n-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b] азирины и промежуточные продукты для их получения

Формула изобретения

1 1. N-Сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]азирины формулы I 6 1 в которой R¹ и R² могут представлять собой атом водорода, группу C₁ - C₄-алкила с прямой или разветвленной цепью, фенил или R¹ + R² могут представлять собой группу алкилидена, такого как тетра-, пента- или гексаметилена; 4 R³ может представлять собой низший алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена, например метил, или трифторметил, или группу паразамещенного фенила 6 1 в которой X - атом водорода, C₁ - C₄-алкил с прямой или разветвленной цепью или атом фтора, хлора, брома или йода, или нитрогруппа, аминогруппа, C₁ - C₆-ациламиногруппа, такая, как ацетиламиногруппа, или C₁ - C₄-алкоксигруппа, такая как метоксигруппа. 2 2. Соединение по п.1, где R¹ = R² = H, R³ = 4-ацетиламинофенил. 2 3. Соединение по п.1, где R¹ = R² - H, R³ - фенил. 2 4. Соединение по п.1, где R¹ = R² - H, R³ - 4-фторфенил. 2 5. Соединение по п.1, где R¹ = R² - H, R³ - 4-хлорфенил. 2 6. Соединение по п.1, где R¹ = R² - H, R³ - 4-бромфенил. 2 7. Соединение по п. 1, где R¹ = R² - H, R³ - 4-метилфенил. 2 8. Соединение по п.1, где R¹ = R² - H, R³ - 4-нитрофенил. 2 9. Соединение по п.1, где R¹ = R² - H, R³ - 4-метоксифенил. 2 10. Соединение по п.1, где R¹ = R² = H, R³ = CH₃. 2 11. Соединение по п.1, где R¹ = R² - H, R³ - CF₃. 2 12. Соединение по п.1, где R¹ = R² - H, R³ - 4-аминофенил. 2 13. Соединение по п.1, где R¹ - H, R² - CH₃, R³ - 4-ацетиламинофенил. 2 14. Соединение по п.1, где R¹ - H, R² - CH₂CH₃, R³ - 4-ацетиламинофенил. 2 15. Соединение по п.1, где R¹ - H, R² - CH(CH₃)₂, R3 - 4-ацетиламинофенил. 2 16. Соединение по п. 1, где R¹ - H, R² - CH(CH₃)₂, R³ - 4-нитрофенил. 2 17. Соединение по п.1, где R¹ - H, R² - CH(CH₃)₂, R³ - 4-аминофенил. 2 18. Соединение по п. 1, где R¹ - H, R² - фенил, R³ - 4-ацетиламинофенил. 2 19. Соединение по п.1, где R¹ = R² - CH₃, R³ - 4-ацетиламинофенил. 2 20. Соединение по п.1, где R¹ = R² - CH₃, R³ - 4-аминофенил. 2 21. Соединение по п.1, где R¹ + R² - (CH₂)₄-, R³ - 4-ацетиламинофенил. 2 22. Соединение по п.1, где R¹ + R² - (CH₂)₅-, R³ = 4-ацетиламинофенил. 2 23. Соединение по п.1, где R¹ + R² = -(CH₂)₆-, R³ - 4-ацетиламинофенил. 2 24. Соединения формулы I по пп.1 - 23, обладающие гипогликемической активностью. 2 25. Тетрагидро-(1,3)-диоксепино (5,6-b)азирины формулы VI 6 1 в которой R¹ и R² имеют те же значения, что указаны в п.1. 2 26. Соединение по п.25, где R¹ = R² - H. 2 27. Соединение по п.25, где R¹ - H, R² - CH₃. 2 28. Соединение по п.25, где R¹ - H, R² - CH₂CH₃. 2 29. Соединение по п.25, где R¹ - H, R² - CH(CH₃)₂. 2 30. Соединение по п.25, где R¹ - H, R² - фенил. 2 31. Соединение по п.25, где R¹ - R² - CH₃. 2 32. Соединение по п.25, где R¹ + R² - -(CH₂)₄-. 2 33. Соединение по п.25, где R¹ + R² - -(CH₂)₅-. 2 34. Соединение по п.25, где R¹ + R² - -(CH₂)₆-. 2 35. Соединение формулы VI по пп.25 - 33 в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологически активных веществ, обладающих гипогликемической активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается новых N-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b] -азиринов и промежуточных продуктов для их получения.

Известно, что при клинической терапии инсулиннезависимого диабета типа II (инсулиннезависимого сахарного диабета, NIDDM) в настоящее время обращаются лишь к двум классам гипогликемических соединений: сульфонилмочевинам и бигуанидинам [R.Sarges, Progr.Med.Chem. 18, 191 (1981); A.C.Asmal and A.Marble, Drugs, 28, 62 (1984); L.P.Krall in: Joslin"s Diabetes Mellitus, 12th Ed., Lea and Febiger, Philadelphia, 1985, p.412].

Известно также, что в клинических испытаниях на гипогликемическое действие используются представители множества классов соединений, таких как тиазолиндион (циглитазон, пиоглитазон, СР-72467), сульфонилимидазолин (CGP 11112), карбоксамидин (линоглирид), оксиранкарбоновые кислоты (этомоксир), пиридилэтилимидазолин (DG 5125), полисахариды (акарбоза) и некоторые другие соединения, однако ни одно из них не поступает на рынок ввиду недостаточной эффективности действия или по другим причинам [R.J.Mohrbacher et al, Ann. Rep. Med. Chem. 22 213 (1987); E.R.Larson et al, Ann.Rep.Med.Chem. 25, 205 (1989); K.E.Steiner and E.L.Lien, Prog.Med.Chem. 24,209 (1987); S.C.Stinson, Chem.Eng.News, Sept.30, 1991].

Исследования известного уровня техники показали, что N-сульфонилтетрагидро-[1,3] -диоксепино[5,6-b]-азирины указанной ниже формулы I представляют собой новый класс гетероциклических соединений и новый класс сильно действующих гипогликемических соединений.

Первым объектом изобретения являются новые N-сульфонилтетрагидро-[1,3] -диоксепино[5,6-b]-азирины общей формулы I



где

R¹ и R² могут обозначать атом водорода, алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или фенил;

R¹ + R² могут означать алкилиденовую группу, такую как группу тетраметилена, пентаметилена или гексаметилена;

R³ может означать низшую алкильную группу, незамещенную или замещенную, такую как группу метила, атомом галогена, трифторметил, или паразамещенную фенильную группу



где

X может означать атом водорода, алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или атом фтора, хлора, брома или йода, или группу нитро, амино или C₁-C₆ ациламино, например ацетиламино, или группу C₁-C₆-алкокси, такую как метокси, получаемые согласно одной из нижеследующих реакций (схемы 1-4),



которые уже известны для синтеза N-сульфонилазирина [O.C.Dermer, G.E. Ham, Ethyleneimine and Other Aziridines, Chemistry and Applications, Academic Press, New York, London, 1969; P.E.Fanta, in: A.Weissberger (Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol.19, Part 1, Interscience Publishers, New York, London, Sydney, 1964, p.524], особенно согласно указанной выше реакции (I) с использованием в качестве исходного продукта легко доступного на рынке цис-2-бутен-1,4-диола с получением альдегидов или кетонов общей формулы II



где

R¹ и R² имеют указанные значения,

4,7-дигидро-1,3-диоксепинов формулы III



где

R¹ и R² имеют указанные значения,

которые взаимодействуют с хлоридом нитрила в органических нитрилах формулы

R⁴-CN

где

R⁴ представляет собой алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или бензил,

и полученное соединение транс-ациламинохлордиоксепан формулы V



где

R¹, R² и R⁴ имеют указанные значения,

подвергается реакции дегидрогалогенизирующей циклизации с образованием тетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]-азиринов общей формулы VI.

где

R¹ и R² имеют указанные выше значения,

которое при воздействии на него сульфохлорида формулы VII

R³-SO₂Cl

где

R³ имеет указанное значение,

дает новые N-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]-азирины формулы I, в которой R¹ и R² имеют указанные значения и R³ представляет собой группу 4-ациламинофенила, например группу 4-ацетиламинофенила, которые подвергаются окончательному катализированному основанием гидролизу с образованием новых соединений формулы I, в которой R¹ и R² имеют указанные значения и R³ представляет собой группу 4-аминофенила (реакционная схема 5, см.в конце текста).

Деоксепины формулы III легко получаются согласно реакционной схеме 5 способами, известными из литературы [C.E.Pawlosky, Dioxepins and Trioxepins, in: A. Weissberger, E.C.Taylor (Eds.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, v.26, Wiley Interscience, New York, 1972, p.319].

Транс-ациламинохлородиоксепаны формулы V легко получаются как описано в литературе [M. Dumic, M. V.Prostenik, I.Butula, Croat. Chem.Acta. 51, 259, (1978); M. Dumic, Master Thesis, Faculty of Technology, Zagreb University, 1977].

По данным исследований диоксепиноазирины формулы VI являются неизвестными продуктами, в то время как их потенциальные предшественники формулы V в реакционных условиях, обеспечивающих получение азиринов (водный содовый раствор при 100^oC или горячий этанольный раствор гидрата окиси калия), образуют вицинальные ациламино-диоксепанолы [M.Sovak, R.Ranganathan, Патент США 4389526 (21 июня 1983)] или диоксепино-оксазолины [M.Dumic et al. Org. Prep. Proc. Int. (1992) в печати].

Обнаружено, что новые диоксепино-азиридины формулы VI могут быть получены путем химического превращения соединений формулы V в водном растворе гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси натрия или калия, при равномолярном соотношении реагентов вплоть до пятикратного молярного отношения, предпочтительно 1,5-2,5 молярного избытка гидроокиси щелочного металла при 20-150^oC, предпочтительно 50-100^oC.

Реакция соединений формулы VI с сульфохлоридами формулы VII осуществляется в условиях уже известных из литературы, например, при стехиометрических молярных отношениях или при 1,1-2,0 молярном избытке, предпочтительно 1,1-1,3 молярном избытке сульфохлорида V, в присутствии или в отсутствии инертного органического растворителя, например ароматических растворителей, выбранных из числа толуола или ксилола, или хлорированных растворителей, например метиленхлорида, хлороформа или 1,2-дихлорэтана, кроме того, в этилацетате, диоксане, диметилформамиде или диметилсульфоксиде, в присутствии равномолярного количества или 1,1-2,0 молярного избытка, предпочтительно 1,1-1,3 молярного избытка органического основания, такого как пиридин, триэтиламин или морфолин, или в основании, используемом в качестве растворителя. Реакция может осуществляться также в 2-5, предпочтительно в 2-3 молярном избыточном количестве азирина общей формулы VI, используемого как основание для удаления водорода, образующегося в ходе реакции.

Деацилирование соединений общей формулы I, где R³ представляет собой группу 4-ациламинофенила, например 4-ацетиламинофенила, в соединения общей формулы I, где R³ представляет собой группу 4-аминофенила, осуществляется в щелочной среде путем обычного гидролиза.

Следующим объектом изобретения являются новые тетрагидро-[1,3]-деоксепино[5,6-b] азирины общей формулы VI, используемые в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологически активных веществ, особенно гипогликемических веществ.

Следующим объектом изобретения является использование соединений общей формулы I в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных веществ, особенно гипогликемических веществ.

Следующим объектом изобретения является использование соединений общей формулы I в качестве активных компонентов в фармацевтических препаратах, обладающих гипогликемическим действием.

Установлено, что соединения формулы I, отвечающие изобретению, обладают значительной или довольно сильной гипогликемической активностью, что было обнаружено на модели индуцированного аллоксаном диабета у крыс и мышей независимо от способа ввода препарата, например внутривенного, подкожного или орального. Так, например, через 4 ч после подкожного ввода препарата Iа в организм мышей дозой 10 мг/кг концентрация глюкозы (сахара) в крови была снижена до 37%, в то время как концентрация глюкозы в крови не подвергнутых лечению животных, страдающих диабетом, составляла 63%. Через 40 мин после внутривенного ввода препарата Iа дозой 20 мг/кг в организм мышей содержание глюкозы в крови достигало даже 33% от величины концентрации у необработанных больных диабетом животных. Через 6 ч после орального ввода препарата дозой 20 мг/кг в организм мышей Iа снижал концентрацию глюкозы в крови до 60% от начальной концентрации. В аналогичных экспериментах через 4 ч. после подкожного ввода соединения Iа в организм крыс, страдающих диабетом, дозой до 20 мг/кг концентрация глюкозы крови снижалась до 67% от начальной концентрации.

Экспериментальная оценка гипогликемического действия осуществлялась на мышах штамма СВА весом 20 - 25 г и на крысах штамма ФИШЕР весом 160-200 г. Этих животных помещали в клетку с пищей и водой, принимаемых произвольно, при часовом режиме: 12 ч света - 12 ч темноты. Гипергликемия индуцировалась путем однократной инъекции тетрагидрата аллоксана (65 мг/кг; Мерк) в хвостовую вену (C.C.Rerup, Pharmacol. Rev. 22, 485, 1970). Животных подвергали испытанию в течение 48 ч. после инъекции аллоксана. Из хвостовой вены брали исходный образец крови (0,025 мл), и испытываемый материал (соединение формулы I, растворенное в минимальном объеме диметилсульфоксида и разбавленное солевым раствором - 0,9% NaCI) вводили путем однократной подкожной инъекции или внутривенной инъекции или через желудочную канюлю. Дополнительные образцы крови отбирали в различные интервалы времени (1-24 ч) в зависимости от дозы и способа ввода. Глюкозу крови анализировали ферментным способом [P. Trinder, Ann.Clin.Biochem. 6,24 (1969)]. При расчете результатов концентрация сахара в крови была выражена в ммоль/л всего объема крови. Исходный образец крови показывал контрольное значение, составляющее 100%.

С другой стороны, вещества общей формулы I не снижали концентрацию глюкозы в крови в организме здоровых животных (не имеющие диабета контрольные животные). Результаты испытания препарата Iа на здоровых крысах и мышах представлены в табл. 2.

Из изложенного выше ясно, что N-сульфонилтетрагидро[1,3] -диоксепино[5,6-b] азирины общей формулы I являются эффективными гипогликемическими агентами, и они могут быть превращены обычными химическими способами, принятыми в фармацевтической технологии, в соответствующие фармацевтические препараты, такие как таблетки, пилюли, порошки, капсулы, гранулы, растворы и т. д. короткого или замедленного действия для лечения сахарного диабета.

Пример 1. Смесь, состоящая из 10,0 г хлорамида V (R¹ = R² = H, R³ = CH₃), 7,2 г гидрата окиси калия и 150 см³ воды, кипятилась с обратным холодильником в течение 90 мин, экстрагировалась хлороформом при охлаждении ее до комнатной температуры. После выпаривания хлороформа и хроматографического разделения остаточного продукта выпаривания в колонке с силикагелем при элюировании смесью хлороформ/метанол (в соотношении 25:1) получался диоксепиноазирин VIa (R¹=R²=H) с температурой кипения 90 - 93^oC/2,1 КПа.

Аналогичным образом были получены нижеследующие тетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]азирины VI из соответствующих хлорамидов V (см. табл.3):

Пример 2. Смесь, состоящая из 0,120 г диоксепино-азирина VIa (R¹=R²=H), 0,260 г 4-ацетиламинобензолсульфохлорида, 0,17 г пиридина и 5,0 см³ метиленхлорида, перемешивалась при комнатной температуре в течение 60 мин. Введя еще 20 см³ метиленхлорида, смесь обрабатывали 210 см³ раствора гидрата окиси натрия (1:1), органический слой отделяли и промывали 10 см³ воды, нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до достижения величины pH 6, промывали еще раз 10 см³ воды и высушивали над безводным сульфатом натрия. После выпаривания метиленхлорида получали сырой продукт, который после хроматографического разделения (R_f= 0,57; элюент:этилацетат/метанол = 20:1; обнаружение продукта: УФ спектроскопия 254 нм; силикагелевая пластина Мерк 60 F₂₅₄) давал сульфонилазирин la (R¹=R²=H, R³ = 4-ацетиламинофенил). Температура плавления продукта 210-212^oC (отношение этилацетат/метанол = 1:1).

Используя в качестве исходных продуктов азирин VI и сульфохлорид VII, синтезировали следующие сульфонилазирины (I) (см. табл. 4):

Пример 3. Смесь, состоящая из 0,313 г сульфонилазирина Iа (R¹=R²=H, R³ = 4-ацетиламинофенил), 0,140 г гидрата окиси калия и 3 см³ воды, кипятилась с обратным холодильником в течение 30 мин, концентрировалась с образованием густой суспензии и экстрагировалась хлороформом. Хлороформ выпаривался. После хроматографического разделения остаточного продукта выпаривания в колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат/метанол = 20:1 получался хроматографически чистый продукт (силикагель Мерк 60F₂₅₄; элюент:этилацетат/метанол = 20: 1; обнаружение продукта: УФ спектроскопия 254 нм; йодные пары: бурое окрашивание; нингидриновый раствор: цикламеново-красное окрашивание; R_f=0,65) сульфонилазирин Iv (R¹=R²=H, R³ = 4-аминофенил) в виде желтовато-красноватого масла.

Аналогичный гидролиз соответствующих N-(4-ацетиламино-бензолсульфонил)-азиринов формулы I давал следующие N-(4-амино-бензолсульфонил)азирины формулы I (см. табл.5):