способ получения 1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты (варианты)

Формула изобретения

1. Способ получения 1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты общей формулы



где Ar - фенил;

R₁ - бензоил или алкоксикарбонил с алкоксильной частью С₁ - C₈;

Ph - фенил, возможно замещенный группой алкокси С₁ - С₄,

отличающийся тем, что продукт общей формулы



где Ar, R₁, Ph имеет указанные значения;

Х - остаток



оптически активного органического основания, такой, как остаток L(+)-2,10-камфорсультама, или остаток -OR, где R - алкильный радикал, содержащий 1 - 4 атома углерода, возможно замещенный фенильным радикалом,

подвергают циклизации в органическом растворителе в присутствии окисляющего агента при температуре между 0^oC и температурой кипения реакционной смеси с последующим гидролизом или омылением в известных условиях полученного продукта общей формулы



где Ar, R₁, Ph и Х имеют указанные значения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что органический растворитель на стадии циклизации выбирают среди простых, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеродов, возможно галоидированных, и ароматических углеводородов.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что органический растворитель является безводным.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисляющим агентом является дихлордицианобензохинон.

5. Способ получения 1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты общей формулы



где Ar - фенил;

R₁ - бензоил или алкоксикарбонил с алкоксильной частью С₁ - C₈;

Ph - фенил, возможно замещенный группой алкокси С₁ - С₄,

отличающийся тем, что простой эфир общей формулы

Ph-CH₂-O-R₃,

где Ph имеет указанные значения;

R₃ - алкильный радикал, содержащий 1 - 4 атома углерода, или арильный радикал,

подвергают взаимодействию с производным фенилизосерина общей формулы



где Ar, R₁ и R имеют указанные значения,

в органическом растворителе в присутствии окисляющего агента при температуре между 0^oC и температурой кипения реакционной среды, потом омыляют в щелочной среде по известным методикам полученный сложный эфир общей формулы



где Ar, R₁, R, Ph имеют указанные значения.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают среди простых, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, возможно галоидированных, и ароматических углеводородов.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что органический растворитель является безводным.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что окисляющим агентом является дихлордицианобензохинон.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения 1,3-оксазолидин-5-карбоновой кислоты общей формулы I

,

в которой Ar является арильным радикалом;

R₁ является бензоильным радикалом или радикалом R₂-O-CO-, в которой R₂ является алкильным, алкенильным, алкинильным, циклоалкильным, циклоалкенильным, бициклоалкильным, фенильным или азотсодержащим гетероциклом;

Ph является фенильным радикалом, возможно замещенным.

Возможно конкретно, Ar является фенильным радикалом или - или -нафтильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида (фтора, хлора, брома, иода) и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, арилалкильных, алкокси, алкилтио, арилокси, арилтио, окси, оксиалкильных, меркапто, формильного, ацильных, ациламино, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонильных, карбамоильного, диалкилкарбамоильных, циано и трифторметильного радикалов, при условии, что алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 атома углерода, что алкенильные и алкинильные радикалы содержат 3-8 атомов углерода и арильные радикалы являются фенильными или - или -нафтильными радикалами,

R₁ является бензоильным радикалом, возможно замещенным, или радикалом R₂-O-CO-, в котором R₂ является:

- алкильным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащим 1-8 атомов углерода, алкенильным радикалом, содержащим 2-8 атомов углерода, алкинильным радикалом, содержащим 3-8 атомов углерода, циклоалкильным радикалом, содержащим 3-6 атомов углерода, циклоалкенильным радикалом, содержащим 4-6 атомов углерода или бициклоалкильным радикалом, содержащим 7-11 атомов углерода, эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными среди атомов галоида и радикалов: гидрокси, алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода, диалкиламинорадикалов, алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, пиперидинового, морфолинового, 1-пиперазинильного (возможно замещенного в положении 4-алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильного, содержащего 3-6 атомов углерода, циклоалкенильного, содержащего 4-6 атомов углерода, фенильного, циано, карбокси или алкилоксикарбонильного, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, радикалов:

- или фенильным радикалом, возможно замещенным, одним или несколькими атомами или радикалами, выбранными среди алкильных радикалов, содержащих 1-4 атомов углерода, или алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода;

- или азотсодержащим гетероциклильным радикалом, насыщенным или ненасыщенным, содержащим 5 или 6 звеньев, возможно замещенным одним или несколькими алкильными радикалами, содержащим 1-4 атома углерода,

при условии, что циклоалкильные, циклоалкенильные или бициклоалкильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими алкильными радикалами, содержащими 1-4 атома углерода:

Ph является фенильным радикалом, замещенным одним или несколькими электронодонорными радикалами, выбранными более конкретно, в группе из алкоксирадикалов, содержащих 1-4 атома углерода.

Согласно изобретению кислота общей формулы (I) может быть получена циклизацией продукта общей формулы (II)

,

в которой Ar, R₁ и Ph имеют указанные ранее значения и X является остатком органического оптически активного основания, или остатком -O-R, в котором R является алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, возможно замещенным фенильным радикалом, с последующим гидролизом или омылением полученного продукта общей формулы III

,

в которой

Ar, R ₁, Ph и X имеют указанные ранее значения.

Обычно циклизацию проводят, работая предпочтительно в безводной среде, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, возможно галоидированных, и ароматических углеводородов, возможно галоидированных, в присутствии окислителя, такого как дихлордицианобензохинон, при температуре, лежащей между 0^oC и температурой кипения реакционной смеси. Предпочтительно работают в галоидированном алифатическом углеводороде при температуре около 20^oC.

Продукт общей формулы (III), в котором X является остатком , который предпочтительно является остатком L (+)-2,10-камфорсультама формулы IV



гидролизуют до кислоты общей формулы (I) с помощью минерального основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития, в водной или водно-органической среде. Особенно выгодно работать в смеси тетрагидрофуранвода в присутствии перекиси водорода. Температура реакции обычно лежит между -10 и 20^oC, предпочтительно близка к 0^oC.

Продукт общей формулы (III), в которой X является остатком -O-R, омыляют до кислоты общей формулы (I) с помощью минерального основания такого как гидроксид щелочного металла (лития, калия, натрия), карбоната или бикарбоната щелочного металла (бикарбоната натрия, карбоната или бикарбоната калия) в водно-спиртовой среде, такой как смесь метанолвода, при температуре между 10 и 40^oC, предпочтительно около 20^oC.

Продукт общей формулы (II), в которой X является остатком , может быть получен при действии N-карбонилариламина общей формулы V

Ar - CH = N - R₁ ,

в которой

Ar и R₁ имеют указанные ранее значения, на анион оптически активного амида защищенной оксиуксусной кислоты общей формулы VI

,

в которой Ph и имеют указанные ранее значения.

Обычно проводят взаимодействие N-карбониларилимина общей формулы (V), при необходимости, приготовленного in situ, с амидом оксиуксусной кислоты, предварительно анионизированной, общей формулы (VI) с помощью амида щелочного металла. Среди подходящих амидов можно привести бис(триметилсилил)амид натрия (NHMDS), лития (LHMDS) или калия (KHMDS), диизопропиламид лития (LDA), диэтиламид лития (LDEA), дициклогексиламид лития (LDCHA) и (CH₃)₃SiN(R""")Li (R""" = алкил, циклокалкил, арил). Также можно упомянуть тBuLi. Особый интерес представляет собой бис(триметилсилил)амид лития, который позволяет получать высокий выход и отличную селективность.

N-Карбониларилимин общей формулы (V) может быть получен при действии бензоилгалогенида, возможно замещенного, или реактивного производного общей формулы VII

R₂ - O - CO - Y,

в которой

R₂ имеет указанные ранее значения;

Y является атомом галоида (фтора, хлора), или остатком -O-R₂ или -O-CO-OR₂, на продукт общей формулы VIII

Ar - CH = N - Z,

в которой Ar имеет указанные ранее значения;

Z является реактивной группой, такой как триалкилсилильный радикал, например триметилсилильный радикал.

Обычно взаимодействие бензоилгалогенида, возможно замещенного, или продуктов общей формулы (VII) с продуктом общей формулы (VIII) проводят при нагревании в органическом растворителе, таком как сложный эфир, например, этилацетат, или галоидированный алифатический углеводород, например, дихлорметан или хлороформ, или ароматический углеводород, например толуол или бензол.

Имин общей формулы (VIII) может быть получен из альдегида общей формулы IX

Ar - CHO,

в которой

Ar имеет указанные ранее значения, по известным методикам. Например, продукт общей формулы (VIII), в которой Z является триметилсилильным радикалом, может быть получен по методике D.J. Hart et coll., J. Org. Chem., 48, 289, 1983, при действии бис(триметилсилил)амида лития (LHDMS), возможно приготовленного in situ действием бутиллития на бис(триметилсилил)амин, на соответствующий альдегид общей формулы (IX).

Имин общей формулы (V) также может быть получен из продукта общей формулы X

,

в которой Ar и R₁ имеют указанные ранее значения;

Ph₁ является фенильным радикалом, возможно замещенным, например, метильным радикалом;

n равно 0 или 2.

Имин общей формулы (V) может быть получен in situ при действии сильного основания, такого как амид, например бис(триметилсилил)амид лития, на продукт общей формулы (X), в котором n равно нулю.

Имин общей формулы (V) может быть получен при действии основания, такого как карбонат натрия или калия, в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, и ароматических углеводородов, таких как бензол или толуол, при температуре между 50 и 100^oC.

Продукт общей формулы (X), в которой n равно 2, может быть получен при действии щелочного сульфината, такого как фенилсульфинат натрия или калия, на смесь альдегида общей формулы (IX), в которой Ar имеет указанные ранее значения, и амида общей формулы XI

H₂N - R₁,

в которой R₁ имеет указанные ранее значения, работая в водно-органической среде, такой как смесь воды и алифатического спирта, содержащего 1-3 атома углерода (метанол, этанол), в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота.

Оптически активный амид общей формулы (VI) может быть получен при действии активированного производного защищенной оксиуксусной кислоты общей формулы XII

Ph - CH₂ - O - CH₂ - COOH,

в которой Ph имеет указанные ранее значения, возможно в виде соли, галоидангидрида или ангидрида, на соответствующее нуклеофильное основание, возможно анионизированное.

Продукт общей формулы (XII) может быть получен при действии алкоголята металла общей формулы XIII

Ph - CH₂ - OM,

в которой Ph имеет указанные ранее значения;

M является атомом щелочного металла, выбранного среди натрия, калия и лития,

на кислоту общей формулы XIV

Hal - CH₂ - COOH

возможно в виде соли щелочного металла,

в которой Hal является атомом галоида, предпочтительно выбранным среди атомов хлора и брома.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, например тетрагидрофурана, амидов, например диметилформамида, и ароматических углеводородов, например толуола, и их смесей, при температуре между 20^oC и температурой кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

Продукт общей формулы (XII) в виде галоидангидрида может быть получен при действии тионилхлорида или оксалилхлорида на соответствующую кислоту, работая в инертном органическом растворителе, таком как алифатический углеводород, например, гексан, или ароматический углеводород, например бензол или толуол, при температуре около 20^oC.

Продукт общей формулы (II), в которой X является остатком -O-R, может быть получен, возможно in situ, при действии имидата общей формулы XV

,

в которой

R₃ является алкильным радикалом, содержащим 1-3 атома углерода, возможно замещенным одним или несколькими атомами галоида, предпочтительно трихлорметильным радикалом;

Ph имеет указанные ранее значения,

на сложный эфир общей формулы XVI

,

в которой

Ar, R₁ и R имеют указанные ранее значения.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, выбранных среди циклоалифатических углеводородов и алифатических углеводородов, возможно галоидированных, при температуре между 0 и 50^oC, предпочтительно около 20^oC.

Сложный эфир общей формулы (XVI) может быть получен ацилированием производного фенилизосерина общей формулы XVII

,

в которой

Ar и R имеют указанные ранее значения,

с помощью бензоилхлорида, в некоторых случаях замещенного, или реактивного производного общей формулы (VII), работая в органическом растворителе, таком как сложный алифатический эфир, например этилацетат, или галоидированный алифатический углеводород, например дихлорметан, или возможно в воде, в присутствии минерального основания, такого как бикарбонат натрия, или органического основания, например триэтиламина.

Обычно реакцию проводят при температуре между 0 и 50^oC, предпочтительно около 20^oC.

Продукт общей формулы (XVII) может быть получен в условиях, описанных в международной заявке PCT WO 92/09589.

Продукт общей формулы (II), в которой X является остатком O-R, также может быть получен из продуктов общей формулы (II), в которой X является остатком . В этом случае продукт общей формулы (II), в которой X является остатком , гидролизуют в условиях, описанных ранее для гидролиза продукта общей формулы (III), чтобы получить кислоту общей формулы XVIII

,

в которой

Ar, R₁ и Ph имеют указанные раннее значения,

которую этерифицируют по известным методикам, чтобы получить продукт общей формулы (II), в которой X является остатком -O-R.

Согласно изобретению кислота общей формулы (I) также может быть получена при действии простого эфира общей формулы XIX

Ph - CH₂ - O - R₃,

в которой Ph имеет значения, указанные ранее;

R₃ является алкильным радикалом, содержащим 1-4 атома углерода, или арильным радикалом,

на производное фенилизосерина общей формулы (XVI), предпочтительно в форме 2R, 3S, работая в безводной среде в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, сложных эфиров, кетонов, нитрилов, алифатических углеводородов, возможно галоидированных, и ароматических углеводородов, возможно галоидированных, в присутствии окислителя, такого как дихлордицианобензохинон, при температуре между 0^oC и температурой кипения реакционной смеси с последующим омылением в основной среде полученного таким образом сложного эфира общей формулы (II).

Способ согласно изобретению позволяет получить кислоту общей формулы (I), практически не содержащую ее эпимер общей формулы XX

,

в которой Ar, R₁ и Ph имеют указанные ранее значения.

Результатом этого является то, что исходя из кислоты общей формулы (I) можно получить производные таксана общей формулы XXI

,

в которой

Ar и R₁ имеют указанные ранее значения;

R₄ является атомом водорода или ацетильным радикалом,

практически не содержащего эпимер в 2"-положении.

Производные таксана общей формулы (XXI) могут быть получены:

- конденсацией кислоты общей формулы (I) или производного этой кислоты с баккатином III или 10-дезацетилабаккатином III общей формулы XXII

,

в которой

G₁ является группой, защищающей гидроксильную функцию;

G₂ является ацетильным радикалом или группой, защищающей гидроксильную функцию,

чтобы получить продукт общей формулы XXIII

,

в которой

Ar, R₁, Ph, G₁ и G₂ имеют указанные ранее значения.

- снятием защиты с боковой цепи и возможно с гидроксильных функций, защищенных G₁ и G₂ чтобы получить продукт общей формулы XXIV

,

в которой

Ar и R₁ имеют указанные ранее значения;

является атомом водорода или группой, защищающей гидроксильную функцию;

является атомом водорода или ацетильным радикалом, или группой, защищающей гидроксильную функцию,

потом

- при необходимости заменяют защитные группы и возможно группы в продукте общей формуле (XXIV) на атомы водорода, для получения продукта общей формулы (XXI).

Этерификацию продукта общей формулы (XXII) осуществляют с помощью кислоты общей формулы (I), возможно в виде ангидрида или в виде галоидангидрида, или в виде смешанного ангидрида.

Предпочтительно используют кислоту общей формулы (I) или ее активированные производные, в которой Ph является фенильным радикалом, возможно замещенным одним или несколькими электронодонорными радикалами, выбранными более конкретно в группе алкоксирадикалов, содержащих 1 - 4 атома углерода.

Этерификацию с помощью кислоты общей формулы (I) можно проводить в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид, или реактивного карбоната, например 2-дипиридилкарбоната, и активирующего агента, такого как аминопиридин, например 4-демитиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, работая в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метилтрет.-бутиловый эфир или диоксан; кетонов, таких как метилизобутилкетон; сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат; нитрилов, таких как ацетонитрил; алифатических углеводородов, таких как пентен, гексан или гептан; галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре между -10 и 90^oC. Особенно выгодно проводить этерификацию, работая в ароматическом растворителе при температуре около 20^oC.

Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы (I) в виде ангидрида формулы XXV

,

в которой

Ar, R₁ и Ph имеют указанные ранее значения,

в присутствии активирующего агента, такого как аминопиридин, например 4-диметиламинопиридин, работая в органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет. -бутиловый эфир или диоксан, кетонов, таких как метилизобутилкетон, сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат; нитрилов, таких как ацетонитрил; алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан, или гептан; галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, или ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре между 0 и 90^oC.

Этерификация также может быть проведена с использованием кислоты общей формулы (I) в виде галоидангидрида или смешанного ангидрида общей формулы XXVI

,

в которой

Ar, R₁ и Ph имеют указанные ранее значения;

X₁ является атомом галоида или ацилокси или ароилоксирадикалом,

получаемой при необходимости in situ, в присутствии основания, предпочтительно, азотсодержащего органического основания, такого как третичный алифатический амин, например триэтиламин, пиридин, аминопиридин, например 4-демитиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин, работая в инертном органическом растворителе, выбранном среди простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.бутиловый эфир или диоксан, сложных эфиров, таких как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат; нитрилов, таких как ацетонитрил; алифатических углеводородов, таких как пентан, гексан или гептан; галоидированных алифатических углеводородов, таких как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, и ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол, ксилолы, этилбензол, изопропилбензол или хлорбензол, при температуре между 10 и 80^oC, предпочтительно около 20^oC.

Предпочтительно используют активированное производное общей формулы (XXVI), в которой X₁ является атомом галоида или алкоксирадикалом, содержащим 1-5 атомов углерода, или ароилоксирадикалом, в котором арильная часть является фенильным радикалом, возможно замещенным 1-5 атомами или радикалами, одинаковыми или различными, выбранными среди атомов галоида (хлора, брома) и нитро, метильного или метоксирадикалов.

Снятие защиты с боковой цепи может быть осуществлено в присутствии минеральной кислоты (соляная кислота, серная кислота) или органической кислоты (уксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты), используемой индивидуально или в смеси, работая в органическом растворителе, выбранном среди спиртов (метанол, этанол, пропанол, изопропанол) простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет. -бутиловый эфир), сложных эфиров (этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат), алифатических углеводородов (пентан, гексан, гептан), галоидированных алифатических углеводородов (дихлорметан, 1,2-дихлорэтан), ароматических углеводородов (бензол, толуол, ксилолы) и нитрилов (ацетонитрил), при температуре между -10 и 60^oC, предпочтительно между 15 и 30^oC. Минеральная или органическая кислота может быть использована в каталитическом количестве, стехиометрическом или в избытке.

Снятие защиты также может быть осуществлено в окисляющих условиях, используя, например, нитрат аммония и церия IV в смеси ацетонитрил-вода или 2,3-дихлор-2,6-дицианобензохинон-1,4 в смеси дихлорметан-вода.

Снятие защиты также может быть осуществлено в восстановительных условиях, например, путем гидрогенолиза в присутствии катализатора.

Защищающие группы G₁ и G₂ предпочтительно являются 2,2,2,-трихлорэтоксикарбонильным, 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильным, бензильным, 4-алкоксибензильным или 2,4-диалкоксибензильным радикалами, в которых алкоксильные радикалы содержат 1-4 атома углерода, или триалкилсилильными, диалкиларилсилильными, алкилдиарилсилильными или триарилсилильными радикалами, в которых алкильные части содержат 1-4 атома углерода, а арильные части предпочтительно являются фенильными радикалами.

Замещение защитных групп G₁ и возможно G₂, являющихся силилированным радикалом, на атом водорода может быть проведено одновременно со снятием защиты с боковой цепи.

Замена защитных групп G₁ и возможно G₂, являющихся 2,2,2,-трихлорэтоксикарбонильным или 2-(2-трихлорметилпропокси)-карбонильным радикалами, осуществляют с помощью цинка, возможно связанного с медью, в присутствии уксусной кислоты при температуре между 20 и 70^oC или с помощью минеральной или органической кислоты, такой как соляная кислота или уксусная кислота, растворенной в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, или в алифатическом сложном эфире, таком как этилацетат, изопропилацетат или н-бутилацетат, в присутствии цинка, возможно связанного с медью.

Кислоты общей формулы (I) являются особенно полезными для получения производных таксана общей формулы (XXI), в которой R₄ является ацетильным радикалом, R₁ является бензоильным радикалом и Ar является фенильным радикалом (таксол), или в которой R₄ является атомом водорода, R₁ является трет. бутоксикарбонильным радикалом и Ar является фенильным радикалом (Таксотер).

Пример 1. В колбу емкостью 10 см³, снабженную магнитной системой перемешивания, вводят в атмосфере аргона 157 мг (0,40 ммоля) L-(+)-N-(4-метоксибензилоксиацетил)-2,10-камфорсультама и 1,5 см³ безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают до -30^oC, потом прибавляют по каплям 0,44 см³ (0,44 ммоля) IM раствора бис(триметилсилил)амида лития (LHMDS) в тетрагидрофуране. Оставляют для взаимодействия при -30^oC в течение 15 мин, потом прибавляют по каплям 130 мг (0,63 ммоля) N-трет.-бутоксикарбонилбензилимина, растворенного в 1,0 см³ безводного тетрагидрофурана. Проводят реакцию в течение 15 мин при -30^oC, потом гидролизуют при этой температуре реакционную смесь, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония. Дают нагреться до температуры около 20^oC, потом экстрагируют реакционную смесь два раза этиловым эфиром. Объединенные органические фазы три раза промывают водой, потом один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия и, наконец, сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителей при пониженном давлении получают 290 мг маслянистого остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан-этилацетат (85-15 по объему). Таким образом получают с выходом 60% 146 мг (0,24 ммоля) L-(+)-N-[2-(4-метоксибензил)окси-3-трет. бутоксикарбониламино-3- фенилпропионил]-2,10-син-камфоросультама, который имеет следующие характеристики:

- т.пл. 85-86^oC;

- удельное вращение ()²_D⁵= +54,7 (c=0,93, CHCl₃);

- ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3425, 2950, 2920, 2850, 1720, 1710, 1610, 1580, 1510, 1490, 1385, 1360, 1325, 1270, 1240, 1210, 1160, 1130, 1100, 1055, 1030, 1005, 980, 900, 720 и 690 см^-1;

- протонный ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д., константы сочетания J, Гц): 0,99 (c, 3H); 1,27 (с, 3H); 1,2 - 1,6 (м, 2H); 1,39 (с, 9H); 1,89 - 2,30 (м, 5H); 3,51 (ABk, J_AB=13,6, _A-_B= 21,7 , 2H); 3,76 (с, 3H); 4,00 (т деформированный, J=6,0 и 6,5, 1H); 4,29 (AB_k, J_AB= 11,3, _A-_B= 123,3 , 2H); 4,83 (с, 1H); 5,31 (д, J=9,3, 1H); 5,57 (д, J=9,3, 1H); 6,68-6,74 (м, 2H); 6,89 - 6,95 (м, 2H); 7,20 - 7,43 (м, 5H);

- ¹³C-ЯМР-спектр (50,3 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д.): 19,91 (CH₃); 20,58 (CH₃); 26,53 (CH₂); 28,18 (CH₃); 32,74 (CH₂); 37,49 (CH₂); 44,43 (CH); 47,85 (C); 48,81 (C); 53,04 (CH₂); 55,09 (CH₃); 55,64 (CH); 65,00 (CH); 72,11 (CH₂); 79,19 (C); 80,88 (CH); 113,39 (CH); 126,71 (CH); 127,05 (CH); 127,99 (CH); 128,77 (C); 129,46 (CH); 139,56 (C); 154,86 (C); 159,09 (C); 169,94 (C);

- масс-спектр (I. C. ; NH₃ + изобутан): 599 (MH⁺), 538, 499, 345, 233, 216, 206, 197, 180, 154, 150, 137, 121, 106;

- элементный анализ: (C₃₂H₄₂N₂O₇S)

вычислено, %: C 64,19 H 7,07 N 4,68

найдено, %: C 64,10 H 7,19 N 4,71.

В одногорлую колбу, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 90 мг (0,15 ммоля) L-(+)-N-[2-(4-метоксибензил)окси-3-трет. бутоксикарбониламино-3- фенилпропионил]-2,10-син-камфорсультама и 2,25 см³ сухого дихлорметана. Затем прибавляют к раствору 15 зерен молекулярных сит 4 , потом 102 мг (0,45 ммоля) дихлордицианобензохинона с помощью ампулы для твердых продуктов. Реакционную смесь перемешивают 14 ч при температуре около 20^oC.

Реакционную смесь разбавляют 40 см³ дихлорметана. Органическую фазу промывают три раза 5 см³ насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, три раза 5 см³ воды, потом один раз насыщенным раствором хлорида натрия и, наконец, сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении получают 103 мг маслянистого остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этиловый эфир-дихлорметан (1-99 по объему). Таким образом получают с выходом 91% 81 мг (0,136 ммоля) L-(+)-N-2,10- камфорсультам-3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)- 4-фенил-5-карбамоил-1,3-(2R, 4S, 5R)-оксазолидина, со следующими характеристиками:

- т.пл. 147 - 148^oC;

- удельное вращение ()²_D⁵= +52,9 (с=0,95, CHCl₃);

- ИК-спектр (пленка) характеристические полосы поглощения при 2970, 1710, 1620, 1595, 1520, 1460, 1395, 1375, 1345, 1300, 1280, 1250, 1225, 1170, 1140, 1095, 1070, 1030, и 830 см^-1;

- протонный ЯМР-спектр (300 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д. константы сочетания J, Гц): 0,85 (с, 3H); 0,90 (с, 3H); 1,01 (с, 9H); 1,26 - 1,52 (м, 2H); 1,84 - 1,87 (м, 3H); 2,07 - 2,10 (м, 2H); 3,33 (с, 2H); 3,75 - 3,88 (м, 1H); 5,16 - 5,27 (м, 2H); 6,28 (с, 1H); 6,89 - 6,92 (м, 2H); 7,20 - 7,40 (м, 5H); 7,50 - 7,53 (м, 2H);

- ¹³C-ЯМР-спектр (50,3 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д.): 19,54 (CH₃), 20,38 (CH₃), 26,07 (CH₂), 27,57 (CH₃), 32,38 (CH₂), 37,92 (CH₂), 44,42 (CH), 47,45 (C), 48,36 (C), 52,51 (CH₂), 55,06 (CH₃), 64,73 (CH), 65,31 (CH), 80,19 (C), 82,13 (CH), 92,41 (CH), 113,27 (CH), 126,58 (CH), 127,87 (CH), 128,38 (CH), 129,02 (CH), 130,79 (C), 138,20 (C), 151,33 (C), 159,94 (C), 167,86 (C);

- элементный анализ (C₃₂H₄₀N₂O₇S)

вычислено, %: C 64,41 H 6,76 N 4,69

найдено, %: C 64,15 H 6,85 N 4,80.

В одногорлую колбу емкостью 10 см³, снабженную магнитной системой перемешивания, вводят в аргоне 27 мг (0,045 ммоля) амида, полученного выше, и 0,7 см³ смеси тетрагидрофуран-вода (4 - 1 по объему). Охлаждают до 0^oC, потом прибавляют 37 мкл (0,36 ммоля) 30%-ный объем перекиси водорода и 7,9 мг (0,188 ммоля) гидратированного гидроксида лития (ZiOH, H₂O). Проводят реакцию в течение 30 мин при 0^oC, потом перемешивают 15 ч при 20^oC.

По окончании реакции прибавляют 10 см³ дихлорметана, 10 см³ воды, потом 57 мг (0,45 ммоля) порошка сульфата натрия. Интенсивно перемешивают две фазы. Их разделяют декантацией, потом промывают щелочную водную фазу три раза 10 см³ дихлорметана. Эту водную фазу охлаждают до 0^oC и при интенсивном перемешивании в присутствии 20 см³ дихлорметана ее подкисляют 1M водной соляной кислотой до pH 1 - 2. Затем ее экстрагируют шесть раз 15 см³ дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают три раза 5 см³ воды и один раз 5 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, потом сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования и удаления растворителей при пониженном давлении получают с выходом 78% 14 мг (0,0351 ммоля) 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-(2R, 4S, 5R)-оксазолидин-5-карбоновой кислоты, диастереоизомерная чистота которой по C2 выше 97% и которая имеет следующие характеристики:

- Т. пл. 140 - 141^oC;

- ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3700 - 2300, 2985, 2925, 1770, 1710, 1615, 1595, 1520, 1410, 1370, 1250, 1175, 1090, 1035, 920, 830, 730 и 700 см^-1;

- протонный ЯМР-спектр (200 МГц, CDCL₃, химические сдвиги в м.д., константа сочетания J, Гц): 1,06 (с, 9H); 3,81 (c, 3H); 4,61 (д, J = 4,2, 1H); 5,40 (д деформированный, J = 4,7, 1H); 5,54 (с очень широкий, 1H); 6,38 (с, 1H); 6,89 - 6,95 (м, 2H); 7,26 - 7,42 (м, 7H);

- ¹³C-ЯМР-спектр (75,5 МГц, CDCL₃, химические сдвиги в м.д.): 27,79 (CH₃); 55,28 (CH₃); 63,67 (CH); 81,04 (C); 82,66 (CH); 92,39 (CH); 113,94 (CH); 126,33 (CH); 128,08 (CH); 128,37 (CH); 128,82 (CH); 130,51 (C); 140,42 (C); 151,71 (C); 160,43 (C); 172,67 (C);

- масс-спектр (1. C, NH₃ + изобутан): 417 (MH⁺ + NH₃), 400 (MH⁺), 361, 356, 344, 317, 300, 264, 256, 236, 213, 199, 180, 154, 137, 124, 110;

- элементный анализ (C₂₂H₂₅NO₆)

вычислено, %: C 66,15 H 6,31 N 3,51

найдено,%: C 66,01 H 6,36 N 3,56.

L-(+)-N-(4-Метоксибензилоксиацетил)-2,10-камфорсультам может быть получен следующим образом.

В одногорлую колбу емкостью 500 см³, снабженную системой магнитного перемешивания загружают 3,16 г (79 ммолей) 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле и 140 см³ безводного тетрагидрофурана. Охлаждают полученную суспензию до 0^oC, потом туда добавляют 3,036 г (22 ммоля) п-метоксибензилового спирта, растворенного в 70 см³ безводного тетрагидрофурана. Проводят реакцию смеси в течение 30 мин при 0^oC, потом малыми порциями вводят туда 4,6 г (33 ммоля) бромуксусной кислоты. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Дают остыть до температуры около 20^oC, потом отгоняют тетрагидрофуран при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этиловом эфире и раствор выливают в воду, охлажденную до 0^oC. Подкисляют полученную реакционную смесь 10%-ным водным раствором соляной кислоты. Разделяют две полученные фазы. Органическую фазу промывают два раза водой, потом один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, потом сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации и удаления растворителя при пониженном давлении получают 4,9 г маслянистого остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан-этилацетат (50 - 50 по объему). Получают 4,3 г (22 ммоля) п-метоксибензилоксиуксусной кислоты, которая имеет следующие характеристики:

- т. пл. 54 - 55^oC;

- ИК-спктр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3600 - 2300, 2940, 1730, 1615, 1590, 1520, 1305, 1250, 1180, 1110, 1035 и 820 см^-1;

- протонный ЯМР-спектр (200 МГц, CDCL₃, химический сдвиг в м.д., константы сочетания J, Гц): 3,81 (с, 3H); 4,10 (с, 2H); 4,58 (с, 2H); 6,90 (д, J = 8,6, 2H); 7,28 (д, J = 8,6, 2H);

- ¹³C-ЯМР-спектр (50,3 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д.): 55,14 (CH₃); 66,06 (CH₂); 72,92 (CH₂); 113,86 (CH); 128,56 (C); 129,40 (C); 159,48 (C); 175,66 (C).

В одногорлую колбу емкостью 500 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в аргоне 1,0 г (5,1 ммоля) полученной выше кислоты, 210 см³ сухого гексана и 0,4 см³ (380 мг, 5,2 ммоля) N,N-диметилформамида. Затем к полученному раствору прибавляют 2,1 см³ (3,055 г, 24,07 ммоля) свежеперегнанного оксалилхлорида. Смеси дают реагировать в течение 1 ч при температуре около 20^oC. Отделяют органическую фазу от нерастворимого маслянистого осадка, который находится на дне колбы, и удаляют при пониженном давлении избыток оксалилхлорида и гексана. Полученный остаток очищают дистилляцией при пониженном давлении (0,01 мм рт. ст.; 0,013 кПа). Таким образом получают с выходом 79% 863 мг (4,02 ммоля) хлорангидрида п-метоксибензилоксиуксусной кислоты, который имеет следующие характеристики:

- ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 2970, 2930, 2875, 1810, 1620, 1590, 1520, 1470, 1420, 1390, 1305, 1260, 1190, 1180, 1130, 1040, 940, 820, 770 и 750 см^-1.

В колбу емкостью 15 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, загружают 611 мг (2,84 ммоля) L-(+)-2,10-камфорсультама, растворенного в 6 см³ безводного толуола. Раствор охлаждают до 0^oC, потом прибавляют 168 мг (4,2 ммоля) 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле. Смеси дают реагировать в течение 30 мин при температуре около 20^oC. Снова охлаждают до 0^oC, потом прибавляют 763 мг (3,56 ммоля) хлорангидрида п-метоксибензилуксусной кислоты. Дают нагреться до 20^oC, потом проводят реакцию в течение 15 ч. Реакцию заканчивают, полученную реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, потом прибавляют очень медленно воду. Органическую фазу промывают 1 раз водой, потом 1 раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, потом сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания дихлорметана при пониженном давлении получают 1,34 г маслянистого остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан-этилацетат (80-20 по объему). Получают с выходом 90% 1,01 г (2,57 ммоля) L-(+)-N -(4-метоксибензилоксиацетил)-2,10-камфорсультама, который имеет следующие характеристики:

- удельное вращение: ()²_D⁵= +87,1 (с = 3,25, CHCl₃);

- ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 2970, 1715, 1620, 1590, 1520, 1470, 1415, 1400, 1380, 1340, 1280, 1250, 1240, 1220, 1170, 1135, 1115, 1060, 1035, 985 и 780 см^-1;

- протонный ЯМР -спектр (200 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д., константы сочетания J, Гц): 0,96 (с, 3H); 1,12 (с, 3H); 1,2 - 1,6 (м, 2H); 1,8 - 2,3 (м, 5H); 3,3 - 3,6 (м, 2H); 3,79 (с, 3H); 3,8 - 4,0 (м, 1H); 4,3 - 4,7 (м, 4H); 6,87 (д, J = 8,6, 2H); (д, J = 8,6, 2H);

- ¹³ C-ЯМР-спектр (50,3 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д.): 19,62 (CH₃); 20,53 (CH₃); 26,18 (CH₂); 32,51 (CH₂); 37,98 (CH₂); 44,37 (CH); 47,57 (C); 49,02 (C); 52,41 (CH₂); 55,02 (CH₃); 64,73 (CH); 68,03 (CH₂); 73,00 (CH₂); 113,60 (CH); 129,01 (C); 129,60 (C); 159,21 (C); 168,82 (C);

- элементный анализ (C₂₀H₂₇NO₅S)

вычислено,%: C 61,07 H 6,87 N 3,56

найдено, %: C 61,23 H 7,05 N 3,62.

Пример 2. В колбу емкостью 10 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 5 мг (0,125 ммоля) 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле и суспендируют в 2,5 см³ безводного простого эфира. Затем прибавляют 156 мкл (172,8 мг, 1,251 ммоля) чистого 4-метоксибензилового спирта. Перемешивают (выделение газов) полученный гомогенный раствор в течение 30 мин при температуре около 20^oC, потом охлаждают до 0^oC. Затем прибавляют 125 мкл (180 мг, 1,20 ммоля) трихлорацетонитрила. Проводят реакцию в течение 4 ч, при этом температура медленно повышается до 20^oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до получения желто-оранжевого масла, которое переводят в раствор с помощью 1,7 см³ гексана, содержащего 5,5 мкл сухого метанола. Суспензию фильтруют на целите при пониженном давлении. Промывают полученный твердый продукт 1 раз 5 см³ гексана, потом удаляют растворители при пониженном давлении. Полученное желтое масло (4-метоксибензилтрихлорацетимидат) растворяют в 2 см³ циклокгексана. Затем прибавляют 240 мг (0,81 ммоля) метилового эфира 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-(2R,3S)-оксипропионовой кислоты, 1,0 см³ дихлорметана и 4 мкл эфирата трехфтористого бора. Проводят реакцию при температуре около 20^oC в течение 13 ч. Реакционную смесь фильтруют на целите и промывают твердые продукты 3 раза 10 см³ смеси дихлорметана-циклогексана (1-2 по объему). Органическую фазу, полученную в результате, два раза промывают 5 см³ насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия, три раза 5 см³ воды и один раз 5 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания растворителей при пониженном давлении очищают полученный остаток (547 мг) хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан-этилацетат (70-30 по объему). Получают 282 мг твердого продукта, который перекристаллизовывают из смеси дихлорметан-гексан при 0^oC. После отделения получения кристаллов (примесей) жидкую фазу ("маточные воды") выпаривают при пониженном давлении. Получают с выходом 68% 228 мг (0,55 ммоля) метилового эфира 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-(4-метоксибензил)оки-(2R, 3S)- пропионовой кислоты, который имеет следующие характеристики:

- т.пл. 105 - 106^oC (циклогексан-дихлорметан);

- удельное вращение ()²_D⁵= +37,6 (c= 1,1, хлороформ);

- ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 3440, 2970, 2950, 2840, 1760, 1720, 1620, 1590, 1455, 1420, 1395, 1370, 1215, 1170, 1110, 1030, 820 и 700 см^-1;

- протонный ЯМР-спектр (200 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д., константы сочетания J, Гц): 1,39 (с, 9H); 3,78 (с, 6H); 4,12 (д, J = 2,1H); 4,40 (AB_к, J_AB= 11,4, _A-_B= 78,3 , 2H); 5,20 (д, деформированный, J= 9, 1H); 5,60 (д, деформированный, J= 9, 1H); 6,68 - 6,76 (м, 2H); 6,83 - 6,95 (м, 2H); 7,18 - 7,36 (м, 5H);

- ¹³C ЯМР-спектр (100 МГц, CDCl₃, химические сдвиги в м.д.): 28,18 (CH₃); 52,17 (CH₃)55,16(CH₃); 55,99 (CH); 72,37 (CH₂); 79,62 (C); 79,68 (CH); 113,58 (CH); 126,57 (CH); 127,32 (CH); 128,23 (CH); 128,58 (C); 129,54 (CH); 139,49 (C); 155,08 (C); 159,26 (C); 170,77 (C),

- масс-спектр (I,C,: NH₃ + изобутан): 433 (MH⁺ + NH₃), 416 (MH⁺), 377, 360, 354, 316, 206, 162, 138, 121, 106;

- элементный анализ (C₂₃H₂₉NO₆)

вычислено, %: C 66,49 H 7,03 N 3,37

найдено, %: C 66,27 H 7,07 N 3,31.

В колбу емкостью 15 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 130 мг (0,31 ммоля) продукта, полученного выше, и 4,5 см³ сухого дихлорметана. Затем прибавляют к полученному в результате раствору 10 зерен молекулярных сит 4 , потом 211 мг (0,93 ммоля) дихлордицианобензохинона с помощью ампулы для твердых продуктов. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре около 20^oC. Реакционную смесь разбавляют 40 см³ дихлорметана. Органическую фазу промывают 3 раза 5 см³ насыщенного водного раствора кислого карбоната натрия, 3 раза 5 см³ воды, потом 1 раз 5 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и удаления рстворителей при пониженном давлении получают 130 мг остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этиловый эфир-гексан (20-80 по объему). Таким образом получают с выходом 66% 85 мг (0,206 ммоля) 3-трет.бутоксикарбонил-4-фенил-2-(4-метоксифенил)-5-метоксикарбонил-1,3- (2R, 4S, 5R)-оксазолидина, который имеет следующие характеристики:

- т.пл. 104 - 105^oC (дихлорметан-гексан);

- удельное вращение ()²_D⁵= +58,8 (с = 0,85, CHCl₃);

- ИК-спектр (пленка): характеристические полосы поглощения при 2970, 2950, 2920, 2840, 1765, 1740, 1710, 1620, 1590, 1520, 1395, 1385, 1375, 1255, 1175, 1140, 1030, 930 и 830 см^-6;

- протонный ЯМР-спектр (200 МГц, CDCl₃), химические сдвиги в м.д., константы сочетания J, Гц): 1,07 (с, 9H); 3,59 (с, 3H); 3,81 (с, 3H); 4,57 (д, J = 4, 1H); 5,41 (с, широкий, 1H); 6,37 (с, широкий, 1H); 6,91 (д, J = 8,8, 2H); 7,28 - 7,40 (м, 7H);

- ¹³С-ЯМР-спектр (50,3 МГц, CDCl₃): 27,81 (CH₃); 52,42 (CH₃); 55,27 (CH₃); 63,30 (CH₃); 80,64 (C); 83,00 (CH); 91,95 (CH), 113,63 (CH); 126,34 (CH); 127,92 (CH); 128,32 (CH); 128,72 (CH); 130,85 (C); 140,74 (C); 151,69 (C); 160,10 (C); 170,20 (C);

- масс-спектр (I. C. , NH₃ + изобутан): 414 (MH⁺), 375, 358, 314, 250, 206,

- элементный анализ (C₂₃H₂₇NO₆)

вычислено,%: С 66,81 H 6,58 N 3,39

найдено,%: C 66,85 H 6,56 N 3,45.

В колбу емкостью 15 см³, снабженную системой магнитного перемешивания, вводят в атмосфере аргона 42 мг (0,012 ммоля) чистого продукта, полученного выше, и 4 см³ метанола. Затем прибавляют 2 см³ дистиллированной воды и 41,4 мг (0,3 ммоля) твердого карбоната калия. Проводят реакцию при температуре около 20^oC в течение 15 ч. По окончании реакции удаляют метанол при пониженном давлении, потом прибавляют 10 см³ воды. Водную фазу основного характера экстрагируют три раза 10 см³ дихлорметана. Затем эту водную фазу охлаждают до 0^oC, потом при интенсивном перемешивании и в присутствии 20 см³ дихлорметана подкисляют 1M раствором соляной кислоты до pH 1-2. Кислую водную фазу экстрагируют пять раз 15 см³ дихлормената. Объединенные органические фазы промывают три раза 5 см³ воды, один раз 5 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, потом сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания растворителей при пониженном давлении получают с выходом 98% 40 мг (0,1 ммоля) 3-трет.-бутоксикарбонил-4-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5- (2R, 4S, 5R)-карбоновой кислоты, которая имеет характеристики, идентичные продукту, полученному в примере 1.

Пример 3. В колбу емкостью 10 см³, снабженную системой магнитного перемешивания и находящейся над ней системой отгонки и ампулой для введения твердых продуктов, вводят последовательно 104 мг (0,35 ммоля) метилового эфира 3-трет.бутоксикарбониламино-3-фенил-2-(2R, 3S)-оксипропионовой кислоты, 243 мг (1,6 ммоля) п-метоксифенилметил-метилового эфира, 5 см³ свежеперегнанного над гидридом кальция ацетонитрила и несколько зерен молекулярных сит 4 . Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, потом прибавляют за один прием 217 мг (0,96 ммоля) дихлордицианобензохинона с помощью ампулы для твердых продуктов. Перемешивают 10 мин при кипячении с обратным холодильником, отгоняя метанол, образующийся при реакции. Реакционную смесь разбавляют сухим дихлорметаном, потом фильтруют на целите. Целит четыре раза промывают дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают три раза 5%-ный (мас. об.) водным раствором кислого карбоната натрия, один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, потом сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации и отгонки растворителей при пониженном давлении получают 331 мг маслянистого остатка, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель пропитан 2,5% (об. об.) триэтиламина), элюируя смесью гексан-этилацетат (95-5 по объему). Таким образом получают 136 мг "разжиженного" продукта, который перекристаллизовывают из смеси дихлорметан-гексан. Таким образом получают с выходом 77% 110 мг (0,27 ммоля) 3-трет. бутоксикарбонил-4-фенил-2-(4-метоксифенил)-1,3-(2R, 4S, 5R)-оксазолидина, характеристики которого являются идентичными характеристиками продукта, полученного в примере 2.

Пример 4. В реактор емкостью 25 см³, снабженный механическим перемешиванием и термометром, вводят в атмосфере аргона 0,29 г L-(+)-N-(4-метоксибензилоксиацетил)-2,10-камфорсультама и 3 см³ тетрагидрофурана. Затем прибавляют при -72^oC 0,808 см³ 1M раствора бис (триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране. После 15 мин перемешивания прибавляют раствор 0,2 г N-бензоилбензилимина в 1,5 см³ тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 45 мин при -78^oC, потом гидролизуют реакционную смесь при добавлении 0,6 см³ 10%-ной соляной кислоты. Прибавляют 10 см³ изопропилового эфира и 2 см³ воды. Устанавливают pH реакционной смеси, равным 4, при добавлении концентрированной соляной кислоты. Водную фазу отделяют декантацией, потом промывают органическую фазу три раза 2 см³ воды и один раз 2 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования при пониженном давлении получают 0,522 г масла, которое очищают хроматографией на 17 г силикагеля, элюируя смесью этилацетат-гептан (30 - 70 по объему). Таким образом получают с выходом 80,8% 0,35 г L-(+)-N-[2-(4-метоксибензил)окси-3-бензоиламино-3-фенилпропионил] 2,10-камфорсультама в виде смеси син/анти (85/15).

Полученный таким образом продукт обрабатывают в условиях, описанных в примере 1, получают 3-бензоил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5-(2R, 4S, 5R)- карбоновую кислоту.

N-Бензоилбензилимин может быть получен следующим образом.

В реакторе емкостью 500 см³, снабженный магнитной мешалкой и холодильником, вводят раствор 40,2 г фенилсульфината натрия в 200 см³воды. Затем прибавляют смесь 12,35 г бензамида и 21,22 г бензальдегида. Затем прибавляют 60 см³ метанола, чтобы получить беловатую эмульсию, потом 7,54 см³ муравьиной кислоты (d = 1,22). После 41 ч 30 мин перемешивания при температуре около 20^oC нагревают в течение 3 ч при 65^oC. После фильтрации через фильтр из спеченного стекла N 4 полученный продукт промывают два раза 15 см³ изопропилового эфира, потом два раза 15 см³ воды. После сушки получают с выходом 15,6% 5,48 г N-( -фенилсульфонилбензил)-бензамида.

Из маточных вод от фильтрации выделяют 15,4 г N-( -фенилсульфонилбензил)-бензамида.

Суммарный выход близок к 60%.

К раствору 1 г полученного ранее сульфона в 50 см ³ тетрагидрофурана, нагретого до 55^oC, прибавляют 0,472 г карбоната калия. Нагревают при 55^oC в течение 3 ч 30 мин, потом кипятят с обратным холодильником 2 ч 30 мин. После охлаждения до температуры около 0^oC образовавшийся осадок отфильтровывают на фильтре из спеченого стекла N 4. Фильтрат концентрируют досуха, потом поглощают 5 см³ изопропилового эфира. Образовавшийся белый осадок отделяют фильтрованием, потом промывают изопропиловым эфиром. Таким образом получают 0,162 г исходного сульфона.

После концентрирования досуха фильтрата получают 0,46 г N-бензоилбензилимина, структура которого подтверждена протонным спектром ЯМР.