твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты)
Классы МПК: | A61K9/36 содержащие углеводы или их производные A61K9/34 содержащие природные клеи или смолы |
Автор(ы): | Чижов Н.П., Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е., Борисова М.А. |
Патентообладатель(и): | Общество с ограниченной ответственностью "Научно- технологическая фармацевтическая фирма "Полисан" |
Приоритеты: |
подача заявки:
1995-03-15 публикация патента:
20.07.1998 |
Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Твердая дозированная форма для перорального применения обладает противовирусным действием. Дозированная форма может быть выполнена в виде таблетки или в виде гранулы. Форма содержит в качестве активного вещества аммониевую или N- метилглюкаминовую соль 10-карбоксиметил-9-акриданона и целевые добавки. Дозированная форма покрыта защитным кислотоустойчивым покрытием из шеллака или ацетил-фталилцеллюлозы. Таблетки или гранулы предназначены для профилак- тики и лечения заболеваний вирусной природы. 2 с.п. ф-лы, 11 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8
Формула изобретения
1. Твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью, содержащая в качестве активного вещества фармацевтически приемлемую соль 10-карбоксиметил-9-акриданона и целевые добавки, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, содержащей фармацевтически приемлемую соль 10-карбоксиметил-9-акриданона общей формулы![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115415/2115415-5t.gif)
где R - NH+4, N+ -метилглюкамин,
с нанесенным защитным кислотоустойчивым покрытием из шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, при этом компоненты взяты в следующем соотношении, мас. ч.:
Указанная соль 10-карбоксиметил-9-акриданона - 269 - 900
Целевые добавки - 50 - 225
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 35 - 50
2. Твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью, содержащая в качестве активного вещества фармацевтически приемлемую соль 10-карбоксиметил-9-акриданона и целевые добавки, отличающаяся тем, что она выполнена в виде гранулы с защитным кислотоустойчивым покрытием из шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, содержащей фармацевтически приемлемую соль 10-карбоксиметил-9-акриданона общей формулы
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115415/2115415-6t.gif)
где R - NH+4 N+ -метилглюкамин,
нанесенную вместе с целевыми добавками на инертную частицу, при этом компоненты взяты в следующем соотношении, мас.ч.:
Указанная соль 10-карбоксиметил-9-акриданона - 187 - 195
Инертная частица - 380 - 400
Целевые добавки - 10 - 15
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 40 - 45щ
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и предназначено для профилактики и лечения заболеваний вирусной природы, таких как гепатиты, энцефалиты, хламидиозы, герпес, а также ВИЧ-обусловленных иммунодефицитных состояний. В связи с широким распространением вирусных инфекций, необходимостью проведения длительных курсов лечения, а также острой потребностью в профилактике вирусных инфекций целесообразно создание пероральной лекарственной формы. Известны пероральные лекарственные формы на основе замещенных акриданонов, а именно 10-карбоксиметил-2-хлор-9-акриданона, предназначенных для лечения вирусных заболеваний (пат. США N 3681360, C 07 D 37/20, заявл. 09.04.71, опубл. 01.08.72). Прототип имеет следующий состав:в качестве активного вещества - 10-карбоксиметил-2-хлор-9-акриданон структурной формулы (I)
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115415/2115415t.gif)
в количестве 42-79%;
традиционные связующие добавки: крахмал, масло какао, стеарат кальция или магния, лактоза, желатин, дизамещенный фосфат кальция, тальк в количестве суммарно 58-21%. Активное вещество смешивается с неактивными связующими добавками и полученный гранулят прессуется в виде таблеток, содержащих по 250 или 500 мг активного вещества. Пероральное лекарственное средство, описанное выше, практически не проявляет биологической активности, вследствие низкой биодоступности. Заявителем было экспериментально установлено, что при попадании таблетки в желудок происходит высвобождение активного вещества в виде акридонуксусной кислоты, которая не всасывается в желудке и выводится с содержимым кишечника в неизменном виде, таким образом, упомянутое выше лекарственное средство не обладает биодоступностью. Для создания биодоступного перорального лекарственного средства, обладающего высокой лечебной эффективностью, активное вещество должно находиться в таблетке в виде фармакологически приемлемой соли акридонуксусной кислоты, а распадаться такая таблетка должна, минуя желудок, в кишечнике. При введении таблетки, содержащей активное вещество в виде фармакологически приемлемой соли в желудок, и в случае ее распадения в желудке, где pH желудочного сока составляет 1-2, произойдет выделение активного вещества в виде нерастворимой акридонуксусной кислоты, которая, как было описано выше, не является биодоступной и не оказывает лечебного противовирусного эффекта. В случае распадения таблетки в кишечнике, где, как известно, щелочная среда, активное вещество выделится в виде соли, которая обладает биодоступностью, хорошо всасывается и оказывает высокое биологическое действие. Введение в кишечник активного вещества в виде фармакологически приемлемой соли приводит к быстрому всасыванию вещества и проявлению высокого лечебного эффекта. При введении в кишечник активного вещества в виде акридонуксусной кислоты, а не ее фармакологической соли, экспериментально установлена низкая (в 8-10 раз меньше) лечебная эффективность препарата по сравнению с заявляемым лекарственным средством. Это связано с недостаточно высоким значением pH кишечника для образования соли из акридонуксусной кислоты и ограниченным временем пребывания таблетки в организме, за которое препарат не успевает всосаться и оказать высокий лечебный эффект. Задачей изобретения является создание перорального препарата, обладающего высокой биодоступностью и проявляющего высокую противовирусную эффективность. Поставленная задача решается тем, что заявляется два варианта перорального лекарственного средства. Первый вариант лекарственного средства представляет собой таблетированное лекарственное средство для взрослых, содержащее активное вещество и целевые добавки, при этом в качестве активного вещества в него включена соль 10-карбоксиметил-9-акриданона структурной формулы
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115415/2115415-2t.gif)
где
R = NH+4 , N+ - метилглюкамин,
а на ядро таблетки дополнительно нанесено защитное кислотоустойчивое покрытие, выбранное из группы: шеллак, ацетилфтолилцеллюлоза при следующих соотношениях компонентов, в мас. ч.:
Указанная соль 10-карбоксиметил-9-акриданона - 269-900
Целевые добавки - 50-225
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 35-50
Второй вариант лекарственного средства представляет собой гранулы, предназначенные для детей, содержащие активное вещество и целевые добавки, нанесенные на инертную частицу, при этом в качестве активного вещества в него включена соль 10-карбоксиметил-9-акридона структурной формулы
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115415/2115415-3t.gif)
где
R = NH+4 , N+ - метилглюкамин,
а на гранулу дополнительно нанесено защитное кислотоустойчивое покрытие, выбранное из группы: шеллак, ацетилфтолилцеллюлоза при следующем соотношении компонентов, в мас. ч.:
Указанная соль 10-карбоксиметил-9-акриданона - 187-195
Инертная частица - 380-400
Целевые добавки - 10-15
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 40- 45
Обе заявляемые лекарственные формы направлены на решение одной и той же задачи - повышения биодоступности и увеличения противовирусной активности препарата и основаны на едином изобретательском замысле, заключающемся в том, что в композиции в качестве активного вещества используется 10-карбоксиметил-9-акриданон в виде фармакологически приемлемой соли, обеспечивающей быстрое проникновение активного вещества в органы и ткани организма. На таблетку или гранулу нанесено кислотоустойчивое защитное покрытие, способствующее высвобождению активного вещества в кишечнике. Решение поставленной задачи иллюстрируется экспериментальными данными по структуре, способу получения и биологической активности активного вещества заявляемых лекарственных форм. Активное вещество заявляемых лекарственных форм относится к солям производных акриданонов, например, N-метилглюкаминовой соли акридонуксусной кислоты, общей формулы
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115415/2115415-4t.gif)
обладающим широким спектром биологической активности: интерфероногенной, противовирусной, в том числе антиВИЧ. Пример 1. 99,6 г N-метил-N-(
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115032/945.gif)
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115032/945.gif)
Вычислено,%: C 58,74, H 5,83, N 6,73
Найдено,%: C 58,52, H 5,64, N 6,81. Физико-химические свойства активного вещества заявляемых лекарственных форм представлены в табл. 1. Мутагенным, терратогенным, эмбриотоксическим и аллергенным действием N-метил-N-(
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115032/945.gif)
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115032/945.gif)
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115021/183.gif)
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115021/183.gif)
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115032/945.gif)
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115015/946.gif)
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115032/945.gif)
![твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (варианты), патент № 2115415](/images/patents/356/2115021/183.gif)
время сохранности таблетки в желудочном соке;
время распадения таблетки в щелочной среде (кишечнике). Как следует из табл. 10, сохранность таблеток в желудочном соке в течение 60-73 мин и быстрая распадаемость их в щелочных средах, имитирующих среду кишечника, обеспечивается в вариантах III и IV, когда количество защитной кислотоустойчивой оболочки составляет 35-50 мас.ч., что составляет 5-7% от массы ядер таблеток. При увеличении количества защитного покрытия (вариант I) имеет место длительное время распадения таблетки в кишечнике, что приводит к снижению эффективности препарата. При уменьшении количества защитного покрытия (вариант II) происходит распадение таблетки в желудке и, как было показано выше, лекарственное средство полностью утрачивает свою эффективность. Приведем пример нанесения защитного кислотоустойчивого покрытия на ядро таблетки: 350 мас. ч. ядер таблеток, полученных по способу, описанному в примерах 2 и 3, помещают в установку псевдоожиженного слоя, куда распыляют 20 мас. ч. АФЦ или шеллака в виде 1% раствора в подходящем растворителе (например, спирте, хлороформе, ацетоне). При этом поверхность ядер таблеток равномерно покрывается защитной кислотоустойчивой оболочкой. После подачи всего количества АФЦ осуществляют подачу воздуха для удаления растворителя и закрепления защитной оболочки на поверхности ядра таблетки еще в течение не менее 1,5-2 ч. Приведем пример осуществления изобретения на основе различных композиций. I композиция
Активное вещество в виде аммониевой соли 10-карбоксиметил-9-акриданона - 269 мг
Целевые добавки - 231 мг
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 35 мг
Итого: - 535 мг
II композиция
Активное вещество в виде N-метилглюкаминовой соли 10-карбоксиметил-9-акриданона - 445 мг
Целевые добавки - 55 мг
Шеллак или ацетилфталилцеллюлоза - 35 мг
Итого: - 535 мг
III композиция
Активное вещество в виде аммониевой соли 10-карбоксиметил-9-акриданона - 538 мг
Целевые добавки - 102 мг
Ацетилфталилцеллюлоза - 45 мг
Итого: - 685 мг
IV композиция
Активное вещество в виде N-метилглюкаминовой соли 10-карбоксиметил-9-акриданона - 890 мг
Целевые добавки - 55 мг
Ацетилфталилцеллюлоза - 47 мг
Итого: - 992 мг
Учитывая возможность применения соли 10-карбоксиметил-9-акриданона в качестве противовирусного средства в детской практике и невозможность дробления таблеток, покрытых защитной кислотоустойчивой оболочкой, была разработана аналогичная пероральная лекарственная форма в виде гранул для педиатрии. Как указывалось выше, экспериментально установлена эффективная лечебная доза соли 10-карбоксиметил-9-акриданона 269-900 мг на человека в сутки, что составляет в пересчете на 1 кг массы тела 3,8 - 12,8 мг. Для легкости дозировки количества гранул на один прием для детей заявители выбрали содержание активного вещества в одной грануле 6-7 мг, соответствующее суточной потребности на 1 кг массы тела ребенка. При получении гранулы сохранены все основные принципы создания эффективного перорального лекарственного средства, а именно:
для обеспечения максимальной биодоступности 10-карбоксиметил-9-акриданон вводится в виде фармакологически приемлемой соли;
каждая гранула покрывается защитной кислотоустойчивой оболочкой, способствующей высвобождению активного вещества в кишечнике. В качестве основы для гранул использованы стандартно получаемые инертные сферические частицы сахара, откалиброванные на сите с диаметром пор 2-3 мм. Экспериментально установлены оптимальные соотношения компонентов для получения гранул. При этом основными критериями являлись: удельное содержание активного вещества в одной грануле, которое должно составлять 6-7 мг, технологические показатели качества гранулята (влажность, слипаемость), время сохранности гранул в желудочном соке. Данные эксперимента приведены в табл. 11. Как следует из табл. 11, оптимальными вариантами для получения гранул являются соотношения компонентов, приведенные в варианте III и IV. Количество защитного кислотоустойчивого покрытия составляет 40-45 мас. ч., что соответствует 5-7% от массы гранул, так же, как для описанной выше таблетки. Превышение этого содержания защитного кислотоустойчивого покрытия в грануле приводит к увеличению времени распадения гранулы в кишечнике (варианты II, IV, V табл. 11), что отрицательно сказывается на эффективности препарата. Приведем пример получения гранул перорального лекарственного средства для педиатрии. 390 мас.ч, инертных сферических частиц сахара, откалиброванных на сите с диаметром пор 2-3 мм, помещают в аппарат псевдоожиженного слоя, в который распыляют водный раствор, состоящий из смеси 10 мас.ч. метилцеллюлозы (связующие добавки) и 180 мас.ч, активного вещества. После распыления указанного раствора слой полученных гранул подсушивают в течение 1,5-2 ч, затем продолжают нанесения раствора 40 мас.ч. АФЦ или шеллака в виде 5% раствора в ацетоне или другом легко летучем растворе (хлороформ, спирт), после чего продувают воздух в течение 1,5-2 ч для закрепления защитного слоя и полного удаления растворителя. Таким образом, заявляемые пероральные лекарственные средства являются высокоэффективными препаратами для профилактики и лечения широкого спектра заболеваний вирусной этиологии у взрослых и детей.
Класс A61K9/36 содержащие углеводы или их производные
Класс A61K9/34 содержащие природные клеи или смолы