2-фенилбензо(в)фураны и -тиофены и способ их получения

Формула изобретения

1. 2-фенилбензо (в) фураны или -тиофены общей формулы I



где R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с 1 - 10 атомами углерода, бензильную группу;

X - атом кислорода или серы;

n - целое число от 4 до 12;

R³ обозначает аминогруппу - NR⁷R⁸, при этом R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают атом водорода или алкильную группу с 1 - 10 атомами углерода или R⁷ - R⁸ совместно обозначают алкиленовую группу - (CH₂)_m- или группу -(CH₂)₂O(CH₂)₂-, при этом m целое число 2, 3, 4, 5 или 6, или, если R³ является водородом, то X является атомом кислорода и n целым числом от 5 до 12, или X является атомом серы и n целым числом от 0 до 12.

2. 2-фенилбензо(в)фураны или -тиофены формулы I по п.1, представляющие собой

3-этил-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)фуран,

3-этил-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)фуран,

5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-пропилбензо(в)фуран,

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3- пропилбензо(в)фуран,

3-бутил-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)фуран,

3-бутил-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)фуран,

5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-(6-N- пиперидилгексил)- -бензо(в)фуран,

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-(6-N-пиперидилгексил)- -бензо(в)фуран,

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилбензо(в)тиофен,

3-этил-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)тиофен,

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-пропилбензо(в)тиофен,

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-(6-N-пиперидинилгексил)- бензо(в)тиофен.

3. Способ получения 2- фенилбензо(в)фуранов общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы IIa



где R¹ и R² независимо друг от друга обозначают алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода;

R³ обозначает -(CH₂)₂H, -(CH₂)₂ -Hal, причем Hal является атомом галогена, в частности атомом брома, виниловую группу -CH = CH₂ или -CH₂-C(O)NR⁷R⁸, значения R⁷, R⁸ приведены в п.1, подвергают циклизации с помощью кислоты Льюиса протекающей с отщеплением эфирных групп до получения соединений общей формулы Ia



с последующим взаимодействием соединения Ia, в котором R³= -(CH₂)₂ - Hal, с соответствующим первичным, вторичным или циклическим амином и получением соединения I, где R³ группа NR⁷R⁸, или если R³- виниловый остаток в соединении Ia, последнее гидроксилируют, переводят в соединение Ia, где R³= -(CH₂)₂ Hal, и подвергают взаимодействию с соответствующим первичным, вторичным или циклическим амином с получением соединения I, где R³ группа NR⁷R⁸ или, если R³ означает группу -CH₂C(O)NR⁷R⁸, карбонильную группу полностью восстанавливают с помощью литийалюминийгидрида, гидроксильные группы при необходимости этерифицируют.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается 2-фенилбензо(в)фуранов и - -тиофенов, способа их получения и содержащих эти соединения фармацевтических препаратов.

Новые фураны и тиофены характеризуются общей формулой



в которой

R¹ и R² независимо друг от друга обозначают атом водорода, алкильную группу с 1-10 атомами углерода, бензильную группу.

X - атом кислорода или серы,

n - целое число от 4 до 12, R³ обозначает аминогруппу - NR⁷R⁸, при этом R⁷ и R⁸ независимо друг от друга обозначают атом водорода или алкильную группу с 1-10 атомами углерода или R⁷ - R⁸ совместно обозначают алкиленовую группу - (CH₂)_m - или группу - (CH₂)₂ O (CH₂)₂ -, при этом m целое число 2, 3, 4, 5 или 6, или, если R³ является водородом, то X является атомом кислорода и n целым числом от 5 до 12, или X является атомом серы и n целым числом от 0 до 12.

Предпочтительными в качестве остатков R¹ и R² являются алконоилокси группой уксусной, пропионовой, масляной, изомасляной, триметилуксусной, капроновой, акриловой, кротоновой, гептиловой, каприловой, паларгоновой, декановой, 3-циклопентилпропионовой и бензойной кислот.

Остаток R¹ может находиться в положении 4, 5, 6 и 7 бицикла, особенно пригодными являются положения 5 и 6.

В качестве алкильных групп R⁷ и R⁸ пригодными являются остатки метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила и деканила. В качестве циклоалкильных групп следует назвать особенно остатки циклопентила и циклогексила.

Изобретение, в частности, относится к нижеследующим соединениям:

-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)фуран,

-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)фуран

-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилбензо(в)фуран,

-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилбензо(в)фуран,

-3-этил-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)фуран,

-3-этил-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-бензо(в)фуран,

-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-пропилбензо(в)фуран,

-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-пропилбензо(в)фуран,

-3-бутил-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)фуран,

-3-бутил-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)фуран,

-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-(6- N -пиперидил- гексил)-бензо(в)фуран,

-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-(6- N -пиперидилгексил)- бензо(в)фуран,

-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)тиофен,

-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилбензо(в)тиофен,

-3-этил-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(в)тиофен,

-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-пропилбензо(в)тиофен,

-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-(6-N-пиперидинилгексил)- бензо(в)тиофен.

Изобретение относится к способу получения 2-фенилбензо(b)-фуранов и -тиофенов общей формулы I.

При этом

а) если X кислород, соединение общей формулы IIa



в которой

R¹ и R² независимо друг от друга каждый означает алкильную группу с 1-4 атомами углерода,

R³ означает или -(CH₂)₂-R, -(CH₂)₂-Hal, причем Hal является атомом галогена и, в частности, атомом брома, обозначают винильный остаток -CH = CH₂ или остаток -CH₂-C(O)NR⁷R⁸, циклизуют с помощью кислоты Льюиса при расщеплении эфирных группировок до соединения общей формулы Ia



и если R³ обозначает -(CH₂)₂Hal, то галоген превращением соединения формулы Ia с первичным, вторичным или цикличным амином формулы HNR⁷R⁸ обменивается на соответствующий остаток амина - NR⁷R⁸, или превращением с фторалкилтиолом формулы H-S-R⁹ обменивается на соответствующий остаток тиофторалкила -S-R⁹ и окисляется с помощью перекиси водорода или другого окислителя в сульфоксид -S(O)-R⁹, или если R³ обозначает винильной остаток, то путем окончательного гидроксилирования винильной двойной связи, перевода полученной гидроксигруппы в лучше отделяющуюся группу и ее по аналогии со случаем, когда R³ обозначает атом галогена, заменяют остатком амина NR⁷R⁸ или остатком тиофторалкила -S-R⁹ и окисляют в сульфоксид -S(O)R⁹, или если R³ обозначает остаток -CH₂-C(O)NR⁷R⁸, последний сохраняется как R³, или карбонильная группа полностью восстанавливается с помощью литийалюминийгидрида и свободные гидроксильные группы при необходимости этерифицируются или преобразуются в сложный эфир, или

b) если X должен быть серой, соединение общей формулы IIb



в которой

R¹ и R² имеют то же самое значение, как и в формуле IIa, и обозначает - (CH₂)₂-R, -(CH₂)₂-Hal, причем Hal является атомом галогена и, в частности, атомом брома, или винильный остаток -CH=CH₂, циклизируют с помощью смеси из сульфурилхлорида и пиридина до соответствующего производного бензо(b)тиофена общей формулы 1b



и затем если R³ обозначает -(CH₂)₂Hal или винильный остаток -CH=CH₂, как в пункте а) для этих обоих случаев, подвергают дальнейшему превращению соединение общей формулы Ib и затем при необходимости с помощью кислоты Льюиса расщепляют эфирные группировки и свободные гидроксильные группы при необходимости этерифицируют или преобразуют в сложный эфир.

с) если X должен быть серой, то соединение общей формулы IIc



в которой

R¹ и R² имеют то же значение, что и в формуле IIa, ацилируется с помощью галоидам гидрида кислоты общей формулы R³-(CH₂)_n-3-C(O)X причем R³ и n имеют то же значение, что и в формуле IIa, а X является атомом хлора или брома, и затем восстанавливается с помощью

LiAlH₄/AlCl₃ в соединение общей формулы Ic



и преобразуется дальше, как описано в пункте а).

Для алкильных групп R¹ и R² с 1-4 атомами углерода принимаются во внимание этиловые пропил-изопропиловые, бутиловые, изобутиловые, третичные бутиловые и, в частности, метиловые группы.

Циклизация соединений общей формулы IIa в соединения общей формулы Ia с помощью кислоты Льюиса протекает при (одновременном) расщеплении эфирных группировок R¹-O- и R²-O- и образовании соответствующих свободных гидроксильных соединений.

В качестве реагента для циклизации и расщепления эфира пригодными являются бортрибромид, бортрифторид, трихлорид алюминия, тетрахлорид кремния, трибромид алюминия, метилтиолат натрия и триметилсилилйодид. Реакция проводится при температурах от -70 до 200^oC. В качестве растворителей для этой циклизации и расщепления эфира применяются инертные растворители. Следует назвать алифатические галогидуглеводороды, как например, метиленхлорид, ароматические углеводороды, как например, хлорбензол, дихлорбензолы и диметилформамид, а также ацетонитрил. Однако пригодными являются также алифатические простые эфиры с алкильными остатками из 1-6 атомов углерода.

Для проводимой при необходимости этерификации фенольных гидроксильных групп во внимание принимаются способы, используемые обычно в химии для этерификации. Например, следовало бы назвать преобразование с помощью карбоновой кислоты или ангидрида карбоновой кислоты в присутствии сильных кислот, как, например, трифторуксусная кислота, перхлорная кислота или p-толуолсульфокислота, при комнатной температуре или несколько повышенной температуре или преобразование с помощью ангидрида карбоновой кислоты в присутствии третичного амина при температуре 20-80^oC.

Если в качестве третичных аминов совместно используются пиридин и 4-диметиламино-пиридин, этерификация может проводиться предпочтительно при комнатной температуре

Остальные операции для получения предложенных бензо(b) фуранов общей формулы I (X=O) проводятся в соответствии со стандартными методами органической химии. Присоединение основного фрагмента -NR⁷R⁸ к соединениям общей формулы Ia, в которой R³ обозначает -(CH₂)₂-Hal осуществляется путем кипячения W - галогенного соединения в соответствующем амине.

Селективное окончательное гидроксилирование винильной двойной связи, т. е. если R³ является -CH=CH₂, достигается гидроборированием, например, с помощью 9-борбицикло ((3.3.1) нонана. Затем образованное w-гидроксисоединение переводится, например, путем обработки с помощью метансульфонилхлорида и триэтиламина в соответствующий мезилат.

Гидроксильная группа, само собой разумеется, может быть заменена другими, хорошо отщепляющимися группами, например, атомом брома, остатком тозила, трифторметансульфонатной группой или аналогичными отщепляющимися группами. Присоединение основного фрагмента осуществляется, как описано выше, причем температура выбирается в зависимости от реактивности отходящей группы.

Для получения бензо(b)тиофенов общей формулы I (X=S) ортотиометилстирол общей формулы IIb циклизируется с помощью смеси из сульфурилхлорида и пиридина. При этом ортотиометилстирол певращается в процессе реакции в соответствующий сульфохлорид, который с помощью пиридина переходит при отщеплении мителхлорида в соответствующий хлорсульфид и затем циклизируется при отделении HCl в соответствующий бензо(b)тиофен. При необходимости дальнейшее преобразование проводится, как описано для случая с бензо(b)-фураном

Альтернативно можно исходить от незамещенного в третьем положении гетероцикла и боковые цепи вводятся путем ацилирования Фриделя-Крафтса и последующего восстановления с помощью LiAlH₄/AlCl₃.

Было обнаружено, что предложенные соединения общей формулы I обладают сильными антиэстрогенными свойствами. Соединения с антиэстрогенными свойствами, т. е. вещества с ингибирующей активностью относительно экстрагенов, уже описаны в литературе.

В качестве антиэстрогена можно назвать, например, тамоксифен Eur. J. Cancer Clin. Oncol, 1985, 21, 985 und J.S. Patterson, "10 Years of Tamoxifen in Breast Cancer" in Hormonal Manipulation of Cancer; Peptides, Growth Factors and New (Anti) steroidal Agents, Raven Press, New York (1987).

Стероидальные антиэстрогены описываются в Европейской заявке на патент N 0138504. Антиэстрогенные производные индола уже известны из патента ФРГ N 3232968, из J.Med. Chem, 1983, 26, 113; J. Med. Chem., 1984, 27, 1439, Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. 1985, 21, 531 und Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147, а также N-аминоалкилиндолы, которые наряду с выраженной антиэстрогенной активностью обладают еще незначительной эстрогенной активностью, известны из Европейской заявки на патент N 0348341.

Гидроксилированные 2-фенилиндолы, которые имеются в форме диамин-платиновых (11)-комплексных соединений, названы в выложенной заявке ФРГ N 3730746.

Соединения в соответствии с изобретением общей формулы I обладают выраженным сродством к эстрадиол-рецептору и вытесняют конкурентно 3H-17 - эстрадиол из рецептора. На живом организме они обладают сильными антиэстрогенными эффектами на матке мыши и затормаживают эстрогенно-стимулирующий рост матки до 100%. Эстрогенные воздействия в этих испытаниях не удалось доказать или удалось подтвердить в очень незначительной мере. Соединения ингибируют рост гормонально зависимых опухолевых клеток, в частности, они затормаживают рост зависимых от эстрогенов человеческих опухолевых клеток молочной железы (MCF-7).

Соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения зависящих от эстрогенов заболеваний, например, гиперплазии предстательной железы, рака молочной железы, рака эндометрия, неовуляторного бесплодия и меланомы.

Нижеследующие фармакологические испытания показывают эффективность соединений в соответствии с изобретением.

В таблице 1 дается обзор испытанных соединений общей формулы I и их относительного средства к связыванию (RBA^x) к эстрогенному рецептору из телячьего рубца в расчете на 17 - эстрадиоле = 100.

Порядок испытания описывается в Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147.

Из таблицы 1 следует, что соединения 104a, 104b, 102a, 106b, 106a, 63a и 62a обнаруживают наибольшее средство по сравнению с эстрадиолом.

Таблица 2 показывает эстрогенные и антиэстрогенные активности соединений 62a, 62b, 68a, 68b, 102a, 102b, 104a, 104b, 106a и 106b. Эти активности были обнаружены в испытании на живом организме инфантильной мыши. Это испытание подробно описывается в Cancer Treatment Reviews 1984, 11, 147 и J.Med. Chem. 1984, 27, 1439.

Таблица 3 показывает результаты исследований цитостатической активности соединений 61a, 62a, 63a, 68a и 68b, а также 102a, 104a, 106a и 102b, 104b, 106a, 119b по сравнению с тамоксифеном.

На гормональных чувствительных человеческих раковых клетках молочной железы MCF-7 было обнаружено сильное торможение роста клеток.

Данные по относительному сродству связывания RBA по отношению к экстрогенному рецептору для 2-фенилбензо(в)-фуранов и для 2-фенилбензо(в)-тиофенов сведены в отдельные таблицы 4, 5. В таблице ответвление цепи относится к структуре -(CH₂)_n-R³.

Указанные в таблицах соединения общей формулы I, в состав которых входит аминогруппа NR⁷R⁸ в качестве радикала R³, получены выше описанными способами.

Изобретение касается также фармацевтических препаратов, которые содержат по меньшей мере одно соединение общей формулы I и применения этих соединений для лечения зависящих от эстрогенов болезней и опухолей.

Соединения в соответствии с изобретением пригодны для приготовления фармацевтических составов и лекарственных форм. Фармацевтические составы или лекарственные средства содержат в качестве активного вещества одно или несколько предложенных соединений, при необходимости в смеси с другими фармакологически или фармацевтически эффективными веществами. Приготовление лекарственных средств осуществляется известным способом, причем могут использоваться и обычные фармацевтические вспомогательные вещества, а также прочие обычные средства-носители и растворители.

В качестве такого рода средств-носителей и вспомогательных веществ во внимание принимаются, например, такие, которые рекомендованы или указаны в приведенных ниже литературных источниках в качестве вспомогательных веществ для фармации, косметики и смежных областей: Ulmans Encyklopadie der technischen Chemie, Band 4 (1953), стр. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), стр. 918 и последующие; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazip und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, стр. 72 и последующие; Dr. H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor K.G. Aulendorf in Wurttemberg 1971 г.

Соединения могут вводиться орально или парентерально, например, внутрибрюшинно, внутримышечно, подкожно или чрезкожно. Соединения могут также имплантироваться в ткань. Вводимое количество соединения колеблется в пределах широкого диапазона и может перекрывать любое эффективное количество. В зависимости от подвергающегося лечению состояния и вида введения количество вводимого соединения может составлять в день от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предварительно от 0,1 до 20 мг/кг веса тела.

Для орального введения применяются капсулы, пилюли, драже и т.д. Единицы дозирования наряду с активным веществом могут содержать фармацевтически переносимые носители, как, например, крахмал, сахар, сорбит, желатин, смазывающие средства, кремневую кислоту, тальк и т.д. Отдельные единицы дозирования для орального применения могут содержать, например, от 10 до 100 мг активного вещества.

Для парентерального введения активные вещества могут растворяться или суспендироваться в физиологически переносимых растворителях. В качестве растворителей очень часто используются масла с добавлением или без добавления агента растворения, поверхностно-активного вещества, средства для приготовления суспензии или эмульгатора. Примерами использованных масел являются оливковое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, касторовое масло и кунжутное масло.

Соединения могут применяться также в форме инъекции длительного действия или препарата-имплантанта, которые могут изготовляться таким образом, чтобы обеспечивалось замедленное высвобождение активного вещества.

Имплантанты могут содержать в качестве инертных материалов, например, биологически разлагаемые полимеры или синтетические силиконы, как, например, силиконовый каучук. Активные вещества для чрезкожного применения могут заделываться кроме того, например, в пластырь.

Нижеследующие прописи и примеры предназначены для более подробного пояснения изобретения.

Схема реакции для получения соединений в соответствии с изобретением, а также необходимые для этого промежуточные продукты показаны на схемах синтеза 1-4.

2,4-диметоксифенилуксусная кислота (48)

В круглодонной колбе емкостью 250 мл с дефлегматором нагревают 20,0 г (0,11 моля) 2,4-диметоксиацетофенона, 19,32 г (0,22 моля) морфолина (19,3 мл) и 7,12 г (0,22 моля серы примерно в течение 20 часов при температуре 135^oC. Затем избыточный морфолин удаляют в вакууме. Остающийся тиоморфолид омыляется без дальнейшей очистки.

Омыление. Масло коричневого цвета смешивают с 90,0 г 50-процентного КОН в 160 мл этанола и нагревают в течение 6 часов с обратным холодильником. Затем в значительной степени отгоняют спирт, разбавляют водой и отфильтровывают твердый осадок. При охлаждении льдом подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты, трижды экстрагируют с помощью дихлорметана, высушивают с помощью MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, водоструйного насоса. Сырой продукт перекристаллизовывают из воды. Кристаллы цвета беж, температура плавления 106-108^oC, выход: 51%.

Получение хлорангидридов кислот

Смесь из 0,5 моля карбоновой кислоты и 0,5 моля пятихлористого фосфора перемешивают в течение 1/2 часа при охлаждении льдом. Затем нагревают в течение 1 часа при температуре 60^oC и удаляют образовавшийся фосфорилхлорид в вакууме. Остаток смешивают с абсолютным бензолом и вновь концентрируют, чтобы удалить оставшийся фосфорилхлорид. Остаток преобразуют без дальнейшей очистки.

Хлорангидрид 2,5-диметоксифенилуксусной кислоты (50a)

Бесцветное масло; выход: 97%

ИК-спектр (пленка): 1805 см^-1 (S; C = 0).

Хлорангидрид 2,4-диметоксифенилуксусной кислоты (50b)

Желтое масло; выход: 95%

ИК-спектр (пленка): 1810 см^-1 (S; C = 0).

Ацилирование по Фриделю-Крафтсу

Раствор из 0,05 моля хлорангидрида кислоты в 150 мл 1,2-дихлорэтана смешивают с 10,8 г (0,1 моля) анизола. При перемешивании и охлаждении льдом порциями добавляют 13,3 г (0,1 моля) трихлорида алюминия. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем доливают примерно до 200 мл ледяной водой. После отделения органической фазы водная фаза трижды экстрагируется с помощью дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают дважды 10-процентным натровым щелоком и трижды водой, высушивают с помощью MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60; дихлорметан) и перекристаллизовывают из этанола.

2-(2,5-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)этанон (51a)

Исходные соединения: хлорангидрид 2,5-диметоксифенилуксусной кислоты (50a) анизол

Бесцветные кристаллы; температура плавления 100-102^oC; выход: 48%.

Получение 2-алкил-1,2-диарилэтанонов

При охлаждении льдом 0,5 г (21,0 моль) гидрида натрия (80% в парафине) суспендируют в 80 мл абсолютного диметилформамида и перемешивают в течение 15 минут при температуре 0^oC. Затем каплями добавляют раствор из 4,0 г (14 ммоль) 1,2-диарилэтанона в 40 мл абсолютного диметилформамида и перемешивают до прекращения выделения газа (примерно в течение 30 минут). В охлажденную смесь каплями добавляют раствор из 21,0 ммоль алкилгалогенида в 20 мл абсолютного диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 1/2 часа при температуре 0^oC, удаляют охлаждающую баню и перемешивают в течение 1/2 часа при комнатной температуре. Избыточный гидрид натрия уничтожают путем вливания в ледяную воду. Гидролизат трижды экстрагируют с помощью простого эфира, дважды промывают водой, высушивают с помощью MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Остаток хроматографируют с помощью дихлорметана через силикагель 60. Кристаллические продукты были перекристаллизованы из этанола.

2-(2,5-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)пропанон (53a)

Исходные соединения: 2-(2,5-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51a)

Метилйодид

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 97 - 98^oC; выход: 71%

2-(2,4-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)пропанон (53b)

Исходные соединения: 2-(2,4-диметоксифенил-1-(4-метоксифенил)этанон (51)

метилйодид

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 59 - 60^oC; выход: 38%.

2-(2,5-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)бутанон (54a)

Исходные соединения: 2-(2,5-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51a)

этилйодид

Масло желтого цвета; выход: 67%

ИК-спектр (пленка): 1680 см^-1 (S; C=O).

2-(2,4-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)бутанон (54b)

Исходные соединения: 2-(2,4-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51b)

этилйодид

Масло желтого цвета; выход: 69%

ИК-спектр (пленка): 1680 см^-1 (S; C=O).

2-(2,5-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)пентанон (55a)

Исходные соединения: 2-(2,5-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51a)

пропилйодид

Масло желтого цвета; выход: 81%

ИК-спектр (пленка): 1680 см^-1 (S; C=O).

2-(2,4-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)пентанон (55b)

Исходные соединения: 2-(2,4-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51b)

пропилйодид

Масло желтого цвета; выход: 72%

ИК-спектр (пленка): 1680 см^-1 (S; C=O)

2-(2,5-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)гексанон (56a)

Исходные соединения: 2-(2,5-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51a)

бутилйодид

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 62 - 63^oC;

выход: 83%

2-(2,4-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)гексанон (56b)

Исходные соединения: 2-(2,4-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51b)

бутилйодид

Масло желтого цвета; выход: 77%

ИК-спектр (пленка): 1680 см^-1 (S; C=O).

8-бром-2-(2,5-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)октанон (59a)

В этом случае охлажденная смесь из 1,2-диарилэтанона и гидрида натрия каплями добавляется в раствор 1,6-дибромгексана. В качестве исходных продуктов служили 2-(2,5-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51a) и 1,6-дибромгексан.

Масло желтого цвета; выход: 61%

ИК-спектр (пленка): 1675 см^-1 (S; C=O).

8-бром-2-(2,4-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)октанон (59b)

В этом случае охлажденная смесь из 1,2-диарилэтанона и гидрида натрия каплями добавляется в раствор 1,6-дибромгексана. В качестве исходных продуктов служили 2-(2,4-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51a) и 1,6-дибромгексан.

Масло желтого цвета; выход: 48%

ИК-спектр (пленка): 1675 см^-1 (S; C=O).

Метилирование тиофенолов

В 100 мл абсолютного диметилформамида суспендируют 5,3 г (0,22 моля) гидрида натрия и в течение 30 минут перемешивают на ледяной бане. При температуре 0^oC медленно каплями добавляют 0,15 моля тиофенола в 50 мл абсолютного диметилформамида. Смесь перемешивают, пока не будет наблюдаться значительное газообразование. Затем при охлаждении льдом каплями добавляют раствор из 22,7 г (0,16 моля; 2,44 мл) метилйодида в 50 мл абсолютного диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0^oC, нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивать еще в течение 60 минут. Избыточный гидрид натрия удаляют путем вливания в ледяную воду. Гидролизат трижды экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические фазы основательно промывают водой, высушивают с помощью MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищается с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60; дихлорметан) или путем дистилляции в вакууме.

3-метоксифенил-метил-сульфид (69)

Исходные продукты: 3-меркаптоанизол; метилйодид

Бесцветное масло; температура кипения 57 - 58^oC (0,1 мм); выход: 95%

¹H ЯМР (CDCl₃): d = 2,47 (s, 3H, -SCH₃), 3,78 (s, 3H, -OCH₃); 6,58 - 6,97 (m; 3H, ArH), 7,22 (t, 3J = 8Hz, 1H, ArH).

Хлорангидрид 4-метоксифенилуксусной кислоты (70)

Получение осуществляется в соответствии с вышеприведенной методикой "Получение хлорангидридов кислот"

Бесцветное масло; температура кипения: 79 - 81^oC (0,1 мм); выход: 96%; ИК-спектр (пленка): 1800 см^-1 (S; C=0).

1-(4-метокси-2-метилтеофинил)-2-(4-метоксифенил)этанон (71)

Синтез осуществляется по аналогии с вышеприведенной методикой для ацилирования Фриделя-Крафтса

Исходное продукты: 3-метоксифенил-метил-сульфид (69)

Хлорангидрид 4-метоксифенилуксусной кислоты (70)

Хроматография на колонке: силикагель 60; дихлорметан

Бесцветные кристаллы (этанол); температура плавления: 88 - 89^oC; выход: 48%.

1-(4-метокси-2-метилтиофенил)-2-(4-метоксифенил)этанол (72)

В 50,0 мл абсолютного простого эфира помещают 0,3 г (7,9 ммоль) алюмогидрида лития и охлаждают на ледяной бане до температуры 0 - 5^oC. 1-(4-метокси-2-метилтиофенил)-2-(4-метоксифенил)-этанон (71) (6,8 ммоль) растворяют в абсолютном простом эфире и раствор медленно каплями добавляют в суспензию алюмогидрида лития. Затем нагревают в течение 1 часа до кипения. После охлаждения осторожно гидролизуют с помощью воды и подкисляют с помощью разбавленной соляной кислоты, пока весь гидроксид алюминия не превратится в раствор. Затем трижды экстрагируют с помощью простого эфира, дважды промывают водой, высушивают с помощью MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке на силикагеле 60 (растворитель дихлорметан/простой эфир (19:1).

Бесцветные иглы; температура плавления: 69 - 70^oC;

выход: 93%

Получение 1-алкил-1,2-диарилэтанолов

При обдувке азотом 1,2 г (49,5 миллимолей) магниевой стружки активизируют небольшим количеством йода путем нагревания. Затем в присутствии азота 49,5 ммоль алкилгалогенида в 20 мл абсолютного простого эфира каплями добавляют к активизированным магниевым стружкам. Реакция ускоряется при вскипании простого эфира. После окончания добавления алкилгалогенида смесь кипятят в течение 1 часа. После охлаждения смесь смешивают с 5,0 г (16,5 ммоль) раствора 1-(4-метокси-2-метилфенил)-2-(4-метоксифенил)этанола (71) в 40 мл абсолютного простого эфира и нагревают в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь гидролизуют водой, подкисляется с помощью разбавленной соляной кислоты и трижды экстрагируются с помощью простого эфира. Объединенные органические фазы промывают водой, фильтруют и концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Остаток хроматографируется с помощью дихлорметана через силикагель

2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ол (73)

Исходные продукты: 1-(4-метокси-2-метилтиофенил)-2-(4-метоксифенил)этанон (71)

Метилйодид

Масло желтого цвета; выход: 82%

ИК-спектр (пленка): 3420 см^-1 (m; br; -OH).

2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(метоксифенил)бутан-2-ол (74)

Исходные продукты: 1-(4-метокси-2-метилтиофенил)-2-(4-метоксифенил)этанон (71)

этилйодид

Масло желтого цвета; выход: 78%

ИК-спектр (пленка): 3560 см^-1 (m; br; -OH).

2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)-пентан)-2-ол (75)

Исходные продукты: 1-(4-метокси-2-метилтиофенил)-2- (4-метоксифенил)этанон (71)

Пропилйодид

Масло желтого цвета; выход: 94/%

ИК-спектр (пленка); 3560 см^-1 (m; br; -OH).

2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)-3- фенилпропан-2-ол (76)

Исходные продукты: 1-(4-метокси-2-метилтиофенил)-2- (4-метоксифенил)этанон (71)

Бензилхлорид

Масло желтого цвета; выход: 44%

-ИК-спектр (пленка): 3560 см^-1 (m; br; -OH).

2-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)- окт-7-ен (77)

В этом случае для получения реактива Гриньяра в качестве растворителя используется абсолютный тетрагидрофуран. В качестве исходных продуктов служили 6-бром-1-гексан и 1-(4-метокси-2-метилтиофенил)-2-(4-метоксифенил)этанон (71).

Масло желтого цвета; выход: 85%

ИК-спектр (пленка): 3560 см^-1 (m, br, -OH).

Дегидратацил 1-алкил-1,2-диарилэтанолов

Спирт (примерно 5,0 г/растворяют в 100 мл толуола, смешивают с 10,0 г щавелевой кислоты и в течение 24 часов нагревают с водоотделителем при флегме. После охлаждения щавелевую кислоту отфильтровывают и смесь основательно промывают толуолом. Органическую фазу промывают водой, высушивают с помощью MgSO₄ и затеи фильтруют. После удаления растворителя в вакууме осуществляют хроматографию с помощью дихлорметана/петролейного эфира 40 - 60^oC (1: 1, объемная части) через силикагель 60. Так как при дегидратации имеется две возможности (за исключением 72) отщепления воды, может образоваться до четырех изомеров. Однако было обнаружено соответственно только два изомера, которые не удалось разделить. Соотношение образовавшихся изомеров составляет свыше 50% на стороне образовавшихся 1-алкенов.

1-(4-метокси-2-метилтиофенил)-2-(4-метоксифенил)этен (78)

Исходные продукты: 1-(4-метокси-2-метилтиофенил)-2- (4-метоксифенил)этанол (72)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 69 - 70^oC; выход: 79%

2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)пропен (79)

Исходные продукты: 2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1- (4-метоксифенил)пропан-2-ол (73)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 55 - 58^oC; выход: 85%.

2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-ен (81)

Исходные продукты: 2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1- (4-метилфенил)-бутан-2-ол (74)

Бесцветное масло; выход: 76%

¹H-ЯМР (CDCl₃): d = 0,96- (t; ³J=7Hz; 3H, -CH₂CH₃); 2,40 (s, 3H, - SCH₃); 2,66 (q; ³J=7Hz; 2H, -CH₂CH₃), 3,75 (s; 3H, -OCH₃); 6,36-7,16 (m; 7H, ArH); 7,31 (d; ³J=9Hz; 1H, ArH).

2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)пент-1-ен-(83)

Исходные продукты: 2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метокси- фенил)пентан-2-ол (75)

Масло желтого цвета; выход: 88%.

¹H-ЯМР(CDCl₃): d = 0,86 (t; ³J=7Hz; 3H; -CH₂CH₂CH₃); 1,29-1,75 (m; 2H, -CH₂CH₂CH₃); 2,41 (s; 3H, -SCH₃); 2,34-2,74 (m; 2H; -CH₂CH₂CH₃); 3,75 (s; 3H -CH₃); 3,83 (s; 3H, -OCH₃); 6,37-7,8 (m; 8H, ArH).

2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)-3-фенил- проп-1-ен-(85)

Исходные продукты: 2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1- (4-метоксифенил)-3-фенилпропан-2-ол (76)

Кристаллы желтого цвета (этанол); температура плавления: 98-101^oC; выход: 82%.

2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)окта- 1,7-диен (87)

Исходные продукты: 2-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1- (4-метоксифенил)окт-7-ен (77)

Бесцветное масло; выход 95%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d = 1,22-2,84 (m; 8H, -(CH₂)₄-); 2,40 (s; 3H, -SCH₃); 3,72 (s, -OHC₃); 3,80 (s; 3H-OCH₃); 4,70-5,05 (m; 2H, -CH₂CH=CH₂); 5,28-6,02 (m; 1H, -CH₂CH=CH₂); 6,26-7,24 (m; 8H, ArH).

2-бром-4-метоксифенилсульфонилхлорид (133) и 4-бром-2-метоксифенилсульфонилхлорид (134)

Раствор из 20,0 г (106,9 ммоль) 3-броманизола в 100 мл абсолютного дихлорэтана охлаждают на ледяной бане до 0^oC. Затем медленно каплями добавляют 25,0 г (214,0 ммоль, 14,2 мл) хлорсульфоновой кислоты (примерно в течение 45 минут). В случае выпадения производных хлорсульфоновой кислоты, они позже вновь переходят в раствор. Если образование HCl приводит к прекращению реакции, порциями добавляют пятихлористый фосфор, пока не образуется светлый гомогенный раствор и не будет заметно увеличение образования HCl. В течение последующих 30 минут перемешивают смесь на ледяной бане, выливают на ледяную воду, разделяют фазы в делительной воронке и дважды экстрагируют водные фазы с помощью дихлорметана. Органические объединенные фазы промывают водой, высушивают с помощью MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60; дихлорметан). При синтезе образуются два изомера, которые на этой стадии не отделяются.

Соединение: 133: 2-бром-4-метоксифенилсульфонилхлорид

Соединение 134: 4-бром-2-метоксифенилсульфонилхлорид

Соотношение изомеров сильно зависит от условий реакции, причем образование соединения 133 преобладает. Последующие данные относятся к смеси изомеров.

Бесцветные кристаллы (этанол); температура плавления -79-80^oC

Выход: 97%

C₇H₆O₃SBrCl 285,5: рассчитано: C - 29,44 H - 2,12

найдено: C - 29,43 H - 1,92

2-бром-4-метоксифенилмеркаптан (135) и 4-бром-2-метоксифенилмеркаптан (136)

Смесь из 1,12 г (36,2 ммоль) красного фосфора, 4,5 мл ледяной уксусной кислоты и 53,0 мг (0,2 ммоль) йода нагревают до легкого кипения в трехгорлой колбе с дефлегматором. При постоянно поддерживаемой температуре добавляют порциями 13,3 ммоль смеси из (133) и (134) таким образом, чтобы не было улетучивания образующихся парой йода. Затем смесь нагревают при флегме в течение 2 часов. После этого слегка охлаждают, смешивают с 0,8 мл воды и вновь кипятят в течение 1 часа. После охлаждения разбавляют 50 мл воды и трижды экстрагируют с помощью дихлорметана. Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают с помощью MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют с помощью петролейного эфира 40-60^oC/ уксусного эфира (9: 1. объемные части) через силикагель 60. Соединения 135 и 136 не разделяются.

Бесцветное масло; температура кипения (73-76^oC) (0,1 мм); выход: 71%; ИК-спектр (пленка): 2560 см^-1 (w; -SH).

2-бром-4-метоксифенилтиоацетат (137)

Побочный продукт при синтезе соединений 135 и 136. Выход колеблется от 0 до 40%.

Масло желтого цвета;

ИК-спектр (пленка): 1710 см^-1 (s; C=O).

2-бром-4-метоксифенил-метил-сульфид (138) и 4-бром-2-метоксифенил-метил-сульфид (139)

Синтез осуществляется по аналогии с методикой для метилирования тиофенолов. В качестве исходных продуктов используется смесь 135 и 136. Образующаяся тиоэфирная смесь разделяется с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60) с помощью петролейного эфира 40-60^oC/уксусного эфира (9:1, объемные части). Выход зависит от соотношения образования соединений 133 и 134.

Первая фракция: 4-бром-2-метоксифенил-метил-сульфид (139), бесцветные кристаллы (этанол); температура плавления: 54-55^oC; выход 20-54%.

Вторая фракция: 2-бром-4-метоксифенил-метил-сульфид (138), бесцветное масло; температура кипения: 81-86^oC (0,1 мм); выход 40-70%.

¹H-ЯМР (CDCl₃) = 2,44 (s; 3H, - SCH₃), 3,79 (s; 3H, -OCH₃); 6,86 (dd; ³J = 9Hz; ⁴J = 3Hz; 1H; ArH), 7,16 (d, ⁴J = 3Hz, 1H, ArH); 7,20 (d; ³J = 9Hz; 1H, ArH).

Получение алкил-4-метоксибензил-кетонов

Аппаратура постоянно должна находиться в среде азота!

Раствор 0,3 моля алкилмагниевого галогенида из 0,3 моля (7,3 г) магниевых стружек и 0,3 моля алкилового галогенида в 200 мл абсолютного эфира смешивают при интенсивном перемешивании (мешалка KPC) порциями с 0,15 моля (32,8 г) безводного хлорида кадмия. Нагревают смесь до кипения в течение 30 минут, заменяют дефлегматор перегонным мостиком и отгоняют примерно 150 мл эфира. Остаток смешивают с 250 мл абсолютного бензола. При интенсивном перемешивании медленно при комнатной температуре каплями добавляли раствор 0,2 моля (36,9 г) хлорида 4-метоксифенилуксусной кислоты (70) в 70 мл абсолютного бензола. Затем смесь в течение 1 часа нагревают при флегме. После охлаждения осторожно гидролизуют с помощью 2N соляной кислоты. Органическую фазу отделяют в делительной воронке, дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают с помощью MgSO₄. Путем фильтрации удаляют высушивающее вещество, в вакууме удаляют растворитель и перегоняют остаток в вакууме масляного насоса.

1-(4-метоксифенил)бутан-2-он (140)

Исходные продукты: хлорид 4-метоксифенилуксусной кислоты (70);

этилйодид

Бесцветное масло; температура кипения: 72-76^oC (0,1 мм);

выход: 59%; ИК-спектр (пленка): 1720 см^-1 (S; C = 0).

1-(4-метоксифенил)пентан-2-он (141)

Исходные продукты: хлорид 4-метоксифенилуксусной кислоты (70);

пропилйодид

Масло светло-желтого цвета; температура кипения: 84-88^oC (0,1 мм); выход: 51%

ИК-спектр (пленка): 1720 см^-1 (S, C = 0).

Получение 1-алкил-1,2-диарилэтанолов

При впрыскивании азота активируют 0,5 г (21,4 ммоль) магниевой стружки путем нагревания с помощью йода (образование паров йода). Затем к активированным магниевым стружкам медленно каплями добавляют раствор из 5,0 г (21,4 миллимоля) 2-бром-4-метоксифенил-сульфида (138) в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. Реакция ускоряется при вскипании растворителя с одновременным осветлением реакционного раствора. Реактив Гриньяра нагревают в течение часа при флегме. После охлаждения каплями добавляют раствор из 24,0 ммолей соответствующего кетона в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана, вновь нагревают в течение 2 часов при флегме и гидролизуют охлажденный раствор с помощью 2N соляной кислоты. Гидролизат трижды экстрагируют с помощью эфира, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и воды и высушивают с помощью MgSO₄. Высушивающее вещество удаляют фильтрацией, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют с помощью петролейного эфира 40-60^oC/уксусный эфир (3: 1, объемные части) через силикагель 60. при случае могут изолироваться уже образовавшиеся в результате отщепления воды стильбены в качестве последующих продуктов, которые кристаллизуются из этанола.

2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)-пропан-2-ол (142)

Исходные соединения: 2-бром-4-метоксифенил-метил-сульфид (138) 4-метоксифенилацетон

Масло желтого цвета; выход: 27%

ИК-спектр (пленка): 3440 см^-1 (S; br; -OH).

2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)пропен (145)

Побочный продукт при получении 142.

Бесцветные кристаллы (EtOH/; температура плавления: 112-113^oC; выход: 13%.

2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)-бутан- 2-ол (143)

Исходные соединения: 2-бром-4-метоксифенил-метил-сульфид (138)

1-(4-метоксифенил)бутан-2-он (140)

Масло желтого цвета; выход: 25%

ИК-спектр (пленка): 3550 см^-1 (m; br; -OH).

2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)бут-2-ен (147)

Побочный продукт при получении 143

Бесцветные кристаллы (MeOH); температура плавления: 108-109^oC; выход: 15%.

2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)-пентин-2-ол (144)

Исходные продукты: 2-бром-4-метоксифенил-метил-сульфид (138)

1-(4-метоксифенил)-пентан-2-он (141)

Масло желтого цвета; выход: 46%

ИК-спектр (пленка): 3540 см^-1 (m; br; -OH).

Дегидратация 1-алкил-1,2-диарилэтанолов

Синтез осуществляется по аналогии с методикой для дегидратации спиртов (перед соединением (78)). Образовавшиеся изомеры не могли быть разделены.

2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)-пропен (145)

Исходные соединения: 2-(5-метокси-2-метилфенил)-1- (4-метоксифенил)-пропан-2-ол (142)

Аналитические данные смотри в предыдущей главе "Получение 1-алкил-1,2-диарилэтанолов".

2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)-бут-1-ен (147)

Исходные соединения: 2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1- (4-метоксифенил)-бутан-2-ол (143)

Аналитические данные смотри выше.

2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)-пент-1-ен-(149)

Исходные соединения: 2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1- (4-метоксифенил)-пентан-2-ол-(144)

Масло желтого цвета; выход: 83%.

¹H-ЯМР (CDCl₃): d= 0,27 (s; ³J=7Hz; 3H; -CH₂CH₂CH₃); 1,38-1,82 (m; 2H; -CH₂CH₂CH₃); 2,39 (s, 3H, -SCH₃); 2,52-2,83 (m; 2H; -CH₂CH₂CH₃); 3,77 (s; 3H, -OCH₃); 3,80 (s; 3H, -OCH₃); 6,35-7,40 (m; 8H, ArH).

Примеры

Отщепление эфира и циклизация

Раствор из 4,0 ммолей 1,2-диарилэтанонов в 8,0 мл абсолютного дихлорэтана охлаждают в продутой азотом аппаратуре на ледяной бане до 0^oC и медленно (примерно в течение 10 мин) смешивают с раствором из 4,0 г (16,0 ммолей; 1,5 мл) бортрибромида в 5,0 мл абсолютного дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 1/2 часа при температуре 5-10^oC, удаляют ледяную баню и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем при охлаждении льдом каплями добавляют столько 10-процентного раствора бикарбоната натрия, пока не завершится бурная реакция, смешивают с 20 мл уксусного эфира и перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Фазы разделяют в делительной воронке. Водную фазу трижды экстрагируют с помощью воды, объединенные органические фазы промывают водой и высушивают с помощью MgSO₄. После отфильтровывания высушивающего вещества удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют с помощью дихлорэтана/уксусного эфира (9:1) через силикагель 60. Продукты кристаллизуют как правило, из горячего дихлорметана.

1) 5-гидрокси-2-)4-гидроксифенил)бензо(b)фуран (60a)

Исходное соединение: 2-(2,5-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51a)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 243-245^oC; выход: 34%

2) 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)фуран (60b)

Исходное соединение: 2-(2,4-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)этанон (51b)

Бежевые кристаллы; температура плавления: 239-241^oC; выход: 23%.

3) 5-гидрокси-2-(гидроксифенил)-3-метилбензо(b)фуран (61a)

Исходное соединение: 2-(2,5-диметоксифенил)-1- (4-метоксифенил)пропанон (53a)

Желтоватые кристаллы; температура плавления: 154-155^oC; выход: 53%.

4) 6-гидрокси-2-(гидроксифенил)-3-метилбензо(b)фуран (61b)

Исходное соединение: 2-(2,4-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)- пропанон (53b)

Бесцветные кристаллы; температура плавления 191-192^oC; выход: 21%.

5) 3-этил-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)фуран (62a)

Исходное соединение: 2-(2,5-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)бутанон (54a)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 163-164^oC; выход: 30%.

6) 3-этил-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенилбензо(b)фуран (62b)

Исходное соединение: 2-(2,4-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)-бутанон (54b)

Бежевые кристаллы; температура плавления: 125-127^oC; выход: 19%.

7) 5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-пропилбензо(b)фуран (63a)

Исходное соединение: 2-(2,5-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)пентанон (55a).

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 127-128^oC; выход: 44%.

8) 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-пропилбензо(b)фуран (63b)

Исходное соединение: 2-(2,4-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)пентанон (55b)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 151-152^oC; выход: 23%.

9) 3-бутил-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)фуран (64a)

Исходное соединение: 2-(2,5-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)-гексанон (56a)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 124-125^oC; выход: 40%.

10) 3-бутил-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)фуран (64b)

Исходное соединение: 2-(2,4-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)гексанон (56b)

Бесцветные иглы; температура плавления: 169-170^oC; выход: 29%

11) 3-(6-бромгексил)-5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)фуран (67a)

Исходное соединение: 8-бром-2-(2,5-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)октанон (59a)

Бесцветные кристаллы; температура плавления при разложении 146-148^oC; выход: 40%.

12) 3-(6-бромгексил)-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b) -фуран (67b)

Исходное соединение: 8-бром-2-(2,4-диметоксифенил)-1-(4-метоксифенил)октанон (59a)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 89-91^oC; выход: 43%.

Методика для замещения пиперидина

В круглой колбе емкостью 100 мл с дефлегматором растворяют 0,2 ммоля 3-(6-бромбексил)бензо(b)фуранов 67a и 67b соответственно в 50 мл пиперидина и нагревают в течение 4 часов при флегме. После охлаждения избыточный пиперидин удаляется в вакууме. Остаток хроматографируется с помощью дихлорметан/этанола (19:1) через нейтральную окись алюминия со степенью активности 2.

13) 5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3- (6-N-пиперидилгексил)бензо(b)фуран (68a)

Исходное соединение: 3-(6-бромгексил)-5-гидрокси-2- (4-гидрокси)бензо(b)фуран (67a)

Светло-бежевые кристаллы; температура плавления: 190-191^oC; выход 36%.

6-Гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3- (6-N-пиперидилгексил)бензо(b)фуран (68b)

Исходное соединение: 3-(6-бромгексил)-6-гидрокси-2- (4-гидроксифенил)бензо(b)фуран (67b)

Светло-бежевые кристаллы; температура плавления: 115^oC при разложении; выход: 36%.

Циклизация в бензо(b)тиофены^*)

*) Ruwet, A. und Renson, M. Bull. Soc. Chim. Belg., 1970, 79, 593-599

14,0 ммолей 1,2-диарилалкена растворяют в 20 мл абсолютного хлороформа и охлаждают на ледяной бане до 0^oC. Затем медленно каплями добавляют раствор 14,5 ммолей (1,96 г, 1,17 мл) сульфурилхлорида в 10 мл абсолютного хлороформа. После часового перемешивания на ледяной бане удаляют растворитель в вакууме, причем температура водяной бани не должна превышать 40^oC. Масляный остаток смешивают с 20 мл абсолютного пиридина и нагревают в течение часа при флегме. После охлаждения смеси ее выливают на ледяную воду, подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты и трижды экстрагируют с помощью дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывают водой, высушивают с помощью MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют с помощью дихлорметана/перолейного эфира 40-60^oC (1:1, объемные части). Продукт кристаллизуют, как правило, из этанола. Были выделены два изомера, так как использованные 1,2-диарилалкены вводились в виде смеси изомеров.

14) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (89b)

Исходное соединение: 1-(4-метокси-2-метилтиофенил)- 2-(4-метоксифенил)-этен (78).

Бесцветные кристаллы; (EtOH); температура плавления: 191-193^oC; в литературе температура плавления: 193-194^oC; выход: 82%.

15) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метилбензо(b)тиофен (90b)

Исходное соединение 2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1- (4-метоксифенил)-пропен (79).

Бесцветные иглы (EtOH); температура плавления: 98-99^oC; выход: 41%.

16) 3-этил-6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (92b)

Исходное соединение 2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1- (4-метоксифенил)бут-1-ен (81)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 90-91^oC; выход: 38%.

17) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-пропилбензо(b)тиофен (94b)

Исходное соединение: 2-(4-метокси-2-метилтиофенил)-1- (4-метоксифенил)-пент-1-ен (83).

Бесцветные иглы (EtOH); температура плавления: 96-97^oC; выход: 41%.

18) 3-(гекс-5-ен-1-ил)-6-метокси-2- (4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (98b)

Исходное соединение: 2-(4-метокси-2-метилтиофенил)- 1-(4-метоксифенил)окта-1,7-диен (87)

Масло светло-желтого цвета; выход: 53%.

Отщепление эфира

Аппаратуру продуть азотом!

4,0 ммоля отщепляемого алкоксисоединения растворяют в 6,5 молях абсолютного дихлорметана и охлаждают на ледяной бане. На каждую алкоксильную группу растворяют 1,05 г (4,2 ммоль) или 0,4 мл бортрибромида (99,99%) в 2 мл абсолютного дихлорметана и медленно (примерно в течение 10 минут) добавляют каплями в присутствии азота. Перемешивают смесь примерно в течение 30 минут при температуре 3-5^oC, удаляют ледяную баню и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. При повторном охлаждении смешивают с раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока не прекратится бурная реакция гидролиза. Смешивают смесь с уксусным эфиром, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и отделяют фазы в делительной воронке. Водную фазу еще дважды экстрагируют с помощью уксусного эфира. Объединенные органические фазы дважды промывают водой, высушивают с помощью MgSO₄, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме (температура ванны 30-40^oC). Исходный продукт очищается с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60). В качестве подвижной фазы используется смесь дихлорметан/уксусной эфир (9:1, объемные части). Очищенный продукт кристаллизуют, как правило, из дихлорметана при добавлении небольшого количества уксусного эфира.

19) 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)тиофен (101b)

Исходное соединение: 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (89b)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 252-254^oC; выход: 63%.

20) 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилбензо(b)тиофен (102b)

Исходное соединение: 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3- метилбензо(b)тиофен (90b)

Бежевые кристаллы; температура плавления: 223-225^oC; выход: 36%.

21) 3-этил-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)тиофен (104b)

Исходное соединение: 3-этил-6-метокси-2- (4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (92b)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 160-161^oC; выход: 31%.

22) 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-пропилбензо(b)тиофен (106b)

Исходное соединение: 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-пропилбензо(b)тиофен (94b)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 115-117^oC; выход: 43%.

Гидроборирование с помощью 9-борбицикло-(3.3.1)нонан (9-BBN)^*)

*) Zablocki, J.A. et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 829-838.

К раствору 1,4 ммоля алкена в 5,0 мл абсолютного тетрагидрофурана каплями добавляют при температуре 0^oC и в атмосфере азота 17,0 мл раствора 0,5 М 9-BBN (8,4 миллимолей) в абсолютном тетрагидрофуране. После 40-минутного перемешивания при температуре 60^oC смесь охлаждают на ледяной бане до 0^oC, смешивают с 3,0 мл воды и перемешивают еще в течение 5 минут. Затем добавляют 3,0 мл 3N натрового щелока, вновь перемешивают 5 минут при охлаждении льдом и медленно каплями добавляют 3,0 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем смешивают с 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь трижды экстрагируют с помощью уксусного эфира, основательно промывают водой и высушивают с помощью MgSO₄. Высушивающее вещество удаляют с помощью фильтрования, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют с помощью смеси дихлорметан/уксусный эфир (4:1, объемные части) через силикагель 60.

23) 3-(6-гидроксигексил)-6-метокси-2- (4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (110b)

Исходное соединение: 3-(гекс-5-ен-1-ил)-6-метокси-2- (4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (98b).

Бесцветное масло; выход 73%; ИК-спектр (пленки): 3360 см^-1 (s; br, -OH).

Метансульфонирование спиртов

В присутствии азота 2,0 ммоля первичного спирта растворяют в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и смешивают с 20,0 ммолями триэтиламина (2,0 г, 2,8 мл). Затем при комнатной температуре медленно добавляют каплями раствор 10,0 ммолей метансульфонилхлорида (1,4 г, 1,0 мл) в 5,0 мл абсолютного тетрагидрофурана. Тотчас образуется белый осадок. После 30-минутного перемешивания смесь смешивают с 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и трижды экстрагируют с помощью уксусного эфира. Объединенные органические фазы промывают с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и воды, высушивают с помощью MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель 60) с помощью дихлорметана в качестве подвижной фазы. Кристаллические продукты перекристаллизовываются из этанола.

24) 3-(6-метансульфонилоксигексил)-6-метокси-2- (4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (113b)

Исходные соединения: 3-(6-гидроксифенил)-6-метокси-2- (4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (110b)

Метансульфонилхлорид

Бесцветное масло; выход: 76%

ИК-спектр (пленка): 1340 см^-1; 1170 см^-1 (s; -SO₂O-).

Замещение с помощью пиперидина

Раствор 1,0 ммоля метансульфоната в 4 мл ацетонитрил/триэтиламине (1:1 объемные части) смешивают с 5,0 ммолями пиперидина (0,43 г, 0,5 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Излишний пиперидин удаляют вместе с растворителем в вакууме. Остаток в уксусном эфире, дважды промывают водой и высушивают с помощью MgSO₄. Высушивающее вещество удаляют путем фильтрования, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют с помощью смеси уксусный эфир/триэтиламин (30:1, объемные части) через силикагель 60.

25) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-(6-b-N-пиперидинил- гексил)бензо(b)тиофен (116b)

Исходные продукты: 3-(6-метансульфонилоксигексил)-6-метокси- 2-(4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (113b); пиперидин.

Масло желтого цвета; выход: 60%.

¹H-ЯМР (CaCl₃): d = 1,10-1,80 (m; 14H, -(CH₂)₇-); 2,10-2,45 (m, 6H, -N(CH₂₃) 2,80 (t; ³J = 7Hz; 2H₁ = (CH₂CH₂); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 7,01 (dd, ³J = 9Hz; ⁴J=2Hz; 1H, ArH) 7,31 (d; ⁴J = 2Hz; 1H, ArH); 7,61 (d, ³J=9Hz; 1H, ArH); 6,97, 7,44 (AA"BB"; ³J = 9Hz; 4H, ArH).

Отщепление эфира

Отщепление осуществляется по аналогии с методикой перед соединением 101b. В качестве растворителя используется 20-кратное количество абсолютного дихлорметана. Сырые продукты хроматографируются с помощью смесей уксусный эфир (триэтиламин) этанол через силикагель 60. Продукты кристаллизуются из смеси дихлорметан/уксусный эфир с добавлением гексана.

26) 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3- (6-N-пиперидинилгексил)бензо(b)тиофен (119b)

Исходное соединение: 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3- (6-N-пиперидинилгексил)бензо(b)тиофен (116b); подвижная фаза для хроматографии на колонне: уксусный эфир/Netz/EtOH (10/10I, v/v/v) Бежевые кристаллы: температура плавления: 115^oC при разложении; выход: 46%.

Циклизация 1,2-диарилалкенов^*

*) Ruwet, A. und Renson, M., Bull.Soc.Chim.Belg., 1970, 79, 593-599.

Синтез осуществляется в соответствии с методикой "Циклизация в бензо-(b)-тиофены". Выделяют 2 изомера, так как применяемые 1,2-диарилалкены использовались в качестве смесей изомеров. Побочными продуктами являются другие производные бензо(b)тиофенов, которые дополнительно хлорированы на C₄-атома.

27) 5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метилбензо(b)-тиофен (90a)

Исходный продукт: 2-(5-метокси-2-метилтиофенил)- 1-(4-метоксифенил)пропан (145)

Бесцветные кристаллы (EtOH); температура плавления: 106-107^oC; выход: 41%.

28) 3-этил-5-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо(b)тиофен (92a)

Исходный продукт: 2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метоксифенил)бут-1-ен-(147)

Бесцветные кристаллы (EtOH); температура плавления: 116-117^oC; выход: 48%.

29) 5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-пропилбензо(b)тиофен (94a)

Исходный продукт: 2-(5-метокси-2-метилтиофенил)-1-(4-метокси- фенил)пент-1-ен (149).

Бесцветные кристаллы: (EtOH); температура плавления: 76-77^oC; выход 47%.

Отщепление эфира

Отщепление осуществляется по аналогии с общей методикой

Исходные продукты очищаются с помощью хроматографии на колонке (силикагель 60) с помощью смеси дихлорметан/уксусный эфир (9:1, объемные части) в качестве подвижной фазы. Продукты кристаллизуются из горячего дихлорметана.

30) 5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилбензо(b)тиофен (102a)

Исходный продукт: 5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-метил-бензо(b)тиофен (90a).

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 204-205^oC; выход: 71%.

31) 3-этил-5-метокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)тиофен (104a)

Исходный продукт 3-этил-5-метокси-2-(4-метоксифенил(b)тиофен (92a)

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 173-174^oC; выход: 78%.

32) 5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-пропилбензо(b)тиофен (106a)

Исходный продукт: 5-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-пропил-бензо(b)тиофен (94a).

Бесцветные кристаллы; температура плавления: 152-153^oC; выход - 81%.

Введение боковой цепи в 2-фенилбензо(b)тиофены

a) 3-(6-бромгексаноил)-6-метокси-2- (4-метоксифенил)бензо(b)тиофен

Раствор 1,09 г (5,13 ммолей) хлорангидрида 6-бромгексановой кислоты в 50 мл 1,2-дихлорэтана смешивают с 1,40 г (5,13 ммоля) 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо(b)тиофена; затем три порции добавляют 0,80 г (615 ммоль) AlCl₃ при перемешивании при комнатной температуре. После этого перемешивают еще 1 час, вымывают в холодную ледяную воду и эстрагируют с помощью эфира. После промывки с помощью насыщенного раствора NaCl и высушивания (MgSO₄) удаляют растворитель и очищают остаток с помощью хроматографии на колонке (SiO₂; CH₂Cl₂)/петролейный эфир 3:1). Получают масло желтого цвета с выходом 55%.

b) 3-(6-бромгексил)-6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо(b)тиофен

В присутствии азота 46,0 мг (1,21 ммоля) LiAlH₄ помещают в 1 мл сухого эфира. После охлаждения на ледяной бане каплями добавляют 161,6 мг (1,21 ммоля) AlCl₃ в 1 мл сухого эфира. По истечении минуты ледяную баню удаляют и при слабом кипении добавляют каплям в 2 мл сухого эфира 542 мг (1,21 ммоль) 3-(6-бромгексаноила)-6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо(b)тиофена. По истечении 30 минут последовательно добавляют каплями при охлаждении льдом 2 мл воды и 2 мл bN H₂SO₄. Смесь экстрагируют с помощью эфира. После промывки водой и сушки эфир удаляется и продукт перекристаллизовывается из n-гексана.

Получают бесцветные кристаллы, температура кипения: 93-95^oC, выход 80%. ¹ Jones CD. Jevmikov MG., AJ., Peters MK, Black LJ., Thompson AR., Falcone JF., Clemens J.A; J.Med.Chem 1984, 27, 1057-1966.