новые тиазолидиндионы и содержащие их лекарственные средства

Формула изобретения

1. Тиазолидиндионы формулы I



где A обозначает карбоциклическое кольцо с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом S или N;

B обозначает -CH=CH-;

W обозначает O;

X обозначает O;

Y обозначает N;

R обозначает пиридил, тиенил или фенил, в случае необходимости одно- или двузамещенный C₁ - C₃-алкилом, CF₃, F, Cl или бромом;

R¹ обозначает C₁ - C₆-алкил;

n = 2,

а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры или физиологически приемлемые соли.

2. Лекарственное средство, обладающее уменьшающей содержание глюкозы в крови и инсулина активностью, содержащее по меньшей мере одно производное тиазолидиндиона наряду с обычными носителями и вспомогательными веществами, отличающееся тем, что в качестве производного тиазолидиндиона оно содержит тиазолидиндионы формулы I.

3. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что обладают уменьшающей содержание глюкозы в крови и инсулина активностью при лечении диабета.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящего изобретения являются тиазолидиндионы, способ их получения и содержащие их лекарственные средства.

Изобретение касается тиазолидиндионов общей формулы



в которой обозначают: A карбоциклическое кольцо с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое кольцо с максимально 4 гетероатомами, причем гетероатомы могут быть одинаковыми или разными и обозначают кислород, азот или серу, и гетероциклы могут нести на одном или нескольких атомах азота один атом кислорода;

B -CH= CH-, -N=CH-, -CH=N-, O или S; WCH₂, O, CH(OH), CO или -CH=CH-; X S, O или NR², причем остаток R² является водородом или C₁-C₆-алкилом; Y CH или N;

R нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенил, который может быть одно- или двузамещенным C₁-C₃-алкилом, CF₃, C₁-C₃-алкокси, F, C1 или бромом;

R¹ водород или C₁-C₆-алкил; и n = 1-3, а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.

В литературе уже упоминаются подобные соединения с антидиабетическим действием. Так, в заявке США N 4617312 описываются тиазолидиндионы с гипогликемическим действием, причем в ортоположении к тиазолидиндиону всегда должен находиться остаток алкокси. В Chem. Pharm. Bull. 30, 3563, 1982 представлен синтез 5-[4-(2-метил-2-фенил-пропокси)бензил]тиазолидин-2,4-дионов и их антидиабетическое действие. Патенты США NN 4340605, 4725610 и EP-A-389699 описывают 4-алкоксибензилтиазолидиндионы, замещенные в алкильной части гетероциклом, имеющие гипогликемическое действие. В европейской патентной заявке EP-A-332332 также заявлено антидиабетическое действие бензил-тиазолидиндионов, которые могут быть замещены в параположении различными остатками. Патент США N 4703052 описывает производные в качестве антидиабетических средств, соединенные с бициклом, при этом, однако, ароматическое ядро бицикла, несущее тиазолидиновый остаток, не должно содержать никакого другого заместителя. Европейские патентные заявки EP-A-283035 и EP-A-299620 охватывают связанные с бензоксазолом и бензофураном тиазолидиндионы с антидиабетическим действием.

Неожиданно было найдено, что ароматические кольца, замещенные в той же кольцевой системе тиазолидиндионовым остатком и еще одним заместителем и дополнительно сконденсированные с пяти- или шестичленным кольцом, обладают ценными фармакологическими свойствами.

Соединения согласно изобретению особенно пригодны для получения антидиабетических средств для перорального лечения сахарного диабета, прежде всего типа II или соответственно типа II-b. При этом согласно современным данным большую роль играет нарушение выделения инсулина и глюкозы в качестве одной из главных причин старческого диабета. Указанное нарушение вызывает гиперинсулинемию, которая, в свою очередь, считается фактором риска, приводящим к возникновению макроангиопатических осложнений. Исследования тучных больных диабетом типа II показали, что вещества согласно изобретению позволяют снижать как уровень глюкозы, так и уровень инсулина. Благодаря их особому механизму действия указанные вещества обладают далее рядом преимуществ: они не вызывают гипогликемий и могут, поскольку также снижают уровень инсулина, уменьшить риск артериосклероза у больных диабетом типа II. Поэтому они пригодны также для профилактики артериосклеротических заболеваний. Кроме того, они оказывают положительное влияние на повышенные величины кровяного давления и вызывают снижение уровня триглицерида и холестерина.

Предпочтительными остатками для кольцевой системы A являются карбоциклические кольца с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое пяти- или шестичленное кольцо с 1 или 2 гетероатомами, причем гетероатомы могут быть одинаковыми или разными и обозначают кислород, азот или серу.

Для B предпочтительны остатки -CH=CH-, -N=CH- или -CH=N-.

W предпочтительно является CH₂, CH(OH) или CO.

X предпочтительно обозначает S, O или NH.

Y предпочтительно обозначает N.

Предпочтительно остатками для R являются нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенил, при необходимости одно- или двузамещенные метилом, CF₃, метокси, фтором, хлором или бромом.

Более предпочтительными остатками для A являются карбоциклические ароматические кольца с 6 атомами углерода или гетероциклическое ароматическое пяти- или шестичленное кольцо с одним гетероатомом, причем гетероатом может обозначать кислород, азот или серу. Наиболее предпочтительны для A фенильное или пиридильное кольцо.

Более предпочтительными остатками для B являются -CH=CH-, -N=CH- и -CH= N-.

Более предпочтительными для W являются O, CH(OH) и CO.

Более предпочтительным для X является значение S или O.

Более предпочтительными остатками для R являются пиридил, фурил, тиенил или фенил, при необходимости одно- или двузамещенные метилом, метокси, фтором или хлором. При этом наиболее предпочтительны фенил, метилфенил, метоксифенил, фторфенил и хлорфенил.

Для R¹ наиболее предпочтительны водород, метил или этил.

Для n наиболее предпочтительно значение 2.

Для получения лекарственных средств соединения общей формулы 1 смешивают известным образом с подходящими фармацевтическими носителями, ароматизирующими, вкусовыми и красящими веществами и формуют, например, в таблетки или драже или, добавляя соответствующие вспомогательные вещества, суспендируют или растворяют в воде или масле, например в оливковом масле.

Вещества общей формулы 1 могут вводиться в организм в жидкой или твердой форме перорально или парентерально. В качестве среды для инъекций предпочтительно применяют воду, содержащую обычные в растворах для инъекций стабилизирующие средства, агенты растворения и/или буфера. Такого рода добавками являются, например, тартратный или боратный буфер, этанол, диметилсульфоксид, комплексообразователь (как то: этилендиаминтетрауксусная кислота), высокомолекулярные полимеры (как то: жидкий полиэтиленоксид) для регулирования вязкости или полиэтиленовые производные сорбитангидридов.

Твердыми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, более высокомолекулярные жирные кислоты (как то: стеариновая кислота), желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и твердые высокомолекулярные полимеры (как то: полиэтиленгликоли). Составы, пригодные для перорального введения, могут по желанию содержать вкусовые и подслащивающие вещества.

Применяемая дозировка зависит от возраста, здоровья и веса пациента, серьезности болезни, вида проводимых, возможно одновременно, других лечебных мероприятий, частоты лечебных мероприятий и вида желаемого эффекта. Обычно ежедневная доза активного соединения составляет от 0,1 до 50 мг/кг веса тела. Как правило, для получения желаемых результатов эффективны дозы от 0,5 до 40, и предпочтительно от 1,0 до 20 мг/кг в день, вводимые один или несколько раз в день.

Соединения общей формулы 1 согласно изобретению получают способами, известными из литературы (J.med. Chem. 35, 1853, 1992; J.med. Chem 35, 2617, 1992; Chem. Pharm. Bull. 30, 3580, 1982; Chem Pham. Bull 30, 3563, 1982),

а) вводя соединения общей формулы II



в которой A, B, W, X, Y, R, R¹ и n имеют вышеуказанное значение,

в реакцию с тиазолидиндионом с получением соединений общей формулы III



в которой A, B, W, X, Y, R, R¹ и n имеют вышеуказанное значение,

и затем восстановлением двойной связи, получая соединение общей формулы 1, или

b) вводя соединения общей формулы IV



в которой A, B, W, X, Y, R, R¹ и n имеют вышеуказанное значение,

в реакцию с NaNO₂ в присутствии акрилового эфира и HCl или HBr с получением соединений общей формулы V



в которой A, B, W, X, Y, R, R¹ и n имеют вышеуказанное значение,

Hal обозначает хлор или бром,

R³ обозначает C₁-C₆-алкильный остаток, и затем циклизуя соединения общей формулы V с тиомочевиной с получением соединений общей формулы VI:



в которой A, B, W, X, Y, R, R¹ и n имеют вышеуказанное значение,

и превращая обработкой кислотой в соединения общей формулы 1.

Взаимодействие соединений общей формулы II с тиазолидиндионом проводят в полярных и неполярных растворителях, при необходимости с добавлением вспомогательного основания, например ацетата натрия или триэтиламина, при температурах между -40^oC и точкой кипения выбранного растворителя. Последующее восстановление соединений общей формулы III выгодно проводить водородом в присутствии металлических катализаторов, например Pt или Pd, или также путем гомогенного катализа в инертных растворителях при температурах между -20^oC и точкой кипения растворителя. При необходимости каталитическое гидрирование может быть ускорено повышением давления.

Превращение соединений общей формулы IV в соединения общей формулы V может быть успешно проведено в водных растворах с помощью NaNO₂ в присутствии кислот, например соляной и бромистоводородной кислоты, причем промежуточно образующаяся диазониевая соль вступает в реакцию с производными акрилового эфира при добавке солей одновалентной меди.

Эти эфиры галогенкарбоновых кислот легко могут быть подвергнуты реакции с тиомочевиной в протонных растворителях при температурах от -20^oC до точки кипения растворителя, возможно с добавкой вспомогательного основания, например ацетата натрия или NEt₃ с получением соединений общей формулы VI, из которых гидролизом, добавляя кислоты, например соляную кислоту, или применяя щелочь, например гидроксид натрия, легко получают в протонном растворителе, возможно подогретом, соединения общей формулы I.

Чистые энантиомеры соединений 1 получают либо расщеплением рацематов (через солеобразование с применением оптически активных кислот или оснований), либо применяя для синтеза оптически активные исходные вещества.

Кроме соединений, названных в примерах, и тех соединений, которые получаются путем комбинации всех указанных в пунктах патентной формулы значений заместителей, в смысле настоящего изобретения могут рассматриваться следующие соединения формулы I, которые могут существовать как рацемические смеси или в оптически активной форме или соответственно как чистые R- или S-энантиомеры:

1. 5-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-1-нафтилметил]-2,4-тиазолидиндион,

2. 5-[7-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]-4-индолил-метил]-2,4-тиазолидиндион,

3. 5-/7-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-4- бензофуранилметил/-2,4-тиазолидиндион,

4. 5-/7-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-4- бензотиофенилметил/2,4-тиазолидиндион,

5. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-7-индолилметил/-2,4-тиазолидиндион,

6. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-7- бензофуранилметил/2,4-тиазолидиндион,

7. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-7- бензотиофенилметил/-2,4-тиазолидиндион,

8. 5-/8-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-5- хинолинилметил/-2,4-тиазолидиндион,

9. 5-/8-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-5- изохинолинилметил/-2,4-тиазолидиндион,

10. 5-/5-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-8- изохинолинилметил/-2,4-тиазолидиндион,

11. 5-/5-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-8- хинолинилметил/2,4-тиазолидиндион,

12. 5-/1-/2-(5-метил-2-фенил-5-оксазолил)этокси/-4- изохинолинилметил-/2,4-тиазолидиндион,

13. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-1-изохинолинилметил/-2,4-тиазолидиндион,

14. 5-/4-/2-(5-метил-2-(4-метилфенил)-4-оксазолил)этокси/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион,

15. 5-/4-/2-(5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолил)этокси/-1- нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион,

16. 5-/4-/2-(5-метил-2-(4-пиридил)-4-оксазолил)этокси/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион,

17. 5-/4-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)метокси/-1- нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион,

18. 5-/4-/3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)пропионил/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион,

19. 5-/4-/3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1- гидроксипропил/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион,

20. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)ацетил/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион,

21. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-тиазолил)этокси/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион,

22. 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-имидазолил)этокси/-1- нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион.

Пример 1. 5-/4-/2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион

a) 8,6 г (0,05 моль) 4-гидроксинафталин-1-альдегида, 13,07 г (0,05 моль) 5-метил-2-фенил-4-(2-бромэтил)-оксазола и 3,4 г (0,05 моль) NaOEt нагревают в 100 мл этанола в течение 16 часов с обратным холодильником. Затем концентрируют, остаток поглощают дихлорэтаном, сушат и концентрируют. После кристаллизации из изопропанола получают 5,2 г 4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-нафталин-1-альдегида с температурой плавления 130 - 133^oC.

b) 5,07 г (0,014 моль) полученного выше соединения, 3,87 г (0,042 моль) тиазолидиндиона и 0,28 мл пиперидина нагревают в 150 мл этанола в течение 8 часов с обратным холодильником. После охлаждения осадок отделяют отсасыванием, промывают эфиром и в течение короткого времени нагревают с 50 мл ледяной уксусной кислоты до 50^oC. После добавления 100 мл эфира снова отсасывают и остаток промывают эфиром. Получают 3,28 г 5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-нафтил метилен/-2,4-тиазолидиндиона с температурой плавления 248 - 250^oC.

c) 456 мг полученного выше соединения каталитически гидрируют в 40 мл тетрагидрофурана в присутствии 200 мг Pd/C (10%) в течение 36 часов при 50^oC и давлении 6 бар. После отделения катализатора и концентрирования растворителя получают после кристаллизации из этанола 265 мг целевого соединения с температурой плавления 188 - 191^oC.

Пример 2.

a) Аналогично примеру 1 получают, исходя из 5-метил-2-(4-пиридил)-4-(2-бромметил)оксазола, целевое соединение 5-/4-/2-/5-метил-2-(4-пиридил)-4-оксазолил/этокси/-1-нафтилметил/-2,4-тиазолидиндион с температурой плавления 238^oC (разл.).

b) Аналогично примеру 1 получают, исходя из 5-метил-2-(2-тиенил)-4-(2-бромметил)оксазола, целевое соединение 5-/4-/2-/5-метил-2-(2-тиенил)-4-оксазолил/этокси/-1-нафтилметил/- 2,4-тиазолидиндион с температурой плавления 159 - 162^oC (разл.).

Пример 3. 5-/4-/2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/- бензотиофенметил/-2,4-тиазолидиндион

a) 5,15 г (0,034 моль) 4-гидроксибензотиофена растворяют в 130 мл метилэтилкетона и смешивают с 9,4 г (0,068 моль) K₂CO₃ и 20 г (0,068 моль) 5-метил-2-фенил-4-(2-бромэтил)оксазола. Исходную смесь кипятят в течение 72 часов с обратным холодильником, упаривают, поглощают уксусным эфиром и трижды встряхивают с 2 н. NaOH. После обработки углем и упаривания органической фазы производят кристаллизацию из уксусного эфира/изогексана. Получают 8,8 г 4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/бензотиофена с температурой плавления 130 - 132^oC.

b) 10 г (30 ммоль) предыдущего соединения нитруют в 30 мл ледяной уксусной кислоты 1,3 мл (3 ммоль) 100%-ной азотной кислоты при охлаждении. Через 1 час добавляют при 25^oC воду, экстрагируют уксусным эфиром, упаривают и остаток хроматографически очищают над силикагелем (подвижная фаза: гептан/метилэтилкетон 4: 1). Получают 4,1 г 4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-8-нитробензотиофена с температурой плавления 148 - 149^oC.

c) 3,1 г (8,06 ммоль) полученного выше соединения гидрируют в 150 мл тетрагидрофурана 0,6 г Pd/C 10%. После удаления катализатора и отгонки растворителя получают 2,8 г 4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-8-аминобензотиофена, который перерабатывают без дальнейшей очистки.

d) 2,85 г (8,2 ммоль) предыдущего соединения суспендируют в 80 мл ацетона и 3 мл 48%-ной HBr. В эту суспензию прикапывают при 0^oC 0,55 г NaNO₂ в 4 мл воды. Через 15 минут прикапывают 10,3 мл метилового эфира акриловой кислоты и затем при 10^oC добавляют 20 мг CuBr. Исходная смесь нагревается до 30^oC, и ее поддерживают еще 1 час при этой температуре. Затем смесь упаривают, поглощают уксусным эфиром, промывают водой, обрабатывают углем и снова упаривают. Остаток хроматографически очищают над силикагелем (подвижная фаза: гептан/метилэтилкетон 4:1). Получают 1,2 г метилового эфира 3-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/бензотиофен-8-ил/-бромпропионовой кислоты с температурой плавления 99 - 100^oC.

e) 1 г (2 ммоль) полученного выше соединения кипятят в 25 мл этанола с 0,23 г тиомочевины и 0,16 г ацетата натрия в течение 6 часов с обратным холодильником. Затем смесь упаривают и остаток смешивают со смесью вода/эфир/изогексан и отсасывают. Твердый остаток затем кипятят с 20 мл 2 н. HCl и 30 мл моноэтилового эфира этиленгликоля 5 часов с обратным холодильником. После упаривания смешивают с раствором бикарбоната, осадок отсасывают и растирают с уксусным эфиром. Получают 0,6 г целевого соединения с температурой плавления 200 - 202^oC.

Пример 4.

Описание фармакологического испытания

Описываемые ниже исследования проводились на ob/ob-мышах. Мышь ob/ob - это модель с характеристиками: гиперфагия, гипергликемия, гиперинсулинемия и периферийная резистентность к инсулину. Поэтому данная модель особенно пригодна для проверки веществ, обладающих некоторым действием на периферийную резистентность к инсулину, которая согласно современным воззрениям является одной из причин возникновения диабета типа II.

В вышеназванной модели испытывались соединения примеров 1, 2a, 2b и 3. С этой целью ob-ob-мышам, которых кормили, ежедневно вводили перорально в течение 5 дней 100 мг/кг соответствующего вещества, а контрольной группе давали только метилцеллюлозу (агент растворения). На 5-ый день животных умерщвляли и с полученной кровью определяли концентрацию глюкозы в крови, а также концентрацию инсулина. Концентрацию глюкозы в крови определяли с помощью EPOS-анализатора 5060 фирмы "Eppendorf Geratebau", Гамбург, кинетическим методом гексокиназы (Schmidt, F.H., Klin Wschz 39, 1244, 1961). Концентрацию инсулина определяли радиоиммуноанализом (Pharmacia Insulin - RIA 100) фирмы "Pharmacia Diagnostics AB", Уппсала, Швеция.

Результаты приведены в прилагаемой таблице. Показатели - Глюкоза крови_конК и Инсулин_конК представляют собой значения контрольной группы через 5 дней, колонки - Глюкоза крови и Инсулин представляют величины, полученные при введении веществ. Отчетливо видно действие соединений примеров 1, 2a, 2b и 3, уменьшающее содержание глюкозы в крови и инсулина.

Сравнение фармакологии и токсикологии ВМ 13.1246 и ВМ 13.1258

Фармакология.

Для фармакологических исследований применяли ob-ob-мышей, которых исследовали не натощак.

С этой целью животные получали соответствующие вещества в виде суспензий тилозы ежедневно один раз в день утром в течение 5 дней. Изучавшаяся параллельно с этим контрольная группа получала лишь тилозу перорально.

Через 2 часа после последнего приема вещества животных умерщвляли; определяли концентрацию глюкозы в крови методом гексокиназы в гемолизате, значения инсулина получали с помощью P1A (Pharmacia).

Результаты.

1. Глюкоза в крови

При дозе 10 мг/кг/день были рассчитаны следующие данные терапевтической активности:

- ВМ 13.1246 - 100%

- ВМ 13.1258 - 86%

Процентная эффективность при этом отнесена к значению глюкозы в крови недиабетического коллектива; 100%-ая эффективность означает поэтому нормализацию концентрации глюкозы в крови после приема пищи.

2. Инсулин

Проведенное в тот же момент времени определение концентрации инсулина дало следующие результаты:

- ВМ 13.1246 - 76%

- ВМ 13.1258 - 56%

Как показывают результаты этих исследований, фармакологическая эффективность ВМ 13.1258, в пересчете на дозу, несколько меньше, чем эффективность ВМ 13.1246.

3. Кинетика

Для оценки терапевтической эффективности на базе уровня глюкозы и инсулина в крови проводились исследования по кинетике обоих веществ в стационарном состоянии после 8-дневного приема соответственно по 10 мг/кг один раз в день. При этом получены следующие максимальные уровни в крови (K_max):

- ВМ 13.1246 - 13700 нг/мл

- ВМ 13.1258 - 1147 нг/мл

Эти исследования при отнесении результатов к уровню в крови позволяют сделать вывод скорее о более высокой эффективности ВМ 13.1258 в сравнении с ВМ 13.1246.

Токсикология.

За критическую величину для терапевтического применения тиазолидиндионов следует принять их потенциальную токсичность. Решающей характеристикой пригодности тиазолидиндиона для применения в качестве терапевтического средства является поэтому спектр их терапевтического действия.

Для оценки спектра терапевтического действия обоих исследуемых веществ проводились поэтому, наряду с фармакологическими экспериментами, претоксикологические исследования на крысе. С этой целью животные получали соответствующее вещество утром в форме суспензии тилозы, которое вводили с помощью глоточного зонда в течение 30 дней. Через 24 часа после последней дачи вещества животных умерщвляли и определяли обычные клинические и клинико-химические параметры. Сверх того, соответствующие органы исследовались гистологически.

Результаты.

Применялись следующие дозировки:

- ВМ 13.1246 - 10 мг/кг/день и 50 мг/кг/день

- ВМ 13.1258 - 1000 мг/кг/день (2 х 500)

После 4-недельного применения ВМ 13.1246 уже при одной дозе 10 мг/кг/день обнаружились явные признаки общей токсичности. Были получены, между прочим, следующие результаты осмотра:

- изменение клинико-химических параметров;

- двустороннее расширение желудочка сердца;

- множественные воспалительные инфильтраты в сердечной мышце;

- увеличение относительного веса сердца;

- гидроторакс;

- уменьшение клеточного содержимого в костном мозге.

В противоположность этому данные осмотра, полученные после 4-недельного приема по 1000 мг/кг ВМ 13.1258, незначительны и были распознаны лишь потому, что на основе опыта с этим классом веществ на них обращалось особое внимание. Поэтому доза 1000 мг/кг ВМ 13.1258 наилучшим образом отмечает границу переносимости этого вещества у данного вида животных.

Резюме.

Фармакологические свойства ВМ 13.1246 и ВМ 13.1258 изучались на ob-ob-мышах. На этой животной модели NIDDM оба вещества имели спектр действия, который позволяет сделать вывод о влиянии на периферическую резистентность к инсулину.

В расчете на дозу терапевтическая эффективность ВМ 13.1246 в сравнении с ВМ 13.1258 была незначительно выше, однако при отнесении к уровню крови можно было вывести некоторое превосходство ВМ 13.1258.

Тем не менее, результаты претоксикологических исследований обоих веществ неожиданно показали значительные различия, несмотря на большое сходство строения этих веществ. В то время, как после 4-недельной дачи 10 мг/кг ВМ 13.1246 можно было наблюдать явные признаки общей токсичности, при введении ВМ 13.1258 в дозе 1000 мг/кг отмечались лишь незначительные данные, которые в лучшем случае маркируют границу переносимости, если вообще их принимать во внимание.

Это означает, что ВМ 13.1258 обладает существенно более широким спектром терапевтического действия, чем ВМ 13.1246.

ВМ 13.1246

5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/бензил/- 2,4-тиазолидиндион;

ВМ 13.1258

5-/4-/2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси/-8- бензотиофенметил/-2,4-тиазолидиндион.

Пример 5.

5-/4-/-2(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси/-бензо/б/тиофен-7-илметил/-тиазолидин-2,4-дион.

а) Получение активированного алюминия

5 мл насыщенного этанольного раствора хлорида ртути (II) разбавляют 50 мл этанола и недолго взбалтывают с 10 г алюминиевой стружки. Затем раствор декантируют и стружки промывают дважды этанолом, один раз диэтиловым эфиром и один раз тетрагидрофураном.

б) Получение соединения, указанного в названии.

К раствору 2,03 г (4,3 ммоль) 5/4-2(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси/-бензо/б/ тиофен-7-илметилиден/-тиазолидин-2,4-диона (T_пл 204 - 207^oC) в 130 мл тетрагидрофурана добавляют 10 г активированных алюминиевых стружек и 1 мл воды. Затем осуществляют нагревание в течение 50 минут при перемешивании до 50^oC и отфильтровывают твердый остаток. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси 88 об.ч. толуола, 10 об.ч. 2-бутанола и 2 об.ч. ледяной уксусной кислоты.

Выход 1,65 г (83%), температура плавления 204 - 206^oC.

Пример 6.

Аналогичным образом получают:

а) 5/4-/2(5-метил-2-(тиен-2-ил)-оксазол-4-ил)этокси/-бензо/б/тиофен-7-илметил/-тиазолидин-2,4-дион.

Выход 57%, температура плавления 115 - 117^oC.

Исходным соединением является 5/4-/2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)-оксазол-4-ил) этокси/-бензо/б/ тиофен-7-илметилиден/-тиазолидин-2,4-дион с температурой плавления 229 - 234^oC.

б) 5/4-/2(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси/-нафт-1-илметил/-тиазолидин-2,4-дион.

Выход 76%, температура плавления 187 - 191^oC.

Исходным соединением является 5/4-/2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси/-нафт-1-илметилиден/- тиазолидин-2,4-дион с температурой плавления 252 - 254^oC.

в) 5/4-/2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси/-бензо/б/тиофен-7-илметил/-тиазолидин-2,4-дион.

Выход 81%, температура плавления 205^oC.

Исходным соединением является 5/4-/2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси/-бензо/б/тиофен-7-ил-метилиден/-тиазолидин-2,4-дион с температурой плавления 240^oC.

г) 5)4-/2(5-метил-2-(5-метил-2-(4-хлорфенилоксазол)-4-ил) этокси/-бензо/б/тиофен-7-илметил/-тиазолидин-2,4-дион.

Выход 60%, температура плавления 208^oC.

Исходным соединением является 5/4-/2-(5-метил-2-(4-хлорфенилоксазол)-4-ил)этокси-бензо/б/тиофен-7-ил-метилиден/тиазолидин-2,4-дион с температурой плавления 270^oC.

д) 5/4-/2(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси/-бензо/б/тиофен-7-илметил/-тиазолидин-2,4-дион.

Выход 57%, температура плавления 191^oC.

Исходным соединением является 5/4-/2-)5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил)-этокси/-бензо/б/ тиофен-7-ил-метилиден/-тиазолидин-2,4-дион с температурой плавления 260^oC.

е) 5/4-/2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси/- бензо/б/-тиофен-7-илметил/-тиазолидин-2,4-дион

Выход 78%, температура плавления 189^oC.

Исходным соединением является 5/4-/2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси/-бензо/б/ тиофен-7-ил-метилиден/-тиазолидин-2,4-дион в виде аморфного порошка с температурой плавления 255^oC.