производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли

Формула изобретения

1. Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты общей формулы I



где R - неразветвленный или разветвленный C₁ - C₄-алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена C₃ - C₆ - циклоалкил, фенил, замещенный атомами галогена;

X - атом водорода, атом галогена, аминогруппа и трифторметил;

A - атом азота или группа C - R₁, в которой R₁ означает атом водорода, атом галогена и трифторметил;

Z - остатки формул



в которых R₂ - атом водорода, гидроксиметил или группа - NHR₄,

где R₄ - атом водорода или метил;

R₃ - атом водорода, неразветвленный или разветвленный C₁ - C₃ - алкил, циклопропил;

- атом водорода или метил;

B - группа -CH₂-, атом кислорода или прямая связь,

в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли.

2. Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты общей формулы I по п. 1, в которой R - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 или 2 атомами углерода, незамещенный или замещенный атомом фтора C₃ - C₅ - циклоалкил, или фенил, замещенный атомами галогена;

X - атом водорода, фтора или хлора, трифторметил или аминогруппа;

A - атом азота или группа C - R₁, причем R₁ - атом водорода, хлора или фтора и трифторметил; Z - остатки формул



в которых R₂ - атом водорода, гидроксиметил или группа - NHR₄, где R₄ - атом водорода или метил;

R₃ - атом водорода, неразветвленный или разветвленный C₁ - C₃ - алкил или циклопропил;

B - группа -CH₂-, атом кислорода или прямая связь,

их соли.

3. Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты общей формулы I по п.1, в которой R - метил, этил, незамещенный или замещенный атомом фтора циклопропил или фенил двукратно замещенный атомами фтора;

X - атом водорода, атом фтора, трифторметил или амино;

A - атом азота или группа C - R₁, где R₁ - атом водорода, атом хлора или фтора, трифторметил;

Z - остаток формул



в которых R₂ - атом водорода, гидроксиметил или группа - NHR₄, где R₄ - атом водорода или метил;

R₃ - атом водорода, неразветвленный или разветвленный C₁ - C₃ - алкил или циклопропил;

B - группа -CH₂-, атом кислорода или прямая связь,

их соли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты, обладающим ценными свойствами, в частности к производным хинолон- и нафтиридон- карбоновой кислоты обшей формулы (I)



где

R - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный атомом галогена циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, фенил, замещенный атомами галогена;

X - атом водорода, атом галогена, аминогруппа и трифторметил;

A - атом азота или группа C - R₁, в которой R₁ означает атом водорода, атом галогена и трифторметил;

Z - остатки формул



в которых

R₂ - атом водорода, гидроксиметил или группа -NHR₄, где R₄ означает атом водорода или метил;

R₃- атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, циклопропил;

- атом водорода или метил;

B - группа -CH₂-, атом кислорода или прямая связь,

в виде смеси изомеров или отдельных изомеров и их солям, обладающим высоким антибактериальным действием, в частности относительно грамположительных бактерий.

Под понятием "соли" следует понимать как кислотно-аддитивные соли, так и соли щелочных, щелочноземельных металлов и серебра и гуанидиниевые соли соответствующих карбоновых кислот.

По сравнению с известными соединениями данного типа (см. Journal of Medicinal Chemistry No. 35, c. 198, 1992 г.) предлагаемые соединения обладают более высоким антибактериальным действием, в частности относительно грамположительных бактерий.

Поэтому предлагаемые соединения пригодны для использования в качестве активных веществ в медицине и ветеринарии, причем к ветеринарии также относится лечение и профилактика заражения бактериями у рыб.

Предпочтительными являются соединения вышеприведенной общей формулы (I), в которой:

R - неразветвленный или разветвленный алкил с 1 или 2 атомами углерода, незамещенный или замещенный атомом фтора циклоалкил с 3-5 атомами углерода, или фенил, замещенный атомами галогена;

X - атом водорода, фтора или хлора, трифторметил или аминогруппа;

A - атом азота или группа C-R₁, причем R₁ означает атом водорода, хлора или фтора и трифторметил;

Z - остатки формул



в которых

R₂ - атом водорода, гидроксиметил или группа -NHR₄, где R₄ - атом водорода или метил;

R₃ - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;

B - группа -CH₂- , атом кислорода или прямая связь, их соли.

Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I) по п. 1, в которой

R - метил, этил, незамещенный или замещенный атомом фтора циклопропил или фенил, двукратно замещенный атомами фтора;

X - атом водорода, атом фтора, трифторметил или амино;

A - атом азота или группа C - R₁, где R₁ означает атом водорода, атом хлора или фтора, трифторметил;

Z - остаток формул



в которых

R₂ - атом водорода, гидроксиметил или группа -NHR₄, где R₄ означает атом водорода или метил;

R₃ - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода или циклопропил;

B - группа -CH₂-, атом кислорода или прямая связь, их соли.

Новые соединения обшей формулы (I) получают путем взаимодействия соединения общей формулы (II)



в которой

R, X и A имеют вышеуказанные значения, а

X₁ означает атом галогена, в частности атом фтора или хлора,

с соединением общей формулы (III)

Z-H

в которой

Z имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту агента.

В случае использования, например, 1- циклопропил-7,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндола, реакцию можно описывать с помощью нижеследующей схемы:



Соединения общей формулы (II), используемые в качестве исходных соединений, известны, или их можно получать путем известных методов. Их можно также использовать в виде рацематов, энантиомеров или чистых диастереомеров.

Амины общей формулы (III), используемые в качестве исходных соединений, отчасти известны. Хиральные амины можно использовать и в виде рацематов и в виде чистых энантиомерных или диастереомерных соединений.

Большинство замещенных 1,3,3а,4,7,7а-гексагидро-изоиндолов являются новыми соединениями. Их можно получать, например, путем реакции по Дильсу-Альдеру, причем диены общей формулы (IV)



в которой

R₃ имеет вышеуказанные значения, а

R₅ или идентичен с R₂ или представляет собой реакционноспособную группу, которую можно превращать в R₂,

подвергают взаимодействию с диенофильным соединением общей формулы (V)



в которой

R₆ означает атом водорода или защитную группу, например триметилсилил, бензил, алкилфенилметил с 1 - 4 атомами углерода, метоксибензил или бензилгидрил, с последующим восстановлением карбонильных групп и в случае необходимости снятием защитной группы.

При осуществлении реакции по Дильсу-Альдеру в качестве разбавителя можно использовать все инертные органические растворители. К ним предпочтительно относятся простые эфиры, как, например, простой диизопропиловый эфир, простой ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды как, например, гексан, метилциклогексан, толуол, ксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды как, например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Однако реакцию по Дильсу-Альдеру можно также осуществлять без растворителя.

Температура реакции может варьироваться в широком диапазоне. В основном работают при температуре примерно от -20 до 200^oC, предпочтительно примерно от -20 до 150^oC. Реакцию по Дильсу-Альдеру обычно проводят при атмосферном давлении. Однако для ускорения реакции можно также работать при давлении до 1,5 ГПа.

Восстановление карбонильных групп можно осуществлять с использованием комплексных гидридов. В качестве гидридов можно использовать, например, алюмогидрид лития, боргидрид лития, триэтилборгидрид лития, бис-[2-метоксиэтокси] -алюмогидрид натрия или боргидрид натрия, в присутствии кислоты Льюиса в качестве катализатора как, например, триметилсилана хлора, трифторид-этерата бора или хлорида алюминия.

В качестве разбавителя можно использовать простые эфиры как, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан, или углеводороды как, например, гексан, метилциклогексан или толуол, или же их смеси.

Температуру реакции можно варьировать в пределах от -40 до 180^oC, предпочтительно от 0 до 140^oC. Восстановление обычно осуществляют при атмосферном давлении, однако, его можно также осуществлять при пониженном или повышенном давлении.

При использовании растворителя с низкой точкой кипения для достижения повышенной температуры реакции рекомендуется работать при давлении от 100 до 1000 кПа.

Комплексные гидриды используют, по меньшей мере, в количестве, соответствующем стехиометрии восстановительной реакции. Однако обычно их берут в избытке, предпочтительно составляющем от 30 до 300%.

Возможно необходимое снятие защитной группы осуществляют путем общеизвестных методов (см. , например, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, издательство John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1981 г.).

Исходные соединения общих формул (IV) и (V) известны или их можно получать согласно известным в органической химии методам (см., например, J. Am. Chem. Soc., 100, стр. 5179, 1978 г.; J. Org. Chem. 43, с. 2164, 1978 г.; заявку DE N 3927115; J. Org. Chem. 40, с. 24, 1975г.).

B случае использования, например, 1- (трет.бутилоксикарбониламино)-1,3, -бутадиена и малеинимида в качестве исходных соединений и алюмогидрида лития в качестве восстановительного агента реакцию можно описывать с помощью нижеследующей схемы:



Согласно другому методу получения в случае использования пригодного растворителя, например тетрагидрофурана, все стадии реакции можно осуществлять без выделения промежуточных соединений. В случае использования, например, 1- (трет.бутилоксикарбониламино)-1,3-пентадиена и N- триметилсилил-малеинимида в качестве исходных соединений реакцию можно описать с помощью нижеследующей схемы:



B данном случае путем ЯМР-спектроскопии можно доказать, что все заместители циклогексенового кольца находятся в цис-положении друг относительно друга.

Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III), причем соединение формулы (III) может также использоваться в виде соли, например, гидрохлорида, проводится предпочтительно в разбавителе, например, диметилсульфоксиде, N,N-диметилформамиде, N- метилпирролидоне, триамиде гексаметилфосфорной кислоты, сульфолане, ацетонитриле, воде, спирте как, например, метаноле, этаноле, н- пропаноле, изопропаноле, монометиловом эфире гликоля или пиридине. Также могут применяться смеси этих растворителей.

В качестве связывающего кислоту средства можно применять все обычные неорганические или органические кислотосвязующие. К ним относятся предпочтительно гидроокиси щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особенно подходящими следует назвать: триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,4- диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или избыток амина общей формулы (III).

Температура реакции может варьироваться в широком диапазоне. В основном работают при температуре 20 - 200^oC, предпочтительно 80-180^oC.

Взаимодействие, которое осуществляют с использованием 1 - 15 моль, предпочтительно 1 - 6 моль соединения общей формулы (III) на 1 моль соединения общей формулы (II), можно проводить при нормальном давлении, а также и при повышенном давлении. В основном работают при давлении примерно 1 - 100 бар, предпочтительно 1 -10 бар.

В качестве защитных радикалов для блокировки свободных аминов можно использовать, например, трет.бутоксикарбонил, причем защитный радикал удаляют по окончании взаимодействия с использованием пригодной кислоты, например, хлористоводородной кислоты или трифторуксусной кислоты (например, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т. E4, c. 144, 1983 г., и J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, c. 43, 1973 г.).

Предлагаемые сложные эфиры получают путем взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, в случае необходимости содержащей на атоме азота защитную группу, например трет.бутоксикарбонил, с пригодным производным галогеналкила, в среде растворителя например диметилформамида, диметилацетамида, N- метилпирролидона, диметилсульфоксида или тетраметилмочевины, при температуре примерно от 0 до 100^oC, предпочтительно от 0 до 50^oC.

Получение кислотно-аддитивных солей соединений согласно изобретению происходит обычным образом, например растворением достаточно большого количества бетаина в водной кислоте и осаждением соли смешивающимся с водой органическим растворителем, например метанолом, этанолом, ацетоном, ацетонитрилом. Можно также нагревать эквивалентные количества бетаина и кислоты в воде или спирте, например монометиловом эфире гликоля, и затем упарить досуха или отфильтровывать выпавшую соль.

Под фармацевтически приемлемыми солями понимают, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюконовой кислоты, эмбоновой кислоты, глутаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.

Щелочные и щелочноземельные соли карбоновых кислот согласно изобретению получают, например, растворением бетаина в недостаточном количестве основания щелочного или щелочноземельного металла, фильтрацией нерастворившегося бетаина и упариванием фильтрата досуха. Фармацевтически пригодными являются соли натрия, калия или кальция. Обработкой щелочной или щелочноземельной соли подходящей серебряной солью, например нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.

Предлагаемые соединения формулы (l) проявляют сильную антибиотическую активность и при незначительной токсичности обладают широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микробов, особенно против эндобактерий, прежде всего против таких, которые устойчивы к различным антибиотикам, например пенициллинам, цефалоспоринам, аминоглюкозидам, сульфатамидам и тетрациклинам.

Благодаря этим ценным свойствам соединения могут применяться в качестве химиотерапевтических активных веществ в медицине, а также для консервирования органических и неорганических материалов, в особенности всех видов органических материалов, например полимеров, смазочных средств, красок, волокон, кожи, бумаги и древесины, пищевых продуктов и воды.

Соединения согласно изобретению активны против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью борются с грамположительными и грамотрицательными бактериями и бактериоподобными микроорганизмами, а также с вызываемыми ими болезнями, которые можно предотвратить, смягчить и/или вылечить с помощью предлагаемых соединений.

Соединения согласно изобретению проявляют сильную активность в отношении покоящихся и резистентных микроорганизмов. В случае покоящихся бактерий, то есть бактерий, у которых не наблюдается роста, соединения активны при концентрациях значительно более низких, чем известные соединения. Это относится не только к вводимым количествам, но и к скорости умерщвления. Такие результаты наблюдаются у грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности у Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Escherichia coli.

Также по отношению к бактериям, значительно менее восприимчивым к веществам, взятым для сравнения, в особенности к резистентным Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Enterococcus faecalis, заявленные соединения проявляют значительное повышение активности.

Особенно активны соединения по отношению к бактериям и бактериоподобным микроорганизмам. Поэтому они особенно пригодны в медицине и ветеринарии для профилактики и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими возбудителями.

Кроме того, предлагаемые соединения можно применять для борьбы с протозоонозами и гельминтозами.

Предлагаемые соединения могут применяться в различных препаративных формах. Особенно предпочтительными являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудры и аэрозоли.

Данные по минимальной концентрации торможения (МКТ) определяли путем опытов с последовательным разбавлением на Iso Sensitest Agar (Oxoid). Для каждого исследуемого соединения получали ряд пластинок из агара, которые содержали исследуемое активное вещество в снижающихся количествах, каждая с двойным разбавлением. Пластинки прививали с помощью инокулятора Multipoint (фирмы Denley), для чего использовали выращиваемые в течение ночи культуры возбудителей, которые заранее разбавляли так, что каждая точка прививки содержала примерно 10⁴ образующих колонии частиц. Пластинки с прививкой хранили при 37^oC и рост возбудителей определяли по истечении примерно 20 ч. Значение минимальной концентрации торможения (МКТ) представляет собой ту концентрацию активного вещества, при которой невооруженным глазом не видно роста.

В табл.1 приведены значения по минимальной концентрации торможения (МКТ) некоторых из предлагаемых соединений по сравнению с известным соединением, а именно 7-(3-аминопирролидин-1- ил)-1-циклопропил-8-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой (Journal of Medicinal Chemistry N 35, с. 198, 1992 г.).

Нижеследующие примеры поясняют получение исходных и промежуточных соединений для получения целевых соединений общей формулы (I).

Пример А. 4-Метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

Метод 1: 14,4 г (60 ммоль) 70%-ного 1- (трет.бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиена (J. Org. Chem. 43, с. 2164, 1978 г.) в виде раствора в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана каплями добавляют к 10,1 г (60 ммоль) N-триметилсилилмалеинимида (J. Org. Chem. 40, с. 24, 1975 г.) в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. По окончании экзотермической реакции кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.

Охлажденную реакционную смесь затем в атмосфере азота каплями добавляют к 7,6 г (0,2 моль) алюмогидрида лития в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. Кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч. К охлажденной реакционной смеси затем последовательно каплями добавляют 7,6 г воды в 23 мл тетрагидрофурана, 7,6 г 10%-ного натрового щелока и 22,8 г воды. Соли выделяют фильтрацией и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток (10,3 г) перегоняют при 87^oC и давлении 0,8 мбар.

Продукт перегонки поглощают в 80 мл абсолютного пентана, фильтруют и продукт кристаллизуют путем охлаждения до -70^oC. Выход: 3,3 г. Точка плавления: 72 - 82^oC.

Путем обработки эквимолярным количеством 2н. соляной кислотой получают дигидрохлорид 4-метиламино- 1,3,3а,4,7,7а-гексагидро-изоиндола (точка плавления: 265 - 268^oC (из метанола).

Метод II:

а) 4-(трет. бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо- 1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол. 48,8 г (0,5 моль) малеинимида растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем каплями добавляют 120 г (0,5 моль) примерно 70%-ного 1-(трет. - бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана, причем обеспечивают температуру от 20 до 30^oC. Дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем сгущают и перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты, в результате чего получают 57 г вышеуказанного продукта с точкой плавления 177 - 182^oC. Из маточного раствора получают дальнейшие 13 г продукта с точкой плавления 158 - 160^oC.

б) 4-метиламино- 1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол. 27,1 г (0,71 моль) алюмогидрида лития в атмосфере азота подают в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана. Каплями добавляют раствор 57 г (0,21 моль) 4- (трет.бутилоксикарбониламино)-1,3- диоксо-1,3,3а,4,7,7а- гексагидроизоиндола в 570 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего кипятят с обратным холодильником в течение ночи. К охлажденной реакционной смеси затем последовательно каплями добавляют 27,1 г воды в 82 мл тетрагидрофурана, 27,1 г 10%-ного натрового щелока и 81,3 г воды. Соли отсасывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме. Выход: 19,1 г.

Пример Б. 4-амино-1,3,3a,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

13,3 г (50 ммоль) 4-трет. бутилоксикарбониламино-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндола, полученного согласно примеру А по методу II, в 166 мл трифторуксусной кислоты размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем трифторуксусную кислоту отгоняют при давлении 10 мбар, и остатки кислоты удаляют при температуре 50^oC в высоком вакууме. Затем поглощают в абсолютном тетрагидрофуране и сгущают в вакууме. Остаток поглощают в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана, и в атмосфере азота его каплями добавляют к раствору 11,3 г (0,3 моль) алюмогидрида лития в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения последовательно каплями добавляют 11,3 г воды в 34 мл тетрагидрофурана, 11,3 мл 10%-ного натрового щелока и 34 мл воды. Остаток отсасывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают, и остаток перегоняют. Выход: 2,2 г, чистота: 92% (определение путем газовой хроматографии). Точка кипения: 70^oC при 0,2 мбар.

Пример В. 7-Метил-метиламино-1,3,3а,4,7,7а- гексагидроизоиндол.

Аналогично примеру А согласно методу I 21,9 г (0,12 моль) 1-(трет.бутилоксикарбониламино)-1,3- пентадиена подвергают взаимодействию с 20,3 г (0,12 моль) N-триметилсилил-малеинимида и затем восстанавливают с использованием 15,2 г (0,4 моль) алюмогидрида лития. Сырой продукт перекристаллизовывают из тетрагидрофурана. Выход: 6,2 г. Точка плавления: 106 - 108^oC.

Пример Г. 7-Изопропил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

Смесь 50 г (0,24 моль) 1-(трет. бутилоксикарбониламино)-5-метил-1,3 гексадиена и 23 г (0,24 моль) малеинимида в 75 мл этанола и 75 мл воды размешивают при нагревании с обратным холодильником в течении 24 ч. После охлаждения твердое вещество отсасывают, дополнительно промывают водой и в результате сушки получают 56,3 г (76% теории) твердого вещества, точка плавления которого равна 192 - 195^oC. 15 г (0,049 моль) этого вещества вместе с 11 г (0,29 моль) алюмогидрида лития в 300 мл тетрагидрофурана размешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения подвергают гидролизу с использованием 10 мл воды. Отсасывают от осадка, дополнительно промывают тетрагидрофураном и объединенные фильтраты сгущают досуха. Получают 8,7 г твердого вещества, который очищают путем кристаллизации из смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1 : 5. Выход: 43,5 г (51% теории). Точка плавления: 76 - 81^oC.

Пример Д. 4-амино-7-изопропил-1,3,3a,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

Это соединение получают аналогично примеру Б.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): = 0,95 (6Н); 2,3 - 2,7 (м, 7Н); 5,75 (2Н).

Масс-спектр: m/е (% отн.внутр.): 180 [M⁺ (7); 163 (45); 120 (100); 67 (100).

Пример Е. 4-оксиметил-1,3,3a,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

Смесь 25 г (0,22 моль) сложного метилового эфира 2,4- пентадиенкарбоновой кислоты и 20 г (0,21 моль) имида малеиновой кислоты в 100 мл диоксана размешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 40 ч. В результате сгущения получают 51 г масла, которое размешивают в 350 мл тетрагидрофурана вместе с 20 г (0,52 моль) алюмогидрида лития при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения подвергают гидролизу с использованием 63 мл воды, 63 мл 10%-ного натрового щелока и 60 мл воды. Затем отсасывают от осадка, который дополнительно промывают тетрагидрофураном. Объединенные фильтраты сгущают и подвергают перегонке в высоком вакууме. Выход: 10 г (30% теории). Точка плавления: 96 - 115^oC при давлении 0,07 мбар.

Пример Ж. 4-Метиламинометил-1,3,3a,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

а) 1-трет. бутилоксикарбониламино-2,4-пентадиен. В результате взаимодействия 1-амино-2,4-пентадиена (P. A. Grieco и др., Tetrahedron 42, с. 2847, 1986 г.) с ди-трет.бутилкарбонатом в диоксане при комнатной температуре в течение 12 ч и при значении pH 8 - 10 получают 1-трет.бутилоксикарбониламино-2,4-пентадиен в виде светлого масла в количественном выходе.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): = 1,45 (9Н); 3,78 (2Н); 4,65 (шир., 1Н); 5,05 - 5,21

(м, 2Н); 5,60 - 5,75 (м, 1Н); 6,08 - 6,42 ч. на 1 млн.ч. (м, 2Н).

б) 4-Трет.бутилоксикарбониламинометил-1,3- диоксо- 1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол. Смесь 30 г (0,16 моль) 1- трет.бутилоксикарбониламино-2,4-пентадиена и 16 г (0,16 моль) малеинимида в 120 мл диоксана размешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения сгущают до половины объема и твердое вещество отсасывают. Выход: 35,3 г (76% теории). Точка плавления: 197,5 - 198,5^oC.

в) 4-метиламинометил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

Аналогично примеру А согласно методу II,б 4- трет.бутилоксикарбониламинометил-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидроизоиндола подвергают восстановлению с использованием алюмогидрида лития, в результате чего получают указанное соединение в виде желтого масла. Точка кипения: 78^oC при давлении 0,05 мбар.

Пример 3. 4-Аминометил-1,3,3a,4,7,7а-гексагидроизоиндол.

Аналогично примеру Б взаимодействию подвергают 4- трет.бутилоксикарбониламинометил-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидроизоиндол. Точка кипения: 135 - 140^oC при давлении 0,1 мбар.

Пример И. 6-Метил-4-метиламино-1,3,3a,4,7,7а- гексагидроизоиндол.

а) 4-(трет. бутилоксикарбониламино)-1,3- диоксо-6-метил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол. Взаимодействие осуществляют аналогично примеру А, согласно методу II, a с трет.бутилоксикарбониламино-3-метил-1,3-бутадиеном в диоксане. Точка плавления: 135^oC.

б) 6-Метил-4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол. Аналогично примеру Б смесь 5,6 г (20 ммоль) соединения, получаемого согласно примеру М, а, и 2,2 г (60 ммоль) алюмогидрида лития в 60 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. В результате перегонки получают 1,2 г целевого соединения с точкой плавления, равной 68 - 71^oC, при давлении 0,2 - 0,3 мбар.

Пример Й. (4-Амино-7-метил-1,3,3a,4,7,7а- гексагидроизоиндол.

а) 4-(Трет. бутилоксикарбониламино)-1,3- диоксо-7-метил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол. 1-трет.бутилоксикарбониламино-1,3-пентадиен подвергают взаимодействию аналогично примеру А по методу II, и продукт реакции перекристаллизовывают из диоксана. Выход: 79% теории. Точка плавления: 198 - 211^oC.

б) 4-Амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол. Соединение, получаемое согласно примеру Н, а, подвергают взаимодействию согласно примеру Б, в результате чего получают свободный амин в виде масла с точкой кипения, равной 83-92^oC, при давлении 0,1 мбар, которое кристаллизуется, когда его оставляют стоять. Чистота: 90% (согласно газовой хроматографии).

Пример К. 4-Амино-7-циклопропил-1,3,3a,4,7,7а- гексагидроизоиндол.

а) 4-Трет. бутилоксикарбониламино)-7-циклопропил- 1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол. 1-трет.бутоксикарбониламино-4-циклопропил-1,3-бутадиена, получаемого аналогично методу, описанному в J. Org. Chem. 43, с 2164, 1978 г. (инфракрасный спектр CCl₄): 330, 1720, 1605 см^-1), подвергают взаимодействию аналогично примеру А по методу II. Точка плавления: 195,5 - 196,5^oC.

б) 4-Амино-7-циклопропил-1,3,3а,4,7,7а- гексагидроизоиндол. Соединение, получаемое по примеру О, а, подвергают взаимодействию аналогично примеру Б в присутствии алюмогидрида натрия, в результате чего получают вязкое масло. Бомбардировка быстрыми атомами-масс-спектр (глицерин/диметилсульфоксид): m/e 179 [М+H]⁺.

Пример Л. 1-Циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновая кислота.

а) Сложный диэтиловый эфир (2,4-дифторбензоил)малоновой кислоты. При охлаждении ледяной ванной 23,5 г (0,14 моль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты при температуре 0^oC каплями добавляют к 13,47 г (0,14 моль) хлорида магния в 140 мл абсолютного ацетонитрила. Затем при температуре 0^oC каплями добавляют 28,17 г (0,28 моль) триэтиламина, дополнительно размешивают в течение 30 мин, а затем при температуре 0^oC каплями добавляют 22,4 г (0,14 моль) фторангидрида 2,4-дифторбензойной кислоты (согласно US N 4 847 442). После этого нагревают до комнатной температуры и дополнительно размешивают в течение ночи. Разбавляют добавлением 90 мл 18%-ной соляной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выход сырого продукта: 41,4 г.

б) Сложный этиловый эфир (2,4-дифторбензоил)уксусной кислоты.

Смесь 41,4 г сырого сложного диэтилового эфира (2,4- дифторбензоил)малоновой кислоты и 170 мг п-толуольной кислоты в 130 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 8,5 ч. Экстрагируют метиленхлоридом, затем промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выход сырого продукта: 29,0 г.

в) Сложный этиловый эфир 2-(2,4-дифторбензоил)-3- этоксиакриловой кислоты. 29,0 г (0,127 моль) соединения, получаемого на стадии б), нагревают при температуре 150 - 160^oC в течение 2 ч в 29,98 г (0,20 моль) сложного этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 34,5 г (0,34 моль) ангидрида уксусной кислоты. Все компоненты, имеющие низкую точку кипения, отгоняют в высоком вакууме при температуре ванны, составляющей до 100^oC, и получаемый сырой продукт используют непосредственно для дальнейшего взаимодействия. Выход сырого продукта: 28,4 г.

г) Сложный этиловый эфир 3-циклопропиламино- 2-(2,4-дифторбензоил)акриловой кислоты. К 28,4 г сырого продукта, получаемого на стадии в), в 220 мл этанола при температуре 0^oC каплями добавляют 6,27 г (0,11 моль) циклопропиламина, и дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Разбавляют добавлением 220 мл воды, и выкристаллизовавшийся продукт выделяют. Выход: 22,2 г (54% теории). Точка плавления: 71^oC.

д) Сложный этиловый эфир 1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 2,95 г (0,01 моль) соединения, получаемого на стадии г), и 0,63 г (0,015 моль) фторида натрия в 33 мл диметилформамида нагревают при температуре 140^oC в течение 6 ч. После охлаждения разбавляют водой, выкристаллизовавшийся продукт выделяют и сушат при температуре 100^oC. Выход: 2,1 г (76% теории). Точка плавления: 190 - 192^oC.

е) 1-Циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота. 2,75 г (0,01 моль) сложного этилового эфира 1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч в смеси 12 мл уксусной кислоты, 12 мл воды и 1,2 мл концентрированной серной кислоты. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, осадок отфильтровывают, дополнительно промывают водой и сушат в сушильном шкафу при температуре 100^oC. Выход: 2,2 г (89% теории). Точка плавления: 291^oC (разложение).

Пример М. 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-1,2-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновая кислота.

а) 3-Хлор 2,4-дифторбензойная кислота. К 400 мл концентрированной серной кислоты добавляют 200 г (0,92 моль) 3-хлор-2,4-дифторбензотрифторида и при размешивании нагревают при температуре 118^oC в течение 3 ч. После охлаждения выливают на 500 г льда, белое твердое вещество отсасывают и сушат в вакууме при температуре 60^oC. Выход: 172 г (97% теории). Точка плавления: 173 - 175^oC.

б) Хлорангидрид 3-хлор-2,4-дифторбензойной кислоты. К суспензии 235 г (1,22 моль) 3-хлор-2,4-дифторбензойной кислоты в 800 мл толуола и 3 мл диметилформамида при температуре 70^oC добавляют тионилхлорид до получения прозрачного раствора и прекращения выделения газа. Затем толуол и избыточный тионилхлорид отгоняют и продукт получают в результате перегонки. Выход: 256 г (99% теории). Точка кипения: 108 - 110^oC при давлении 22 мбар.

в) Сложный диэтиловый эфир (3-хлор-2,4- дифторбензоил)-малоновой кислоты. 3,9 г (0,16 моль) магния подают в 8,6 мл этанола, после чего реакцию начинают добавлением четыреххлористого углерода. При температуре реакционной смеси, составляющей 50 - 60^oC, каплями добавляют раствор 23,1 г (0,144 моль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты в 16,3 мл этанола так, что температура не изменяется. После этого дополнительно размешивают при температуре 60^oC в течение 1 ч. Затем при температуре от -10 до -5^oC каплями добавляют раствор 31,3 г (0,148 моль) хлорангидрида 3-хлор-2,4-дифтор-бензойной кислоты в 16 мл толуола и дополнительно размешивают сперва при температуре 0^oC в течение 1 ч, а затем при нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливают на ледяную воду, подкисляют добавлением 10 мл концентрированной серной кислоты и экстрагируют толуолом. Промывают насыщенным раствором хлорида натрия и растворитель удаляют в вакууме. Выход сырого продукта: 49,9 г.

г) Сложный этиловый эфир (3-хлор-2,4-дифторбензоил)уксусной кислоты. Смесь 49,9 г сырого продукта, получаемого на стадии в), и 1,83 г п-толуолсульфокислоты в 60 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выход сырого продукта: 37,3 г.

д) Сложный этиловый эфир 2-(3-хлор-2,4-дифторбензоил)-3- этоксиакриловой кислоты. 37,3 г сырого продукта, получаемого на стадии г), нагревают при температуре 150 - 160^oC в течение 2 ч вместе с 33,4 г (0,226 моль) сложного этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 37,2 г (0,365 моль) ангидрида уксусной кислоты. Избыточное соединение удаляют сперва в вакууме, а затем в высоком вакууме до температуры ванны, составляющей 100^oC. Выход сырого продукта: 40,2 г.

е) Сложный этиловый эфир 2-(3-хлор-2,4-дифторбензоил)-3- циклопропиламиноакриловой кислоты. 40,2 г сырого продукта, получаемого на стадии д), растворяют в 100 мл этанола, и при охлаждении ледяной ванной каплями добавляют 9,6 г (0,168 моль) циклопропиламина. Дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего реакционную смесь разбавляют добавлением 100 мл ледяной воды. Затем осадившийся продукт выделяют, промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 30,8 г (63% теории в пересчете на продукт стадии в)). Точка плавления: 101 -104^oC.

ж) Сложный этиловый эфир 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 15 г (0,046 моль) сырого продукта, получаемого на стадии е), и 7,2 г (0,052 моль) карбоната калия в 90 мл диметилформамида нагревают при температуре 140 - 150^oC в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на воду, продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 13,5 г (95% теории). Точка плавления: 149 -153^oC.

з) 8-Хлор-1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота. 13,5 г (0,044 моль) сложного эфира, получаемого на стадии ж), в смеси 52 мл уксусной кислоты, 52 мл воды и 5,2 мл концентрированной серной кислоты нагревают в обратным холодильником в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, продукт выделяют, дополнительно тщательно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 11,6 г (94% теории). Точка плавления: 192 - 193^oC.

Пример Н. 1-циклопропил- 5,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновая кислота



36,7 г (0,118 моль) сложного этилового эфира 1-циклопропил-5,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, получаемого согласно JP N 1308281, добавляют к смеси 285 мл уксусной кислоты, 190 мл воды и 30 мл концентрированной серной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед, продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 31,6 г (94% теории). Точка плавления: 218 - 220^oC.

Пример О. 1-этил-7,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновая кислота.

а) Хлорангидрид 2,3,4-трифторбензойной кислоты. К 1300 мл тионилхлорида и 5 мл диметилформамида при температуре 50^oC с помощью дозировочного аппарата порциями добавляют 1000 г (5,68 моль) 2,3,4-трифторбензойной кислоты. По окончании подачи нагревают с обратным холодильником до прекращения выделения газа. Затем избыточный тионилхлорид отделяют путем перегонки, и полученный продукт перегоняют в вакууме. Выход: 1027 г (93% теории). Точка кипения: 65^oC при давлении 10 мбар.

б) Сложный диэтиловый эфир (2,3,4-трифторбензоил)малоновой кислоты. 3,6 г (0,148 моль) магниевых стружек подают в 8,1 мл этанола, затем реакцию начинают добавлением нескольких капель четыреххлористого углерода. После этого каплями добавляют раствор 21,8 г (0,136 моль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты в 15 мл этанола и 58 мл толуола, причем раствор добавляют так, что температура реакционной смеси составляет от 50 до 60^oC. Затем дополнительно размешивают при температуре 60^oC в течение 1 ч. При температуре от -10 до -5^oC каплями добавляют раствор 27,6 г (0,15 моль) хлорангидрида 2,3,4-трифторбензойной кислоты в 15,4 мл толуола, размешивают при температуре 0^oC в течение 1 ч, а затем при нагревании до комнатной температуры дополнительно размешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают на 60 мл ледяной воды, разбавляют добавлением 9,7 мл концентрированной серной кислоты и экстрагируют толуолом. Промывают насыщенным раствором хлорида натрия и растворитель удаляют в вакууме. Выход сырого продукта: 45,2 г.

в) Сложный этиловый эфир (2,3,4-трифторбензоил)уксусной кислоты. Смесь 45,2 г соединения, получаемого на стадии б), и 1,66 г п- толуолсульфокислоты в 57 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выход сырого продукта: 33 г.

г) Сложный этиловый эфир 3-этокси-2-(2,3,4- трифторбензоил)акриловой кислоты. Смесь 33 г соединения, получаемого на стадии в), 31,5 г (0,213 моль) сложного этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 31,5 г (0,344 моль) ангидрида уксусной кислоты нагревают при температуре 150 - 160^oC в течение 2 ч. Избыточное соединение удаляют сперва в вакууме, затем в высоком вакууме до температуры ванны, составляющей 100^oC. Выход сырого продукта: 34,5 г.

д) Сложный этиловый эфир 3-этиламин-2-(2,3,4- трифторбензоил)акриловой кислоты. 9,06 г (0,03 моль) соединения, получаемого на стадии г), при температуре 0^oC подают в 60 мл этанола, и каплями добавляют 2,12 мл (0,033 моль) 70%-ного раствора этиламина. Дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, каплями добавляют 60 мл воды, и осадившийся продукт выделяют. Дополнительно промывают водой и сушат при температуре примерно 100^oC. Выход: 5,0 г (55% теории). Точка плавления: 106 - 108^oC.

е) Сложный этиловый эфир 1-этил-7,8-дифтор-1,4- дигидро-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 5,0 г (0,017 моль) соединения, получаемого на стадии д), и 2,6 г (0,019 моль) карбоната калия в 30 мл диметилформамида нагревают при температуре 100^oC в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, целевой продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 3,6 г (77% теории). Точка плавления: 164 - 166^oC.

ж) 1-этил-7,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. 3,5 г соединения, получаемого на стадии е), в смеси 16 мл уксусной кислоты, 16 мл воды и 1,6 мл концентрированной серной кислоты нагревают при температуре 140^oC в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, осадившийся продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 3,0 г (99% теории). Точка плавления: 237 - 239^oC.

Пример П. 7,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

а) Сложный этиловый эфир 2-(2,3,4-трифторбензоил)- 3-(2,4- дифторфениламино)-акриловой кислоты. 9,06 г соединения, получаемого согласно примеру О, г) аналогично примеру О, д) подвергают взаимодействию с 4,26 г (0,33 моль) 2,4-дифторанилина. Выход: 7,3 г (63% теории). Точка плавления: 123 - 125^oC.

б) Сложный этиловый эфир 7,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. 7,3 г (0,019 моль) соединения, полученного на стадии а), аналогично примеру О, е) подвергают взаимодействию с 2,96 г (0,021 моль) карбоната калия. Выход: 5,8 г (83% теории). Точка плавления: 159 - 160^oC.

в) 7,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота. 5,7 г (0,016 моль) соединения, получаемого на стадии б), подвергают взаимодействию аналогично примеру О, ж). Выход: 4,9 г (94% теории). Точка плавления: 222 - 224^oC.

Пример Р. 8-хлор-1-этил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновая кислота.

а) Сложный этиловый эфир 2-(3-хлор-2,4-дифторбензоил)-3-этиламино-акриловой кислоты. 9,55 г (0,03 моль) сложного этилового эфира 2-(3-хлор-2,4- дифторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты растворяют в 66 мл этанола. При охлаждении льдом каплями добавляют 2,12 мл (0,033 моль) 70%-ного раствора этиламина, и дополнительно размешивают при нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют воду, после чего продукт выделяют, промывают водой Выход: 6,3 г (66% теории). Точка плавления: 107 - 109^oC.

б) Сложный этиловый эфир 8-хлор-1- этил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 3,175 г (0,01 моль) соединения, полученного на стадии а), и 1,56 г (0,011 моль) карбоната калия в 20 мл диметилформамида нагревают при температуре 100^oC в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 2,8 г (94% теории). Точка плавления: 167 - 169^oC.

в) 8-хлор-1-этил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. 2,7 г (9,1 ммоль) соединения, получаемого на стадии б), нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч в смеси 11 мл уксусной кислоты, 11 мл воды и 1,1 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь разбавляют водой, продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 2,4 г (98% теории). Точка плавления: 211 - 212^oC.

Пример С. 8-хлор-7-фтор-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

а) Сложный этиловый эфир 2-(3-хлор-1,4- дифторбензоил)-3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты. Аналогично примеру О, а) 9,55 г (0,03 моль) сложного этилового эфира 2-(3-хлор-2,4-дифторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты подвергают взаимодействию с 4,26 г (0,033 моль) 2,4-дифторфениламина. Выход: 9,4 г (78% теории). Точка плавления: 115 - 116^oC.

б) Сложный этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(2,4-дифторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. 4,01 г (0,01 моль) соединения, получаемого на стадии а), аналогично примеру О, б) подвергают взаимодействию с 1,56 г (0,011 моль) карбоната калия в среде диметилформамида. Выход: 3,3 г (86% теории). Точка плавления: 183 - 185^oC.

в) 8-хлор-7-фтор-1-(2,4-дифторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. 3,2 г (8,4 ммоль) сложного эфира, получаемого на стадии б), подвергают омылению аналогично примеру О, в). Выход: 2,7 г (91% теории). Точка плавления: 204 - 206^oC.

Пример Т. 1- циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4- оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

а) Сложный этиловый эфир 3-циклопропиламино-2-(2,4- дифтор-3-метилбензоил)-акриловой кислоты. К раствору 10 г (0,034 моль) сложного этилового эфира 3-этокси-2-(2,4-дифтор-3-метилбензоил)акриловой кислоты (DE N 3615767), размешиваемому при температуре 0^oC, каплями добавляют 2,3 г (0,034 моль) циклопропиламина, и дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливают на ледяную воду и осадившийся продукт промывают смесью этанола и воды. Выход: 6,5 г (62% теории). Точка плавления: 96 - 97^oC.

б) Сложный этиловый эфир 1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 6,5 г (0,021 моль) соединения, получаемого на стадии а), b) 3,4 г (0,025 моль) карбоната калия в 30 мл диметилформамида нагревают до температуры 140^oC. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, продукт выделяют, промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 5,5 г (90% теории). Точка плавления: 167 - 168^oC.

в) 1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота. 4,5 г (0,016 моль) сложного эфира, получаемого на стадии б), в смеси 18 мл уксусной кислоты, 14 мл воды и 1,6 мл концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на воду, продукт выделяют и тщательно промывают водой. Выход: 3,9 г (93% теории). Точка плавления: 326 - 238^oC.

Пример У. Сложный этиловый эфир 7-хлор-1-циклопропил-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

а) Сложный диэтиловый эфир (2,6- дихлорникотиноил)малоновой кислоты. К 7,21 г (0,075 моль) хлорида магния в 75 мл абсолютного ацетонитрила, охлаждаемому при температуре 0^oC, при охлаждении ледяной ванной каплями добавляют 12,12 г (0,075 моль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты. Затем при температуре 0^oC каплями добавляют 15,34 г (0,150 моль) триэтиламина, дополнительно размешивают при температуре 0^oC в течение 1 ч, а затем каплями добавляют 17,0 г (0,075 моль) хлорангидрида 2,6- дихлорникотиновой кислоты (см. Helvetica Chimica Acta 59, с. 222, 1976 г.). После этого дополнительно размешивают при нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Разбавляют добавлением 80 мл 18%-ной соляной кислоты и экстрагируют метил-трет.бутиловым эфиром, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.

б) Сложный этиловый эфир (2,6-дихлорникотиноил)уксусной кислоты. Смесь сырого сложного диэтилового эфира (2,6-дихлорникотиноил) малоновой кислоты и 90 мг п-толуолсульфокислоты в 45 мл воды в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником. Экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана. Выход: 14,2 г (72% теории на двух стадиях).

в) Сложный этиловый эфир 2-(2,6-дихлорниотиноил)-3- этоксиакриловой кислоты. 43 г (0,162 моль) соединения, получаемого на стадии б), нагревают при температуре 150 - 160^oC в течение 2 ч в 38,1 г (0,26 моль) сложного этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 42,4 г (0,42 моль) ангидрида уксусной кислоты. Все компоненты, имеющие низкую точку кипения, отгоняют в высоком вакууме при температуре ванны, составляющей до 100^oC. Получаемый сырой продукт используют непосредственно для следующего взаимодействия. Выход сырого продукта: 50,5 г.

г) Сложный этиловый эфир 3-циклопропиламино-2-(2,6- дихлорниотиноил)-акриловой кислоты. К 9,54 г сырого продукта, получаемого на стадии в), в 66 мл этанола при температуре 0^oC каплями добавляют 1,88 г (0,33 моль) циклопропиламина. Дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем разбавляют водой, и выкристаллизовавшийся продукт выделяют. Выход: 9,3 г (94% теории). Точка плавления: 123 - 124^oC.

д) Сложный этиловый эфир 1-циклопропил-7-хлор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты. Смесь 3,29 г (0,01 ммоль) соединения, получаемого на стадии г), и 1,6 г (0,019 моль) карбоната калия в 20 мл диметилформамида нагревают при температуре 100^oC в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси к ней добавляют воду, выкристаллизовавшийся продукт выделяют и сушат при температуре 100^oC. Выход: 2,8 г (95% теории). Точка плавления: 187 - 190^oC.

Пример Ф. Сложный этиловый эфир 7-хлор-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты



а) Сложный этиловый эфир 2-(2,6-дихлорникотиноил)- 3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты. К 9,54 г сырого продукта, получаемого согласно примеру Т, в), в 66 мл этанола при температуре 0^oC каплями добавляют 4,26 г (0,33 моль) 2,4-дифторфениламина, и дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляют водой, и выкристаллизовавшийся продукт выделяют. Выход: 8,8 г (73% теории). Точка плавления: 128 - 129^oC.

б) Сложный этиловый эфир 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь 4,01 г (0,01 моль) соединения, получаемого на стадии а), и 1,6 г (0,019 моль) карбоната калия в 20 мл диметилформамида нагревают при температуре 100^oC в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси ее разбавляют водой, выкристаллизовавшийся продукт выделяют и сушат при температуре 100^oC. Выход: 3,5 г (96% теории). Точка плавления: 200 - 202^oC.

Пример Х. 8-Хлор-7-фтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

а) Сложный этиловый эфир 2-(3-хлор-2,4- дифторбензоил)-3-(цис-2-фторциклопропиламино)-акриловой кислоты. 4,8 г (0,015 моль) сложного этилового эфира 2-(3-хлор-2,4- дифторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты и 1,67 г (0,015 моль) гидрохлорида цис-2-фторциклопропиламина (JP N 3291258 А2) при температуре 0^oC подают в смесь 22,5 мл дихлорметана и 9 мл воды. Затем при температуре 0^oC каплями добавляют раствор 1,275 г бикарбоната натрия в 15 мл воды, и при нагревании до комнатной температуры дополнительно размешивают в течение ночи. Фазы разделяют, повторно экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Выход: 4,9 г (94% теории), масло.

б) Сложный этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(цис-2- фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 4,0 г (0,012 моль) соединения, получаемого на стадии а), и 1,9 г (0,014 моль) карбоната калия в 25 мл диметилформамида нагревают при температуре 100^oC в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме, получаемый сырой продукт размешивают с ацетонитрилом и продукт выделяют. Выход: 1,9 г (48% теории). Точка плавления: 179 - 180^oC.

в) 8-Хлор-7-фтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. 1,0 г (3 ммоль) соединения, получаемого на стадии б), нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч в смеси 4 мл уксусной кислоты, 4 мл воды и 0,4 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь разбавляют добавлением ледяной воды, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 0,76 г (85% теории). Точка плавления: 178 - 180^oC.

Пример Ц. 8-Хлор-7-фтор-1-(транс-2-фторциклопропил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота



а) Сложный этиловый эфир 2-(3-хлор- 2,4-дифторбензоил)-3-(транс-2-фторциклопропиламино)-акриловой кислоты. 4,8 г (0,015 моль) сложного этилового эфира 2-(3-хлор-2,4- дифторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты и 1,67 г (0,015 моль) гидрохлорида транс-2-фтор-циклопропиламина (JP N 3291258 А2) при температуре 0^oC подают в смесь 22,5 мл дихлорметана и 9 мл воды. Затем при температуре 0^oC каплями добавляют раствор 1,275 г бикарбоната натрия в 15 мл воды. При нагревании до комнатной температуры дополнительно размешивают в течение ночи. Фазы разделяют, повторно экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Выход: 5,0 г (96% теории), масло.

б) Сложный этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(транс-2- фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 4,2 г (0,012 моль) соединения, получаемого на стадии а), и 1,9 г (0,014 моль) карбоната калия в 25 мл диметилформамида нагревают при температуре 100^oC в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду и продукт выделяют. Выход: 3,0 г (76% теории). Точка плавления: 184 - 186^oC.

в) 8-Хлор-7-фтор-1-(транс-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. 2,3 г (7 ммоль) соединения, получаемого на стадии б), в смеси 9,2 мл уксусной кислоты, 9,2 мл воды и 0,9 мл концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют ледяной водой, продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 1,8 г (86% теории). Точка плавления: 234 - 236^oC.

Пример Ч. 7,8-Дифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4- дигидро-оксо-3-хинолиновая кислота.

а) Сложный этиловый эфир 2-(2,3,4-трифторбензоил)-3- (цис-2-фторциклопропиламино)акриловой кислоты. 4,53 г (0,015 моль) сложного этилового эфира 2-(2,3,4-трифторбензоил)-3- этоксиакриловой кислоты и 1,67 г (0,015 моль) гидрохлорида цис-2- фторциклопропиламина (JP N 3291258 А2) при температуре 0^oC подают в смесь 22,5 мл дихлорметана и 9 мл воды. Затем при температуре 0^oC каплями добавляют раствор 1,275 г бикарбоната натрия в 15 мл воды и при нагревании при комнатной температуре дополнительно размешивают в течение ночи. Фазы разделяют, повторно экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Выход: 4,7 г (94% теории). Точка плавления: 78 - 80^oC.

б) Сложный этиловый эфир 7,8-дифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 4,5 г (0,0136 моль) соединения, получаемого на стадии а), и 2,12 г (0,015 моль) карбоната калия в 25 мл диметилформамида нагревают при температуре 100^oC в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду и продукт выделяют. Выход: 3,1 г (74% теории). Точка плавления: 189 - 190^oC.

в) 7,8-Дифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновая кислота. 3,1 г (10 ммоль) соединения, получаемого на стадии б), в смеси 13 мл уксусной кислоты, 13 мл воды и 1,3 мл концентрированной серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой, продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 2,4 г (85% теории). Точка плавления: 229 - 230^oC.

Пример Ш. 1-Циклопропил-7-фтор-8-трифторметил-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

а) 2,4-Дифтор-3-трифторметилбензойная кислота. 91 г (0,5 моль) 1,3-дифтор-2-трифторметилбензола в атмосфере азота растворяют в смеси 300 мл абсолютного тетрагидрофурана и 300 мл абсолютного диэтилового эфира. При температуре -70^oC каплями добавляют 220 мл (0,55 моль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане. Дополнительно размешивают в течение 1 ч, после чего при температуре -20^oC через раствор пропускают примерно 200 г двуокиси углерода. Затем дают нагреваться до температуры 5^oC, дополнительно размешивают в течение 1 ч и подвергают гидролизу с использованием 200 мл 2 н. соляной кислоты. Водную фазу отделяют и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом магния и сгущают в ротационном испарителе. Выход: 48,6 г (43% теории). Точка плавления: 70 - 71^oC.

б) Хлорангидрид 2,4-дифтор-3-трифторметилбензойной кислоты. К 130 мл тионилхлорида при комнатной температуре порциями добавляют 19,3 г (0,085 моль) 2,4-дифтор-3-трифторметилбензойной кислоты. По окончании добавления нагревают при температуре 50^oC до прекращения выделения газа. Затем перегонкой удаляют избыточный тионилхлорид, и получаемый сырой продукт непосредственно подвергают дальнейшему взаимодействию. Выход: 20,0 г (90% теории).

в) Сложный диэтиловый эфир (12,4-дифтор-3- трифторметилбензоил)малоновой кислоты. 2,15 г (0,09 моль) магниевых стружек подают в 4,8 мл этанола, затем реакцию начинают добавлением нескольких капель четыреххлористого углерода, после чего каплями добавляют раствор 12,8 г (0,075 моль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты в 9 мл этанола и 35 мл толуола так, что температура реакционной смеси составляет 50 - 60^oC. Затем дополнительно размешивают при температуре 60^oC в течение 1 ч. После этого при температуре от -10 до -5^oC каплями добавляют раствор 20,0 г (0,082 моль) хлорангидрида 2,4-ди- фтор-3-трифторметилбензойной кислоты в 9 мл толуола, и дополнительно размешивают сперва при температуре 0^oC в течение 1 ч, а затем при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают на 35 мл ледяной воды, разбавляют добавлением 5,7 мл концентрированной серной кислоты и экстрагируют толуолом. Затем промывают насыщенным раствором хлорида натрия и растворитель удаляют в вакууме. Выход сырого продукта: 30,0 г.

г) Сложный этиловый эфир (2,4-дифтор-3-трифторметилбензоил)уксусной кислоты. Смесь 30,0 г сырого продукта, получаемого на стадии в), и 0,96 г п-толуолсульфокислоты в 30 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выход сырого продукта: 22 г.

д) Сложный этиловый эфир 3-этокси-2-(2,4-дифтор-3- трифторметилбензоил)-акриловой кислоты. Смесь 22 г соединения, получаемого на стадии г), 17,4 г (0,12 моль) сложного этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 19,4 г (0,19 моль) ангидрида уксусной кислоты нагревают при температуре 150- 160^oC в течение 2 ч. Избыточное соединение удаляют сперва в вакууме, а затем в высоком вакууме до температуры ванны, составляющей 100^oC. Выход сырого продукта: 23,1 г.

е) Сложный этиловый эфир 3-циклопропиламино-2-(2,4-дифтор-4- трифторметилбензоил)-акриловой кислоты. 23,0 г (0,065 моль) соединения, получаемого на стадии д), при температуре 0^oC подают в 140 мл этанола, а затем каплями добавляют 4,08 г (0,072 моль) циклопропиламина. Дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение ночи, каплями добавляют 140 мл воды, и осадившийся продукт выделяют. Дополнительно промывают водой и сушат при температуре примерно 100^oC. Выход: 9,4 г (39% теории). Точка плавления: 104 - 105^oC.

ж) Сложный этиловый эфир 1-циклопропил-7-фтор-8- трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 9,0 г (0,025 моль) соединения, получаемого на стадии е), и 3,9 г (0,028 моль) карбоната калия в 50 мл диметилформамида нагревают при температуре 100^oC в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 8,1 г (98% теории). Точка плавления: 154-155^oC.

з) 1-Циклопропил-7-фтор-8-трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота. 8,0 г (0,023 моль) соединения, получаемого на стадии ж), нагревают при температуре 140^oC в течение 2 ч в смеси 30 мл уксусной кислоты, 30 мл воды и 3 мл концентрированной серной кислоты. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, осадившийся продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 7,0 г (96% теории). Точка плавления: 209 - 210^oC.

Пример Щ. 1-циклопропил-5,7-дифтор-8-трифторметил-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

а) 2,4,6-трифтор-3-трифторметилбензойная кислота. Целевое соединение получают аналогично примеру Ш,а) в результате взаимодействия 1,3,5-трифтор-2- трифторметилбензола. Точка плавления: 70 - 71^oC.

б) Хлорангидрид 2,4,6-трифтор-3-трифторметилбензойной кислоты. К 40 мл тионилхлорида при комнатной температуре порциями добавляют 5,8 г (0,024 моль) 2,4,6-трифтор-3-трифторметилбензойной кислоты. По окончании подачи нагревают при температуре 50^oC до прекращения выделения газа. Затем избыточный тионилхлорид отделяют путем перегонки, и сырой продукт используют непосредственно для дальнейшего взаимодействия. Выход: 6,0 г (95% теории).

в) Сложный диэтиловый эфир (2,4,6-трифтор-3-трифторметилбензоил) малоновой кислоты. 0,58 г (0,024 моль) магниевых стружек подают в 1,3 мл этанола, после чего реакцию начинают добавлением нескольких капель четыреххлористого углерода. Затем каплями добавляют раствор 3,4 г (0,019 моль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты в 2,4 мл этанола и 9,0 мл толуола так, что температура реакционной смеси составляет от 50 до 60^oC. Затем дополнительно размешивают при температуре 60^oC в течение 1 ч. При температуре от -10 до -5^oC каплями добавляют раствор 5,8 г (0,027 моль) хлорангидрида 2,4,6-трифтор-3-трифторметилбензойной кислоты в 2,5 мл толуола, и дополнительно размешивают сперва при температуре 0^oC в течение 1 ч, а затем при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают на 10 мл ледяной воды, разбавляют добавлением 1,5 мл концентрированной серной кислоты и экстрагируют толуолом. Затем промывают насыщенным раствором хлорида натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Выход сырого продукта: 8,6 г.

г) Сложный этиловый эфир (2,4,6-трифтор-3-трифторметилбензоил)уксусной кислоты. Смесь 8,6 г соединения, получаемого на стадии в), и 0,26 г п- толуолсульфокислоты в 9 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выход сырого продукта: 5,6 г.

д) Сложный этиловый эфир 3-этокси-2-(2,4,6-трифтор-3- трифторметилбензоил)-акриловой кислоты. Смесь 5,4 г (0,017 моль) соединения, получаемого на стадии г), 4,0 г (0,027 моль) сложного этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 4,45 г (0,043 моль) ангидрида уксусной кислоты нагревают при температуре 150 - 160^oC в течение 2 ч. Избыточное соединение удаляют сперва в вакууме, а затем в высоком вакууме до температуры ванны, составляющей 100^oC. Выход сырого продукта: 3,8 г.

е) Сложный этиловый эфир 3-циклопропиламино-2-(2,4,6- трифтор-4-трифторметилбензоил)-акриловой кислоты. 3,8 г (0,01 моль) соединения, получаемого на стадии д), при температуре 0^oC подают в 22 мл этанола, а затем каплями добавляют 0,63 г (0,011 моль) циклопропиламина. Дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем каплями добавляют 22 мл воды и осадившийся продукт выделяют. Дополнительно промывают водой и сушат при температуре примерно 100^oC. Выход: 3,3 г (86% теории). Точка плавления: 146 - 148^oC.

ж) Сложный этиловый эфир 1-циклопропил-5,7- дифтор-8-трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 3,5 г (9,2 ммоль) соединения, получаемого на стадии е), b), 1,45 г (0,01 моль) карбоната калия в 18 мл диметилформамида нагревают при температуре 100^oC в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, продукт выделяют и дополнительно промывают водой. Получаемый продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси циклогексана и тетрагидрофурана в соотношении 7 : 3. Выход: 1,4 г (42% теории). Точка плавления: 197 - 198^oC.

з) 1-циклопропил-5,7-дифтор-8-трифторметил-1,4-дигидро-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота. 1,4 г (3,9 ммоль) соединения, получаемого на стадии ж), нагревают при температуре 140^oC в течение 2 ч в смеси 5 мл уксусной кислоты, 5 мл воды и 0,5 мл концентрированной серной кислоты. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, осадившийся продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 1,1 г (84% теории). Точка плавления: 208 - 210^oC.

Пример Ы. 1-циклопропил-7,8-дифтор-5-трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота.

а) 2,3,4-трифтор-6-трифторметилбензойная кислота. Целевое соединение получают аналогично примеру Ш, а) в результате взаимодействия 1,2,3-трифтор-5-трифторметилбензола. Точка плавления: 83 - 84^oC.

б) Хлорангидрид 2,3,4-трифтор-6-трифторметилбензойной кислоты. К 40 мл тионилхлорида при комнатной температуре порциями добавляют 5,8 г (0,024 моль) 2,3,4-трифтор-6-трифторметилбензойной кислоты. По окончании подачи нагревают при температуре 50^oC до прекращения выделения газа. Затем избыточный тионилхлорид отделяют путем перегонки, и сырой продукт используют непосредственно для дальнейшего взаимодействия. Выход: 5,0 г (79% теории).

в) Сложный диэтиловый эфир (2,3,4-трифтор-6- трифторметилбензоил)малоновой кислоты. 0,47 г (0,019 моль) магниевых стружек подают в 1,0 мл этанола, после чего реакцию начинают добавлением нескольких капель четыреххлористого углерода. Затем каплями добавляют раствор 2,8 г (0,016 моль) сложного диэтилового эфира малоновой кислоты в 2,0 мл этанола и 7,5 мл толуола так, что температура реакционной смеси составляет от 50 до 60^oC. Затем дополнительно размешивают при температуре 60^oC в течение 1 ч. При температуре от -10 до -5^oC каплями добавляют раствор 4,8 г (0,027 моль) хлорангидрида 2,3,4-трифтор-6-трифторметилбензойной кислоты в 2,0 мл толуола, и дополнительно размешивают сперва при температуре 0^oC в течение 1 ч, а затем при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают на 10 мл ледяной воды, разбавляют добавлением 1,25 мл концентрированной серной кислоты и экстрагируют толуолом. Затем промывают насыщенным раствором хлорида натрия и растворитель удаляют в вакууме. Выход сырого продукта: 6,6 г.

г) Сложный этиловый эфир (2,3,4-трифтор-6-трифторметилбензоил)уксусной кислоты. Смесь 6,6 г соединения, получаемого на стадии в), и 0,21 г п-толуолсульфокислоты в 7,5 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме. Выход сырого продукта: 4,2 г.

д) Сложный этиловый эфир 3-этокси-2-(2,3,4- трифтор-6-трифторметилбензоил)-акриловой кислоты. Смесь 4,0 г (0,013 моль) соединения, получаемого на стадии г), 3,5 г (0,024 моль) сложного этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 3,4 г (0,033 моль) ангидрида уксусной кислоты нагревают при температуре 150 - 160^oC в течение 2 ч. Избыточное соединение удаляют сперва в вакууме, а затем в высоком вакууме до температуры ванны, составляющей 100^oC. Выход сырого продукта: 2,7 г.

е) Сложный этиловый эфир 3-циклопропиламино-2-(2,3,4-трифтор-6- трифторметилбензоил)-акриловой кислоты. 2,7 г (7,3 ммоль) соединения, получаемого на стадии д), при температуре 0^oC подают в 16 мл этанола, а затем каплями добавляют 0,46 г (8 ммоль) циклопропиламина. Дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем каплями добавляют 16 мл воды, и осадившийся продукт выделяют. Дополнительно промывают водой и сушат при температуре примерно 100^oC. Выход: 2,1 г (75% теории). Точка плавления: 165 - 168^oC.

ж) Сложный этиловый эфир 1-циклопропил-7,8-дифтор-5-трифторметил-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Смесь 2,1 г (5,5 ммоль) соединения, получаемого на стадии е), и 0,88 г (6,4 ммоль) карбоната калия в 11 мл диметилформамида нагревают при температуре 100^oC в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, продукт выделяют и дополнительно промывают водой. Выход: 1,7 г (85% теории). Точка плавления: 188 - 190^oC.

з) 1-циклопропил-7,8-дифтор-5-трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота. 1,5 г (4,2 ммоль) соединения, получаемого на стадии ж), нагревают при температуре 140^oC в течение 2 ч в смеси 5,5 мл уксусной кислоты, 5,5 мл воды и 0,55 мл концентрированной серной кислоты. Охлажденную реакционную смесь выливают на ледяную воду, осадившийся продукт выделяют, дополнительно промывают водой и сушат при температуре 100^oC. Выход: 1,3 г (92% теории). Точка плавления: 226 - 228^oC.

Нижеследующими примерами поясняется получение предлагаемых соединений общей формулы (I).

Пример 1.

7-(2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)- 1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 741 мг (3 ммоль) 1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты 567 мг (4,5 моль) 2,8- диазабицикло[4.3.0]нонана и 672 мг 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана в 30 мл N-метилпирролидина нагревают при температуре 100^oC в течение 2 ч. Полученную смесь сгущают в высоком вакууме, остаток тщательно размешивают с ацетонитрилом и сушат при температуре 100^oC. Выход: 820 мг (77% теории). Точка плавления: 250 - 252^oC (разложение).

Пример 2.

1-циклопропил-1,4-дигидро-7-(4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 1 путем взаимодействия с 4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 238 - 240^oC.

Пример 3.

7-(2,7-диазабицикло[3.3.0] октан-7-ил)-8-хлор-1-циклопропил- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 650 мг (2,3 ммоль) 8-хлор-1-циклопропил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 315 мг (2,8 ммоль) 2,7-диазабицикло[3.3.0] октана и 510 мг (4,6 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана в 23 мл диметилсульфоксида нагревают при температуре 120^oC в течение 6 ч. Все летучие компоненты удаляют в высоком вакууме, остаток тщательно размешивают с ацетонитрилом и сушат при температуре примерно 100^oC. Выход: 629 мг (72% теории). Точка плавления: 202 - 204^oC (разложение).

Аналогично примеру 3 получают соединения, приведенные в табл.2.

Пример 15.

Гидрохлорид 7-(4-амино-1,3,3a,4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-8-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

2 г (5 ммоль) 7-(4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол-2- ил)-3-хлор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты размешивают при температуре 60^oC в течение 30 мин в 60 мл полуконцентрированной соляной кислоты. Избыточную соляную кислоту удаляют в вакууме и остаток размешивают с ацетонитрилом. Выход: 1,8 г (82% теории). Точка плавления: 118 - 120^oC (разложение).

Пример 16.

7-(2,7-диазабицикло[3,3.0] октан-7-ил)-1-циклопропил- 8-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 620 мг (2,3 ммоль) 1-циклопропил-7,8-дифтор-1,3-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 315 мг (2,8 ммоль) 2,7- диазабицикло[3.3.0]октана и 0,51 г (4,6 ммоль) 1,4- диазабицикло[2.2.2]октана в 23 мл диметилсульфоксида нагревают при температуре 120^oC в течение 2 ч. Все летучие компоненты удаляют в высоком вакууме и остаток тщательно размешивают с ацетонитрилом. Затем сушат при температуре примерно 100^oC. Выход: 770 мг (93% теории). Точка плавления: 249 - 251^oC (разложение).

Аналогично примеру 16 получают соединения, приведенные в табл.3.

Пример 28



Гидрохлорид 7-(4-амино-7-метил-1,3,3a, 4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-1-циклопропил-8-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Целевое соединение получают аналогично примеру 15 в результате взаимодействия 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-циклопропил-8-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Точка плавления: 262 - 264^oC (разложение).

Пример 29.

1-циклопропил-5,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(7-метил-4- метиламино-1,3,3a, 4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота. Смесь 1,1 г (4 ммоль) 1-циклопропил-5,7,8- трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 797 мг (4,8 ммоль) 7-метил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндола и 896 мг (8 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана в 40 мл диметилсульфоксида размешивают при комнатной температуре в течение двух дней. Все летучие компоненты удаляют в высоком вакууме, остаток размешивают с ацетонитрилом и сушат при температуре примерно 100^oC. Выход: 1,2 г (70% теории). Точка плавления: 210 - 212^oC (разложение).

Пример 30.

7-(4-амино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидооизоиндол-2-ил)-1-циклопропил- 5,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. Целевое соединение получают аналогично примеру 29 путем взаимодействия с 4-амино- 1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 272 - 274^oC (разложение).

Пример 31.

7- (4-амино-7-метил-1,3,3a, 4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)- 8-хлор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. Смесь 270 мг (1 ммоль) 8-хлор-1-этил-7-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты, 180 мг (1,2 ммоль)4-амино-7-метил- 1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндола и 224 мг (2 ммоль) 1,4- диазабицикло[2.2.2]октана в 10 мл диметилсульфоксида нагревают при температуре 100^oC в течение 3 ч. Все летучие компоненты удаляют в высоком вакууме, остаток размешивают с ацетонитрилом и сушат при температуре 100^oC. Выход: 340 мг (85% теории). Точка плавления: 164 - 166^oC (разложение).

Пример 32.

7-(4-амино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-8- хлор-1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота). Целевое соединение получают аналогично примеру 31 в результате взаимодействия с 4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 194 - 196^oC (разложение).

Пример 33.

7-(4-амино-7-метил-1,3,3a, 4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-8- хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 31 в результате взаимодействия 8-хлор-7-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты с 4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а- гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 231 - 233^oC (разложение).

Пример 34.

7-(4-амино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол-2- ил)-8-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота.Целевое соединение получают аналогично примеру 31 в результате взаимодействия 8-хлор-7-фтор-1- (2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 4- амино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 256 - 258^oC (разложение).

Пример 35.

Гидрохлорид 7-(4-амино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

а) Сложный этиловый эфир 7- (4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Смесь 292 мг (1 ммоль) сложного этилового эфира 7-хлор-1-циклопропил-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 0,3 г (2,2 ммоль) 4-амино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндола в смеси 3 мл диметилформамида и 6 мл ацетонитрила размешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляют в высоком вакууме и остаток размешивают с ацетонитрилом. Выход: 160 мг (40% теории). Точка плавления: 192 - 193^oC (разложение).

б) Гидрохлорид 7-(4-амино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол-2- ил)-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. 150 мг (0,38 ммоль) сложного эфира, получаемого на стадии а), нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч в 4,2 мл уксусной кислоты и 3,4 мл 18%-ной соляной кислоты. На ротационном испарителе упаривают досуха и сушат при температуре примерно 100^oC. Выход: 110 мг (73% теории). Точка плавления: 268 - 270^oC (разложение).

Пример 36. Гидрохлорид 7-(4-амино-7-метил- 1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

а) Сложный этиловый эфир 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а- гексагидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают аналогично примеру 35, стадии а), в результате взаимодействия с 4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а- гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 172 - 176^oC.

б) Гидрохлорид 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)- 1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают аналогично примеру 35, стадии б) в результате взаимодействия соединения, получаемого на стадии а). Точка плавления: 260 - 262^oC (разложение).

Пример 37. Гидрохлорид 7-(4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-2,4-дифторфенил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

а) Сложный этиловый эфир 7-(4-амино- 1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают аналогично примеру 35, стадии а), в результате взаимодействия сложного этилового эфира 7-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с 4-амино-1,3,3а,4,7,7а- гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 178 - 180^oC.

б) Гидрохлорид 7-(4-амино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-, дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты. Целевое соединение получают аналогично примеру 35) стадии б), в результате взаимодействия соединения, получаемого на стадии а). Точка плавления: 254 - 256^oC.

Пример 38. Гидрохлорид 7-(4-амино-7-метил-1,3,3,а,4,7,7а- гексагадроизоиндол-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

а) Сложный этиловый эфир 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а- гексагидроизоиндол-2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают аналогично примеру 35, стадии а), в результате взаимодействия сложного этилового эфира 7-хлор-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислоты с 4-амино-7-метил-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 143 - 144^oC.

б) Гидрохлорид 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают аналогично примеру 35, стадии б) в результате взаимодействия соединения, получаемого на стадии а). Точка плавления: 244 - 245^oC.

Пример 39. 7-(4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-8- хлор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 299 мг (1 ммоль) 8-хлор-7- фтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты, 165 мг (1,2 ммоль) 4-амино-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидроизоиндола и 224 мг (2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана в 10 мл дисульфоксида размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие компоненты удаляют в высоком вакууме, остаток размешивают с ацетонитрилом и сушат при температуре 100^oC. Выход: 400 мг (95% теории). Точка плавления: 159 - 161^oC.

Пример 40. 7-(4-амино-7-метил-1,3,3a,4,7,7а- гексагидроизоиндол-2-ил)-8-хлор-1-(цис-2-фтор-циклопропил)-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 39 в результате взаимодействия 8-хлор-7-фтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а- гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 168 - 170^oC.

Пример 41. 7-(4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидооизоиндол-2-ил)-8- хлор-1-(транс-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 299 мг (1 ммоль) 8-хлор-7-фтор-1- (транс-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 165 мг (1,2 ммоль) 4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндола и 224 мг (2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана в 10 мл дисульфоксида размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие компоненты удаляют в высоком вакууме, остаток размешивают с ацетонитрилом и сушат при температуре 100^oC. Выход: 400 мг (95% теории). Точка плавления: 181 - 183^oC.

Пример 42. 7-(4-амино-7-метил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-8-хлор-1-(транс-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 41 в результате взаимодействия 8-хлор-7-фтор-1-(транс-2- фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 4-амино- 7-метил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 177 - 179^oC.

Пример 43. 7-(4-амино-1,3,3a,4,7,7а- гексагидроизоиндол-2-ил)-8-фтор-1-(цис-2-фторциклопропил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 283 мг (1 ммоль) 7,8-дифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 165 мг (1,2 ммоль) 4-амино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроизоиндола и 224 мг (2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана в 10 мл дисульфоксида размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие компоненты удаляют в высоком вакууме, остаток размешивают с этанолом и сушат при температуре 100^oC. Выход: 330 мг (82% теории). Точка плавления: 244 - 246^oC (разложение).

Пример 44. 7-(4-амино-7-метил-1,3,3a,4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-8-фтор-1-(цис-2-фтор-циклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 43 в результате взаимодействия 7,8-дифтор-1-(цис-2-фторциклопропил)-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты с 4-амино- 7-метил-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 204 - 206^oC (разложение).

Пример 45. 7-(4-амино-1,3,3a, 4,7,7а-гексагидроизоиндол-2- ил)-1-циклопропил-8-фтор-5-трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 333 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-7,8-дифтор-5-трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты, 165 мг (1,2 ммоль) 4-амино-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидроизоиндола и 224 мг (2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана в 10 мл дисульфоксида размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие компоненты удаляют в высоком вакууме, остаток размешивают с ацетонитрилом и сушат при температуре 100^oC. Выход: 330 мг (73% теории). Точка плавления: 248 - 249^oC (разложение).

Пример 46 7-(4-амино-7-метил-1,3,3a,4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-1-циклопропил-8-фтор-5-трифторметил- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 45 в результате взаимодействия 1-циклопропил-7,8-дифтор-5-трифторметил-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 4-амино-7-метил- 1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 242 - 244^oC (разложение).

Пример 47. 7-(4-амино-1,3,3a, 4,7,7а- гексагидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-5-фтор-8-трифторметил-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 45 в результате взаимодействия 1-циклопропил-5,7-дифтор-8-трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты с 4-амино-1,3,3а,4,7,7а- гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 238 - 240^oC (разложение).

Пример 48. 7-(4-амино-7-метил-1,3,3a,4,7,7а-гексагидроизоиндол- 2-ил)-1-циклопропил-5-фтор-8-трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 45 в результате взаимодействия 1-циклопропил-5,7-дифтор-8- трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 4-амино-7-метил-1,3,За,4,7,7а-гексагидроизоиндолом. Точка плавления: 234 - 236^oC (разложение).

Пример 49. 7-(4-амино-7-метил-1,3,3a,4,7,7а- гексагидроизоиндол-2-ил)-1-циклопропил-8-трифторметил-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 315 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-7-фтор- 8-трифторметил-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 165 мг (1,2 ммоль) 4-амино-1,3,За, 4,7,7а-гексагидроизоиндола и 224 мг (2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана в 10 мл дисульфоксида размешивают при температуре 100^oC в течение 2 ч. Все летучие компоненты удаляют в высоком вакууме, остаток размешивают с ацетонитрилом и сушат при температуре 100^oC. Выход: 280 мг (65% теории). Точка плавления: 168 - 170^oC (разложение).

Пример 50. 1-циклопропил-5,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(4-метиламино- 1,3,3a, 4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.

Смесь 4,245 г (0,015 моль) 1-циклопропил-5,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 2,736 г (0,018 ммоль) 3-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а- гексагидроизоиндола и 3,36 г (0,03 моль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана в 150 мл диметилсульфоксида размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие компоненты удаляют в высоком вакууме и остаток размешивают с ацетонитрилом. Выход: 5,5 г (88% теории). Точка плавления: 238 - 240^oC (разложение).

Пример 51. 5-амино-1-циклопропил-8-фтор-1,4-дигидро- 7-(4-метиламино-1,3,3a,4,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо- 3-хинолинкарбоновая кислота.

2 г (4,8 ммоль) 1-циклопропил-5,8-дифтор- 1,4-дигидро-7-(4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол-2- ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в автоклаве подают в 200 мл диметилсульфоксида. Добавляют 5 мл жидкого аммиака и размешивают при температуре 140^oC и давлении 6 бар в течение 9 ч. Все летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток размешивают с этанолом. Выход: 0,7 г (35,5% теории). Точка плавления: 156 - 158^oC (разложение).