фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, и способ его получения

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав, обладающий противогрибковой активностью, содержащий клотримазол или кетоконазол, липофильногидрофильную основу и целевые добавки - стабилизатор, эмульгатор и консервант, отличающийся тем, что в качестве липофильногидрофильной основы содержит касторовое масло и производное метилцеллюлозы, а также дополнительно содержит бензоат натрия и янтарную кислоту при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

Клотримазол или кетоконазол - 0,5 - 10

Производное метилцеллюлозы - 1 - 5

Масло касторовое - 8 - 20

Бензоат натрия - 0,01 - 7

Янтарная кислота - 0,01 - 5

Целевые добавки - До 100

2. Способ получения фармацевтического состава по п. 1, отличающийся тем, что гидрофильную часть основы, состоящую из производного метилцеллюлозы, бензоата натрия и воды, смешивают с липофильной частью основы, состоящей из масла касторового, стабилизатора и эмульгатора, и к полученной массе добавляют раствор клотримазола или кетоконазола, янтарной кислоты и консерванта в подходящем растворителе.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения различных микозов кожи и слизистых оболочек.

Наиболее эффективными и малотоксичными противогрибковыми средствами являются клотримазол и кетоконазол. На их основе известен ряд фармацевтических составов: мазей, кремов, вагинальных гелей, эмульсий и т.д. Наиболее широко в последнее время для изготовления мазей и кремов применяют липофильно-гидрофильные основы; обеспечивающие высокое высвобождение лекарственного вещества и необходимые консистентные свойства.

Так, в патенте США N 4661493 (1987 г.) описан состав, содержащий:

Антимикотические средства - 1%

Парафин белый мягкий - 2%

Парафин жидкий - 2,5%

Стеариловый спирт - 5,5%

Стеариновая кислота - 4,5%

Кетомакрогол - 1%

Пропиленгликоль - 10%

Бензиловый спирт - 1%

Вода - до 100%

В патенте ФРГ N 3243544 (1984 г.) предложен состав с клотримазолом на липофильно-гидрофильной основе (прототип), содержащий:

Клотримазол - 10%

Спан (сорбитановый эфир жирной кислоты) - 2% (эмульгатор)

Твины (полиоксиэтиленсорбитовый эфир жирной кислоты) - 1,5 (эмульгатор)

Спермацет синтетический - 3% (липофильная основа)

Цетилстеариловый спирт - 3,5% (стабилизатор)

Изопропилмиристат - 13,5% (липофильная основа)

Бензиловый спирт - 1% (консервант)

Вода - до 100% (гидрофильная основа)

Известны также эмульсионные составы, пригодные для использования в виде мазей, гелей, кремов.

В патенте Великобритании N 2187956 (1987 г.) описан состав:

Клотримазол - 1%

Серебряная соль сульфопиридазина - 1%

Вазелиновое масло - 6%

Цетостеариловый спирт - 7,2%

Цетоманогол - 1,8%

Парафин белый - 15,0%

Глицерин - 5%

Вода - до 100%

В патенте ФРГ N 3600947 (1986 г.) описаны эмульсионные и липофильно-гидрофильные составы с клотримазолом, используемые в виде крема:

Клотримазол - 1%

Спан 60 (сорбитановый эфир жирной кислоты) - 2%

Твин 60 - 1,5%

Цетилпальмитат - 3%

Lannete (смесь первичных гексадециловых и октадециловых спиртов) - 10%

Этиленгликоль моноэтиловый эфир - 31,25%

Вода - 41,25%

Недостатком указанных составов является использование углеводородных основ (вазелин, вазелиновое масло, парафины), которые медленно и не полностью высвобождают лекарственное вещества, могут вызывать нарушение физиологических функций кожи, оказывать аллергезирующее и сенсибилизирующее действие (Технология лекарственных форм, Т. 1, с. 283, 1991, А.М. Тенцова, В.М. Грецкий. Современные аспекты исследования и производства мазе. -М.: Медицина, 1990, с. 31).

Предлагаемый новый фармацевтический состав с клотримазолом или кетоконазолом содержит в качестве липофильной части основы мази масло касторовое, обладающее преимуществами перед другими видами жиров: не вызывает аллергизирующее и сенсибилизирующее действие, не образует твердой пленки при высыхании. Гидрофильной частью основы мази предлагаемого состава является производное метилцеллюлозы, которое ранее в липофильно-гидрофильных мазях с клотримазолом или кетоконазолом не применялось. Водные растворы с метилцеллюлозой и ее производными устойчивы при хранении, нетоксичны, устойчивы к действию микроорганизмов.

В состав фармацевтической композиции введены янтарная кислота и бензоат натрия, которые ранее в составах с клотримазолом и кетоконазолом не использовались. Янтарная кислота предотвращает гидролитические процессы, пролонгирует действие лекарств, способствует заживлению ран и трещин. Бензоат натрия способствует созданию оптимального значения pH состава, угнетает развитие дрожжевых грибов и других микроорганизмов, усиливает противогрибковое действие клотримазола и кетоназола.

Предлагаемый фармацевтический состав содержит следующее соотношение ингредиентов, мас.%:

Клотримазол или кетоконазол - 0,5 - 10

Бензоат натрия - 0,01 - 7

Янтарная кислота - 0,01 - 5

Масло касторовое - 8 - 20

Моноглицерид дистиллированный - 0,7 - 2,0

Метилцеллюлоза или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы - 1 - 5

Нипагин, и/или пиросульфит натрия, и/или ионол - 0,1 - 0,2

Пропиленгликоль - 8 - 15

Эмульгатор N 1 - 2,0 - 3,5

Вода - До 100

Предлагаемое соотношение действующего и вспомогательных веществ и целевых добавок является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение необходимого качества препарата и его терапевтическое действие.

Известен способ получения лекарственных составов с клотримазолом на липофильно-гидрофильной основе (патент ФРГ N 3600947) путем плавления при 75^oC эмульгатора, основы мази, консерванта и смешения их при этой температуре с водой. Массу охлаждают до 40^oC и смешивают с соответствующим растворителем и клотримазолом. Указанный способ не позволяет получить предлагаемый фармацевтический состав с клотримазолом или кетоконазолом, поскольку он содержит принципиально новые компоненты.

Новый состав получают путем смешения гидрофильной основы мази с липофильной и последующим гомогенизированием гидрофильно-липофильной основы мази с раствором клотримазола или кетоназола в пропиленгликоле, содержащим янтарную кислоту и нипагин и/или пиросульфит натрия и/или ионол при температурах от 20 до 100^oC.

Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают 60 мл воды, 6,5 г бензоата натрия, 3,5 г метилцеллюлозы, массу перемешивают, прибавляют к ней при перемешивании смесь 3,5 г эмульгатора N 1, 2,0 г моноглицерида дистиллированного и 15,0 г масла касторового. К полученной массе добавляют раствор, содержащий 1,2 г клотримазола, с 1,3 г янтарной кислоты, 0,2 г нипагина и 13,0 г пропиленгликоля. Массу гомогенизируют в течение 2-х часов. Получают 97,5 г мази, соответствующей требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2. Загружают 60 мл воды, 0,01 г бензоата натрия, 3,0 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, массу перемешивают, прибавляют к ней при перемешивании смесь 3,0 г эмульгатора N 1, 1,5 г моноглицерида дистиллированного и 14,0 г масла касторового. К полученной массе добавляют раствор, содержащий 2,1 г кетоконазола, 0,01 г янтарной кислоты, 0,1 г ионола, 6,4 мл спирта, и 10,0 г пропиленгликоля. Массу гомогенизируют в течение 2-х часов. Получают 98,3 г мази, соответствующей требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 3. Аналогично примеру 1, загружают 2,2 г метилцеллюлозы и 8,5 г масла касторового. Получают расслаивающуюся мазь.

Пример 4. Аналогично примеру 1, загружают 5,3 г метилцеллюлозы, 21,2 г масла касторового. Получают мазь вязкой консистенции.

Пример 5. Аналогично примеру 2, загружают 10,6 г бензоата натрия и 5,3 г янтарной кислоты. Получают мазь неоднородной консистенции.

Пример 6. Аналогично примеру 1, загружают 3,2 г бензоата натрия, и 0,53 г янтарной кислоты. Получают мазь с ухудшенными фармацевтическими свойствами.

Пример 7. Аналогично примеру 2, загружают 3,0 г метилцеллюлозы, 8,0 г бензоата натрия, 14 г масла касторового, 10,6 г клотримазола, 5,3 г янтарной кислоты. Получают мазь, соответствующую требованиям на фармацевтическое средство.

Биологические испытания проведены на модели кандидоза у мышей. В экспериментах использовали нелинейных мышей массой 20 - 25 г. Модель кожного кандидоза у мышей воспроизводили в соответствии с рекомендациями, проведенными в работах Харлей, Рэй, Вилдфенера [1, 2, 3]. Для заражения применяли 3-суточную культуру Candida albicans, выращенную на твердой среде Сабуро. Для увеличения чувствительности к Candida albicans мышам предварительно (за 3 суток до заражения) однократно п/к вводили гидрокортизон в дозе 5 мг/кг и аллоксан в дозе 200 мг/кг, а также смазывали предварительно выстриженный на боку участок кожи 0,5% раствором гидрокортизона ацетата и 0,25% раствором неомицина (начиная за 3 дня до заражения и в течение 2 дней после заражения)

В предварительных экспериментах была определена заражающая доза Candida albicans - 10 микробных тел/мышь, которую вводили мышам п/к в объеме 50 мкл в заранее подготовленный участок. Лечение мазями клотримазола начинали через 2 суток после заражения. Мазь наносили тонким слоем на воспаленный участок кожи и вокруг нее 1 раз в сутки до исчезновения признаков воспаления. Степень поражения (СП) оценивали по 3-х бальной системе, исходя из следующих критериев:

1 балл - гиперемия, отек < 5 мм;

2 балла - гиперемия, отек > 5 мм:

3 балла - отек, изъязвление.

Кроме того, на день "3", "5" и "7" после заражения у мышей отбирали каловые шарики и проводили высев на среду Сабуро для определения степени обсеменения спорами Candida albicans.

На чертеже представлены графики изменения степени поражения (СП) у мышей разных групп в процессе лечения мазями клотримазола. На основе этих результатов рассчитывали в группах среднее время полного излечения (снижение индекса СП до 0,5) и среднее время снижения индекса СП на 50% (скорость выздоровления). Результаты представлены в таблице.

Споры Candida albicans высевались из кала в течение 5 дней после заражения по всех трех группах мышей (у 30 - 70% мышей животных). Как видно из таблицы 1, предлагаемая мазь клотримазола проявляет высокую противогрибковую активность, уменьшая в 1,9 раза время полного излечения и увеличивая в 1,7 раза скорость улучшения состояния. Экспериментальные данные свидетельствуют, что предлагаемый состав превосходит препарат сравнения: средняя продолжительность заболевания составляла при использовании предлагаемой мази клотримазола - 6,2 + 0,4 дня, тогда как при использовании известной мази клотримазола - 8,0 + 1,03 дня.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что новый фармацевтический состав - мазь клотримазола, проявляет высокую противогрибковую активность.

Клинические данные по лечению больных 1% мазью клотримазола предлагаемого нового состава.

Проведено лечение 20 больных, 12 женщин и 8 мужчин в возрасте 25 - 48 лет, с диагнозами: урогенитальный кандидоз (17 больных), разноцветный лишай (3 больных). Положительные результаты получены у 15 из 17 пациентов, страдающих урогенитальным кандидозом и у всех пациентов с разноцветным лишаем.

Пример 1. Больная У., 27 лет. Поступила с жалобами на зуд в мочевыводящих путях и обильные выделения. При лабораторном исследовании отмечен рост грибов рода Candida. 1 курс лечения: гинопеварил - свечи во влагалище 2 раза в сутки в течение 7 дней. После курса лечения жадобы прежние. При лабораторном исследовании повторно отмечен рост грибов Candida 2-N курс лечения; 1% клотримазоловая мазь предлагаемого состава вводилась во влагалище во виде тампона, ежедневно, 1 раз в день, на ночь, в течение 7 дней. После курса лечения жалобы исчезли. При контрольном лабораторном исследовании через 7 дней после окончания лечения Candida отсутствует.

Пример 2. Больной К., 32 лет. При осмотре обнаружен разноцветный лишай" на гладкой коже груди. 1% клотримазоловая мазь назначена наружно на кожу 1 раз в день в чередовании с 5% салициловорезорпиновым спиртом. Высыпания на коже разрешились через 3 дня. Рекомендовано продолжение курса лечения до 10 дней с целью профилактики рецидива заболевания.

Пример 3. Больной С., 31 год. В течение 2 месяцев на головке полового члена периодически появляются зудящие пятнистые высыпания, которые проходят самостоятельно через 4 - 6 дней и появляются вновь через 1 - 2 дня после полового контакта с женой. При лабораторном исследовании у обоих супругов отмечен рост грибов рода Candida. Диагноз: урогенитальный кандидоз. Лечение - 1% клотримазоловая мазь наружно на слизистую оболочку головки полового члена 1 раз в день, на ночь, ежедневно, 10 дней. Высыпания полностью разрешились, зуда нет. При контрольном лабораторном исследовании через 7 дней после окончания лечения Candida отсутствует. Жене пациента назначена 1% клотримазоловая мазь, которая вводилась во влагалище в виде тампона, ежедневно, 1 раз в день, на ночь, в течение 7 дней. При контрольном лабораторном исследовании через 7 дней после окончания лечения Candida отсутствует.