производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их фармацевтически приемлемые соли и композиция, обладающая кардиоваскулярной активностью

Формула изобретения

1. Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина формулы I



где R₁ и R₂ - различные и означают атом водорода или группу OY";

Y, Y" - одинаковые или различные и означают атом водорода или ацил, происходящий из нормальной или разветвленной C₁-C₆-алифатической карбоновой кислоты, этилкарбаминовой кислоты;

R₃ - атом водорода, C₁-C₄-алкил;

R₄, R₅ - одинаковые или различные и означают атом водорода или галогена, C₁-C₃-алкил или алкоксигруппу;

m = 1-2;

n = 3-7;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R₁ означает группу OY";

R₂, Y, Y" означают атом водорода;

n = 5, 6, 7.

3. Соединение по п. 1, где R₁ означает группу OY", R₂, Y, Y" означают атом водорода, n = 6, m = 1,

R₄, R₅ одинаковые или различные и означают атом водорода, метил, метоксигруппу или хлор.

4. Соединение по п.1, где Y и Y" одинаковые или различные и означают ацил, происходящий из уксусной, пропионовой, масляной, изомасляной кислот.

5. Соединение по п.1, находящееся в оптически активной форме.

6. Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина формулы I по п.1, обладающие свойствами агониста допаминэргических рецепторов.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая кардиоваскулярной активностью, включающая в качестве активного ингредиента производное аминотетралина и традиционные добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного аминотетралина она содержит 2-амино- 1,2,3,4-тетрагидронафталин формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, оказывающим воздействие на сердечно-сосудистую систему, в частности, к производным 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, обладающим свойствами агониста допаминэргических рецепторов, и фармацевтическим композициям на их основе.

Известно, что различные гидроксилированные производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина являются агонистами допаминэргических рецепторов. В связи с этим были проведены различные исследования для определения зависимости: активность-строение, с целью выявления структур с наилучшей допаминэргической активностью и исключающих при этом нежелательное действие допамина.

Интересный обзор таких исследований приведен в работе, опубликованной H. E. Katerinopoulos и D. T. Schuster в "Drugs of the Future", т.12(3), стр. 223-253 (1987).

Однако, несмотря на проведенные исследования топология допаминэргических рецепторов все еще не выяснена, хотя в последние десять лет и был предложен ряд моделей рецептора.

Среди соединений, тесно связанных с допамином и/или 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталином, отдельными авторами обнаружено, что наличие C₃ - C₄-алкильного заместителя в аминогруппе является одним из условий появления допаминэргической активности, а вот остаток второго заместителя аминогруппы так и не был выявлен.

Тем не менее, в литературе имеется несколько примеров, показывающих, что структура этих двух заместителей аминогруппы может меняться в широких пределах, и на практике небольшие изменения в молекуле могут повлиять как количественно, так и качественно, на фармакологическую активность весьма заметно.

Ниже приводятся наиболее важные примеры.

В ЕРА 0072061 (Fisons) раскрыты, среди прочих, производные допамина и амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, имеющие моно- или дизамещенный аминофрагмент формулы



в которой

X означает - (CH₂)_n-группу, возможно замещенную гидроксигруппой; n = 1-7; R₁ и R₂ одинаковые или различные и означают водород, алкил или фенил; D₂ означает водород, алкил, фенил, алкил, замещенный фенилом, в свою очередь замещенный галогеном, алкилом, аминогруппой, алкоксигруппой или нитрогруппой, или D₂ может означать фенилэтильный остаток допамина или гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтильный остаток.

Среди соединений, раскрытых в EPA 0072061, приведено соединение формулы



получившее международное тривиальное название допексамин (The Merk Index, XI изд., N 3418, стр. 538) и являющееся единственным соединением, которое, насколько это известно в настоящее время получено и используется в медицине для лечения острой сердечной недостаточности.

Важно то, что допексамин, несмотря на отданное ему предпочтение среди нескольких соединений, раскрытых и приведенных в виде примеров в EPA 0072061, является менее активным, чем допамин, агонистом допаминэргических рецепторов, и, как и допамин, не абсорбируется при пероральном введении [A. Fitton и P.Benfield, Drugs, 39(2), 308-330 (1990)].

В EPA 0142283 (Fisons) раскрывается класс соединений, являющихся аналогами допексамина, в которых аминогруппа допаминового остатка является также вторичной.

В литературе описывается несколько примеров соединений, имеющих строение катехоламина, сохраняющих благоприятное действие допексамина и вводимых также пероральным путем, или повышающих селективное действие по отношению к обоим допаминэргическим рецепторам. Однако, насколько известно, ни одно из этих соединений не проявляет всех необходимых свойств.

Для специфичного лечения гипертензии и застойной сердечной недостаточности в медицине все еще ощущается необходимость в лекарствах, являющихся более сильными, чем допамин, допаминэргическими агонистами, но не проявляющих селективного действия относительно специфичного подтипа рецептора (D₁ или D₂), которые не взаимодействуют с другими рецепторными системами, особенно с и , 5-ГТ₂ рецепторами и которые одновременно не оказывают либо нежелательного действия, либо неблагоприятного терапевтического воздействия допамина, такого как отсутствие абсорбции при пероральном введении и короткий срок действия (Goodman and Gilmans, VII изд., стр. 161-163).

В этой связи стоит отметить EPA 0321968 (Simes Societa Italiana Medicinali e Sintetici S.p.A., в настоящее время Zambon Group S.p.A.), в котором раскрыты соединения формулы:



где

R и R₁ являются одинаковыми или различными и означают водород или ацил, являющийся производным возможно замещенных алифатических, ароматических или гетероароматических карбоновых кислот или возможно замещенных карбаминовых или угольных кислот или фосфорной кислоты; n и p = 0-1; m = 1, 2, 3 и 4; n+p = 1, m+n = 2, 3 или 4; R₂ и R₃, которые одинаковые или различные, означают водород, атом галогена, алкил или алкоксигруппу;

и фармкопозиции на их основе.

Соединения, описанные в EPA 321968, являются агонистами D₁ и D₂ допаминэргических рецепторов, одновременно оказывают ₁- антагонистическое действие, не взаимодействуют с другими рецепторными системами и вследствие их активности при пероральном введении могут быть превращены в приемлемые пролекарства.

В настоящее время обнаружены агонисты допаминэргических рецепторов с более высокий, чем у допамина, активностью, по существу не взаимодействующие с другими рецепторными системами и, что важнее всего, которые абсорбируются при пероральном введении и обладают пролонгированным действием.

Такими соединениями согласно настоящему изобретению являются производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина общей формулы I:



в которой

R₁ и R₂, которые являются различными, и означают атом водорода или группу OY";

Y и Y", одинаковые или различные, и означают атом водорода или ацил, являющийся остатком нормальной или разветвленной C₁ - C₆ алифатической или C₁ - C₆ алкилкарбаминовой кислоты;

m = 1 или 2;

n = 3-7;

R₃ - атом водорода или C₁ - C₄-алкил;

R₄ и R₅ одинаковые или различные и означают атом водорода или галогена, C₁ - C₃-алкил или алкоксигруппу;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения настоящего изобретения являются агонистами допаминэргических рецепторов, которые активны также и при пероральном введении и которые отличаются длительным сроком действия, вследствие чего применимы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, для лечения артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, для лечения периферийной артериопатии и недостаточности сосудов мозга.

Предпочтительны соединения формулы I, где R₁ означает группу OY"; R₂ Y, Y" означают атом водорода; n = 5, 6, 7.

В частности, предпочтительны соединения формулы I, где R₁ означает группу OY", R₂, Y, Y" означают атом водорода, n = 6, m = 1, R₄ и R₅ одинаковые или различные и означают атом водорода, метил, метоксигруппу или хлор.

Из соединений формулы I предпочтительны также соединения формулы I, где Y, и Y" одинаковые или различные и означают ацил, являющийся остатком уксусной, пропионовой, масляной, изомасляной кислоты.

Соединения формулы I имеют по меньшей мере один асимметрический атом углерода, вследствие чего существуют в виде стереоизомеров.

Соединения формулы I могут быть в виде стереизомерных смесей, а также в виде отдельных стереоизомеров.

При этом желательно, чтобы соединения формулы I находились в оптически активной форме.

Характерные значения алкила или алкоксигруппы в определениях R₃, R₄, R₅ и R₆ включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, метокси-, этокси-, н-пропокси- и изопропоксигруппу.

Атомы галогена - это фтор, бром, хлор и йод.

Термин "ацил, являющийся остатком алифатической карбоновой кислоты" означает ацильный радикал, происходящий из нормальной или разветвленной алифатической карбоновой кислоты с 1-6 атомами углерода, возможно замещенный фенилом, галогеном или алкоксигруппами; характерным примером такой группы является ацильная группа из следующих кислот: муравьиной, уксусной, пропионовой, масляной, изомасляной, валериановой и пивалеиновой.

Согласно общим представлениям о производных катехола соединения формулы I, где по меньшей мере одна из групп Y и Y" отлична от водорода, являются про-лекарствами соответствующего соединения катехола формулы I (Y=Y"=H).

Из соединений формулы I к рекомендуемым в качестве пролекарств относятся соединения I, в которых Y и Y" различны и представлены ацилом, являющимся производным уксусной, пропионовой, масляной, изомасляной и алкилкарбаминовой кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли с органическими или неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, аспарагиновая, метансульфоновая кислота и 3,7-дитрет.-бутилнафталин-1,5-дисульфокислота (дибудиновая кислота).

Соединения формулы I могут быть получены нижеуказанным способом.

Способ состоит в реакции между соединением формулы



где

R₇ означает атом водорода или защитную группу, выбранную, например, из метила, бензила, бензоила и 4-метоксибензоила;

R₈ и R₉ отличаются друг от друга и означают атом водорода или группу -OR₇;

m имеет значения, указанные выше для формулы I;

и кислотой общей формулы



в которой

n, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше для формулы I; или ее реакционноспособным производным, таким как ацилгалогенид или смешанный ангидрид, возможно образуемым in situ, в инертном растворителе и в присутствии основания, такого как карбонат или бикарбонат щелочного металла или третичный амин с получением промежуточных соединений формулы



где

m, n, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉ принимают значения, указанные для формул II и III.

Соединения формулы IV восстанавливают до или после, если это необходимо, деблокирования гидроксигрупп, с получением соединений формулы I.

Восстановление соединений формулы IV может быть осуществлено с использованием электрофильных восстановителей, в частности, диборана, возможно в виде комплекса с диметилсульфоксидом, тетрагидрофураном, алифатическими аминами, такими как триэтиламин или ароматическими аминами, такими как N,N-диэтиланилин или пиридин.

Или же восстановление может быть проведено нуклеофильными восстановителями, такими как гидриды металлов, например, литийалюминийгидридом.

Реакцию восстановления ведут в приемлемом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан.

Деблокирование гидроксигрупп, когда необходимо, проводят обычным методом, например, гидролизом или гидрогенолизом.

Соединения формулы II известны или могут быть легко получены по известным методикам (патент Великобритании 1509454, The Wellcome Foundation Ltd.).

Соединения формулы III также либо известны, либо могут быть легко синтезированы обычными способами, например, конденсацией аминокислоты формулы



в которой

R₃ и n принимают значения, указанные для формулы I, с ацилгалогенидом формулы



в которой

R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше для формулы I, и X представляет атом хлора или брома.

Способ получения соединений формулы I может состоять из другой последовательности стадий.

Так, соединение формулы II может вначале взаимодействовать с аминокислотой формулы V или ее реакционноспособным производным с получением промежуточного соединения формулы



в которой

m, n, R₃, R₇ И R₉ принимают значения, указанные для формул I или II,

которое затем ацилируют ацилгалогенидом формулы VI с получением в результате промежуточного соединения формулы IV. Последующим восстановлением вышеприведенными способами получают соединения формулы I.

Соединения формулы I в оптически активной форме могут быть получены оптическим разделением или стереоспецифическим или стереоселективным синтезом с использованием оптически активного исходного соединения формулы II. Получение соединений формулы I может быть осуществлено этерификацией одной или обоих гидроксигрупп по обычным методикам.

Перед проведением реакции этерификации может оказаться полезной защита вторичной аминогруппы (N-R₃, когда R₃ = H), например, в виде бензилоксикарбонильного производного.

Такая защитная группа после этерификации может быть легко удалена, например, гидрогенолизом.

Получение солей соединений формулы I проводят обычными методами.

Соединения формулы I являются агонистами D₁ и D₂ допаминэргических рецепторов, которые по меньшей мере в 2-10 раз более активны, чем допамин, что показано в in vitro испытаниях на связывание (пример 11).

Кроме того, эти соединения более активны по сравнению с допексамином, а также по сравнению с соединениями, вскрытыми в вышецитированном EPA 0321968.

Испытания, проведенные с целью выявить взаимодействие с другими рецепторными системами, показали, что соединения формулы I с другими системами не взаимодействуют, то есть соединения обладают высокой специфичностью.

Соединения формулы I не оказывают действия на центральную нервную систему, и это является еще одним ценным свойством, не присущим другим соединениям, имеющим структуру катехоламина.

Селективность и специфичность действия к рецептору в сочетании с отсутствием действия на центральную нервную систему делает соединения формулы I особенно пригодными для лечения сердечно-сосудистых нарушений и главным образом в антигипертензивной терапии, в терапии застойной сердечной недостаточности, ренальной недостаточности, для лечения периферийной артериопатии и недостаточности сосудов мозга.

Помимо указанной выше более высокой фармакологической активности особенностью соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, отличающих их от ранее известных соединений, является способность соединений абсорбироваться при пероральном введении, а также в длительности срока их действия (пример 12).

Поэтому при практическом применении в медицине соединения формулы I могут быть введены путем вливания, а также парентеральным путем, что отличает их от допамина и допексамина.

Терапевтические дозировки соединений, как правило, будут находиться в интервале от 10 мг до 1 г в день и5-300 мг при каждом пероральном введении.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим кардиоваскуляторной активностью, включающим в качестве активного ингредиента производное амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина и традиционные добавки. В качестве производного амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина она содержит соединение формулы I или его фармацевтически-приемлемую соль в эффективном количестве.

Соединения формулы I могут входить в состав фармацевтической композиции, предназначенной как для парентерального, так и для орального введения. Примерами таких фармацевтических композиций являются таблетки, драже, покрытые сахаром или пленкой, а также сиропы и ампулы, как для орального, так и для внутримышечного, подкожного или внутривенного введения. При этом любое соединение формулы I в составе указанной композиции используется в качестве действующего (активного) начала. Таким образом, заявленная фармацевтическая композиция содержит по крайней мере одно из вышеуказанных соединений формулы I, а также общеизвестные фармацевтически приемлемые наполнители. Примерами наполнителей, пригодных для приготовления фармацевтической оральной композиции, являются глицерин, крахмал, РЭГи (полиэтиленгликоли), смола трагаканта и гуммиарабик, двуокись кремния, лактоза, поливинилпирролидон, сахароза, глюкоза, сорбитол, стеарат магния и кальция, тальк, лаурилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлоза. Примерами наполнителей, пригодных для приготовления фармацевтических парентеральных композиций, являются бидистиллированная вода, пропиленгликоль, этилолеат.

Приготовление фармацевтических препаратов может быть осуществлено по традиционным методикам.

В некоторых случаях для достижения специфического лечебного или фармацевтического эффекта при получении фармацевтических препаратов настоящего изобретения более удобным может оказаться применение пролекарства формулы I.

Например, применение пролекарства может способствовать улучшению свойств препарата или совместимости с другими активными компонентами.

Выбор соединения формулы I в виде катехина (Y=Y"=H) или соответствующего пролекарства определяется техническими знаниями специалиста.

Нижеследующие примеры даются с целью лучшей иллюстрации настоящего изобретения.

Пример 1

Получение (S)-N-пропил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина, гидрохлорида

Способ А

К раствору (S)-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (50 г, 241 ммоль) и пропиональдегида (14,8 г, 255 ммолей) в этаноле (95^o, 300 мл) добавляют 10% палладий на угле (50% в воде).

Реакционную смесь перемешивают 7 часов при 35^oC под давлением водорода в 2,7 атм.

Катализатор отфильтровывают и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в абсолютном этаноле (300 мл) и добавляют раствор хлористоводородной кислоты в этиловом эфире (15% масс/об) до четко кислого значения pH.

Осадок фильтруют и сушат в вакууме при 40^oC.

Соединение, указанное в заголовке, получают в виде белого вещества (57,6 г) с т.пл. 257 - 262^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) (частей на миллион): 0,96 (t, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,8 - 3 (m, 4H), 3,13 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,89 (d, 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 250 (M⁺1).

По той же методике, но с использованием бутиральдегида вместо пропиональдегида и бромистоводородной кислоты вместо хлористоводородной кислоты, получают следующее соединение:

гидробромид (S)-N-бутил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина

Т. пл. 226 - 228^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) (свободное основание) (ч/млн): 0,9 (t, 3H), 1,26 - 1,62 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,81 - 3,05 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,7 (d, 1H), 6,87 (d, 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 264 (M⁺1).

Способ B

К раствору (S)-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (31 г, 150 ммолей) и триэтиламина (23 мл, 165 ммолей) в диметилформамиде (310 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют пропионилхлорид (14,3 мл, 165 ммолей).

Реакционную смесь перемешивают 1 час, затем переносят в воду (1,5 л), осадок отфильтровывают и промывают водой.

После сушки в вакууме при 50^oC получают (S)-N-пропионил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин (32,8 г), т.пл. 149 - 151^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) (свободное основание) (ч/млн): 1,14 (t, 3H), 1,7 - 1,8 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,18 (q, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,75 - 3 (m, 3H), 3,04 (dd, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 5,47 (br.d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 264 (M⁺1), 190.

К раствору (S)-N-пропионил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина (22,5 г, 85,4 ммолей), полученного вышеприведенным способом, в безводном тетрагидрофуране (900 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляют комплекс боран-диметилсульфид (82 мл, 854,4 ммоля). Реакционную смесь кипятят 1,5 часа. После охлаждения до 15^oC осторожно по каплям добавляют раствор 36%-ной соляной кислоты (9,5 мл) в метаноле (247 мл). Реакционную смесь кипятят 2 час, затем растворитель (примерно 500 мл) отгоняют при атмосферном давлении и остаток испаряют досуха в вакууме. Полученный сырой продукт растворяют в абсолютном этаноле и раствор нагревают до кипения с получением после охлаждения и фильтрования заглавного соединения (23 г) с теми же физико-химическими и спектральными характеристиками, что и у продукта, полученного способом A.

По той же методике получено следующее соединение:

гидробромид (S)-N-бутил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламин с теми же физико-химическими и спектральными характеристиками, что и у продукта, полученного способом A.

Пример 2

Получение гидробромида (S)-N-пропил-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина

Раствор гидрохлорида (S)-N-пропил-5,6-диметокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (22 г, 76,9 ммоля), полученного по методике примера 1, в 48%-ной бромистоводородной кислоте (220 мл) кипятят (около 130^oC) 3 часа.

Растворитель испаряют досуха в вакууме, остаток растворяют в толуоле и растворитель испаряют досуха. Полученный сырой продукт суспендируют в этилацетате и после фильтрования получают соединение, указанное в заголовке, т. пл. 219 - 222^oC.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 0,93 (t, 3H), 1,68 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,4 - 2,55 (m, 1H), 2,7 - 3,1 (m, 5H), 3,31 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,61 (d, 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 222 (M⁺1).

По аналогичной методике получают следующее соединение:

гидробромид (S)-N-бутил-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина

Т. пл. 240 - 242^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 2,13 - 3,11 (m, 7H), 3,38 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,6 (d, 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 236 (M⁺1).

Пример 3

Получение гидрохлорида (R)-N-пропил-6,7-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина

К раствору (R)-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (5 г, 19 ммолей) и пропиональдегида (1,1 г, 19 ммолей) в этаноле (95^o, 150 мл) добавляют 10%-ный палладий на угле (50% в воде) (0,5 г).

Реакционную смесь перемешивают 8 часов при 35^oC под давлением водорода в 2,7 атм.

Катализатор отфильтровывают и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в абсолютном этаноле (100 мл) и добавляют раствор хлористоводородной кислоты в этиловом эфире (15% мас./об.) до четко кислого значения pH.

Растворитель испаряют и сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (230 - 400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен/метанол/уксусная кислота (90 : 10 : 1).

Соединение, указанное в заголовке, (3,8 г) получено в виде белого вещества с т.пл. 201 - 203^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 0,93 (t, 3H), 1,56 - 1,78 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,53 - 3,02 (m, 6H), 3,30 (m, 1H), 6,46 (s, 2H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 222 (M⁺1).

По аналогичной методике получено следующее соединение:

гидрохлорид (R)-N-бутил-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламин

Т. пл. 126 - 128^oC.

¹H-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 0,89 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,54 - 1,80 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,67 - 2,78 (m, 3H), 2,85 - 3,10 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 6,45 (s, 2H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 236 (M⁺1).

Пример 4

Получение 6-[(2-метоксифенокси)ацетиламино]гексановой кислоты

К раствору 6-аминогексановой кислоты (13,1 г, 0,1 моля) и гидроксида натрия (4 г, 0,1 моля) в воде (36 мл) при интенсивном перемешивании по каплям одновременно добавляют раствор (2-метоксифенокси)ацетилхлорида (24 г, 0,12 моля) в хлористом метилене (26 мл) и раствора гидроксида натрия (4,8 г, 0,12 моля) в воде (26 мл).

Через 1 час фазы разделяют, водную фазу промывают хлористым метиленом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Полученную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряют. Очисткой полученного сырого продукта колоночной хроматографией на силикагеле (230 - 400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен/метанол (9 : 1) получают соединение, указанное в заголовке, (20 г), с т. пл. 69 - 70^oC (этилацетат).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) (ч/млн): 1,37 (m, 2H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,9 - 7,05 (m, 4H), 7,1 (br.t., 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 296 (M⁺1).

По аналогичной методике получены следующие соединения:

6-[(2-хлорфенокси)ацетиламино]гексановая кислота

Т. пл. 87 - 88^oC,

¹H-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 1,12 - 1,33 (m, 2H), 1,35 - 1,56 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,93 (br.t., 1H), 11,98 (br.s., 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 300 (M⁺1).

6-[[(2-хлор-4-метил)фенокси]ацетиламино]гексановая кислота

Т. пл. 92 - 95^oC,

¹H-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 1,12 - 1,31 (m, 2H), 1,32 - 1,56 (m, 4H), 2,16 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,89 (br.t., 1H), 12,02 (br.s., 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 318 (M⁺1).

6-[[(2-метокси-4-метил)фенокси]ацетиламино]гексановая кислота

масло,

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) (ч/млн): 1,24 - 1,42 (m, 2H), 1,45 - 1,7 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,31 (t, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,65 - 6,80 (m, 3H), 7,08 (br.t., 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 310 (M⁺1).

3-[(2-метоксифенокси]ацетиламино]пропионовая кислота

Т. пл. 95 - 97^oC,

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 2,42 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,77 и 3,79 (2s, 3H), 4,42 и 4,62 (2s, 2H), 6,8 - 7,03 (m, 4H), 7,96 (br.t., 1H), 12,42 (br.s., 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 254 (M⁺1).

3-[(2-хлорфенокси)ацетиламино]пропионовая кислота

Т.пл. 143 - 144^oC,

¹H-ЯМР (200 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 2,43 (t, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,98 (br.t., 1H), 12,3 (br.s, 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 258 (M⁺1).

3-[[(2-метокси-4-метил)фенокси]ацетиламино]пропионовая кислота масло

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) (ч/млн): 2,28 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 6,63 - 6,78 (m, 3H), 7,56 (br.t., 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 268 (M⁺1).

Пример 5

Получение 6-[N-метил-N-[(2-метоксифенокси)ацетил] амино]гексановой кислоты

К раствору, приготовленному пробулькиванием в течение 20 минут при - 10^oC в толуоле (150 мл) газообразного металмина, при перемешивании добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен (ДБУ) (12,8 г, 84 ммоля) и этиловый эфир 6-бромгексановой кислоты (12,3 г, 55 ммолей). Затем температуру повышают до 20^oC и реакционную смесь перемешивают 1 час. Избыток метиламина удаляют пробулькиванием азота при пониженном давлении до нейтрального значения pH.

К перемешиваемой реакционной смеси добавляют раствор (2-метоксифенокси)ацетилхлорида (5,4 г, 27 ммолей) в толуоле (10 мл). Спустя час добавляют насыщенный раствор хлористого натрия и фазы разделяют.

Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряют при пониженном давлении.

Полученный сырой продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (230 - 400 меш) с элюированием петролейным эфиром (т.кип. 40 - 70^oC)/этилацетатом (1:1).

Получают 2,6 г этилового эфира 6-[N-метил-N-[(2-метоксифенокси)ацетил] амино]гексановой кислоты.

¹H-ЯМР (200 МГГц, CDCl₃) (ч/млн): 1,23 (t, 3H), 1,30 - 1,74 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 2,18 - 2,34 (m, 3H), 2,9 и 3,04 (2s, 3H), 3,30 - 3,45 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,79 - 6,99 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 338 (M⁺1).

К перемешиваемому раствору этилового эфира 6-[N-метил-N-[(2-метоксифенокси)ацетил] амино] гексановой кислоты (2,5 г, 7,4 ммоля) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляют раствор гидроксида калия 1,1 г, 19,4 ммоля) в воде (5 мл).

Реакционную смесь перемешивают 30 минут, подкисляют 1 н. соляной кислотой до pH 1 и растворитель испаряют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают смесью хлористого метилена с водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель испаряют при пониженном давлении.

Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (230 - 400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен/метанол/уксусная кислота (95:5:1).

Получают 1,8 г соединения, указанного в заголовке, в виде масла.

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) (ч/млн): 1,30 (m, 2H), 1,42 - 1,69 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,91 и 3,04 (2s, 3H), 3,30 - 3,41 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,8 - 6,98 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, аммиак, положительные ионы): 310 (M⁺1).

По аналогичной методике получены следующие соединения:

6-[N-метил-N-[[(2-хлор-4-метил)фенокси]ацетил]амино]гексановая кислота

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) (ч/млн): 1,14 - 1,71 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,91 и 3,06 (2s, 3H), 3,37 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H).

Масс-спектр (химическая ионизацация, изобутан, положительные ионы): 328 (M⁺1).

3-[N-метил-N-[(2-метоксифенокси)ацетил]амино]пропионовая кислота

Т.пл. 71 - 73^oC,

¹H-ЯМР (200 ГМц, DMSO-d₆) (ч/млн): 2,41 и 2,6 (2t, 2H), 2,79 и 3,00 (2s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,72 и 4,81 (2s, 2H), 6,76 - 6,99 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая иононизация, изобутан, положительные ионы)% 268 (M⁺1).

3-[N-метил-N-[[(2-хлор-4-метил)фенокси]ацетил]амино]пропионовая кислота

т.пл. 143 - 145^oC,

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) (ч/млн): 2,24 (s, 3H), 2,62 и 2,69 (2t, 2H), 2,93 и 3,14 (2s, 3H), 3,62 и 3,76 (2t, 2H), 4,71 и 4,80 (2s, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 286 (M⁺1).

Пример 6

Получение дигидрохлорида (S)-(-)-N-пропил-N- [6-[2-(2-метоксифенокси] этиламино]гексил]-5,6-дигидрокси -1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 1)

Способ A

а) К раствору 6-[(2-метоксифенокси)ацетиламино]гексановой кислоты (63,5 г, 215 ммолей) полученной по методике примера 4, в хлористом метилене (420 мл) добавляют хлористый тионил (68,2 г, 573 ммоля). После выдерживания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь испаряют досуха при пониженном давлении. Полученный в виде желтого масла остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

б) К раствору гидробромида (S)-N-пропил-5,6-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (50 г, 165 ммолей), полученного по методике примера 2, в воде (1000 мл) в атмосфере азота добавляют борат натрия (66,6 г) 331 ммоль). Смесь нагревают при 70^oC до полного растворения, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют хлористый метилен (100 мл), карбонат калия (178,3 г, 1,290 моля) и при интенсивном перемешивании раствор желтого остатка (полученного по методике вышеприведенного пункта а) в хлористом метилене (400 мл). После выдерживания 1 час при комнатной температуре добавляют толуол (500 мл).

После подкисления концентрированной соляной кислотой фазы разделяют. Водную фазу вновь экстрагируют хлористым метиленом (500 мл).

Собранные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют досуха. Полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране (334 мл) и к раствору медленно при перемешивании добавляют комплекс боран-диметилсульфид (172 г, 2,143 моля). Температура самопроизвольно повышается до 35^oC, реакционную смесь выдерживают при этой температуре 30 минут, после чего кипятят 1,5 часа.

После охлаждения до 5^oC в течение часа добавляют раствор 37%-ной хлористоводородной кислоты (85,2 г, 0,864 ммоля) в метаноле (643 мл).

Реакционную смесь кипятят 1 час, концентрируют отгонкой растворителя (примерно 750 мл) при атмосферном давлении и затем при пониженном давлении досуха. Остаток растворяют в метаноле (830 мл), растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют абсолютный этанол (830 мл) и растворитель вновь отгоняют. Снова добавляют абсолютный этанол (830 мл) затем раствор хлористоводородной кислоты в этиловом эфире (10 мл, 15% мас./об.).

После испарения растворителя остаток растворяют в абсолютном этаноле (660 мл), добавляют этилацетат (1170 мл) и смесь охлаждают 24 часа при 0 - 5^oC. Кристаллический продукт отфильтровывают и после сушки в вакууме при 30^oC получают соединение 1 в виде белого вещества с т.пл. 193 - 194^oC.

[]_D= -32,5^o (1% в метаноле).

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 0,92 (t, 3H), 1,34 (br.s, 4H), 1,70 (m, 7H), 2,28 (m, 1H), 2,4 - 2,6 (m, 1H), 2,8 - 3,2 (m, 9H), 3,30 (t, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85 - 7,05 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 472 (M⁺1).

По аналогичной методике получены следующие соединения:

дигидрохлорид (R)-N-пропил-N-[6-[2- (2-метоксифенокси)этиламино]гексил] -6,7-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 2)

¹H-ЯМР (200 МГЦ, D₂O) (ч/млн): 0.78 (t,3H), 1,19-2,06 (m, 12H), 2,45-3,13 (m, 10H), 3,3 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,46 (s, 2H), 6,77-6,92 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 471 (M⁺1).

дигидрохлорид (S)-N-бутил-N-[6-[2- (2-метоксифенокси)этиламино]гексил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 3)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,75 (t, 3H), 1,11-1,67 (m, 12H), 2,16-2,46 (m, 2H), 2,36-3,15 (m, 10H), 3,29-3,34 (m, 2H), 3,41-3,57 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,11-4,16 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,81-6,93 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 485 (M⁺1).

дигидрохлорид (S)-N-бутил-N-[6-[2- (2-хлорфенокси)этиламино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина (соединение 4)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,74 (t,3H), 1,11-1,77 (m, 13H), 2,05-2,17 (m, 1H), 2,35-3,57 (m, 13H), 4,17-4,22 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,8-7,26 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 489 (M⁺1).

дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[6-[2-[(2-хлор-4-метил)фенокси]этил- амино] гексил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 5)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,79 (t,3H), 1,24-1,75 (m, 11H), 2,04 (s, 3H), 2,03-2,15 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,34-3,53 (m, 11H), 4,15 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 489 (M⁺1). дигидрохлорид (R)-N-пропил-N-[6-[2-[(2-хлор-4-метил)фенокси] этил- амино]гексил]-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 6)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,79 (t, 3H), 1,20-1,69 (m, 10H), 1,47-2,06 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,53-3,08 (m, 10H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,4-3,55 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,06-4,11 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 6,60-6,77 (m, 3H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 485 (M⁺1).

дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]- пропил] -5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 7)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,8 (t, 3H), 1,50-2,18 (m, 6H), 2,36-3,23 (m, 10H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,14-4,19 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,83-6,91 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 429 (M⁺1).

дигидрохлорид (R)-N-пропил-N-[3-[2- (2-хлорфенокси)этиламино]пропил]-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро- 2-нафтиламина (соединение 8)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,79 (t, 3H), 1,48-2,14 (m, 6H), 2,46-3,20 (m, 10H), 3,37-3,57 (m, 3H), 4,19-4,24 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,8-7,25 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 433 (M⁺1).

дигидрохлорид (S)-N-бутил-N-[3-[2- [(2-метокси-4-метил)фенокси] этиламино]пропил]-5,6- дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 9)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,75 (t, 3H), 1,11-1,30 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,60-2,15 (m, 2H), 1,97-2,15 (m, 2H), 2,34-3,22 (m, 10H), 3,31-3,36 (m, 2H), 3,44-3,57 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,6-6,78 (m, 3H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 457 (M⁺1).

дигидрохлорид (S)-N-[2-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро)нафтил]-N-пропил-N"-метил-N"-[2-(2-метоксифенокси)этил] -1,6-гександиамина (соединение 10)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,78 (t, 3H), 1,16-2,07 (m, 12H), 2,76 (s, 3H), 2,26-3,54 (m, 13H), 3,63 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,74-6,86 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 485 (M⁺1).

дигидрохлорид (R)-N-бутил-N-[2-(6,7-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро)нафтил] -N"-метил-N"-[2-(2-метоксифенокси)этил] -1,6- гександиамина (соединение 11)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,74 (t, 3H), 1,14-1,71 (m, 12H), 1,48-2,04 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,54-3,53 (m, 13H), 3,67 (s, 3H), 4,2 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,76-6,93 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 499 (M⁺1).

дигидрохлорид (S)-N-[2-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро)нафтил]-N-пропил-N"-метил-N"-[2- [(2-хлор-4-метил)фенокси] этил] -1,6-гександиамина (соединение 12)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,79 (t, 3H), 1,22-1,30 (m, 4H), 1,47-1,71 (m, 7H), 2,02 (s, 3H), 2,02-2,13 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,32-3,18 (m, 10H), 3,35-3,50 (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,77-6,99 (m, 3H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 503 (M⁺1).

дигидрохлорид (S)-N-пропил-N-[2-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро)нафтил] -N"-метил-N"-[2-(2-метоксифенокси)этил] -1,3- пропандиамина (соединение 13)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,78 (t, 3H), 1,46-2,15 (m, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,27-3,51 (m, 13H), 3,61 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,74-6,91 (m, 4H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 443 (M⁺1).

дигидрохлорид (R)-N-бутил-N-[2-(6,7-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро)нафтил] -N"-метил-N"-[2-[(2-хлор-4-метил)фенокси]этил]- 1,3-пропандиамина (соединение 14)

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,74 (t, 3H), 1,09-1,28 (m, 2H), 1,44-1,60 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,45-2,20 (m, 2H), 1,91-2,20 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,40-3,48 (m, 11H), 3,54 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,8-6,97 (m, 3H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 475 (M⁺1).

Способ B

a) К раствору гидробромида (S)-N-пропил-5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталамина (7 г, 23,2 ммоля), полученного по методике примера 2, в трифторуксусной кислоте (80 мл) при 20^oC в атмосфере азота добавляют раствор 4-метоксибензоилхлорида (11,8 г, 69,5 ммоля) в трифторуксусной кислоте (24 мл). Реакционную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре, после чего растворитель испаряют досуха. Остаток растворяют в этилацетат (20 мл) и добавляют раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире до четко кислого значения pH.

Фильтрованием образовавшегося осадка получают гидрохлорид (S)-N-пропил-5,6-дигидрокси-5,6-ди(4-метоксибензоилокси)-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (12,5 г), т.пл. 114-117^oC, []_D= -42,64 (1% в метаноле).

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 0,95 (t, 3H), 1,60-1,80 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,75-3,05 (m, 4H), 3,31 (dd, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,94 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7, 84 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 490 (M⁺1)/

б) К раствору 6-[(2-метоксифенокси)ацетиламино]гексановой кислоты (8 г, 27,4 ммоля), полученной по методике примера 4, и триэтиламина (2,8 мл, 27,4 ммоля) в безводном диметилформамиде (240 мл) при -12^oC в атмосфере азота по каплям добавляют этилхлоркарбонат (2,9 мл, 27,4 ммоля).

Реакционную смесь перемешивают 30 минут при температуре от -10^oC до -12^oC, после чего добавляют раствор гидрохлорида (S)-N-пропил-5,6-ди(4-метоксибензоилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2- нафтиламина (12 г, 22,8 ммоля), полученного по вышеприведенной методике пункта а), и триэтиламина (2,3 мл, 22,8 ммоля) в безводном диметилформамиде (200 мл). Реакционную смесь перемешивают примерно сутки при комнатной температуре.

После испарения досуха остаток растворяют в хлористом метилене (100 мл) и промывают водой (3 x 50 мл).

Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и после испарения растворителя при пониженном давлении получают (S)-N-пропил-N-[6-[[(2-метоксифенокси)ацетил] амино] гексаноил] -5,6- ди(4-метоксибензоилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламин в виде сырого масла (19 г), которое используют непосредственно на следующей стадии.

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) (ч/млн): 0,86 (tt, 3H), 1,15-1,35 (m, 2H), 1,35-1,65 (m, 6H), 1,75-2,05 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,70-3,25 (m, 8H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (S, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,43 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,80-7,30 (m, 6H), 7,86 (d, 2H), 7,94 (d, 2H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 767 (M^- 1), 337, 296.

в) Раствор сырого (S)-N-пропил-N-[6- [[(2-метоксифенокси)ацетил]амино] гексаноил] -5,6- ди(4-метоксибензоилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (18,5 г, 24,15 ммоля), полученного по методике вышеприведенного пункта б), и бутиламина (7,16 мл, 72,5 ммоля) в абсолютном этаноле (510 мл) кипятят в атмосфере азота 17 часов.

После испарения досуха полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием хлористым метиленом и затем смесью хлористый метилен-метанол (95:5) и получением (S)-N-пропил-N-[6- [[(2-метоксифенокси)ацетил] амино] гексаноил]-5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтиламина (6,3 г), который непосредственно используют на следующей стадии.

К раствору полученного соединения, (6 г, 12,1 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (240 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляют комплекс боран-диметилсульфид (16 мл, 168,5 ммоля).

Реакционную смесь кипятят 1,5 часа. После охлаждения до 15^oC осторожно по каплям добавляют 36%-ной соляной кислоты (3,25 мл) в метаноле. Реакционную смесь кипятят 1 час, растворитель (примерно 120-150 мл) отгоняют при атмосферном давлении и затем в вакууме испаряют досуха. Сырой продукт дважды обрабатывают метанолом с испарением каждый раз досуха.

Полученный сырой продукт промывают диоксаном и после перекристаллизации из абсолютного этанола получают соединение 1 (4,5 г) с теми же физико-химическими и спектральными характеристиками, что и у продукта, полученного способом A.

Пример 7

Получение дибудината (S)-N-пропил-N-[6-[2-(2-метоксифенокси)этил- амино] гексил]-5,6-диацетокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 15)

К раствору соединения 1 (0,9 г, 1,6 ммоля), полученного по методике примера 6, в трифторуксусной кислоте (7 мл) при комнатной температуре и перемешивании добавляют ацетилхлорид (0,4 г 5,1 ммоля). После выдерживания 15 часов в указанных условиях растворитель испаряют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен/метанол (88:12).

Полученный продукт растворяют в воде (3 мл), добавляют раствор дибудината натрия (0,5 г, 1,1, ммоля) в воде (4 мл) и затем хлористый метилен (5 мл) и фазы разделяют. Водную фазу вновь экстрагируют хлористым метиленом (3 мл).

Собранные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель испаряют при пониженном давлении.

Получают соединение 15 (0,8 г) в виде белого вещества с т.пл. 165-167^oC (разл.).

¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O) (ч/млн): 0,60 (br.s, 2H), 0,36-0,61 (br.s, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,16 (s, 18H), 1,6 (br.s, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,08-3,4 (m, 17H), 3,75 (s, 3H), 4,26 (br.s, 2H), 6,77-7,10 (m, 6H), 8,05 (s, 2H), 8,67 (s, 2H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 555 (M⁺ 1).

Пример 8

Получение (S)-N-пропил-N-[2-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4- тетрагидро)нафтил] -N"-бензилоксикарбонил-N"-[2- (2-метоксифенокси)этил]-1,6-гександиамина

В атмосфере азота к раствору соединения 1 (4 г, 7,3 ммоля), полученного по методике примера 6, в хлористом метилене (200 мл) и диметилформамиде (20 мл) добавляют карбонат калия (3,4 г, 24,6 ммоля), воду (20 мл) и бензилхлорформиат (1,3 г, 7,7 ммоля). Спустя 1 час реакционную смесь дважды промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия.

Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель испаряют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен/метанол/толуол/муравьиная кислота (90: 10: 15: 0,5) получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (3,6).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) (ч/млн): 0,99 (t, 3H), 1,20-1,96 (m, 12H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,75-3,35 (m, 8H), 3,38 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03-4,20 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,73-7,38 (m, 9H).

Масс-спектр (химическая ионизация, аммиак, положительные ионы): 605 (M⁺1).

Пример 9

Получение (S)-N-пропил-N-[2-(5,6-ди(этилкарбамоилокси)-1,2,3,4- тетрагидро)нафтил] -N"-бензилоксикарбонил-N"-[2-(2-метоксифенокси)этил] -1,6-гександиамина

Раствор (S)-N-пропил-N-[2-(5,6-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидро)нафтил] -N"-бензилоксикарбонил-N"-[2-(2-метоксифенокси)этил] -1,6-гександиамина (3,6 г, 6 ммолей), полученный по методике примера 8, в этилизоцианате (20 мл) кипятят с перемешиванием в атмосфере азота 24 часа.

Избыток этилизоцианата испаряют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель затем испаряют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен/метанол/толуол (90:5: 5) получают соединение, указанное в заголовке (2,2 г).

¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) / (ч/млн): 0,88 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,10-1,80 (m, 12H), 1,96-2,18 (m, 1H), 2,40-3,10 (m, 8H), 3,1-3,41 (m, 6H), 3,65 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03-4,21 (m, 2H), 5,02-5,17 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,72-7,36 (m, 11H).

Пример 10

Получение (S)-N-пропил-N-[6-[2- (2-метоксифенокси)этиламино] гексил]-5,6-ди(этилкарбамоилокси)- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина (соединение 16)

К раствору (S)-N-пропил-N-[2-[5,6-ди(этилкарбамоилокси)-1,2,3,4- тетрагидро] нафтил] -N"-бензилоксикарбонил-N"-[2-(2-метоксифенокси)этил] -1,6-гександиамина (2 г, 2,7 ммоля), полученного по методике примера 9, в абсолютном этаноле (80 мл) добавляют 37%-ную соляную кислоту (0,6 мл) и 10%-ный палладий на активированном угле (0,2 г).

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 6 часов под давлением водорода в 2,7 атм. Катализатор отфильтровывают и растворитель испаряют при пониженном давлении.

Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (230-400 меш) с элюированием смесью хлористый метилен/метанол/толуол/аммиак (80:10:10:0,5) получают 0,6 г соединения 16.

¹H ЯМР (200 МГц, D₂) / (ч/млн): 0,79 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,23-1,63 (m, 10H), 1,58-2,13 (m, 2H), 2,37-3,15 (m, 14H), 3,30 (m, 2H), 3,48-3,65 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,77-6,97 (m, 6H).

Масс-спектр (химическая ионизация, изобутан, положительные ионы): 611 (M^-1)

Пример 11

Выявление сродства с D₁ и D₂ рецепторами

A) Связывание рецептора

У самцов крыс фермы Спрэг-Доули (200-250 г) удаляют головной мозг, и мембраны из стриарной ткани готовят по методике, приведенной Billard et al., Life Sciences, 35, 1885 (1984).

Ткань гомогенизируют в 40 мМ Трис-HCl буфере, pH 7,4 (1:100 масса/объем).

Гомогенат центрифугируют, осадок вновь суспендируют, вновь центрифугируют и вновь суспендируют в 50 мМ Трис-HCl буфере (pH 7,4), содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl₂ и 1 мМ MgCl₂.

Сродство с D₁ рецептором и D₂ рецептором определяют использованием в качестве меченых лигандов соответственно [³H] -SCH23390 [R-(+)-8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-5-фенил- 1H-3-бензазепин-7-ола гидрохлорида] и [³H]-домперидона (Merc Index, XI изд., N 3412, стр. 537).

В качестве сравнительных соединений применяют допамин и допексамин.

В анализе с применением [³H]-SCH23390 использовались следующие стандартные условия инкубирования (объем 1000 мкл): 50 мМ Трис-HCl буфер (pH 7,4), 0,2 нМ [³H]-SCH23390, препарат мембран из 130-140 мкг белка/мл.

Смесь инкубируют 15 минут при 37^oC с испытуемыми соединениями в различных концентрациях, фильтруют под вакуумом через GF/C фильтры фирмы Ватман и затем промывают 4 раза 5 мл охлажденного льдом 50 мМ Трис-HCl буфера (pH 7,4).

В анализах на связывание D₂-рецептора [³H]-домперидон (0,3 нМ) инкубируют в объеме 1000 мкл, содержащем буфер и препарат мембран вышеприведенного состава. Кроме того, добавляют 0,01% бычьего сывороточного альбумина (БСА).

Смесь инкубируют 30 минут при 37^oC для каждой концентрации испытуемых соединений.

Полученные величины, выраженные в виде Ki (нМ), для соединения 1, допамина и допексамина приведены в таблице1, где дано сродство /Ki (нМ) с D₁ и D₂ рецепторами соединения 1, допамина и допексамина, определенное в анализах на связывание со стриарными мембранами крыс.

Соединение 1 показало высокое сродство к рецепторам обоих подтипов. Активность соединения 1 в 10 раз превышает активность допамина и допексамина по отношению к D₁ рецепторам и примерно в 100 раз по отношению к D₂ рецепторам.

B) Связывание рецептора и DA₂-агонистическая активность

Анализы на связывание рецептора с целью выявить сродство с D₁ и D₂ рецепторами воспроизводят методику, приведенную выше в пункте A, но с использованием в качестве меченого лиганда для D₂ рецептора [³H]-спиперона (Merc Index XI изд., N 8707, стр. 1380).

Анализ, в котором используют [²H]-SCH23390, проводят в следующих стандартных условиях (объем 1 мл): 50 мМ Трис-HCl буфер (pH 7,4), 0,2 нМ [³H]-SCH23390, препарат мембран 3 мг/мл, что соответствует 130-150 мкг белка/мл), температура инкубирования 37^oC и время инкубирования 15 минут.

Анализ, в котором используют [³H]-спиперон, проводят в следующих стандартных условиях (объем 2 мл): 50 мМ Трис-HCl буфер (pH 7,4), 0,2 нМ [³H]-спиперона, препарат мембран (3 мг/мл, что соответствует 130-150 мкг белка/мл), время инкубирования 15 минут и температура инкубирования 37^oC.

Полученные величины, выраженные в виде Ki (мкМ), для соединений 1-14, допамина и допексамина приведены в таблице 2.

DA₂-агонистическую активность определяют следующим образом.

Поперечные участки (2-3 мм) ушной артерии кролика подвешивают в ванне для изолированных органов, содержащей раствор Кребса-Нензелайта с добавкой кортикостерона (30 мкМ), дезипрамина (0,1 мкМ) и ЭДТА (10 мкМ).

Препарат, подвергаемый вытяжке в 1 г и пульсации поля каждые 5 минут (10 Гц, 1 мсек, 30-60 В, длительность 500 мсек), оставляют для стабилизации на 2 часа.

Строят кривую зависимости доза-реакция для соединений по изобретению, допамина и допексамина в качестве сравнительных соединений и определяют ингибирующее действие на сокращение, вызванное электростимуляцией.

В каждом препарате используют три возрастающие концентрации, позволяющие выявить основные условия перед последующим введением.

Полученные величины, выраженные в виде pD₂(-log EC₅₀), для соединений 1-14, допамина и допексамина приведены в таблице 2, где дано сродство /Ki (мкМ)/ с D₁ и D₂ рецепторами (связывание рецептора) на стриарных мембранах крыс и DA₂-агонистическая активность (pD₂) на ушной артерии кролика для соединений 1-14, допамина и допексамина.

Пример 12

Выявление антигипертензивной активности in vivo

Самцов крыс линии SHR в возрасте 3-4 месяцев фиксируют на 16 часов перед началом опыта. Систолическое кровяное давление (СКД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) регистрируют методом с применением хвостового манжета у находящихся в сознании животных с помощью ВР самописца (W+W Basile, Италия). Перед каждым определением давления животных 10 минут выдерживают при 37^oC.

Значения СКД и ЧСС регистрируют перед и через различные промежутки вплоть до 7 часов после введения испытуемого соединения.

Соединения вводят перорально через желудочный зонд в объеме 10 мл/кг, в дозировках 10-160 мг/кг. Для введения соединения суспендируют в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе (КМЦ) в воде с добавкой Твин 80 (0,3 мл/10 мл КМЦ).

Полученные результаты, выраженные как ЭД_{30 мм Hg} (мг/кг п.о.), то есть доза, вызывающая падение в 30 мм Hg от базовой величины СКД (падение примерно на 15%), для соединения 1 имеют следующие значения:

Соединение 1 - ЭД_{30 мм Hg} = 22,9 мг/п.о.

Результаты, кроме того, показывают, что действие соединения 1 является пролонгированным (около 4 часов).

Аналогичные результаты получены и для других соединений формулы I.

Для типичных представителей заявленных групп соединений сильная токсичность наблюдалась при оральном и внутривенном введении мышам больших доз соединения 1. Конечное LD₅₀ составляло 358 млг/кг (оральное введение) и 21 млг/кг (внутривенное введение).