водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм
Классы МПК: | A61K9/32 содержащие твердые синтетические полимеры |
Автор(ы): | Селезнев Л.Г., Калашников В.А., Троицкий В.С., Петровская Т.Н., Ищенко В.М., Парфенова В.С., Лобова С.И., Дружина С.В., Сухарев А.А., Давыдов В.Н. |
Патентообладатель(и): | Химико-фармацевтическое акционерное общество открытого типа "Октябрь", Товарищество с ограниченной ответственностью "Норта", Товарищество с ограниченной ответственностью "Акрилпрепарат" |
Приоритеты: |
подача заявки:
1995-11-02 публикация патента:
20.08.1998 |
Водная акриловая дисперсия предназначена для использования в фармации для покрытия оболочками энтеральных лекформ. Дисперсия содержит, мас.%: сополимер метакриловой кислоты с метиловым эфиром акриловой кислоты и бутиловым эфиром акриловой кислоты 30 - 40, эмульгатор 0,4 - 1,0, вода остальное. Соотношение карбоксильных групп и эфирных групп в сополимере равно 1:(1 - 1,5). Соотношение звеньев в сополимере, мас.%: 39 - 46 метакриловая кислота, 30 - 49-метиловый эфир акриловой кислоты, 12 - 24 бутиловый эфир акриловой кислоты. Получаемые из дисперсии покрытия для лекформ растворимы при pH не ниже 6,0. Это исключает преждевременное растворение лекарственных препаратов в желудке. 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5
Формула изобретения
Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, включающая сополимер метакриловой кислоты, эмульгатор и воду, отличающаяся тем, что в качестве сополимера метакриловой кислоты дисперсия содержит сополимер 39 - 46 мас.% метакриловой кислоты, 30 - 49 мас.% метилового эфира акриловой кислоты и 12 - 24 мас.% бутилового эфира акриловой кислоты с соотношением карбоксильных и эфирных групп, равным 1:(1,0 - 1,5), при следующем соотношении компонентов, на 100 мас.%:Сополимер метакриловой кислоты с метиловым эфиром акриловой кислоты и бутиловым эфиром акриловой кислоты - 30,0 - 40,0
Эмульгатор - 0,4 - 1,0
Вода - ОстальноеЕ
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к лекарственным препаратам, в частности к субстанциям, образующим оболочки на применяющихся перорально лекарственных препаратах, а именно, к полимерным дисперсиям для покрытия энтеральных лекарственных форм, которые должны растворяться в кишечнике. Нанесение защитных покрытий на твердые лекарственные формы (таблетки, гранулы, драже, твердые желатиновые капсулы и др.) устраняет неприятный вкус, запах или цвет лекарственного препарата, придает лекарственной форме большую механическую прочность и устойчивость к внешним воздействиям, а также привлекательный вид для пациента. Но, кроме того, покрытия имеют функциональный характер - они защищают лекарство от нежелательного воздействия желудочного сока, а пациента от раздражения слизистых оболочек рта, пищевода и желудка, тошноты или рвоты, вызванных лекарством. В качестве материала для оболочек особенно успешно применяются сополимеры метакриловой кислоты с эфирами (мет)акриловой кислоты, выпускаемые фирмой Rohm Pharma GmbH (Германия) под фирменным наименованием Eudragit (ойдрагит) [1]. Для покрытий, растворяющихся в кишечнике, используются вещества, выпускаемые под наименованием Eudragit L и Eudragit S, которые представляют собой сополимеры метакриловой кислоты с метиловым эфиром метакриловой кислоты общей формулы![водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, патент № 2117475](/images/patents/354/2117475/2117475t.gif)
Молярное соотношение свободных карбоксильных групп и свободных эфирных групп составляет 1:1 для Eudragit L и примерно 1:2 для Eudragit S. Покрытия из Eudragit L растворяются при pH
![водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, патент № 2117475](/images/patents/354/2117065/8805.gif)
![водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, патент № 2117475](/images/patents/354/2117065/8805.gif)
![водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, патент № 2117475](/images/patents/354/2117475/2117475-2t.gif)
Водную акриловую дисперсию разбавляют водой до содержания сополимера 14 - 16 мас.%, вводят функциональные добавки: пластификаторы, тальк или другие вещества, улучшающие скольжение покрытых оболочкой лекарственных форм, противопенные эмульсии, красители и другие добавки. Полученную суспензию наносят на поверхность лекарственных форм. Получают покрытия толщиной около 70 мкм. Однако как указывают производители, покрытия (оболочки), полученные из водной акриловой дисперсии Eudragit L 30Д, растворимы при pH 5,5, и следовательно, возможно преждевременное растворение их уже в желудке, что нежелательно, а иногда и недопустимо для препаратов, которые должны растворяться в кишечнике. Преждевременное растворение таких лекарственных препаратов приводит или к вредному воздействию на слизистую оболочку желудка, или к нежелательному взаимодействию лекарства с содержимым желудка, или к разрушению лекарства под действием желудочного сока. Целью предполагаемого изобретения является получение водной акриловой дисперсии для покрытия энтеральных лекарственных форм, растворяющегося при pH среды не ниже 6,0. Указанная цель достигается тем, что водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, включающая сополимер метакриловой кислоты, эмульгатор и воду, в качестве сополимера метакриловой кислоты содержит сополимер 39-46 мас.% метакриловой кислоты, 30-49 мас.% метилового эфира акриловой кислоты и 12-24 мас.% бутилового эфира акриловой кислоты с соотношением карбоксильных и эфирных групп, 1:(1,0-1,5), при следующем соотношении компонентов в дисперсии (на 100 мас.%):
Сополимер метакриловой кислоты с метиловым эфиром акриловой кислоты и бутиловым эфиром акриловой кислоты - 30,0 - 40,0
Эмульгатор - 0,4 - 1,0
Вода - Остальное
Сополимер общей формулы
![водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, патент № 2117475](/images/patents/354/2117475/2117475-3t.gif)
получен эмульсионной сополимеризацией следующих компонентов: метакриловой кислоты (ТУ 6-02-59-89), бутилового эфира акриловой кислоты (бутилакрилата) (ТУ 6-02-113-91) и метилового эфира акриловой кислоты (метилакрилата) (ТУ 6-02-0209913-11-89). Полимеризацию ведут в присутствии эмульгаторов, например, сульфоэтоксилата натрия (ТУ 6-01-1353-88) и твина-80 (ТУ 6-14-938-79), а также инициатора полимеризации надсернокислого аммония (ГОСТ 20478-75). Пример 1. В реактор загружают 120 мас.ч. воды и 1,0 мас.ч. эмульгаторов сульфоэтоксилата натрия и твина-80, взятых поровну. Смесь мономеров, содержащую 39 мас.% метакриловой кислоты, 49 мас.% метилакрилата и 12 мас.% бутилакрилата, в количестве 100 мас.ч. эмульгируют в 80 мас.ч. воды, содержащей 1,0 мас.ч. тех же эмульгаторов в том же соотношении. Содержимое реактора нагревают до 80oC и при перемешивании непрерывно подают в него эмульсию мономеров и раствор инициатора, приготовленный растворением 0,2 мас.ч. надсернокислого аммония в 31,8 мас.ч. воды. По окончании загрузки реакционную массу выдерживают при температуре 80oC и перемешивании в течение 1 ч. Полученная дисперсия содержит 30 мас.% сополимера и 0,6 мас.% эмульгатора. Эта молочно-белая жидкость с содержанием остаточных мономеров не более 0,1 мас.%. Соотношение карбоксильных и эфирных групп равно 1 : 1,5. Полученная дисперсия не содержит плесневых и дрожжевых грибов и бактерий Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Дисперсия хранится без потери свойств в течение 6 месяцев и долее. Пример 2. В реактор загружают 70 мас.ч. воды и 1,25 мас.ч. эмульгаторов сульфоэтоксилата натрия и твина-80, взятых поровну. Смесь мономеров, содержащую 39 мас. % метакриловой кислоты, 49 мас.% метилакрилата и 12 мас.% бутилакрилата, в количестве 100 мас.ч. эмульгируют в 50 мас.ч. воды, содержащей 1,25 мас.ч. тех же эмульгаторов в том же соотношении. Содержимое реактора нагревают до 80oC и при перемешивании непрерывно подают в него эмульсию мономеров и раствор инициатора, приготовленный растворением 0,2 мас.ч. надсернокислого аммония в 27,8 мас.ч. воды. По окончании загрузки реакционную массу выдерживают при температуре 80oC и перемешивании в течение 1 ч. Полученная дисперсия содержит 40 мас.% сополимера и 1,0 мас.% эмульгатора. Соотношение карбоксильных и эфирных групп равно 1 : 1,5. Пример 3. В реактор загружают 100 мас.ч. воды, и 0,6 мас.ч. эмульгаторов сульфоэтоксилата натрия и твина-80, взятых поровну. Смесь мономеров, содержащую 39 мас.% метакриловой кислоты, 49 мас.% метилакрилата и 12 мас.% бутилакрилата, в количестве 100 мас.ч. эмульгируют в 70 мас.ч. воды, содержащей 0,6 мас.ч. тех же эмульгаторов в том же соотношении. Содержимое реактора нагревают до 80oC и при перемешивании непрерывно подают в него эмульсию мономеров и раствор инициатора, приготовленный растворением 0,2 мас. ч. надсернокислого аммония в 23,3 мас.ч. воды. По окончании загрузки реакционную массу выдерживают при температуре 80oC и перемешивании в течение 1 ч. Полученная дисперсия содержит 34 мас.% сополимера и 0,4 мас.% эмульгатора. Соотношение карбоксильных и эфирных групп равно 1 : 1,5. Пример 4. Синтез ведут как в примере 1, но мономерная смесь содержит 46 мас.% метакриловой кислоты, 30 мас.% метилакрилата и 24 мас.% бутилакрилата. Полученная дисперсия содержит 30 мас.% сополимера и 0,6 мас.% эмульгатора. Физико-химические и бактериологические показатели такие же, как в примере 1. Соотношение карбоксильных и эфирных групп в сополимере равно 1:1. Хроническая токсичность дисперсий по примерам 1 и 4 изучена на 60 белых крысах-самцах, которые были разделены на 5 групп по 12 особей каждая. Первая группа была контрольной. Животные 2 и 3 групп получали ежедневно в течение 6 месяцев орально соответственно 10000 и 5000 мг/кг дисперсии из примера 1, что соответствовало 3000 и 1500 мг/кг по сухому остатку. Животным 3 и 4 групп вводили так же и в тех же количествах дисперсию из примера 4. Исследовалось состояние и поведение животных, их вес, клинический анализ, определялись содержание в крови глюкозы, биохимические показатели крови (холестерин, общие липиды,
![водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, патент № 2117475](/images/patents/354/2117004/946.gif)
![водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм, патент № 2117475](/images/patents/354/2117065/8805.gif)
1. Чижиков Д.В., Андреев Б.В. Пленочные покрытия твердых лекарственных форм на основе акрилатов-ойдрагит: Обз. инф. -М.: ЦБНТИмедпром., 1989, вып. 11, 47 с. - прототип. 2. Lehmann K. Labo-pharma probl. et techn., 1977, v.22, N 237, p.948-951.
Класс A61K9/32 содержащие твердые синтетические полимеры