производные 2-циано-3-гидроксиенамидов, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе
Классы МПК: | C07C255/26 цианогруппы, аминогруппы и атомы кислорода с простыми связями, присоединенные к углеродному скелету C07C255/61 содержащие цианогруппы и атомы азота, входящие в иминогруппы, связанные с одним и тем же углеродным скелетом A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид A61K31/275 нитрилы; изонитрилы |
Автор(ы): | Роберт Бартлетт (US), Давид Пул Кей (GB), Элизабет Энн Кюо (GB), Рудольф Шлейербах (DE), Вильфрид Шваб (DE) |
Патентообладатель(и): | Руссель-Юклаф (FR) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1993-01-06 публикация патента:
10.06.1998 |
Изобретение относится к производным 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I
где R1 представляет группу -C(R13)= C(R14, R15), (-CH2)n, R13)C=C (R14, R15), -C
CH, где R13 - R15 - атом водорода или C1-C3-алкил; n = 1, 2, 3; R2 - атом водорода; R3 - R7 - атом водорода, нитро- или цианогруппа, атом галогена, C1-C3-алкил, группа формулы -(CH2)m-CF3 или -O-(CH2)mCF3, или -S-(CH2)m-CF3, где m = 0 или R3-R7 - группа формулы
, где R8-R12 - атом водорода, галоген, CF3. Соединения I получают взаимодействием продукта II
, с гидридом натрия в присутствии катализатора, а затем либо с соединением IIIA: Hal-C(=O)-RA (IIIA), где RA - радикал R1, который защищен. Соединение I, где R1 - группа ((CH2)n, R17)C=C(R14, R15), получают взаимодействием соединения V
с соединением VI (CXH2)n-1(R13)C=C(R14, R15). Фармацевтическая композиция включает в качестве активного начала соединение I в эффективном количестве и фармацевтически приемлемые разбавители, носители и/или эксципиенты, обладает противовоспалительной активностью. 4 с. и 7 з.п.ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12





Формула изобретения
1. Производные 2-циано-3-гидроксиенамидов общей формулы I
где R1 - группа общей формулы

где R13 - R15 - водород или C1 - C3-алкил;
n = 1, 2 или 3;
R2 - водород;
R3 - R7, одинаковые или различные, - водород, нитро- или цианогруппа, галоген, C1 - C3-алкил, группа формулы - (CH2)m - CF3, или -O - (CH2)m - CF3, или -S -(CH2)m - CF3, где m = O, или R3 - R7 - группа общей формулы

где R8 - R12 - водород, галоген, CF3. 2. Производные по п. 1, формулы I, в которой R3 - R7, одинаковые или различные, - водород, фтор, хлор, бром, или йод, радикал, такой, как метильный, этильный, трет - бутильный, метоксильный, метилтионильный, трифторметильный, трифторметоксильный, трифторметилтионильный, пентафторэтильный, бромдифторметоксильный, цианильный, нитро, феноксильная, 4-хлорфеноксильная группы или R4 - R5 совместно образуют группу - O - CH2 - O;
R2 - водород или метильный радикал;
R1, R3, R6 и R7 имеют указанные значения. 3. Производные по п.1, формулы I, в которой R1 - группа

R2 - водород или метильный радикал, R3 - R7, одинаковые или различные, - водород, фтор, хлор или бром, радикал, такой, как метильной, трифторметильный, трифторметоксильный, цианильный, нитро- или феноксильная группа. 4. Производные по п.1, которые представляют собой соединения 2-циано-3-гидрокси-4-метил-N- (4-трифторметилфенил)пента-2,4-диенамид; 2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гекса-2,5-диенамид; 2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-пента-2,4- диенамид; 2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-трифторметоксифенил)-пента-2,4- диенамид; 2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-бромфенил)-пента-2,4-диенамид; 2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гепта-2-ен-6-инамид; 2-циано-3-гидрокси-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-гекса-2,5-диенамид; 2-циано-3-гидрокси-N-(3-метил-4-трифторметилфенил)-гепта-2,6-диенамид; 2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гепта-2,6-диенамид. 5. Производные по п.1, общей формулы I, обладающие противовоспалительной активностью. 6. Производные по пп. 2 - 4, обладающие противовоспалительной активностью. 7. Способ получения 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I, отличающийся тем, что продукт общей формулы II

в котором R2 - R7 имеют значения, указанные в формуле I,
вводится последовательно в реакцию с гидридом натрия в присутствии катализатора, а затем а) либо с соединением общей формулы III

в которой Hal - галогенный атом;
R1 имеет значение, указанное в формуле I;
б) либо с соединением общей формулы IIIа

в которой Hal - галогенный атом;
Ra - является радикалом R1, защищенным должным образом для получения продуктов формулы Iа

в которой Ra, R2 - R7 имеют указанные значения,
при необходимости защиту полученного таким образом продукта формулы Ia снимают для получения соответствующего продукта формулы I, который выделяют. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что реакцию продукта формулы II с гидридом натрия производят в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, в присутствии катализатора, такого, как имидазол, или в отсутствие катализатора, реакцию с соединением формулы III или IIIa производят в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при низкой температуре, радикал R1 может быть защищен арилселеновой группой, такой, как фенилселеновая; устранение защиты может производиться окислением с помощью перекисного соединения, такого, как пероксид водорода, в отсутствие растворителя или же в растворителе или смеси органических растворителей, такой, как смесь метанола и дихлорметана. 9. Способ получения 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы I, в которой R1 представляет собой группу

в которой R13, R14 и R15 имеют значения, указанные в формуле I;
n - 2 или 3,
отличающийся тем, что соединения формулы V

в которой R2 - R7 имеют значение, указанное в формуле I,
вводят в реакцию соответственно с соединением формулы VI

в которой X - легко удаляемая группа, предпочтительно йод;
n, R13 - R15 имеют указанные значения,
в присутствии сильного основания для получения соответствующего продукта формулы I, который выделяют. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что соединение формулы VI, где Х - йод, подвергают взаимодействию с соединением формулы V в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, при низкой температуре в присутствии сильного основания, такого, как бутиллитий. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые разбавители, носители и/или эксципиенты, отличающаяся тем, что в количестве активного начала она содержит соединение формулы I по п.1, в эффективном количестве.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к производным 2-циано-3-гидроксиенамидов, к способам их получения, а также к содержащим их фармацевтическим композициям. Более конкретно, изобретение касается производных 2-циано-3-оксоенамидов общей формулы (I)
в которой
R1 представляет собой группу формулы

где
R13 - R15 являются атомом водорода или C1-C3-алкилом;
n- принимает значения 1,2 или 3;
R2 - является атомом водорода;
R3 - R7 одинаковые или различные и являются атомом водорода, нитро- или цианогруппой, атомом галогена, C1-C3-алкилом, группой формулы - (CH2)mCF3 или -O-(CH2)mCF3, или -S-(CH2)mCF3, где m = 0, или R3 - R7 являются группой формулы

где
R8 - R12 являются атомом водорода, галогена, группой CF3. Среди соединений формулы I можно назвать соединения, в которых R3, R4, R5, R6, R7 одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом фтора, хлора, брома или йода, радикал, такой как метильный, этильный, трет-бутильный, метоксильный, метилтионильный, трифторметильный, трифторметоксильный, трифторметилтионильный, пентафторэтильный, бром-дифторметоксильный, цианильный, нитро-, феноксильную, 4-хлор-феноксильную группу, или R4 и R5 совместно образуют группу -O-CH2-O-; R2 представляет собой атом водорода или метильный радикал; R1, R3, R6 и R7 имеют указанное выше значение. Среди последних можно назвать производные формулы I, в которой R1 представляет собой группу

R2 представляет собой атом водорода или метильный радикал; R3, R4, R5, R6, R7 одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом фтора, хлора или брома, радикал, такой как метильный, трифторметильный, трифторметоксильный, цианильный, нитро- или феноксильную группу. Из последних соединений наиболее интересными являются производные формулы I, которые представляют собой соединения:
2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-трифторметилфенил) пента-2,4-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гекса-2,5-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-пента- 2,4-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-трифторметоксифенил)-пента-2,4-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-бромфенил)-пента-2,4-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гепта-2-ен-6-инамид;
2-циано-3-гидрокси-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-гекса-2,5-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-N-(3-метил-4-трифторметилфенил)-гепта-2,6-диенамид;
2-циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилфенил)-гепта-2,6-диенамид. Изобретение относится также к способу получения 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы (1), заключающемуся в том, что продукт формулы (II):

в котором
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значение, указанное выше, вводится последовательно в реакцию с гидридом натрия в присутствии катализатора, а затем:
a) либо с соединением формулы (III)

в которой
Hal представляет собой атом галогена, а R1 имеет значение, указанное выше;
б) либо с соединением формулы (IIIA)

в которой
Hal представляет собой атом галогена, а RA является радикалом R1, защищенным должным образом, для получения продукта формулы (IA)

в которой
RA, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение; при необходимости, защиту полученного таким образом продукта формулы (IA) снимают для получения соответствующего продукта формулы (I), который выделяют. В предпочтительных условиях осуществления указанного способа реакцию продукта формулы (II) с гидридом натрия производят в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии катализатора, такого как имидазол, или в отсутствии катализатора; реакцию с соединением формулы (III) или (IIIA) производят в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре; радикал R1 может быть защищен арилселеновой группой, такой как фенилселеновая; устранение защиты может производиться окислением с помощью перекисного соединения, такого как пероксид водорода в отсутствии растворителя или же в растворителе, или смеси органических растворителей, такой как смесь метанола и дихлорметана. Изобретение относится также к способу получения 2-циано-3-гидроксиенамидов формулы (I), в которой R1 представляет собой группу

в которой
R13, R14 и R15 имеют значение, указанное выше, а n имеет значение 2 или 3, заключающемуся в том, что соединения формулы (V):

в которой
R2, R3, R4, R5, R6, и R7 имеют значение, указанное выше, вводят в реакцию соответственно с соединением формулы (VI)

в которой
X представляет собой легко удаляемую группу, предпочтительно йод, а n, R13, R14 и R15 имеют вышеприведенное значение, в присутствии сильного основания для получения соответствующего продукта формулы (I), который выделяют. В предпочтительных условиях осуществления этого способа, когда используют соединение формулы (VI), где X представляет собой атом йода, реакцию взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) производят в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, и используемым сильным основанием может быть бутиллитий. Некоторые продукты формулы (II) описаны в патентной заявке EP N 91402890.7, поданной фирмой-заявителем 29 октября 1991 г. Некоторые другие продукты формулы (II) являются новыми и отвечают формуле (II)

в которой
R2 имеет вышеуказанное значение, а один из заместителей R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой группу

определенную выше, а остальные заместители имеют указанное выше значение. Среди продуктов формулы (II) можно, в частности, назвать: [4-(4"-хлорфенокси)фенил] -цианоацетанилид; и [4- (4"-трифторметилфенокси)фенил]-цианоацетанилид; или же 4-трифторметоксицианоацетанилид. Продукты формулы (II) могут быть получены, как указано в упомянутой заявке на патент N 91402890.7, из продуктов формулы (IV)

в которой
R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение, по методу, аналогичному методу описанному А. Нохара, Т.Ишигуро и др. в J.Med.Chem (1985) 28 (5), 559-566, согласно следующей схеме:

Пример 16. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-хлорфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A). Пример 17. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-иодофенил)-пента-2,4-диенамид (метод A). Пример 18. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-фторфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A). Пример 19. 2-Циано-3-гидркоси-4-метил-N-(3-метил-4-трифторметилфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A). Пример 20. 2-Циано-3- гидрокси-4-метил-N-(4-цианофенил)-пента-2,4-диенамид (метод A). Пример 21. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(4-нитрофенил)-пента-2,4-диенамид (метод A). Пример 22. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметоксифенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D). Пример 23. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-трифторметилтиофенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D). Пример 24. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D). Пример 25. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-фторфенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D). Пример 26. 2-Циано-3-гидрокси-N-(3,4-дифторфенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D). Пример 27. 2-Циано-3-гидрокси-N-(2, 4-дифторфенил)-гекса-2,5-диенамид (метод D). Пример 28. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(3-трифторметилфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A). Пример 29. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(3,4-дифторфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A). Пример 30. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(3-хлор-4-фторфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A). Пример 31. 2-Циано-3-гидрокси-4-метил-N-(3,4-дихлорфенил)-пента-2,4-диенамид (метод A). Пример 32. 2-Циано-3-гидрокси-N-(4-хлорфенил)-гепта-2,6-диенамид. 4,3 г целевого продукта получены из 5-метил-4-(N-(4-хлорфенил)карбамоилизоксазола с применением метода, описанного в примере 12 (метод G). Т.пл. 138oC. Пример 33. 2-Циано-3-гидрокси-N-(3-метил-4-трифторметилфенил)-гепта-2, 6-диенамид. 4,29 г целевого продукта получены из 5-метил-4-(N-(4-трифторметил-3-метил)фенил)карбамоилизоксазола с применением метода, описанного в примере 12 (метод G). Т.пл. 133oC. Результаты спектрометрического анализа, выход, температура плавления и результаты микроанализа вышеприведенных соединений приводятся в таблице 1. Пример 34. Приготовлены были таблетки, отвечающие следующей формуле, мг: соединение примера 1 20; основа для готовой таблетки 150 (экципиенты основы: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния). Пример 35. Приготовлены были таблетки, отвечающие следующей формуле, мг: соединение примера 2 20; основа для готовой таблетки 150 (экципиенты основы: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния). Фармакологические результаты. Методы биохимических тестов. Тест 1. Отек ножки крысы (PO-R), вызванный каррагенином. Через 1 ч после введения внутрь тестируемых соединений или контрольного эксципиента группам крыс (количество 6 - 12, самцы CFHB, вес: от 160 до 180 г) вводят в виде инъекции 1 мг каррагенина, растворенного в 0,2 мл рассола, в подушечки фаланг задней правой лапки. В противоположные лапки вводится контрольный солевой раствор. Реакции отека лапок оцениваются по истечении трех часов. Тест 2. Отек ножки мыши (DTH-M) с аллергической реакцией замедленного типа. Группы мышей (количество 8 - 10, самцы CD-1, вес: от 25 до 30 г) сенсибилизированы путем введения подкожно 1 мг метилированного сывороточного альбумина крупного рогатого скота (MBSA) в объеме 0,2 мл соляно-эмульсионного раствора комплексного стимулятора Фрэнда (FCA). Отрицательным контрольным группам вводится в виде инъекции соляно-эмульсионный раствор FCA. Реакции DHT отека лапки оцениваются по истечении 24 ч после введения в подушечки фаланг задней правой лапки 0,1 мг MBSA в объеме 0,05 мл соляного раствора, которое производится на 7-е сутки после сенсибилизации. В противоположные лапки вводится контрольный солевой раствор. Тестируемые соединения или контрольные эксципиенты вводятся внутрь один раз в день на 4-е, 5-е и 6-е сутки и два раза в день на 7-е сутки, за 1 час до и через 6 часов после введения MBSA. Тест 3-й. Отек ножки крысы (DTH-R) с аллергической реакцией замедленного типа. Группы крыс (количество 8 - 12, самцы CFHB, вес: от 160 до 180 г) сенсибилизированы путем введения подкожно в основание хвоста объемов 0,1 мл FCA. Отрицательным контрольным группам вводится в виде инъекции некомплексный стимулятор Фрэнда. Реакции DHT отека лапки оцениваются по истечении 24 ч после введения в подушечки фаланг задней правой лапки 0,4 мг антигенного экстракта микобактерий Mycobacterium tuberculosis в объеме 0,2 мл соляного раствора, которое производится на 7-е сутки после сенсибилизации. В противоположные лапки вводится контрольный солевой раствор. Тестируемые соединения вводятся внутрь один раз в день на 4-е, 5-е и 6-е сутки и два раза в день на 7-е сутки, за 1 ч до и через 6 ч после введения антигенного экстракта. Результаты вышеописанных тестов приводятся в табл.2. Дозировка приводится в единицах мг/кг веса. Результаты, полученные при наблюдении за ингибированием реакции отека у крысы и мыши по трем описанным тестам, представлены в % ингибирования (значения без знака). Отрицательные значения соответствуют увеличению отека при исследуемой дозе. Ни одно из соединений табл.2 не показывает отсутствия противовоспалительной активности в трех тестах. Указание "токсичн." обозначает плохую переносимость соединения при вводимой дозе в данном конкретном тесте, поэтому процент ингибирования воспаления не может быть измерен. Однако, ни одно из соединений не показывает плохой переносимости во всех описанных трех тестах.
Класс C07C255/26 цианогруппы, аминогруппы и атомы кислорода с простыми связями, присоединенные к углеродному скелету
Класс C07C255/61 содержащие цианогруппы и атомы азота, входящие в иминогруппы, связанные с одним и тем же углеродным скелетом
Класс A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид
Класс A61K31/275 нитрилы; изонитрилы