гидрохлорид 7-[(z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- гидроксииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио- 3-цефем-4-карбоновой кислоты, его кристаллогидрат и способ их получения

Классы МПК:	C07D501/59 с гетероатомами, непосредственно присоединенными в положении 3 C07D501/02 получение A61K31/545 соединения, содержащие 5-тиа-1-азабицикло[420] октановые циклические системы, те соединения, содержащие циклическую систему формулы , например цефалоспорины, цефаклор, цефалексин
Автор(ы):	Хисанори Такахаси (JP), Ютака Иде (JP)
Патентообладатель(и):	Сионоги энд Ко., Лтд. (JP)
Приоритеты:	подача заявки: 1993-07-30 публикация патента: 20.09.1998

Предложены гидрохлорид 7 гидрохлорид 7<img src=

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Формула изобретения

1. Гидрохлорид 7 гидрохлорид 7<img src=

2. Кристаллогидрат гидрохлорида 7 гидрохлорид 7<img src=

3. Соединение по п.2, которое содержит воду в количестве, соответствующем гидратному числу, равному 1 или 2.

4. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что 7 гидрохлорид 7<img src=

5. Способ получения соединения по п. 2, отличающийся тем, что 7 гидрохлорид 7<img src=

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что pH указанного водного раствора соляной кислоты находится между 1 и 5.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным триазолилтиометилтиоцефалоспорина, полезным в качестве активного антибиотического агента. Конкретно к гидрохлориду 7 гидрохлорид 7<img src=

Авторы настоящего изобретения разработали эффективные при оральном применении производные цефалоспорина, содержащие в положении-3 цефемовых ядер тиоалкилтио боковую цепь, замещенную гетероциклической группой (см. заявку US N 07/729.413 от 12.07.91 и EP N 0.467.647 A 2). Среди этих антибиотических соединений соединение, содержащее тиоалкилтио боковую цепь, замещенную 1,2,3-триазолильнойгруппой,тоесть7 гидрохлорид 7<img src=

-[(z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- гидроксииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио- 3-цефем-4-карбоновой кислоты, его кристаллогидрат и способ их получения, патент № 2118959" SRC="/images/patents/353/2118959/2118959-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

S-1090, однако, оказался недостаточно устойчив для введения его в лечебные композиции. Неустойчивость S-1090 приписывается следующим его свойствам:

a) S-1090 обычно содержит воду, так как гигроскопично. Проблема состоит в том, что содержание воды имеет тенденцию меняться в процессе приготовления, таком как измельчение в порошок, составление композиции и т.п., что сопровождается изменением содержания активного ингредиента в фармацевтических композициях, содержащих S-1090. Это создает проблему качественного контроля и делает продукт ненадежным в отношении поддержания качества и содержания активного ингредиента.

b) S-1090, полученный обычным способом, является аморфным порошком и нерастворимым в воде в количествах, достаточных для его перекристаллизации из воды, что делает трудным удаление примесей, содержащихся в аморфном порошке S-1090.

c) Даже сухой S-1090 содержит остаточный растворитель, который трудно удалим до фармацевтически приемлемого значения.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для получения улучшенных с клинической точки зрения производных S-1090, которые являются фармацевтически устойчивыми и содержат незначительное количество загрязняющего растворителя, и нашли, что гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат обладают желаемыми свойствами, такими как низкая токсичность, высокая растворимость в воде, фармацевтическая стабильность и высокая антибактериальная активность.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат. Последний дает рентгеноструктурную дифракционную картину решетки, представленную следующей таблицей 1 и фиг. 1, и кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (фиг. 2).

Условия измерения: трубка Cu, напряжение - 40 кВ, ток - 20 мА, угол расположения образца - 0,02^o.

В данных дифракции рентгеновских лучей величина 2 гидрохлорид 7<img src=

Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 изобретения устойчив в отношении удерживания связанной воды, показывая содержание воды, соответствующее 1 или 2 гидратам, в широкой области условий сушки, как показано в опытах, приведенных ниже. Обычно данный кристаллогидрат остается устойчивым подобно кристаллогидратам, показывающим долю содержания воды, соответствующую гидратному числу от около 1,1 до около 1,3. Хотя соединение может терять связанную воду и превращаться в безводную кристаллическую форму в условиях сушки при низкой влажности и/или высокой температуре, конечные безводные кристаллы, если выдерживаются в условиях повышенной влажности, быстро поглощают воду до тех пор, пока не достигается устойчивая гидратная форма, показывающая степень содержания воды, соответствующую гидратному числу от 1,2 до 1,3, или даже 1,8 при определенных условиях, даже если их поместить в обычные атмосферные условия.

Фиг. 1 изображает кривую дифракции кристаллогидрата гидрохлорида S-1090, где интенсивность представлена на ординате в расчетных единицах и величина 2 гидрохлорид 7<img src=

Фиг. 2 изображает кривую дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллогидрата гидрохлорида S-1090, где тепловой поток представлен на ординате в милливаттах (mW) и температура по оси абсцисс. Фиг. 2 указывает, что поглощение тепла происходит при температурах 70-120^oC, с максимумом при 105^oC, что вероятно обусловлено теплотой испарения воды, содержащейся в кристаллогидрате.

Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 представляет продукт особенно полезный при клиническом применении, так как содержит только фармацевтически приемлемое количество растворителя и обладает низкой токсичностью и стабильностью качества.

Способы получения гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата будут описаны детально ниже, что не означает, что этим ограничивается объем изобретения.

Исходное соединение, 7 гидрохлорид 7<img src=

Гидрохлорид S-1090 может быть получен, обычно, взаимодействием S-1090 с соляной кислотой. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 получают кристаллизацией S-1090 из водного раствора S-1090, подкисленного соляной кислотой согласно способу настоящего изобретения.

Предварительно полученный S-1090 любым соответствующим способом обрабатывают предпочтительно одним или более эквивалентами, более предпочтительно - количеством соляной кислоты, достаточным для доведения pH до 0,1-5 при температуре около 0-50^oC, предпочтительно 5-30^oC в течение 1-60 минут, предпочтительно 10-30 минут, до получения гидрохлорида S-1090.

Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 может быть получен кристаллизацией S-1090 из водного раствора или суспензии, доведенной до кислой среды соляной кислотой, предпочтительно после введения затравки сырого гидрохлорида S-1090. Кристаллизация может обычно проводиться и в присутствии более высоких концентраций соляной кислоты. В частности, pH раствора или суспензии может быть предпочтительно около 1-5, более предпочтительно от 0 до 3. Хотя кристаллизация может осуществляться из воды как из единственного растворителя, в определенных случаях смесь воды и одного или более органических растворителей может быть предпочтительной. Такие растворители, используемые в настоящем способе, могут быть выбраны из типичных промышленных растворителей, например низших спиртов, кетонов, нитрилов, эфиров и им подобных.

Кристаллизацию обычно проводят при температуре между 0 и 90^oC, предпочтительно от 30 до 50^oC. При этих условиях кристаллический продукт осаждается в течение от 10 минут до 20 часов, предпочтительно от 1 до 6 часов, хотя время, необходимое для полного осаждения, меняется в зависимости от состава растворителя.

Конечный гидрохлорид S-1090 или его кристаллогидрат могут сушиться с использованием обычных условий, таких как повышенная, комнатная или пониженная температура; повышенное, атмосферное или пониженное давление; усиленная продувка воздухом, при этом воздух возможно нагревается; использование осушающего агента для удаления влаги. Необходимо отметить, что в случае кристаллогидратного продукта должны быть выбраны соответствующие условия для сушки, для того чтобы продукт не терял молекулу воды. Как отмечалось выше, безводный гидрохлорид S-1090 может превращаться в кристаллогидратный продукт через повторное поглощение воды, т.е. помещением его в соответствующие условия повышенной влажности, например, при температуре между 10-30^oC и влажности между 50-90% на период, достаточный для повторной адсорбции воды.

Конечный гидрохлрорид S-1090 или кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 удерживает связанную воду при различных условиях, как показано в таблице 2 ниже, что указывает на то, что производные S-1090 изобретения достаточно устойчивы для использования в фармацевтических композициях и придают надежное качество конечному продукту.

Гидрохлорид S-1090 или его кристаллогидрат, если вводятся для лечения, могут превращаться в ту же активную форму, как и исходный S-1090 in vivo, и проявляют сильную антибактериальную активность, как продемонстрировано экспериментально в патенте US 07/729.413. Таким образом, в тестах in vitro S-1090 обеспечивает эффективное влияние на грамположительные бактерии, например Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, так же как на грамотрицательные бактерии, например Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pceudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Klebsiella pheumoniae и Morgania morganii.

S-1090 особенно эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, если оценивать по Escherichia coli 7437 и Enterobacter cloacae SR 233.

Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения, которое не ограничивается ими.

Все кристаллогидраты гидрохлорида S-1090, полученные в следующих примерах, показывают одну и ту же рентгеновскую картину дифракции и кривые дифференциальной сканирующей калориметрии, как они показаны на фиг. 1 и 2 соответственно, на основании той же самой кристаллической структуры.

Приготовление. 7 гидрохлорид 7<img src=

К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (11,50 г, 61 ммоля в диметилформамиде - 300 мл) добавляют по каплям раствор метоксида натрия (1,28н., 94 мл) в метаноле при -60^oC... -50^oC. После перемешивания в течение 20 минут раствор дифенилметилового эфира 7 гидрохлорид 7<img src=

-[(z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- гидроксииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио- 3-цефем-4-карбоновой кислоты, его кристаллогидрат и способ их получения, патент № 2118959" SRC="/images/patents/353/2118145/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4- тиазолил)-2-тритилоксииминоацетамидо]-3-метансульфонилокси-3-цефем- 4-карбоновой кислоты (48,55 г, 50 ммолей) в диметилформамиде (190 мл) добавляют по каплям к смеси в течение 7 минут при той же температуре. Через 50 минут реакционную смесь разбавляют уксусной кислотой (10 мл) и водой (2 л) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из толуола и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - толуол с получением дифенилметилового эфира 7 гидрохлорид 7<img src=

ЯМР

ИК

Пример 1. Гидрохлорид S-1090.

1) Гидрохлорид S-1090.

Дифенилметиловый эфир 7 гидрохлорид 7<img src=

-[(z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- гидроксииминоацетамидо]-3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио- 3-цефем-4-карбоновой кислоты, его кристаллогидрат и способ их получения, патент № 2118959" SRC="/images/patents/353/2118145/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-[(Z)-2-(2-третбутоксикарбониламино-4- тиазолил)-2-тритилоксииминоацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4- ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоксилата (26,0 г) суспендируют в смеси 270 мл дихлорметана и 51 мл анизола. К суспензии по каплям добавляют раствор 17,0 г хлористого алюминия в 60 мл анизола при 0-5^oC при перемешивании и смесь перемешивают в течение 1 часа и 50 минут. Реакционную смесь, содержащую конечный S-1090, выливают в смесь 220 мл метанола и 114 мл воды и 29,8 г 36% соляной кислоты при 0-15^oC при перемешивании. Водный слой, содержащий конечный гидрохлорид S-1090, собирают и дважды промывают 100 мл дихлорметана. В раствор помещают в виде затравки 30 мг кристаллов сырого гидрохлорида S-1090, перемешивают в течение 1,5 часа при 20-28^oC и концентрируют при пониженном давлении до 150 мл. Полученный кристаллический осадок собирают, промывают 260 мл воды с получением 24,5 г S-1090.

2) Гидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 в том виде, как он получен в 1) выше, суспендируют в 228 мл воды, к которой по каплям добавляют 46 г 4% водного раствора гидроокиси натрия до получения раствора. Раствор обрабатывают 1,5 г активированного угля. Смесь фильтруют и осадок промывают 20 мл воды. Фильтрат и промывные фракции, содержащие натриевую соль S-1090, объединяют и доводят до pH 2 добавлением по каплям 4н. HCl при 5-10^oC при перемешивании. В кислый раствор помещают затравку 50 мг кристаллов и смесь доводят до pH 1 добавлением по каплям 4н. HCl в течение 6 часов (общее количество добавленной 4н. HCl равно 63 г). Если смесь перемешивают в течение 16 часов при 60^oC и охлаждают до 0^oC, то осаждается кристаллический продукт, который собирают фильтрованием, промывают 160 мл воды и сушат с получением 11.0 г гидрата гидрохлорида S-1090 в виде светло-коричневого порошка. Т.пл. 177,6-181,0^oC (с разложением). Процесс сушки проводят в аппарате с ожиженным слоем (305^p FBD 68 л) в течение 2 часов, используя следующие условия: температура воздуха 20^oC и скорость воздушного потока 1200 см³/мин.

Пример 2. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (10,7 г) в том виде, как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 128 мл воды и 20 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия и полученный раствор доводят до pH 4 соляной кислотой. Затем доводят раствор до pH 0,5 добавлением 5% соляной кислоты в течение 1 часа. Если смесь перемешивают в течение 1-5 часов при 40^oC и охлаждают до 5-10^oC, осаждается кристаллический продукт. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают 70 мл воды и сушат с получением 5,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Процесс сушки проводят в течение 5 часов согласно способу, описанному в примере 1, используя следующие условия: температура воздуха 30^oC и скорость потока воздуха 400 см³/мин.

Пример 3. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (51 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 200 мл воды и 72 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении льдом до получения водного раствора с pH 6,1. Раствор обрабатывают активированным углем и осадок отделяют фильтрованием и промывают 200 мл воды. Фильтрат и промывные части объединяют и добавляют 400 мл 6н. HCl и 50 мг кристаллов в виде затравки. Если раствор перемешивают при 0^oC, то осаждается кристаллический продукт. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 16,7 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Процесс сушки проводят в течение 1 часа согласно способу описанному в примере 1, используя следующие условия: температура воздуха 40^oC и скорость потока воздуха 1200 см³/мин.

Пример 4. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (25,8 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 190 мл воды и 46 г 4% водного раствора гидроокиси натрия. Раствор доводят до pH 4 добавкой 3,1 г 20% соляной кислоты и выливают в избыток смеси 148 мл 36% соляной кислоты и 128 мл воды при перемешивании при 40^oC в течение 40 минут, добавляя в это время затравку кристаллов через 10 минут после того, как раствор вылили в смесь. Осадок собирают фильтрованием, промывают 130 мл воды и сушат с получением 11,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090. Т.пл. 178,1-181,2^oC (с разложением).

Пример 5. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Натриевую соль S-1090 (28,7 г), как она получена в примере 1 (2) выше, растворяют в 296 мл воды. Раствор доводят до pH 5 добавлением по каплям 4н. HCl при 5 - 10^oC при перемешивании. Раствор выливают в смесь 164 г 36% соляной кислоты и 284 мл воды за один прием при перемешивании при 15^oC. В раствор помещают в виде затравки кристаллы 50 мг и осадок собирают фильтрованием, промывают 145 мл воды и сушат с получением 12,2 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.

Пример 6. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Натриевую соль S-1090 (15,2 г), как она получена в примере 1 (2) выше, растворяют в 157 мл воды. К раствору добавляют 36% соляную кислоту до получения водного раствора с pH 2. Раствор выливают в смесь 187 г 36% соляной кислоты и 50 мл воды в течение 4 минут при охлаждении льдом. Если раствору позволяют оставаться в течение 1 часа при охлаждении льдом, осаждается кристаллический продукт, который собирают фильтрованием, промывают 75 мл воды и сушат с получением 6,6 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического продукта.

Пример 7. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 4 мл воды и 0,3 мл 6н. HCl. В раствор помещают затравку кристаллов 10 мг и концентрируют при пониженном давлении до получения 32 г вещества по весу. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 3,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.

Пример 8. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 15 мл метанола. Раствор по каплям добавляют к 100 мл 1н. соляной кислоты при 40^oC. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,6 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.

Пример 9. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (8 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 130 мл этанола, 50 мл воды и 4 мл 6н. HCl. В раствор помещают в качестве затравки 10 мг кристаллов и концентрируют при пониженном давлении до 105 г по весу. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 5,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.

Пример 10. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 100 мл смеси этанол вода (1:1). Раствор по каплям добавляют к 100 мл 1н. соляной кислоты при 40^oC. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.

Пример 11. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола и 0,2 мл 6н. HCl. Раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 10,5 г вещества по весу. К остатку добавляют 5 мл этанола и 10 мг кристаллов в качестве затравки. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 2,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.

Пример 12. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 30 мл метанола, 30 мл изопропанола и 0,5 мл 6н. HCl. К раствору в качестве затравки добавляют 10 мг кристаллов и полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 1,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.

Пример 13. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 160 мл ацетона, 36 мл воды и 10 мл 3н. HCl. К раствору добавляют в качестве затравки 10 мг кристаллов и концентрируют при пониженном давлении с получением 85 г продукта по весу. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 0,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.

Пример 14. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (5 г), полученный как указано в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 80 мл метилэтилкетона и 2 мл 6н. HCl. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 62 г по весу продукта. К остатку добавляют 4 мл метанола и в качестве затравки 10 мг кристаллов. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,4 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.

Пример 15. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 30 мл ацетонитрила и 0,5 мл 6н. соляной кислоты. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 40 г продукта по весу. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 2,0 г кристаллогидрата гидрохлорида в виде белого кристаллического порошка.

Пример 16. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.

Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 20 мл этилацетата и 0,5 мл 6н. соляной кислоты. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении до получения 30 г по весу продукта. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 3,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.

Эксперимент. Стабильность гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата.

Стабильность гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата, как они получены в примерах, оценивали с помощью ускоренного теста на стабильность при условиях повышенной температуры, влажности и освещенности. Таким образом, свободный амин S-1090, гидрохлорид S-1090 и кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 помещали в условия, как указано в таблице 2 ниже, и изменение титра и окраски оценивали через 0,5 и 1 месяц от начала испытания. Результаты показаны в таблице 2, в которой титр выражается % титра, остающегося через 0,5 и 1 месяц от начала испытаний.

Как видно из таблицы 2, гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат по сравнению со свободным амином S-1090 обладают улучшенной стабильностью в отношении точного титра (%) и окрашивания, показывающих, что производные S-1090 настоящего изобретения обладают фармацевтической устойчивостью, загрязнены только небольшим количеством растворителя и полезны для получения клинических эффективных композиций. Эти характеристики являются значительными для медицины, где следует избегать загрязнения лекарств.

Класс C07D501/59 с гетероатомами, непосредственно присоединенными в положении 3

нитратные соли антимикробных соединений - патент 2288231 (27.11.2006)
цефалоспориновые антибиотики, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции - патент 2281948 (20.08.2006)

пролекарства антибиотика 7-ациламино-3-гетероарилтио-3-цефемкарбоновой кислоты - патент 2279435 (10.07.2006)
производные 7-ациламино-3-гетероарилтио-3-цефемкарбоновой кислоты и содержащие их антибактериальные композиции - патент 2225868 (20.03.2004)
производные цефалоспорина, содержащая их антибактериальная композиция, производные 2-аминотиазолов в качестве промежуточных соединений и способ их получения - патент 2172317 (20.08.2001)
производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция - патент 2104280 (10.02.1998)
производные тиоалкилтиоцефалоспорина или их фармацевтически приемлемые соли, антибактериальная композиция - патент 2071963 (20.01.1997)

Класс C07D501/02 получение

способ биосинтеза цефалоспорина с с использованием нового штамма acremonium chrysogenum вкм f-4081d - патент 2426793 (20.08.2011)
способ получения динатриевой соли гемигептагидрата 7-{[2-аминотиазол-4-ил)-2-син-метоксиимино]ацетамидо}-3-{[(2,5-дигидро-6-гидрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-3-ил)тио]метил}-3-цефем-4-карбоновой кислоты - патент 2382790 (27.02.2010)
способ получения натриевой соли 7-(1-н-тетразол-1-ил)-ацетамидо-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил)- 3-цефем-4-карбоновой кислоты(цефазолина) - патент 2244716 (20.01.2005)

Класс A61K31/545 соединения, содержащие 5-тиа-1-азабицикло[420] октановые циклические системы, те соединения, содержащие циклическую систему формулы , например цефалоспорины, цефаклор, цефалексин

способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле - патент 2525158 (10.08.2014)
способ комплексного лечения хронического эндометрита у коров - патент 2524623 (27.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в ацетоне - патент 2523400 (20.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в альбумине человеческом сывороточном - патент 2522254 (10.07.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в бутиловом спирте - патент 2517214 (27.05.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди - патент 2514113 (27.04.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане - патент 2514111 (27.04.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диоксане - патент 2509559 (20.03.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в тетрагидрофуране - патент 2508095 (27.02.2014)
способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде - патент 2502510 (27.12.2013)