукт рекристаллизуют из этанола для получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта 5,9 г t_n 278 - 282^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,73 (s, 3H, 18-CH₃), 0,91 (s, 3H, 19-CH₃), 3,1 (dd, 1H, H-5), 6,18 (m, 1H, H-16), 6,9 (br, 1H, NH).

Пример 5. Получение 17-йод-4-азаандроста-5,16-диен-3-она.

Выполняют процесс, описанный в примере 4, используя 17-гидразон-4-азаандроста-5-ен-3-он как сырье для получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта 57%, t_n 227 - 230^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,78 (s, 3H, 18-CH₃), 1,13 (s, 3H, 19-CH₃), 4,9 [dd (J=2,4; J=5,1), 1H, H-6], 6,15 [dd (J=3,2; J=1,7), 1H, H-16], 8,27 (br, 1H, NH).

Пример 6. Получение 17-йод-4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-3-она.

Выполняют процесс, описанный в примере 4, используя 17-гидразон-4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростен-3-он как сырье и проводя реакцию в бензоле. Соединение согласно изобретению получают с выходом 52%, t_n 176 - 181^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,74 (s, 3H, 18-CH₃), 0,92 (s, 3H, 19-CH₃), 2,94 (s, 3H, N-CH₃), 3,07 [dd (J=3,7; J=12,6), 1H, H-6], 6,13 [dd (J=3,2; J=1,7), 1H, H-16].

Пример 7. Получение 17-хлор-4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-3-она.

Раствор, содержащий 4 г (0,0126 моль) 17-гидразон-4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростен-3-она в 40 мл безводного пиридина, охлаждают до 0^oC и по каплям при интенсивном перемешивании добавляют раствор 3,2 г (0,024 моль) N-хлорсукцинимида в 40 мл пиридина. После прекращения бурного выделения газообразного азота реакционную смесь дополнительно перемешивают 15 мин., а затем прикапывают 800 мл воды. После уплотнения осадка сырой продукт отфильтровывают, промывают водой до нейтрализации и высушивают над фосфорным ангидридом при пониженном давлении и комнатной температуре. Полученный сырой продукт хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя хлороформ как элюент. После рекристаллизации выпаренного осадка из петролейного эфира получают продукт согласно изобретению с выходом 2,15 г (53)%, t_n139 - 140^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,88 (s, 3H, 18-CH₃), 0,93 (s, 3H, 19-CH₃), 2,89 (s, 3H, N-CH₃), 3,0 (dd, 1H, H-5), 5,53 (m, 1H, H-16).

Пример 8. Получение 17-бром-4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-3-она.

Выполняют процесс, описанный в примере 7, используя 17-гидразон-4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростен-3-он как сырье, а N-бромсукцинимид как реагент для получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта 55%, t_n 159 - 161^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,82 (s, 3H, 18-CH₃), 0,91 (s, 3H, 19-CH₃), 2,86 (s, 3H, N-CH₃), 3,0 (dd, 1H, H-5). 5,68 (m, 1H, H-16).

Пример 9. Получение 3-оксо-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -N-третбутилкарбоксамида).

К раствору, содержащему 3,99 г (0,01 моль) 17-йод-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-3-она в 150 мл диметилформамида, добавляют 0,224 г (0,001 моль) ацетат палладия (II), 0,524 г (0,002 моль) трифенилфосфина, 10 мл триэтиламина и 15 мл (0,14 моль) трет-бутиламина, и смесь нагревают до 60^oC в среде моноокиси углерода 90 - 120 мин., контролируя протекание реакции тонкослойной и газовой хроматографией. После завершения реакции амины и диметилформамид отгоняют при пониженном давлении, затем кубовый осадок растворяют в 150 мл хлороформа и последовательно промывают водой, 5%-ным водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия до нейтрализации, и окончательно высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя осадка хроматографически очищают на силикагелевой колонке с этилацетатом в качестве элюента до получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта 3,16 г (85)%; t_n 292 - 297^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,93 (s, 3H, 19-CH₃), 1,0 (s, 3H, 18-CH₃), 1,4 (s, 3H, C(CH₃)₃), 2,15 (m, 2H, H-15a+H-15b), 2,4 (m, 2H, H-2), 3,08 [dd (J=4,5; J=7,0), 1H, H-5], 5,48 (br s, 1H, NH), 5,6 (br s, 1H, NH), 6,18 [dd (J=1,7; J=1,4), 1H, H-16].

Пример 10. Получение 3-оксо-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -[N-(2,2-диметилпропил)карбоксамида].

Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17-йод-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-3-он как сырье и 2,2-диметилпропиламин (неопентиламин) как реагент для получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта 82%.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,92 (s, 9H, C(CH₃)₃), 0,95 (s, 3H, 19-CH₃), 1,02 (s, 3H, 18-CH₃), 2,4 (m, 2H, H-2), 3,1 (m, 3H, NCH₂, H-5), 5,66 (br s, 1H, NH), 5,85 (br s, 1H, NH), 6,3 (br s, 1H, H-16).

Пример 11. Получение метилового эфира 4-метил-3-оксо-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-17-карбоновой кислоты.

Смесь, содержащую 0,41 г (0,001 моль) 17-йод-4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-3-она, 0,0224 г (0,1 моль) ацетата палладия (II), 0,0213 г (0,05 моль) 1,4-бис(дифенилфосфин)бутана, 0,3 мл триэтиламина, 2 мл метанола и 15 мл диметилсульфоксида, перемешивают под моноокисью углерода при 60^oC 10 - 15 ч. , контролируя ход реакции тонкослойной или газовой хроматографией. После завершения реакции смесь выпаривают при пониженном давлении, осадок растворяют в 15 мл хлороформа, раствор промывают 4 раза водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя осадок хроматографически очищают на силикагелевой колонке, используя смесь этилацетат/петролейный эфир 1:10 как элюент. Получают соединение согласно изобретению с выходом 0,014 г (40%), t_n 182 - 186^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,93 (s, 6H, 18-CH₃+19-CH₃), 2,45 (m, 2H, H-2), 2,94 (s, 3H, NCH₃),3,07 (dd, 1H, H-5), 3,72 (s, 3H, OCH₃), 6,76 (br s, 1H, H-16].

Пример 12. Получение 3-оксо-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-17 -карбоновой кислоты.

Выполняют процесс, описанный в примере 11, используя 17-йод-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-3-он как сырье для получения соединения согласно изобретению. Выход продукта 42%, t_n 270^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,92 (s, 3H, 19-CH₃), 0,94 (s, 3H, 18-CH₃), 2,4 m, 2H, H-2), 3,07 (dd, 1H, H-5), 3,72 (s, 3H, OCH₃), 6,15 (br s, 1H, NH), 6,75 (br s, 1H, H-16).

Пример 13. Получение 3-оксо-4-азаандроста-5,16-диен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -(N-трет-бутилкарбоксамида).

Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17-йод-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андроста-5,16-диен-3-он как сырье и трет-бутиламин как реагент для получения соединения согласно изобретению.

Выход продукта 78%, t_n 266 - 269^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 1,04 (s, 3H, 18-CH₃), 1,14 (s, 3H, 19-CH₃), 1,38 (s, 9H, C(CH₃)₃), 2,5 (m, 2H, H-2), 4,88 [dd (J=2,4; J=2,7), 1H, H-6], 5,5 (br s, 1H, NH), 6,2 [dd (J=1,8; J=0,9), 1H, H-16], 8,08 (br s, 1H, NH).

Пример 14. Получение 4-метил-3-оксо-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -(N, N-диэтилкарбоксамида).

a) Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17-йод-4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-3-он как сырье и диэтиламин как реагент. Таким образом получают соединение согласно изобретению с выходом 84%, t_n 205 - 210^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109010/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> млн^-1: 0,93 (s, 3H, 19-CH₃), 1,09 (s, 3H, 18-CH₃), 1,13 (t, 6H, N(CH₂CH₃)₂), 2,94 (s, 3H, NCH₃), 3,06 (dd 1H, H-5), 5,26 (m, 1H, H-16).

b) Выполняют процесс, описанный в примере 9, используя 17-бром-4-метил-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-3-он как сырье и диэтиламин как реагент. Таким образом получают соединение согласно изобретению с выходом 85%, t_n 205 - 210^oC.

Пример 15. Получение 4-метил-3-оксо-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -(N,N-диэтилкарбоксамида).

Суспензию, содержащую 1 г палладиевого катализатора на древесноугольном носителе в 6 мл воды, добавляют к раствору 1 г (2,6 моль) 4-метил-3-оксо-4-аза-5- замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-андрост-16-ен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -(N,N-диэтилкарбоксамида) в 40 мл муравьиной кислоты в среде азота. Гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 - 5 ч. до тех пор, пока с помощью тонкослойной хроматографии наблюдается восстановление. После завершения реакции катализатор отфильтровывают и промывают смесью хлороформ/метанол 1:1. После выпаривания смешанного раствора сухой остаток тщательно растирают в порошок с водой, осадок отфильтровывают и промывают водой, получая соединение согласно изобретению с выходом 0,88 г (87%), t_n 180 - 181^oC.

Пример 16. Получение 3-окса-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -(N-трет-бутилкарбоксамида).

Выполняют процесс, описанный в примере 15, используя 3-окса-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андрост-16-ен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -(N-трет-бутилкарбоксамида) как сырье для получения соединения согласно изобретению. Выход продукта 90%, t_n 283 - 286^oC.

Пример 17. Получение метилового эфира 3-окса-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -карбоновой кислоты.

Выполняют процесс, описанный в примере 15, используя метиловый эфир 3-окса-4-аза-5-андрост-16-ен-17-карбоновой кислоты как сырье для получения соединения согласно изобретению с выходом 85%, t_n 301 - 304^oC (после рекристаллизации из этилацетата).

Пример 18. Получение 3-оксо-4-аза-5 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109001/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -андростан-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -(N-трет-бутилкарбоксамида).

Выполняют процесс, описанный в примере 15, используя 3-окса-4-азаандрост-5,16-ен-17 - замещенного 4-азаандростана, патент № 2109746" SRC="/images/patents/362/2109007/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -(N-трет-бутилкарбоксамида) как сырье для получения соединения согласно изобретению с выходом 70%, t_n 283 - 286^oC.