способ получения 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты и ее хлорангидрида

Формула изобретения

1. Способ получения 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты и ее хлорангидрида общей формулы I



где R - хлор или гидроксил,

путем хлорирования производного замещенного 2,6-дигидроксипиридина хлорокисью фосфора при нагревании с последующим охлаждением реакционной смеси, разбавления ее разбавителем и переработкой получаемого продукта хлорирования, отличающийся тем, что в качестве производного замещенного 2,6-дигидроксипиридина используют соединение общей формулы II



где R¹ - низший алкил или бензил,

и хлорирование осуществляют в присутствии соли лития с последующим выделением образовавшегося хлорангидрида никотиновой кислоты формулы I"



который для получения продукта (I), где R - гидроксил, подвергают взаимодействию с основанием в присутствии воды с последующей экстракцией получаемого раствора растворителем и нейтрализацией кислотой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве соли лития используют фосфат или хлорид лития.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что хлорирование осуществляют при примерно 110 - 250^oC.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что хлорирование осуществляют при примерно 150 - 170^oC.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что хлорирование осуществляют в автоклаве.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что на 1 моль соединения формулы II используют примерно 1 - 8 моль соли лития.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что на 1 моль соединения формулы II используют примерно 5 моль соли лития.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве производного замещенного 2,6-дигидроксипиридина используют соединение общей формулы II, где R¹ - метил или этил.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроокись щелочного металла.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве гидроокиси щелочного металла используют гидроокись натрия.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу получения галогенированной никотиновой кислоты и ее производных, более конкретно - к способу получения 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты и ее хлорангидрида.

Известен способ получения 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты путем хлорирования 2,6-диокси-3-циано-5-фторпиридина смесью хлорокиси фосфора и пятихлористого фосфора при нагревании с последующим охлаждением реакционной смеси, вакуумной отгонки остаточной хлорокиси фосфора, разбавления растворителем, охлаждения, разложения остаточного пятихлористого фосфора и выделения 2,6-дихлор-3-циано-5-фторпиридина, который подвергают гидролизу, в случае необходимости через образование амида (см., например, заявку EP N 0 333 020 A2, кл. C 07 D 213/803, 1989). Целевую кислоту можно переводить в ее хлорангидрид путем обработки известным агентом хлорирования, например, пятихлористым фосфором.

Недостаток известного способа заключается в том, что в результате хлорирования 2,6-диокси-3-циано-5-фторпиридина получают 2,4,6-трихлор-3-циано-5-фторпиридин в качестве побочного продукта, что приводит к снижению выхода желаемого промежуточного 2,6-дихлор-3-циано-5-фторпиридина и, в частности, после гидролиза продукты побочного трихлорнитрила загрязняют целевую никотиновую кислоту. Поэтому для удаления побочного трихлорнитрила необходима дополнительная очистка.

Дальнейшим недостатком известного способа является его многостадийность.

Целью изобретения является создание способа получения более чистой 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты и ее хлорангидрида в более высоком выходе.

Данная цель достигается в способе получения 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты и ее хлорангидрида формулы I



где R - хлор или гидроксил, путем хлорирования производного замещенного 2,6-дигидроксипиридина хлорокисью фосфора при нагревании с последующим охлаждением реакционной смеси, разбавления ее разбавителем и переработкой получаемого продукта хлорирования за счет того, что в качестве производного замещенного 2,6-дигидроксипиридина используют соединение общей формулы II



где R¹ - низший алкил или бензил, и хлорирование осуществляют в присутствии соли лития с последующим выделением образовавшегося хлорангидрида никотиновой кислоты формулы I"



который для получения продукта (I), где R - гидроксил, подвергают взаимодействию с основанием в присутствии воды с последующей экстракцией получаемого раствора растворителем и нейтрализацией кислотой.

Предлагаемый способ представлен на следующей реакционной схеме, на которой также показано получение исходного соединения общей формулы II.

Реакционная схема



Соединение формулы II, где R¹ - низший алкил или бензил, получают путем взаимодействия сложного этилового эфира фторуксусной кислоты (А) с этилформиатом (Б) в присутствии основания, такого, как, например, метилат натрия, при температуре примерно 0^oC, после чего к реакционной смеси добавляют раствор соединения формулы (В), где R¹ имеет вышеуказанное значение, в растворителе, таком как, например, метанол, и получаемую при этом смесь нагревают примерно при температуре кипения растворителя. Затем реакционную смесь обрабатывают кислотой, такой как, например, 30%-ная хлористоводородная кислота, с получением соединения формулы II. Реакцию осуществляют в следующих предпочтительных условиях: R¹ в формуле II означает метил, в качестве основания применяют метилат натрия, в качестве растворителя - метанол, реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, а в качестве кислоты применяют 37%-ный раствор хлористоводородной кислоты.

Соединение формулы I" получают путем обработки соединения формулы II избыточной хлорокисью фосфора в присутствии соли лития, такой как, например, ацетат, карбонат, хлорид, гидроокись, окись, фосфат, сульфат лития, при нагревании в герметичной системе, такой как, например, автоклав, при температуре примерно 110 - 250^oC в течение примерно 1 - 100 ч, последующего разбавления охлажденной смеси растворителем, таким как, например, инертный растворитель, например дихлорметан, фильтрацией осадившихся неорганических солей и перегонкой получаемого продукта с выделением соединения формулы I". Реакцию предпочтительно осуществляют с применением хлорокиси фосфора и фосфата лития при температуре примерно 170^oC в течение примерно 20 ч, а разбавление получаемой смеси предпочтительно осуществляют дихлорметаном.

После фильтрации осадившихся солей маточный раствор можно обрабатывать хлорангидридом кислоты, таким как, например, тионилхлорид, благодаря чему фосфаты лития превращают до осаждаемого хлорида лития и летучей хлорокиси фосфора.

Соединение формулы I, у которого R - гидроксил, получают путем гидролиза соединения формулы I" основанием, таким как, например, гидроокись щелочного металла, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, гидроокись щелочно-земельного металла, карбонат щелочно-земельного металла, бикарбонат щелочно-земельного металла и т.п. основание, например гидроокись натрия, гидроокись калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроокись кальция, карбонат кальция, бикарбонат кальция и т.п. основания, в среде воды при величине pH примерно 10 и температуре примерно 50-60^oC с последующим охлаждением раствора, экстракцией растворителем, таким как, например, дихлорметан, и нейтрализацией кислотой, такой как, например, 37%-ная хлористоводородная кислота, до величины pH примерно 1 - 2 с выделением соединения формулы I.

Реакцию предпочтительно осуществляют с применением 50%-го водного раствора гидроокиси натрия при величине pH примерно 10, экстракцию предпочтительно осуществляют дихлорметаном, а нейтрализацию - 37%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты до величины pH примерно 1 - 2.

Соединение формулы (В) либо известно, либо может получаться известными методами. 2.6-дихлор-фторникотиновая кислота и ее хлорангидрид могут применяться в качестве промежуточных продуктов в производстве обладающих бактериальными свойствами нафтиридинов.

Пример 1. Хлорангидрид 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты.

В автоклав Монела загружают 10 г сложного метилового эфира 2,6-дигидрокси-5-фторникотиновой кислоты (см. пример 3), 100 мл хлорокиси фосфора и 6 г фосфата лития. После закрытия автоклав нагревают при температуре 170^oC в течение 20 ч, после чего охлаждают, и реакционную смесь выливают в круглодонную колбу, содержащую хлористый метилен.

После очистки в автоклав Монела снова подают 15 г сложного метилового эфира 2,6-дигидрокси-5-фторникотиновой кислоты (см. пример 3), 150 мл хлорокиси фосфора и 9 г фосфата лития. После закрытия автоклав нагревают при температуре 170^oC в течение 20 ч, после чего охлаждают, к реакционной смеси добавляют 100 мл хлористого метилена и получаемую суспензию объединяют с реакционной смесью в круглодонной колбе. Объединенную смесь фильтруют, твердое вещество промывают хлористым метиленом, фильтрат и продукты промывки объединяют и сгущают при температуре 50 - 60^oC и давлении 30 мм рт.ст. Получаемое масло обрабатывают 70 мл тионилхлорида при нагревании с обратным холодильником в течение трех часов, после чего охлаждают, разбавляют хлористым метиленом и фильтруют. Получаемое твердое вещество промывают хлористым метиленом. Фильтрат и продукт промывки объединяют, сгущают при температуре 50 - 60^oC и давлении 30 мм рт.ст, и получаемое при этом масло подвергают перегонке в колонке Вигро диаметром 3 дюйма. Собирают фракцию с точкой кипения 71 - 75^oC при 0,5 мм рт.ст. Получают 26 г (85%) хлорангидрида 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты с чистотой 97,2% (согласно данным парофазной хроматографии).

Пример 2. 2,6-дихлор-5-фторникотиновая кислота.

В каждую из двух трубок, выполненных из пирексового стекла, подают 5 г сложного метилового эфира 2,6-дигидрокси-5-фторникотиновой кислоты (см. пример 3), 50 мл хлорокиси фосфора и 2,5 г хлористого лития. После закрытия трубки нагревают на масляной бане при температуре 152 - 158^oC в течение 25 ч. После охлаждения в каждую трубку подают 50 мл хлористого метилена, после чего реакционные смеси объединяют, фильтруют, фильтраты сгущают при температуре 50^oC и давлении 30 мм рт.ст, и затем подвергают молекулярной вакуумной перегонке при температуре 160^oC. Получают 10,3 г хлорангидрида 2,6-дихлор-5- фторникотиновой кислоты с точкой кипения 70 - 100^oC/1 - 2 мм рт.ст. Согласно данным парофазной хроматографии, степень чистоты составляет 88,3%. 9,84 г полученного хлорангидрида суспендируют в 60 мл воды с температурой 50 - 60^oC, после чего медленно добавляют 50%-ный водный раствор гидроокиси натрия до получения гомогенного раствора с величиной pH 10. После охлаждения раствор дважды экстрагируют хлористым метиленом, после чего отгоняют остаточный хлористый метилен. После охлаждения на ледяной бане добавляют 27%-ную хлористоводородную кислоту до величины pH 1 - 2. Осадившееся твердое вещество собирают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 7,5 г (71%) 2,6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты с точкой плавления 154,6 - 154,9^oC (согласно данным прототипа, точка плавленая кислоты составляет 153 - 155^oC). Согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии степень чистоты составляет 99,4%.

Пример 3. Получение исходного соединения общей формулы II. Сложный метиловый эфир 2,6-дигидрокси-5-фторникотиновой кислоты.

К раствору 34 г сложного этилового эфира фторуксусной кислоты и 28 г этилформиата при температуре 0^oC добавляют 26 г метилата натрия. Через 3,5 ч при температуре 20^oC добавляют раствор 40 г сложного метилового эфира малоновой кислоты в 350 мл метанола и получаемую смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. К горячей реакционной смеси добавляют раствор 48 мл 37%-ной хлористоводородной кислоты в 352 мл воды. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин. После стояния при температуре 0^oC в течение 18 ч реакционную смесь фильтруют, твердое вещество собирают, промывают 400 мл водой и сушат в вакууме. Получают 36,6 г (61%) сложного метилового эфира 2,6-дигидрокси-5-фторникотиновой кислоты с точкой плавления 208 - 213^oC. Согласно данным высокопроизводительной жидкостной хроматографии степень чистоты составляет 95,4%.