цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа
Классы МПК: | C07C233/47 с атомом углерода карбоксамидной группы, связанным с атомом водорода или с атомом углерода ациклического насыщенного углеродного скелета C07C311/29 с атомом серы по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца C07D213/79 кислоты; эфиры кислот |
Автор(ы): | Трапков В.А., Плешаков М.Г., Снегоцкий В.И., Эпштейн Н.И., Жубреева Г.В., Буров Ю.В. |
Патентообладатель(и): | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ |
Приоритеты: |
подача заявки:
1995-10-16 публикация патента:
27.07.1998 |
Представлены новые химические соединения - цинковые соли моно- или дикарбоновых кислот общей формулы:
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292t.gif)
где A = B = CH3CONH(CH2)n;
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-2t.gif)
или
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-4t.gif)
где
X =-NHCOCH3; n = 2,3
Целевые соединения получают взаимодействием соответствующих кислот с ацетатом цинка в водной или спиртовой среде. В эксперименте на животных указанные соединения проявили высокую противоязвенную активность гастрозащитного типа. 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292t.gif)
где A = B = CH3CONH(CH2)n;
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-2t.gif)
или
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-3t.gif)
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-4t.gif)
где
X =-NHCOCH3; n = 2,3
Целевые соединения получают взаимодействием соответствующих кислот с ацетатом цинка в водной или спиртовой среде. В эксперименте на животных указанные соединения проявили высокую противоязвенную активность гастрозащитного типа. 2 табл.
Формула изобретения
Цинковые соли моно- или дикарбоновых кислот общей формулы![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-9t.gif)
где A = B = CH3CONH(CH2)n-,
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-10t.gif)
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-11t.gif)
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-12t.gif)
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-13t.gif)
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-14t.gif)
X = -NHCOCH3;
n = 2,3,
проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно цинковым солям моно- или дикарбоновых кислот, проявляющих противоязвенную активность гастрозащитного типа. Указанные соединения могут найти применение в медицине для профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в качестве средства поддерживающей терапии при язвенной болезни, для предупреждения острого желудочного кровотечения при стрессорной язве, для профилактики гастротоксического действия нестероидных противовоспалительных средств и др. препаратов. Основным подходом к лечению язвенной болезни долгие годы были нейтрализация или подавление желудочной секреции кислоты, поэтому в фармакотерапии язвенной болезни в настоящее время широко используются средства, обладающие способность угнетать секрецию H+ в желудке: блокаторы H2 - гистаминорецепторов (цистидин, ранитидин, фалютидин), блокаторы M1 - мускариновых рецепторов (пирензепин), избирательные ингибиторы H+, K+ - AT фазы (омепразол) и др. (Машковский М.Д., Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т. 1., с. 358 - 361. Bays D.E., Pinch H., Natural Products Reporfs, 1990, v. 7, N 5, pp. 409 - 445). Основным недостатком препаратов этого типа действия является относительно слабая эффективность в качестве средств профилактики рецидивов язвенной болезни, хотя по статистике рецидивы заболевания в течение 1 года после прекращения лечения наблюдаются у 70% больных с язвой двенадцатиперстной кишки и у 30% больных с язвой желудка, что нередко вызывает угрожающие жизни больных осложнения (Friedman G. , Clim. Simposia, 1988, v. 40, N 5, pp. 1 32). Открытие явления гастрозащиты, т. е. способности некоторых химических соединений предотвращать вызванное различными химическими и физическими воздействиями повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки или ускорять их заживание в дозах, не влияющих на желудочную секрецию H+, не только привело к пересмотру возможных механизмов действия применяемых поротивоязвенных средств, но и к решению поиска новых антиульцерогенных веществ. Основной группой препаратов этого типа являются препараты алюминия (Машковский М.Д., Лекарственные средства, -М.: Медицина, 1993, т. 1, с.392 - 394). При этом, хотя по клиническим наблюдениям используемые ныне гастрозащитные препараты менее эффективны в качестве средств, снимающих симптомы язвенной болезни или ускоряющих рубцевание язвенного дефекта, по сравнению с препаратами, подавляющими желудочную секрецию H+, установлено, что зато частота рецидивов после лечения цитозащитными средствами существенно ниже, чем после лечения классическими H2-блокаторами (Arakowa T., Kobayashu K, Drug Lavestigation, 1990, v. 2, N 1, p. 32) и предполагается, что в будущем основным показателем гастрозащитных средств станет профилактика рецидивов язвенной болезни. В последние годы в научно-технической и патентной литературе появились сведения о том, что некоторые цинксодержащие органические вещества проявляют противоязвенную активность. К ним относятся производные карнозина (Ito M. и др. Japan J. Pharmacol. , 1990, v. 52, N 4, pp. 513 - 521), глицерина (Rainsford K. D. , Whitehouse M.W. J.Pharm. and Pharmacol., 1992, v. 44, p. 476 - 482) и наиболее близкие по технической сущности к заявляемым соединениям производные![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/949.gif)
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-5t.gif)
где
A = B = CH3CONH(CH2)-n;
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-6t.gif)
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-7t.gif)
или
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/2116292-8t.gif)
где
X=-NHCOCH3;
n = 2,3. Указанные соединения получают известным способом взаимодействием соответствующих кислот с ацетатом цинка в водной или спиртовой среде. Типовой пример получения цинковых солей. 0,009 - 0,010 моль соответствующей кислоты растворяют в горячей воде (60 - 90oC) или спирте, прибавляют раствор 0,01 моль ацетата цинка в воде или спирте, выдерживают 2 - 3 ч при комнатной температуре, выпавший осадок цинковой соли отфильтровывают, высушивают до постоянного веса. Выход и физико-химические характеристики полученных соединений приведены в табл. 1. Испытания противоязвенной активности заявляемых соединений проводили на модели этаноловой язвы желудка у крыс. Определение острой токсичности проводили на белых нелинейных мышах путем оценки соотношения летальных исходов в группе животных в течение 7-ми дней к общему количеству исследуемых животных, которым внутрижелудочно вводили 4 - 5 ммоль химических соединений (х.с.) на 1 кг массы животных. Препаратами сравнения служили сукралфат ("Вентер"), сульфат цинка и ацексамат цинка (цинковая соль
![цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа, патент № 2116292](/images/patents/355/2116292/949.gif)
Класс C07C233/47 с атомом углерода карбоксамидной группы, связанным с атомом водорода или с атомом углерода ациклического насыщенного углеродного скелета
Класс C07C311/29 с атомом серы по меньшей мере одной из сульфамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
Класс C07D213/79 кислоты; эфиры кислот