бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования
Классы МПК: | C07D215/20 атомы кислорода C07D215/60 N-оксиды C07D471/04 орто-конденсированные системы C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/47 хинолины; изохинолины |
Автор(ы): | Денис Эван Рионо (US), Джон Ллойд (US) |
Патентообладатель(и): | Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк. (US) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1993-02-12 публикация патента:
27.11.1998 |
Производные хинолина формулы I,
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540t.gif)
где каждый из атомов A, B, D или E - углерод, или один из A, B, D или E - азот; X - O; R1 и R2 - заместители у атомов A, B, D или E, когда A, B, D или E - углерод, представляют H, алкил, алкокси, галоген или карбокси; R3 - COOH, COOR7; R4 - H, алкил, C3-7 - циклоалкил; R5 - необязательно атом кислорода; R6 - H, 5-тетразолил; R6 и R8 - алкил; R9 - H или низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли подавляют действие ангиотензина П и поэтому полезны, например, как средства, снижающие давление. 3 с. и 38 з.п. ф-лы, 3 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540t.gif)
где каждый из атомов A, B, D или E - углерод, или один из A, B, D или E - азот; X - O; R1 и R2 - заместители у атомов A, B, D или E, когда A, B, D или E - углерод, представляют H, алкил, алкокси, галоген или карбокси; R3 - COOH, COOR7; R4 - H, алкил, C3-7 - циклоалкил; R5 - необязательно атом кислорода; R6 - H, 5-тетразолил; R6 и R8 - алкил; R9 - H или низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли подавляют действие ангиотензина П и поэтому полезны, например, как средства, снижающие давление. 3 с. и 38 з.п. ф-лы, 3 табл.
Формула изобретения
1. Бифенилзамещенные производные хинолина формулы I:![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-70t.gif)
где каждый из атомов, A, B, D или E представлены углеродом, или один из атомов A, B, D или E представлен азотом;
X является -O-;
R1 и R2 являются заместителями у атомов A, B, D или E, когда A, B, D или E представлены углеродом и независимо выбираются из водорода, C1-4-алкила, C1-4-алкокси, галогена или карбокси,
R3 является COOH, COOR7;
R4 является водородом, C1-4-алкилом, C3-7-циклоалкилом;
R5 - необязательно атом кислорода;
R6 - водород, 5-тетразолил;
R7 - C1-4-алкил, -CH2-COOR8,
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-71t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-72t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-73t.gif)
R8 - низший алкил;
R9 - водород или низший алкил;
или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 независимо выбираются из метила, метокси, хлора или брома, R3 является COOR7, где R7 - этил, пропил, бутил, R4 является метилом, этилом, пропилом, бутилом, пентилом. 3. Соединение по п.1, в котором R1 и R2 независимо выбираются из брома или хлора, R4 является метилом, этилом, пропилом. 4. Соединение по пп.1 и 2 пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 5. Соединение по пп.1 и 2 этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 6. Соединение по пп.1 и 2 пропил-3-2-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир или ее фармацевтически приемлемая соль. 7. Соединение по пп.1 и 2 пропил-3-[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее этиловый эфир, 1-оксид, или фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по пп.1 и 2 пропил-3-[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее 2-метил-1-(1-оксопропокси) пропиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 9. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 10. Соединение по пп.1 и 2 этил-3-[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее 2-метил-1-(1-оксопропокси)пропиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 11. Соединение по пп.1 и 7 хлор-2-(циклопропил)-3-[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4-ил]окси- ]-4-хинолин-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 12. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-6-фтор-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 13. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-8-метил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 14. Соединение по пп. 1 и 2 циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4,5-хинолиндикарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 15. Соединение по пп.1 и 2 пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, ее бутиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 16. Соединение по пп.1 и 2 пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее 2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 17. Соединение по пп.1 и 2 этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее 2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 18. Соединение по пп. 1 и 2 этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил-4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее бутиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 19. Соединение по пп.1 и 2 этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее 1-(2,2-диметил-1-оксопропокси)-2-метилпропиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 20. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-3-[[2"-[2-[1-(2,2-диметил-1-оксопропокси)-2-метилпропил]-2H-тетразол-5-ил][1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 21. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 22. Соединение по пп. 1 и 6 бром-2-пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 23. Соединение по пп.1 и 2 пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, ее 1-оксид или фармацевтически приемлемая соль. 24. Соединение по пп.1 и 6 бром-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 25. Соединение по пп. 1 и 2 этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил-4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее 1-оксид или фармацевтически приемлемая соль. 26. Соединение по пп.1 и 2 метил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 27. Соединение по пп.1 и 7-хлор-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, ее этиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 28. Соединение по пп.1 и 7 хлор-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 29. Соединение по пп.1 и 2 пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, ее 2-(диэтиламино)-2-оксоэтиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 30. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее 2-метил-1-(1-оксопропокси) пропиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 31. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси-1,5-нафтиридин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 32. Соединение по п.1 и 2 циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, ее этиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 33. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-6-метокси-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 34. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее 2-метил-1-(2,2-диметил-1-оксопропокси)пропиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 35. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее 1-(1-оксопропокси)этиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 36. Соединение по пп.1 и 2 пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, ее 2-метил-1-(2,2-диметил-1-оксопропокси)пропиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 37. Соединение по пп.1 и 2 этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, ее этиловый эфир или фармацевтически приемлемая соль. 38. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-1,8-нафтиридин-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 39. Соединение по пп.1 и 2 циклопропил-5-метил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль. 40. Фармацевтическая композиция, ингибирующая действие ангиотензина II, включающая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она включает соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве. 41. Способ ингибирования действия ангиотензина II путем введения млекопитающему лекарственного вещества, отличающийся тем, что в качестве него используют композицию по п.40 в эффективном количестве.
Описание изобретения к патенту
Данная заявка является частичным продолжением заявки США N 07/837.782 от 14 февраля 1992 г. Настоящее изобретение относится к новым замещенным хинолинам, которые могут использоваться как препараты, снижающие артериальное давление. В соответствии с настоящим изобретением раскрываются новые соединения, подавляющие активность ангиотензина II. Эти соединения общей формулы I![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-2t.gif)
и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. В формуле I и далее в описании к заявке символы имеют следующие значения:
A, B, D и E обозначают атомы углерода или один из A, B, D и E является атомом азота;
X означает -O-, -CH2-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- или
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-3t.gif)
R1 и R2 являются заместителями у A, B, D или E, если A, B, D или E являются углеродом, и независимо отбираются из: водорода; алкила с 1-4 атомами углерода, замещенными, по желанию, заместителями, выбранными из амино, гидрокси или алкокси с 1-4 атомами углерода; алкокси с 1-4 атомами углерода, галогена; гидрокси; галоалкила; циано; нитро; амино; алкиламино или диалкиламино, имеющего до 6 атомов углерода; (диалкиламино)алкила с 3-8 атомами углерода; алканоила с 1-4 атомами углерода; карбамоила; (N-алкил)карбамоила или ди(N-алкил)карбамоила, имеющего до 7 атомов углерода; карбокси; алкоксикарбонила с 1-4 атомами углерода; алкилтио с 1-6 атомами углерода; алкилсульфинила с 1-6 атомами углерода; алкилсульфонила с 1-6 атомами углерода; алкилсульфонила с 1-6 атомами углерода;
R3 является -CO2H, -CO2R7, -CH2OH, -CHO, -CONHOR10, -CONHR8, -CONR8R8, -CONH2 или -CONHSO2CF3;
R4 является водородом, алкилом, алкенилом, алкинилом, арилалкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, фенилом или алкилом, замещенным 1 или более атомами фтора;
R5 является факультативным атомом кислорода;
R6 является азотом, -CO2R9, -NHSO2CF3,
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-4t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-5t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-6t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-7t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-8t.gif)
-CONHOR10,
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-9t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-10t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-11t.gif)
R7 является алкилом, арилом, арилалкилом, арилоксиалкилом, -CH2-COOR8,
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-12t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-13t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-14t.gif)
R8 и R8" являются независимо низшим алкилом;
R9 является водородом, алкилом, перфторалкилом с 1-8 атомами углерода, циклоалкилом с 3-6 атомами углерода, фенилом, бензилом,
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-15t.gif)
R10 является водородом, алкилом, арилом, арилалкилом или циклоалкилом;
R11 является алкилом, арилом, алкиларилом, арилалкилом или циклоалкилом;
R12 является водородом, алкилом с 1-5 атомами углерода или фенилом; и
R13 является -CN, -NO2 или -CO2R9. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, к фармацевтическим композициям с такими соединениями и к способам применения таких соединений. Ниже перечислены определения различных терминов, использовавшихся для описания соединений настоящего изобретения. Эти определения даны для терминов в таком значении, как они используются во всем описании к заявке (если они не меняют значения в конкретных случаях), либо по отдельности, либо как часть большей группы. Термин "алкил" относится к группам как с неразветвленными, так и с разветвленными цепями, имеющим 1-10 атомов углерода. Предпочтительными являются алкильные группы с 1-4 атомами углерода. Термины "алкенил" и "алкинил" относятся к группам как с неразветвленной, так и с разветвленной цепью. Предпочтительными являются те группы, которые имеют 2-10 атомов углерода. Термин "циклоалкил" относится к группам, имеющим 3-8 атомов углерода. Термин "алкокси" относится к группам, имеющим 1-8 атомов углерода. Предпочтительными являются группы с 1-3 атомами углерода. Термин "галоген" или "гало" относится к фтору, хлору, брому и йоду, предпочтительными являются фтор и хлор. Термин "галоалкил" относится к таким алкильным группам, как описано выше, у которых один или более атомов водорода замещены хлором, бромом или фтором, так, как в трифторметиле, пентафторэтиле, 2,2,2-трихлорэтиле, хлорметиле, бромметиле; предпочтительным является трифторметил. Термин "арил" относится к фенилу или нафтилу, или к замещенным фенилу или нафтилу с заместителями, выбранными из галогенов, алкильной, алкокси-, карбокси-, алкилтио-, гидрокси-, алканоил-, нитро-, амино-, алкиламино-, диалкиламино- или трифторметиловой групп. Предпочтительными арильными группами являются фенил и однозамещенный фенил и фенил. Термин "гетероцикло" относится к полностью насыщенным или ненасыщенным кольцам из 5 или 6 атомов, содержащим 1-4 атома азота, или один атом кислорода, или один атом серы, или один атом кислорода и один или два атома азота, или один атом серы и один или два атома азота. Предпочтительные моноциклические гетероциклические группы включают 2- и 3-тиенил, 2- и 3-фурил, 2-, 3- и 4-пиридил и имидазолил. Гетероцикл может также иметь заместитель, выбранный из алкила с 1-4 атомами углерода, карбокси, алкокси с 1-4 атомами углерода и алкилтио с 1-4 атомами углерода, у свободного атома углерода. Термин гетероцикло- также включает бициклические кольца, в которых пяти- или шестичленное кольцо, содержащее атомы кислорода, серы и азота, сопряжено с бензольным кольцом, и бициклическое кольцо присоединяется через свободный атом углерода в бензольном кольце. Предпочтительные бициклические гетероциклогруппы включают 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4-, 5-, 6- или 7-изоиндолил, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксадиазолил и 4-, 5-, 6- или 7-бензфуранил. Предпочтительные сопряженные гетероциклы включают тиенил, фурил, пиридил и имидазолил, факультативно замещенные, как описано выше. Термин "замещенная амино-" относится к группе формулы -NZ1Z2, в которой Z1 является водородом, алкилом или арил-(CH2)p- и Z2 является алкилом или арил-(CH2)p-, или Z1 и Z2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил, 1-пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, 4-арилалкил-1-пиперазинил, 4-диарилалкил-1-пиперазинил или 1-пирролидинил, 1-пиперидинил или 1-азепинил, замещенные алкил, алкокси, алкилтио, гало, трифторметил или гидрокси. Нужно принять во внимание, что настоящее изобретение включает формы пролекарства, такие, как эфир, в особенности, (5-замещенные 2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловые эфиры, например, такой структуры:
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-16t.gif)
(F. Sakamoto, S. Ikeda, G. Tsukamoto, Chem Pharm Bull, Voll. 32, pp. 2241-2248, 1984), ацетальные и/или смешанные ацетальные производные соединений формулы I. Например, такие производные даны в Design of Prodruqs п/ред. H. Bundgard (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol 42, p. 309-396, п/ред. K. Widder et al. (Academic Press, 1985). Далее, понятно, что любая часть у R3 и/или R6, которая будет отщеплена in vivo, с образованием кислой части R3 и/или R6, соответствует духу и рамкам этого изобретения. Примерный способ получения соединений формулы I, где A, B, D и E - атомы углерода, R1 и R2 - водород и X - кислород, включает реакцию фенола формулы II
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-17t.gif)
с галокетоном формулы III
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-18t.gif)
где
Hal обозначает галоген, в присутствии основания, такого, как углекислый калий, с образованием кетонов формулы IV
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-19t.gif)
Соединения формулы IV затем вступают в реакцию с изатином (так, как это показано в "Advances in Heterocyclic Chemistry", п/ред. A.R. Katritzky, A.J. Boulton. Vol. 18, глава, написанная F.D. Popp., p. 1 - 58, (1975)), в воде (или в воде с добавлением органического сорастворителя, такого, как этанол) в присутствии основания, такого, как едкий кали, образуя амиды формулы V
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-20t.gif)
Соединения формулы V затем вступают в реакцию с дегидратирующим веществом, таким, как трифторуксусный ангидрид, в органическом растворителе, таком, как диоксан, в присутствии основания, такого, как пиридин, образуя соединения формулы VI
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-21t.gif)
Соединения формулы VI затем вступают в реакцию с азидом, таким, как трибутилтиназид, в органическом растворителе, таком, как ксилол, образуя соединения формулы I, где R6 - 5-тетразолил. Соединения формулы VI могут, в порядке альтернативы, вступать в реакцию с азидом, таким, как трибутилтиназид, образуя соединения формулы VIа
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-22t.gif)
Соединения формулы VIa могут вступать в реакцию с факультативно замещенным изатином в воде, в присутствии основания, такого, как едкий кали, образуя соединения формулы I, где R6 - 5-тетразолил. Соединения формулы II получаются при реакции соединений формулы VII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-23t.gif)
где
Y - бром или хлор, с алкил-литием, таким, как бутиллитий, затем - с солью цинка, такой, как хлорид цинка, в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, давая соединения формулы VIII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-24t.gif)
которые затем реагируют с арилгалидом, таким, как 2-бромбензонитрил, в присутствии катализатора, такого, как тетракис (трифенилфосфин)палладий(O), образуя соединения формулы IX
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-25t.gif)
которые затем реагируют с кислотой, такой, как трибромид бора, в органическом растворителе, таком, как метиленхлорид. Соединения формулы III могут быть получены при реакции соединения формулы X
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-26t.gif)
с диазометаном, образуя промежуточный диазокетон, который превращается в соединения формулы III при реакции с сухим газообразным галоидоводородом (H-hal). Примерный способ получения соединений формулы I, где A, B, D - атомы углерода и E - атом азота, R1 и R2 - водород и X - кислород, включает реакцию кетона формулы IV с соединением формулы XI
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-27t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-28t.gif)
в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол) в присутствии основания, такого, как едкий кали, с образованием амидов формулы XII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-29t.gif)
Соединения формулы XII затем реагируют с дегидратирующим веществом, таким как трифторуксусный ангидрид, в органическом растворителе, таком, как диоксан, в присутствии основания, такое как пиридин, образуя соединения формулы XIII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-30t.gif)
Соединения формулы XIII вступают затем в реакцию с азидом, таким, как трибутилтиназид, в органическом растворителе, таком, как ксилол, образуя соединения формулы I, где R6 - 5-тетразолил и E - атом азота. Альтернативно, соединения формулы I, где A, B, D - углерод и E - азот, и R1 и R2 - водород, могут быть получены при реакции соединения формулы IVa с соединением формулы XIa в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол) в присутствии основания, такого, как едкий кали, с образованием соединений формулы I, где R6 - 5-тетразолил и E - азот. Соединения формулы XI или XIa получаются при реакции соединения формулы
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-31t.gif)
(синтез соединения формулы XIV описали Finch, N.; Robinson, M.M.; Valerio, M. P., Journal of Organic Chemistry (1972), Vol., 37, pp. 51 - 54) с бромирующим веществом, таким, как N-бромсукцинимид, в растворителе, таком, как трет-бутанол, с образованием соединения формулы XV
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-32t.gif)
Соединение формулы XV можно подвергнуть гидролизу до соединения формулы XI в реакции с серебряной солью, такой, как трифторацетат серебра, в органическом растворителе, таком, как ацетонитрил, с последующей обработкой водой. Примерный способ получения соединений формулы I, где A - атом азота, B, D и E - атомы углерода, R1 и R2 - водород и X - кислород, включает реакцию кетона формулы IV с соединением формулы XVI
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-33t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-34t.gif)
в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол) в присутствии основания, такого, как едкий кали, с образованием амидов формулы XVII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-35t.gif)
Соединения формулы XVII затем вступают в реакцию с дегидратирующим веществом, таким, как трифторуксусный ангидрид, в органическом растворителе, таком, как диоксан, в присутствии основания, такого, как пиридин, образуя соединения формулы XVIII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-36t.gif)
Затем соединения формулы XVIII вступают в реакцию с азидом, таким, как трибутилтиназид, в органическом растворителе, таком, как ксилол, образуя соединения формулы I, где R6 - 5-тетразолил и A- атом азота. Другим способом можно получить соединения формулы I, где A - атом азота, и B, D, E - атомы углерода, и R1 и R2 - атомы водорода, при помощи реакции соединения формулы IVa с соединением формулы XVIa в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол) в присутствии основания, такого, как едкий кали; получаются соединения формулы I, где R6 - 5-тетразолил и A - азот. Соединение формулы XVI получают при реакции соединения формулы XIX
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-37t.gif)
с бромирующим веществом, таким, как пиридин-бромид пербромид (как описывается Marfat, A; Carta, M.P.; Tetrahedron Letters (1987), Vol. 28, pp. 4027-4030)
Образуется соединение формулы XX
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-38t.gif)
Соединение формулы XX может затем подвергнуться гидролизу до соединения формулы XVI или XVIA, путем реакции с серебряной солью, такой, как трифторацетат серебра, в органическом растворителе, таком, как ацетонитрил, с последующей обработкой водой. Примерный способ получения соединения формулы I, где R3 - -CO2R7 и R7 -
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-39t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-40t.gif)
Соединения формулы XXI могут затем вступать в реакцию с соединением формулы XXII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-41t.gif)
где
Y - галоген,
в органическом растворителе, таком, как диметилформамид, с основанием, таким, как углекислый цезий, образуя соединения формулы XXIII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-42t.gif)
Соединения формулы XXIII могут затем реагировать с кислотой, такой, как водная соляная кислота, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, давая соединения формулы I, где R6 - 5-тетразоил. Соединения формулы XXII можно создать при помощи реакции алкила соляной кислоты, такого, как пропионилхлорид, с солью цинка, такой, как хлорид цинка, с последующим добавлением алкилальдегида, такого, как изобутиральдегид. Примерный способ получения соединений формулы I, где A, B, D и E - атомы углерода, R1 и R2 - водород, R6 - 5-тетразолил и X - сера, включает реакцию тиофенола формулы XIV
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-43t.gif)
где
Y - бром или хлор,
с метилйодидом, в присутствии основания, такого, как углекислый калий, в растворителе, таком, как диметилформамид, с образованием продукта формулы XXV
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-44t.gif)
Соединения формулы XXV реагируют затем с алкил-литием, таким, как бутил-литий, потом - с солью цинка, такой, как хлорид цинка, в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, давая соединения формулы XXVI
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-45t.gif)
которые затем вступают в реакцию с арилгалидом, таким, как 2-бромбензонитрил, в присутствии катализатора, такого, как тетракис(трифенилфосфин)палладий(O), давая соединения формулы XXVII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-46t.gif)
Соединения формулы XXVII затем последовательно вступают в реакцию с окислителем, таким как m-хлорпербензойная кислота, потом - с ангидридом, таким, как трифторуксусный ангидрид, и, наконец, с раствором триэтиламина в метаноле, что дает продукты формулы XXVIII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-47t.gif)
(процесс описан у R.N. Young, J.Y. Gauthier, and W. Coombs, Tetrahedron Lett, (1984), Vol. 25, 1753). Соединения формулы XXVIII затем вступают в реакцию с галокетоном формулы III в присутствии основания, такого, как углекислый калий, в растворителе, таком, как диметилформамид, образуя арилтиокетоны формулы XXIX
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-48t.gif)
которые могут вступать в реакцию с триалкилтиназидовым реактивом, таким, как три-н-бутилиназид, образуя тетразол-кетоновые продукты формулы XXX
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-49t.gif)
Затем соединения формулы XXX вступают в реакцию с факультативно-замещенным изатином (так, как это описано в "Advances in Heterocyelic Chemistry, п/ред. A. R. Ketritsky, A.J. Boulkon, Vol. 18, глава, написанная F.D. Popp, pp. 1 - 580 (1975)) в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол), в присутствии основания, такого, как едкий кали, образуя соединения формулы XXXI
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-50t.gif)
Как было показано ранее, а-арилтио-замещенные кетоны участвуют в пфитцингеровском синтезе хинолина (Badische Anilin - und Soda-Fabrik, Ger. Pet. 335, 197; Cem. Abstr (1923), Vol. 17, 1802). Для получения соединений формулы I, у которых X - -SO- (сульфоксидная функциональная группа), можно последовать процессу получения соединений формулы XXXI, за исключением того, что соединение формулы XXX заменяется соединением формулы XXXII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-51t.gif)
которое можно получить обработкой соединения формулы XXX одним эквивалентом окислителя, такого, как мета-хлорпербензойная кислота. Для получения соединений формулы I, у которых X - -SO- (сульфоновая функциональная группа), можно последовать процессу получения соединений формулы XXXI, за исключением того, что соединение формулы XXX заменяется соединением формулы XXXIII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-52t.gif)
которое можно получить обработкой соединения формулы XXX двумя эквивалентами окислителя, такого, как мета-хлорпербензойная кислота. Примерный способ получения соединений формулы I, где A, B, D и E - атомы углерода, R1 и R2 - водород, R6 - 5-тетразолил и X - N - H, включает реакцию амина формулы XXXIV
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-53t.gif)
с галокетоном формулы III, где hal галоген, в присутствии основания, такого, как углекислый калий, в органическом растворителе, таком, как N,C-диметилформамид; образуются кетоны формулы XXXV
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-54t.gif)
Соединения формулы XXXV могут затем вступать в реакцию с азидом, таким, как три-н-бутилтиназид, в органическом растворителе, таком, как ксилол, образуя соединения формулы XXXVI
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-55t.gif)
Соединения формулы XXXVI вступают затем в реакцию с факультативно-замещенным изатином (так, как это показано в "Advances in Heterocyclic Chemistry", п/ред. A.R. Katritsky, A.J. Boultor, Vol. 18, глава, написанная E.D. Popp, pp. 1 - 58, (1975)) в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол), в присутствии основания, такого, как едкий кали, образуя соединения формулы I, где X - N - H и R6 - 5-тетразолил. Как было показано ранее, а-аминокетоны участвуют в пфитцингеровском синтезе хинолина (H. De Diesboch, E. Moser, Helv. Chim. Acta (1937), Vol. 20, 132). Соединения формулы XXXIV можно получить при реакции соединений формулы XXXVII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-56t.gif)
где
y - бром или хлор, с алкил-литием, таким, как н-бутил-литий, потом с солью цинка, такой, как хлорид цинка, в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, что дает соединения формулы XXVIII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-57t.gif)
которые затем вступают в реакцию с арилгалидом, таким, как 2-бромбензонитрил, в присутствии катализатора, такого, как тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) с образованием соединений формулы XXXIX
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-58t.gif)
которые можно затем восстановить при помощи восстановителя, такого, как водород, и катализатора, такого, как 10% палладий на углероде, в органическом растворителе, таком, как этилацетат, до образования соединений формулы XXXIV. Примерный способ получения соединений формулы I, где A, B, D и E- атомы углерода, R1 и R2 - водород, R6 - тетразолил и X - -CO-, включает реакцию бромида формулы XL
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-59t.gif)
с диметилсульфоксидом в присутствии основания, такого, как бикарбонат натрия, с образованием альдегида формулы XLI
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-60t.gif)
Процесс получения бромида формулы XL описан у D.J. Carini et al., J. Med. Chem. (1991), Vol. 34, 2525. Соединение формулы XLI вступает в реакцию с кетоном формулы XLII
R4-CO-CH3
в присутствии основания, такого, как диизопропиламид лития, в органическом растворителе, таком, как тетрагидрофуран, с образованием кетонов формулы XLIII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-61t.gif)
которые затем можно защитить реакцией с хлорметилметилэфиром в присутствии основания, такого, как диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, таком, как дихлорметан, чтобы получить соединения формулы XLIV
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-62t.gif)
Соединения формулы XLIV подвергаются затем реакции с азидом, таким, как три-н-бутилтиназид, в органическом растворителе, таком, как ксилол, чтобы образовать соединения формулы XLV
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-63t.gif)
Соединения формулы XLV вступают затем в реакцию с факультативно-замещенным изатином (так, как описано в "Advances in Heterocyclic Chemistry", п/ред. A. R. Katritsky, A.J. Boulton, Vol. 18, глава, написанная E.D. Popp, pp. 1 - 58 (1975)), в воде (или в воде с органическим сорастворителем, таким, как этанол), в присутствии основания, такого, как едкий кали, чтобы образовать соединения формулы XLVI
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-64t.gif)
Затем соединения формулы XLVI реагируют с кислотой, такой, как соляная кислота, в органическом растворителе, таком как метанол, образуя соединения формулы XLVII
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-65t.gif)
которые можно окислить при помощи таких окислителей, как диметилсульфоксид и оксалил хлорид, в присутствии основания, такого, как диизопропилэтиламин, в органическом растворителе, таком, как дихлорметан, чтобы получить соединения формулы I, где X - -CO- и R6 - 5-тетразолил. Чтобы получить соединения формулы I, где A, B, D и E - атомы углерода, R1 и R2 - водород, R6 - 5-тетразолил и X - -CH2-, спирт формулы XLVII восстанавливается такими восстановителями, как водород в присутствии катализатора, такого, как 10% палладий на углероде. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются те, у которых
R1 и R2 являются независимо: водородом, метил-, метоксихлоридом или бромом;
R3 - -COOH, -COOR7, где R7 - этил, пропил, бутил,
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-66t.gif)
где R10 и R11 независимо, являются метилом, этилом, изопропилом или трет-бутилом;
R4 - метил, этил, пропил, бутил, пентил, циклопропил, трифторметил или пентафторэтил;
R5 - является кислородом или отсутствует;
R6 - 5-тетразолил, или
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-67t.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-68t.gif)
где R10 и R11 - такой же, как указано выше;
X - кислород, сера или -SO2; и
A, B, D и E - все представлены углеродом или A или E - азотом. Самыми предпочтительными являются соединения формулы I, где
R1 и R2 - независимо являются водородом, бромом или хлором;
R3 - COOH или -COOR7,
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122540/2122540-69t.gif)
где R10 - метил или изопропил и R11 - метил, этил, трет-бутил или изопропил;
R4 - метил, этил, пропил или циклопропил;
R5 - кислород или отсутствует;
R6 - 5-тетразолил;
X - кислород; и
A, B, D и E - все представлены углеродом, или A, B и D представлены углеродом, а E - азотом. Предпочтительными пролекарствеными формами соединений формулы I являются эфиры, в особенности, (5-замещенный 2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир. Представленные соединения формулы I тормозят действие гормона ангиотензина П (А-П) и поэтому полезны, например, как средства, снижающие артериальное давление. Ангиотензин I образуется под действием фермента ренина на псевдоглобулин плазмы крови - ангиотензиноген. Под действием ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) ангиотензин I превращается в А-П. Последний является активным прессорным веществом, которому приписывается причинная роль при некоторых формах гипертензии у различных видов млекопитающих, напр. у людей. Соединения этого изобретения ингибируют действие А-П на его рецепторы на клетках-мишенях и таким образом предупреждает повышение кровяного давления, создаваемое взаимодействием этого гормона с рецептором. Таким образом, введением композиции, содержащей одно (или комбинацию) из соединений этого изобретения, облегчается ангиотензин-зависимая гипертензия у страдающих ею некоторых видов млекопитающих (напр. у людей). Однократная доза, или предпочтительно два-четыре приема лекарства в день, установленные из расчета приблизительно 0,1 - 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно, около 1 - 15 мг/кг массы тела в сутки, достаточна, чтобы снизить артериальное давление. Вещество предпочтительно вводить перорально, но могут использоваться также интраназальный, трансдермальный и парэнтеральный способы введения, такие как подкожное, внутримышечное, внутривенное или интраперитонеальное. Соединения этого изобретения также полезны при лечении застойной сердечной недостаточности и гипертрофии миокарда. К тому же, с точки зрения роли этих соединений в ренин-ангиотензиновой системе, описанной выше, раскрытые здесь соединения-антагонисты А-П должны быть, как ожидается, полезны при тех же или подобных показаниях, что и разработанные для ингибиторов АКФ. Соединения этого изобретения могут также прописываться в сочетании с диуретиками при лечении гипертензии. Комбинированный препарат, состоящий из соединения этого изобретения и диуретика, может вводиться в эффективной дозе, составляющей общую суточную дозу около 30 - 600 мг, предпочтительно, около 30 - 330 мг соединения этого изобретения, и около 15 - 300 мг, предпочтительно, около 15 - 200 мг диуретика, при необходимости, любому виду млекопитающих. Для применения в сочетании с соединениями данного изобретения рассматривались тиазидовые диуретики, напр. хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также этакриновая кислота, тикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон, и соли этих соединений. Соединения формулы I можно прописывать для снижения кровяного давления в композициях, таких как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, в стерильных растворах или суспензиях для парэнтерального или интраназального введения, или в накладках для чрескожного введения. Около 10 - 500 мг соединения формулы I, вместе с физиологически приемлемыми наполнителями, носителем, связующим веществом, скрепляющим средством, консервантом, стабилизатором, вкусовой добавкой и т.д., составляют унифицированную форму выпуска лекарственной дозировки, как требуется в общепринятой фармацевтической практике. Количество активного начала в этих композициях или препаратах достаточно для достижения нужной дозировки в указанных пределах. Следующие примеры и препараты описывают способ и порядок воплощения и применения изобретения и являются скорее иллюстративными, чем ограничительными. Нужно учесть, что возможны другие воплощения, соответствующие духу и рамкам этого изобретения, как определяется прилагающимися пунктами. Пример 1
2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4- хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль
A. 1-Хлор-2-пентанон
Бутирилхлорид (10 мл, 97 ммоль) растворялся в сухом диэтилэфире (100 мл) и охлаждался до 0oC. Раствор диазометана в эфире (194 ммоль) добавлялся, и реакция проводилась в течение 16 часов при -10oC. Затем светло-желтый раствор обрабатывали газообразным хлористым водородом до обесцвечивания. Эфир удалялся, и остаток перегоняли в вакууме (50 - 56oC/10 - 15 мм рт. ст.), чтобы получить заданное соединение в виде бесцветной жидкости (7,4 г, выход 64%). B. 4"-Гидрокси[1,1"-бифенил]-2-карбонитрил
К раствору 4-броманизола (18,7 г, 0,1 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при -78oC добавлялся раствор n-BuLi (2,5 молярный раствор, 40 мл) в гексане. После перемешивания в течение 30 минут, добавлялся раствор хлорида цинка в эфире (1 молярный раствор, 100 мл). Смесь перемешивалась в течение 1 часа при -78oC, затем добавляли Pd (Ph3P)4 (0,85 г, 0,73 ммоль) и 2-бромбензонитрил (18,2 г, 0,1 моль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировалась в вакууме. Остаток разделялся на части между этилацетатом (400 мл) и 1 н. соляной кислотой (100 мл). Органический раствор промывали раствором соли и высушивали над сульфатом магния. Концентрация в вакууме давала промежуточный продукт 4"-метокси[1,1"-бифенил] -2-карбонитрил, который непосредственно использовался на следующей стадии (соединение можно растереть в порошок с эфиром, чтобы получить чистый сухой продукт). К раствору промежуточного продукта в метиленхлориде (150 мл) при -78oC добавлялся трибромид бора (1 молярный раствор, 200 мл) в метиленхлориде. Образовавшийся раствор перемешивался при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали очень медленным добавлением 100 мл метанола с температурой -78oC. Затем смесь вливали в ледяную воду. К водной смеси добавляли этилацетат (300 мл), органический слой промывали водой и осушали над сульфатом магния. Сгущение в вакууме давало сухой продукт, который растирали в порошок с эфиром, чтобы получить названный продукт (11,5 г, выход 59%). При необходимости продукт можно очистить в колонке с силикагелем, элюируя смесью толуол/этилацетат (4: 1); точка плавления 177 - 178oC. C. 4"-(2-Оксопентилокси)[1,1"-бифенил]-2-карбонитрил
Йодид калия (30 мг, 0,17 ммоль) растворяли в ацетоне (1,5 мл). Соединение A (185 мг, 1,54 ммоль) добавлялось к раствору, за ним - соединение B (200 мг, 1,02 ммоль) и углекислый калий (212 мг, 154 ммоль). Реакционная смесь коричневого цвета нагревалась до 50oC в течение 6,5 часов, затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После этого смесь адсорбировали на силикагеле и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле и элюировали смесью 5% ацетона, 45% толуола, 50% гексана; полученное соединение имело вид коричневого масла (260 мг, 91%). D. 3-[[2"(аминокарбонил)[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-2-пропил-4- хинолинкарбоновая кислота
Из соединения C (120 мг, 0,43 ммоль) с едким кали (1,1 мл, 30% воды) готовили взвесь, добавляли изатин (63 мг, 0,43 ммоль), реакция шла при нагревании до 105oC в течение 8 часов. Смесь подкисляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, осушали над сульфатом магния и удаляли растворитель. Остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле, элюировали смесью 5% уксусной кислоты, 20% ацетона и 75% толуола, получали соединение в виде желтой массы (111 мг, 61%), т. пл. 230oC. E. 3-[(2"-циано[1,1"-бифенил]-4-ил)окси]-2-пропилхинолинкарбоновая кислота
Соединение D (103 мг, 0,24 ммоль) растворяли в диоксане (1,3 мл) и добавляли трифторуксусный ангидрид (68 мкл, 0,48 ммоль) и пиридин (59 мл, 0,73 ммоль). Смесь перемешивали 25 часов при комнатной температуре. Дополнительное количество трифторуксусного ангидрида добавляли через 20 часов (17 мкл, 0,12 ммоль) и после 23 часов (10 мкл, 0,071 ммоль). Реакцию останавливали соляной кислотой (1 н. водный раствор) и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, осушали над сульфатом магния и удаляли растворитель; получали заданное сухое вещество (91 мг, 93%). F. 2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"бифенил-4-ил] -окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль
Соединение E (85 мг, 0,21 ммоль) суспендировали в параксилоле (400 мкл), добавляли трибутилтиназид (242 мг, 0,73 ммоль) (H.R.Kricheldorf, E.Leppert, Synthesis, 329 (1976)). Реакцию проводили при нагревании до 110oC в течение 72 часов. Реакционную смесь коричневого цвета охлаждали до комнатной температуры и размешивали с метанолом 30 минут. Затем смесь адсорбировали на 2 г силикагеля и очищали при тонкослойной хроматографии на 25 г силикагеля, элюируя смесью 5% уксусной кислоты, 25% ацетона, 70% толуола; получали 65 мл бледно-желтого сухого вещества. Этот материал растворяли в смеси из 800 мкл гидроксида лития (1 н. водный раствор), 800 мкл воды и 400 мкл метанола и очищали в хроматографической колонке с HP20 полистиролом (объем колонки 20 мл), элюировали водой, 5% водным ацетоном и 10% водным ацетоном, по 50 мл каждого. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали; получали литиевую соль в виде белого сухого вещества (50 мг, 53%); т. пл. >270oC. Анализ элементов по формуле C26H19N5O3Li2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 59,18; H 4,99; N 13,27. Полученные показатели: C 59,21; H 4,78; N 13,10. Пример 2
2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] - 4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль
A. 4"-(2-оксобутилокси)[1,1"-бифенил]-2-карбонитрил
Смесь, содержащую соединение B из примера 1 (3 г, 15,4 ммоль), 1-бром-2-бутанон (3,47 г, 23 ммоль) и углекислый цезий (10 г, 30,7 ммоль) в диметилформамиде (22 мл) нагревали в течение ночи в закупоренном флаконе. Большую часть диметилформамида удаляли при сгущении в вакууме. Продукт экстрагировался этиловым эфиром, промывался водой и солевым раствором, осушался (сульфат магния) и концентрировался в вакууме; получали промежуточный продукт (5 г). Очищали тонкослойной хроматографией на мерк-силикагеле (180 г), элюировали смесью 6:1 гексаны/этилацетат; получали соединение в виде желтого масла (1,74 г, 43%). B. 3-[[2"-(Аминокарбонил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси-2-этил- 4-хинолинкарбоновая кислота
Смесь соединения A (1,55 г, 5,84 моль) и изатина (860 мг, 5,84 ммоль) в водном растворе едкого кали (15 мл, 30%) нагревали при 105oC 4,5 часа в закупоренном флаконе. Затем охлажденный материал подкисляли 1 г. водной соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и солевым раствором, осушали (сульфат магния) и сгущали в вакууме, получая промежуточное соединение (2,12 г, 88%). C. 3-[(2"-Циано[1,1"-бифенил]-4-ил)окси]-2-этил-4-хинолинкарбоновая кислота
Промежуточный продукт B (2,12 г, номинально 5,14 ммоль) растворяли в смеси диоксана (12,8 мл) с пиридином (6,4 мл). В атмосфере аргона раствор охлаждали в ванне со льдом и обрабатывали трифторуксусным ангидридом (3,2 мл). Вынимали из ледяной ванны и продолжали реакцию при комнатной температуре в течение 2,5 часов. В перемешивающуюся смесь вливали 1 н. водный раствор соляной кислоты (150 мл) и этилацетат (150 мл). Отделяли органический слой, и водную часть экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 1 р. соляной кислотой (50 мл) и 5:1 (объем/объем) водой/солевым раствором (60 мл), солевым раствором (150 мл), затем высушивали (сульфат магния) и сгущали в вакууме, получая промежуточный продукт. Тонкослойная хроматография на Мерксиликагеле (140 г), элюация смесью 5:4:0,1 гексаны:этилацетат:уксусная кислота. Выход продукта 0,98 г, 48%. D. 2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4-ил]окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль
Смесь соединения C (300 мг, 0,761 ммоль), трибутилтиназида (1,01 г, 3,04 ммоль) и ксилолов (0,5 мл) нагревали до 100oC в закупоренном флаконе 18 часов, затем обрабатывали дополнительным количеством трибутилтиназида (0,5 г) и вновь нагревали в течение 24 часов. К концу срока добавляли еще 0,1 г азидного реактива и продолжали нагревание в течение ночи. Охладив до комнатной температуры продукт обрабатывали метанолом (2 мл), перемешивали 30 минут и сгущали в вакууме, получая промежуточный продукт тетразола. Промежуточный материал очищали тонкослойной хроматографией (диоксид кремния, 75: 20: 5 толуол:ацетон:уксусная кислота), получая очищенный тетразол (290 мг). Гидроксид лития (1,6 мл, 1 М) добавляли к тетразолу с 6 мл воды и 1 мл метанола, чтобы образовался раствор. Этот раствор помещали в колонку HP-20 (60 мл), хроматографировали, элюируя водой (500 мл), затем по 250 мл растворов 5-15% ацетон/вода с нарастанием по 5%. Продукт концентрировали, пропуская через миллипористый фильтр, и лиофилизировали. Получали очищенный продукт (258 мг, 75%); т. пл. >270oC. Анализ элементов по формуле C25H17N5O3Li2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 58,67; H 4,71; N 13,68. Полученные показатели: C 58,33; H 4,21; N 13,36. Пример 3
2-Пропил-3-[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир, монолитиевая соль
A. 3-(2"-Циано[1,1"-бифенил]-4-илокси)-2-пропил-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Соединение E из примера 1 (0,320 г, 0,783 ммоль) и свеженанесенный карбонат цезия (0,640 г, 1,96 ммоль) смешивали в безводном диметилформамиде (1,6 мл). Йодэтан (0,244 г, 1,57 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь разделяли этилацетатом и водой, водную фазу подкисляли 1 н. соляной кислотой. Органическую фазу высушивали и сгущали, получая промежуточный этиловый эфир (0,395 г, 100%), который использовали на следующей стадии без дальнейшего очищения. B. 2-Пропил-3-[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил-окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Соединение A (0,341 г, 0,781 ммоль) и три-н-бутилтиназид (1,05 г, 3,1 ммоль) соединяли в безводном ксилоле и нагревали при 100oC в течение 96 часов. Продукт реакции сгущали и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле, элюируя гексан:этилацетат:уксусная кислота (75:20:5), получая заданное соединение (0,370 г, 99%). C. 2-Пропил-3-[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир, монолитиевая соль
К соединению B добавляли 0,1 M карбоната лития (5,0 мл, 0,5 ммоль) и метанол (5,0 мл), образуя раствор. Реактивы затем сгущались до общего объема около 5 мл и разгонялись на колонке HP-20 при помощи порций по 300 мл смеси ацетон: вода 0 - 40% с повышением концентрации ацетона на 10% в каждой следующей порции. Продукт сгущали до объема около 50 мл и пропускали через миллипоровый фильтр и лиофилизировали. Получали соединение в виде белого сухого вещества (0,247 г, 66%); т. пл. 175oC - 185oC. Анализ элементов по формуле C28H24N5O3Li 1,75 H2O
Расчетные величины: C 65,05; H 5,36; N 13,55;
Полученные величины: C 65,33; H 5,03; N 13,25. Пример 4
2-Пропил-3-[2"-(2H-тетразол-5-мл) [1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир, 1-оксид, монолитиевая соль
Соединение примера 3 (0,102 г, 0,197 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10,0 мл) и прибавляли при комнатной температуре 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,074 г, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа и затем в течение 2 часов нагревали до 35oC. Реактивы затем охлаждали и разделяли 1 н. соляной кислотой и метиленхлоридом, органическую фазу осушали и сгущали. Промежуточный продукт преабсорбировали на силикагеле и разгоняли на силикагеле, элюируя гексан: этилацетат: уксусной кислотой (65:30:5), получая очищенный N-оксид (69,3 мг, 71%). Очищенный материал соединяли с таким же, полученным ранее, и суспендировали в 0,1 M водном растворе карбоната лития (2,0 мл). Добавляя воду (1,0 мл) и метанол (1,0 мл), получали раствор. Этот раствор размешивали 15 минут и затем хроматографировали на колонке HP-20, элюируя водой (200 мл) и затем порциями по 100 мл 5 - 40% ацетон: вода с 5% возрастанием. Продукт концентрировали, пропуская через миллипоровый фильтр, и лиофилизировали; получали литиевую соль (67 мг, 70%); т.пл. 187 - 200oC. Анализ элементов по формуле: C28H24N5O4Li
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 61,03; H 5,40; N 12,71;
Полученные величины: C 61,33; H 5,02; N 12,41. Пример 5
2-Пропил-2-[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(1-оксопропокси)пропиловый эфир, монолитиевая соль
А. Пропановая кислота, 1-хлор-2-метилпропиловый эфир
К только что соединенным хлориду цинка (41 мг) с метиленхлоридом (10 мл) добавляли пропионилхлорид (5,0 г, 54,0 ммоль). Охлаждали до 10oC и добавляли по каплям, при температуре, поддерживавшейся на уровне 25oC, изобутиральдегид (3,89 г, 54,0 ммоль). По окончании добавления смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали 20% раствором уксуснокислого натрия, органическую фазу концентрировали в вакууме и получали продукт удовлетворительной чистоты. В. 3-(2"-циано[1,1"-бифенил]-4-ил]окси)-2-пропил-4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(1-оксопропокси)пропиловый эфир, монолитиевая соль
Соединение E примера 1 (600 мг, 4,47 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Соединение A (846 мг, 5,14 ммоль), карбонат цезия (1,68 г, 5,14 ммоль) и йодид натрия (770 мг, 5,14 ммоль) добавляли к раствору и нагревали смесь до 90oC в течение 5 часов. Добавляли еще хлорид (545, мг, 3,31 ммоль) и нагревали еще 2 часа. Демитилформамид удалялся в вакууме, и остаток распределялся между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировался этилацетатом, осушался над сульфатом магния, растворитель удаляли и получали желтое масло (1,23 г). После очищения тонкослойной хроматографией на силикагеле (150 г) и элюации 15% этилацетатом, гексаном получали бесцветное масло (683 мг, 87%). С.2-Пропил-3-[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"бифенил]-4-ил]окси] 4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(1-оксопропокси)пропиловый эфир, монолитиевая соль
Соединение B (680 мг, 1,27 ммоль) суспендировали в параксилоле (1,4 мл). Добавляли трибутилтиназид (1,4 мл, 5,07 ммоль) и нагревали смесь до 85oC в течение 70 часов. Коричневую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и смешивали с метанолом 30 минут. Смесь адсорбировали на силикагеле (2 г) и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (125 г), элюируя уксусной кислотой (5%), ацетоном (5%), толуолом (90%). Получали бледно-желтое сухое вещество (238 мг). Этот материал растворяли в смеси карбоната лития (2 мл, 0,1 M водный раствор), метанола (1 мл) и очищали при помощи хроматографической колонки с HP-20 полистиролом (объем колонки 40 мл), элюируя порциями по 100 мл воды с ацетоном, доводя до 60% концентрации водного ацетона 5%-ными увеличениями. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали литиевую соль в виде белого сухого вещества (100 мг, 14%); т. пл. 145oC - 165oC. Анализ элементов по формуле C33H32N5O5Li
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 63,21; H 5,88; N 11,17;
Полученные величины: C 62,93; H 5,37; N 10,81. Пример 6
2-Циклопропил-3-[[2-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль
А. 2-Хлор-1-циклопропилэтанон
Раствор эфирного диазометана, содержащий номинально 0,373 моль приблизительно в 700 мл (примерно 73% выхода по MNNG, Fieser & Fieser, 2 Reagents for Оrganic Synthesis, V. 1" 1) готовился следующим образом: к быстро перемешиваемой смеси едкого кали (210 мл, 40% водный раствор) с эфиром (700 мл), охлажденной в ванне со льдом, добавляли частями 1-метил-3-нитро-1-нитозогуанидин (MNNG, 75 г, 0,510 моль). Образование диазометана немедленно проявлялось в виде светло-желтого слоя эфира, который отделялся от воды замораживанием в ванне, заполненной смесью сухого льда с ацетоном, до температуры ниже точки замерзания воды. Эфирный диазометан отфильтровывался с несколькими промывками эфиром во флакон емкостью 2 л, охлажденный в ванне со льдом. Циклопропанкарбонилхлорид (22 г, 0,210 моль), растворенный в эфире (200 мл), вливали в раствор эфир/диазометан и оставляли для реакции на ночь при -20oC. Реакционная смесь еще раз охлаждалась в ванне со льдом, и через раствор пропускали газообразную хлористоводородную кислоту до исчезновения желтого окрашивания. Органический раствор переносился в разделительную воронку и промывался смесью равных количеств (1:1:1) воды: солевого раствора: насыщенного раствора бикарбоната натрия до тех пор, пока водный слой сохранял pH 9, затем - солевым раствором до нейтрального pH. Органический экстракт осушали (сульфат магния) и концентрировали в вакууме, получая соединение, указанное в заглавии (23,55 г, 94%). В. 4"-(2-Циклопропил-2-оксоэтокси)[1,1"-бифенил]-2-карбонитрил
Смесь хлоркетона (соединение A, 9,6 г, 80,9 ммоль), бифенилнитрил (соединение B примера 1, 10,5 г, 53,1 ммоль), карбоната калия (11,4 г, 82,5 ммоль) и K1 (3,2 г, 19,2 ммоль) в ацетоне (50 мл) нагревали, перемешивали, в закупоренном флаконе при 50oC в течение 5 часов, потом охлаждали до комнатной температуры, разводили этилацетатом до объема 500 мл и фильтровали. Фильтрат промывали бисульфитом натрия (300 мл, 5%) и солевым раствором, затем осушали (сульфат магния) и концентрировали в вакууме до консистенции клея. Промежуточный продукт экстрагировали 400 мл противоточного диизопропилового эфира, который фильтровали в горячем виде и оставляли в сторону до наступления кристаллизации. Первая порция давала 11,7 г соединения, вторая - 0,42 г, общий выход - 12,2 г (83%); т.пл. 82 - 84oC. Анализ элементов по формуле C18H15NO2
Расчетные величины: C 77,96; H 5,45; N 5,05;
Полученные величины: C 77,60; H 5,35; N 4,74. C.1-Циклопропил-2-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-этанон
Смесь нитрила (соединение B, 11,1 г, 40 ммоль) и трибутилтиназида (40 г, 120 ммоль) в ксилолах (13 мл) нагревали в закупоренном флаконе до 110oC в течение 22 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали с метанолом (100 мл) в течение одного часа, потом концентрировали в вакууме. Осадок поднимали толуолом (250 мл) и экстрагировали с избытком 1 н. водного раствора едкого натра (около 170 мл) до тех пор, пока тонкослойная хроматография не показывала, что в органическом слое не осталось продукта. Водный экстракт энергично перемешивали с этилацетатом (500 мл) и подкисляли до pH 1 - 210% водным раствором соляной кислоты. Органическую фазу отделяли, а водную экстрагировали дальше двумя порциями по 100 мл этилацетата. Объединенный органический экстракт промывали водой и солевым раствором, затем оставляли при комнатной температуре на ночь. Из раствора этилацетата выкристаллизовывалось в общем 5,8 г заданного соединения (т.пл. 190-191oC). Материнский раствор затем осушался (сульфатом натрия) и сгущался в вакууме, что давало вторую порцию в 5,2 г (т.пл. 188-190oC). Так же получали третью порцию, равную 0,71 г (т.пл. 184-185oC), доводя общее количество заданного вещества до 11,7 г (91%). Проба перекристаллизированного из ацетонитрила вещества имела точку плавления, равную 190oC, и следующие данные микроанализа:
Анализ элементов по формуле C18H16N4O2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 67,31; H 5,05; N 17,44;
Полученные величины: C 67,20; H 4,80; N 17,55. D. 2-Циклопропил-3-[[2-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота
Изатин (2,35 г, 16 ммоль) добавляли к 30% водному едкому кали (41 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре 5 минут. Добавляли тетразолкетон (соединение C, 5,12 г, 16 моль) и смесь перемешивали и нагревали при 110oC на масляной бане в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры и подкисляли до pH 1-2 10% соляной кислотой в присутствии этилацетата (200 мл). Органический слой отделяли, а водный далее экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывали водой и соляным раствором, затем высушивали (сульфат магния) и концентрировали в вакууме до образования желтого сухого остатка (7 г). После растирания в противотоке ацетонитрила (200 мл) выход соединения составлял 6,75 г (93%); т.пл. 239oC. Анализ элементов по формуле C26H19N5O3
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 69,28; H 4,32; N 15,91;
Полученные величины: C 69,19; H 4,25; N 16,06. E. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4- хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль
Соединение D (602 мг, 1,34 ммоль) нейтрализовали 1 н. водным раствором гидроксида лития (2,95 мл) и очищали на колонке НР-20 емкостью 50 мл с градиентной элюцией от воды до 5% ацетона в воде. Фракции, содержащие продукт, собирали вместе и лиофилизировали, получая заданное соединение (466 мг, 69%) в виде гидрата с 2,5 молекулами воды (не правится ниже 250oC). Анализ элементов по формуле C26H17N5O3 2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 61,67; H 4,38; N 13,83;
Полученные величины: C 61,61; H 4,21; N 13,54. Пример 7
2-Этил-3-[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил-4-ил] окси] -4- хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(1-оксопропокси)пропиловый эфир, монокалийная соль
A. 2-Этил-3-[2"-[2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота
К смеси, содержащей 278 мг (0,636 ммоль) соединения примера 2 и 186 мг ( 0,668 ммоль) трифенилметилхлорида в 3,2 мл ацетона добавляли 97,5 микролитров (0,699 ммоль) триэтиламина. Реакция шла два дня, после чего реакционную смесь разводили метиленхлоридом и образовавшийся органический раствор промывали водой. Получалась эмульсия, которую нужно было экстрагировать несколькими порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты высушивались сульфатом натрия и сульфатом магния и концентрировались до получения сухого продукта. Из водного раствора отфильтровывали еще плотную часть, которую затем экстрагировали толуол: метанолом (10:1), чтобы получить больше продукта. Совокупный выход продукта составлял 436 мг. B. 2-Этил-3-[2"-[2-(трифенилметил)-2-H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил]-4-илокси] -4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(1-оксопропокси)пропиловый эфир
Смесь, содержащую 0,636 ммоль соединения A, 0,37 мл (2,22 ммоль) соединения A из примера 5, 127 мг (0,763 ммоль) KI, 132 мг ( 0,954 ммоль) карбоната калия и 33,6 мг (0,127 ммоль) 18-крон-6 в 1,27 мл диметилформамида нагревали до 90oC в течение двух часов, затем охлаждали до комнатной температуры и разводили этилацетатом и фильтровали. Органический раствор промывали 5% водным раствором бисульфата натрия и соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и сульфатом магния и концентрировали. Хроматография на 25 г силикагеля после элюции толуолом:эфиром (40:1) давала заданное соединение (401 мг), идентифицированное протонным и C-13 ЯМР и масс-спектрограммой. C. 2-Этил-3-[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-илокси] -4- хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(1-оксопропокси)пропиловый эфир, монокалийная соль
К раствору 401 мг (0,496 ммоль) соединения B в смеси из 9,9 мл этанола и 9,9 мл тетрагидрофурана добавляли 9,9 мл 2 н. раствора водной соляной кислоты. Перемешивали 2 часа 15 минут при комнатной температуре, затем нейтрализовали до pH 7 20% водным раствором бикарбоната калия. Образовавшуюся смесь отфильтровывали через нейлоновую мембрану и концентрировали, чтобы удалить большую часть органических растворителей. Хроматография на НР-20 полистироле толщиной 15 мл с градиентной водно-ацетоновой элюцией давала, после лиофилизации, 114 мг заданного соединения, идентифицированного протонным и C-13 ЯМР, масс-спектром и микроанализом. Это вещество имело т.пл., равную 125-138oC. Анализ элементов по формуле C23H30N5O5K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 61,20; H 5,25; N 11,15;
Полученные величины: C 61,54; H 4,82; N 10,68. Пример 8
7-Хлор-2-(циклопропил)-3-[[2"-2H-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, двухкалийная соль
6-Хлоризатин (A.E.Senear, H.Savqenf, J.F.Mead, J.B.Koepfli, J. Am. Chem Soc. , 68, 2695 (1946) (0,2 г, 1,1 ммоль) и соединение С из примера 6 (0,32 г, 1 ммоль) в 30% растворе едкого кали (4 мл) нагревали до 105oC в течение двух часов. Реакционную смесь подкисляли 10% соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом (дважды по 150 мл), и этилацетатный экстракт промывали соляным раствором, высушивали (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Образовавшееся плотное вещество вновь растворяли в 1 н. едком кали (4 мл) и метаноле (1 мл) и хроматографировали через НР-20 (40 мл) с водой (200 мл) и с последующей водой, содержащей 5% ацетона (200 мл). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, чтобы получить белое твердое вещество (0,33 г, 58%); т.пл. >250oC. Анализ элементов по формуле C26H16N5O3 ClK2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 54,42; H 3,08; N 12,20; Cl 6,18;
Полученные величины: C 54,58; H 3,12; N 12,04; Cl 6,16. Пример 9
2-Циклопропил-6-фтор-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, двухкалийная соль
5-фторизатин (0,19 г, 1 ммоль) и соединение C из примера 6 (0,32 г, 1 моль) в едком кали (4 мл, 30%) нагревали до 105oC в течение четырех часов. Реакционную смесь подкисляли 10% соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом (дважды по 200 мл) и этилацетатный экстракт промывали водой, соляным раствором, высушивали (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Осадок повторно растворяли в 1 н. едком кали (4 мл) и метаноле (0,5 мл) и хроматографировали через НР-20 (40 мл) применяя воду (200 мл) и следом 5% ацетон в воде (200 мл). Соответствующие фракции объединялись, смешивались с углем (1 г) в течение одного часа, фильтровались через селит и лиофилизировались. Выход заданного соединения 0,28 г (60%); т.пл. 250oC. Анализ элементов по формуле C26H16N5O3FK2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 54,20; H 3,43; N 12,16; F 3,30;
Полученные величины: C 54,16; H 3,33; N 12,20; F 3,317. Пример 10
2- Циклопропил-8-метил-3-[[2-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, двухкалийная соль
A. 2,3-Дигидро-7-метил-1H-индол-2,3-дион
Оксалилхлорид (5,8 г, 46 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) нагревали до кипения и добавляли порциями ортотолуидингидрохлорид в течение десяти минут. После добавления реакционную смесь кипятили с обратным охлаждением в течение четырех часов и выпаривали в вакууме, чтобы получить 1-хлор-2-[(2-метилфенил)амино] этандион. Этот промежуточный продукт растворяли в хлороформе (4 мл) и добавляли порциями хлорид алюминия (2,6 г). Реакционную смесь кипятили с обратным охлаждением в течение ночи и хроматографировали через силикагель Мерка (100 г), используя (9:1:0,1) толуол: ацетон: уксусная кислота - систему растворителей. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали до получения соединения, указанного в заголовке (90 мг, 5,6%). B. 2- Циклопропил-6-фтор-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил] окси-]4-хинолинкарбоновая кислота, двухкалийная соль
Вышеупомянутый изатин (соединение A, 88 мг, 0,55 ммоль) и соединение C из примера 6 соединяли в едком кали (2 мл, 30%) и нагревали до 105oC шесть часов. Реакционную смесь подкисляли 6 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (трижды по 80 мл). Экстракты промывали тетрагидрофураном с соляным раствором, осушали (сульфат натрия), выпаривали и остаток хроматографировали (дважды) через силикагель Мерка (50 г). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая соединение, загрязненное небольшой примесью неизвестного побочного продукта. Этот осадок растворяли в 1 н. едком кали (0,5 мл) и хроматографировали через HP-20, элюируя водой (100 мл) с последующей промывкой 5% ацетоном в воде (200 мл). Соответствующие фракции объединяли, выпаривали до объема 30 мл, фильтровали через миллипоровый фильтр и лиофилизировали. Выход продукта 70 мг (24,3%); т.пл.250oC. Анализ элементов по формуле C27H19N5O3K2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 56,09; H 4,06; N 12,11;
Полученные величины: C 56,50; H 3,74; N 11,70. Пример 11
2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил]окси] -4,5-хинолиндикарбоновая кислота, трехкалийная соль
A. 3,3-Дибром-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-4-карбоновая кислота, метиловый эфир
2,3-Дигидро-2-оксо-1H-индол-4-карбоновая кислота, метиловый эфир (C.A. Grob and Weissbach, Helv.Chim. Acta, vol. 44, p.1736, 1961) (2 г, 11,4 ммоль) растворяли в трет-бутилгидроксиде (120 мл), содержащем 0,5 мл воды. Добавляли пиридин
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Соединение A (3,49 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) с водой (10 мл) перемешивали с трифторацетатом серебра (4,5 г, 20 ммоль) при 80oC в течение полутора часов. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и хроматографировали через силикагель Мерка (180 г) с системой растворителей 3:7 ацетон:гексан. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая заданное соединение в виде оранжево-коричневого осадка. C. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-4,5- хинолиндикарбоновая кислота трехкалийная соль
Соединение B (0,1 г, 0,49 ммоль) и соединение C из примера 6 в 30% едком кали (3 мл) нагревали при 108oC в течение ночи. Добавляли 1 н. соляную кислоту (2 мл) и экстрагировали продукт этилацетатом (4 раза по 50 мл). Этилацетатные экстракты промывали соляным раствором, осушали (сульфат натрия) и выпаривали в вакууме. Образовавшийся осадок дважды пропускали через силикагель Мерка (50 г) с ацетоном, содержащим 1% уксусной кислоты. Соответствующие фракции объединяли, выпаривали и осадок растворяли в 1 н. едком кали (0,9 мл). Этот раствор дважды пропускали через HP-20 (20 мл), пользуясь водой. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали. Выход заданного соединения 60 мг (25%). Т.пл. > 250oC. Анализ элементов по формуле C27H16N5O5K3
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 49,27; H 3,31; N 10,64;
Полученные величины: C 49,62; H 3,03; N 10,28. Пример 12
2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил-4-ил] окси] -4- хинолинкарбоновая кислота, бутиловый эфир, однокалийная соль
A. 3-[[2"-Циано[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-2-пропил-4- хинолинкарбоновая кислота, бутиловый эфир
Раствор соединения E из примера 1 (0,50 г, 1,22 ммоль) и н-бутилйодида (0,27 мл, 2,45 ммоль) в сухом диметилформамиде (2,7 мл, комнатная температура, аргон) перемешивали с карбонатом цезия (1,19 г, 3,67 ммоль) в течение шести часов и 30 минут. Реакцию останавливали быстрым добавлением 30 мл 0,25 М раствора бисульфата калия и 25 мл этилацетата. После разделения слоев водный слой промывался один раз этилацетатом (25 мл), объединенные этилацетатные слои промывались 3 раза 0,25 М раствором бисульфата калия (по 15 мл), соляным раствором, осушались над сульфатом натрия и выпаривались до получения вязкого масла (0,55 г). После тонкослойной хроматографии на силикагеле (33 г) и элюции 2 л 95:5 гексанов: этилацетата, получали заданное соединение в виде вязкого желтого масла (0,39 г, 69%). B. 2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4- хинолинкарбоновая кислота, бутиловый эфир
Раствор соединения A (0,39 г, 0,84 ммоль) и три-н-бутилтиназида (0,76 г, 2,3 ммоль) в орто-ксилоле (0,40 мл) нагревали до 108oC в течение 79 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли метанол (20 мл) и перемешивали раствор в течение 20 минут. Метанол удалялся в вакууме, осадок растворялся в этилацетате (20 мл), промывался 1,0 М раствором трехзамещенного цитрата натрия три раза, соляным раствором, осушался над сульфатом натрия и выпаривался до образования темно-золотистого масла (1,40 г). Тонкослойная хроматография на силикагеле (84 г), элюция 1 л 7:3 гексаны: этилацетат, 1,2 л 7:2,9:0,1 гексаны:этилацетат:уксусная кислота давали выход заданного соединения в виде светло-желтого стекловидного вещества (0,35 г, 82%). C. 2-Пропил-3-[[2"-(1H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]-окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, бутиловый эфир, однокалийная соль
Раствор соединения B (0,35 г, 0,69 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) обрабатывали раствором бикарбоната калия (82,8 мг, 0,83 ммоль) в воде (1,8 мл). Мутный раствор перемешивали 45 минут. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме, из осадка удаляли соль и очищали его при обращенно-фазовой хроматографии в колонке HP-20 со смолой (15 мл влажного объема), элюируя водой (60 мл) и водой:ацетонитрилом 9:1 (50 мл) чтобы получить, после лиофилизации, заданное соединение в виде белого твердого вещества (0,27 г, 70%); т.пл. 98- 116,5oC с вспениванием. Анализ элементов по формуле C30H28N5O3K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 64,47; H 5,31; N 12,53;
Полученные величины: C 64,47; H 5,22; N 12,45. Пример 13
2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4- хинолинокарбоновая кислота, 2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксиэтиловый эфир, однокалийная соль
A. 3-[[2"-Циано[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-2-пропил- 4-хинолинкарбоновая кислота, 2-(1,1-диметил-этокси)-2-оксоэтиловый эфир
Раствор соединения E из примера 1 (0,50 г, 1,2 ммоль) в диметилформамиде (2,7 мл, комнатная температура, аргон) с карбонатом цезия (1,19 г, 3,7 ммоль) обрабатывали трет-бутил-бромацетатом (0,40 мл, 2,45 ммоль). Розовую реакционную смесь перемешивали в течение шести часов. Реакцию останавливали быстрым добавлением 30 мл 0,25 М раствора бисульфатом калия и 25 мл этилацетата. После разделения на слои водный слой однократно промывали этилацетатом (25 мл), объединенные этилацетатные слои промывали три раза 0,25 М раствором бисульфата калия (по 15 мл), соляным раствором, осушали над сульфатом натрия и выпаривали до получения темно-красного масла (0,84 г). Тонкослойная хроматография на силикагеле (38 г), элюция 1 л 98:2, 1 л 96:4 и 1 л 85:15 гексаны:этилацетат давала 0,40 г (63%) соединения. B. 2-Пропил-3-[[2"-2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, 2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтиловый эфир
Раствор соединения A (0,40 г, 0,77 ммоль) в три-н-бутилтиназиде (0,76 г, 2,3 ммоль) и орто-ксилоле (0,40 мл) нагревали в герметичном флаконе (предварительно наполненном аргоне) при 108oC в течение 79 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли метанол (20 мл) и раствор перемешивали 20 минут. После удаления метанола в вакууме осадок растворяли в этилацетате (20 мл), промывали 1,0 М раствором трехзамещенного цитрата натрия три раза, потом - соляным раствором, осушали над сульфатом натрия и выпаривали до получения светло-золотистого масла (1,15 г). Тонкослойная хроматография на силикагеле (69 г), элюция гексанами:этилацетатом в соотношениях 90: 10 и 70:30 и гексанами: этилацетатом-уксусной кислотой 70:29:1, давала заданное соединение (0,32 г, 73%); т. пл. 70,5 - 135,0oC со вспениванием. C. 2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]- 4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 2-(1,1-диметилэтокси)- 2-оксоэтиловый эфир, однокалийная соль
Раствор соединения B (0,32 г, 0,57 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл)/воде (1,5 мл, комнатная температура, аргон) обрабатывали раствором бикарбоната калия (68,1 мг, 0,68 ммоль) в воде (1,5 мл). Мутноватый реакционный раствор перемешивали 30 минут. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме и мутный водный раствор очищали и освобождали от соли в колонке НР-20 с обращенно-фазовой смолой (20 мл влажного объема), элюируя водой с возрастающим содержанием метанола. После удаления метанола (в вакууме) и последующей лиофилизации получали заданное соединение в виде белого плотного вещества (0,14 г, 41%); т. пл. 130 - 145oC со вспениванием. Анализ элементов по формуле C32H30N5O5K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 60,44; H 5,32; N 11,01;
Полученные величины: C 60,69; H 5,07; N 10,76. Пример 14
2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил]окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, 2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтиловый эфир, однокалийная соль
A. 3-[(2"Циано[1,1"бифенил]-4-ил]окси]-2-этил-4- хинолинкарбоновая кислота, 2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтиловый эфир
Смесь соединения C из примера 2 (500 мг, 1,27 ммоль), трет-бутилбромацетата (0,41 мл, 2,5 ммоль) и карбоната цезия (975 мг, 3,0 ммоль) и диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25oC в течение 18 часов. Затем смесь вливали в соляной раствор, экстрагировали этилацетатом, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме. Осадок очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (315 г), элюируя гексаном:этилацетатом 3:1. Фракции, содержащие главный продукт, объединяли и выпаривали, и осадок растирали с гексан/эфиром, получая заданное соединение в виде белого твердого вещества (440 мг, 70%); т. пл. 83 - 85oC. B. 2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"бифенил] -4-ил]окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, 2-(1,1-диметилэтокси)-2-оксоэтиловый эфир, однокалийная соль
Смесь соединения A (400 мг, 0,80 ммоль) и трибутилтиназида (800 мг, 2,4 ммоль) в орто-ксилоле (0,8 мл) перемешивали при 100oC в течение 20 часов, после чего хроматографировали непосредственно на силикагеле в колонке (65 г, сорбсил). Фракции элюировали 6:4:1 гексаном:этилацетатом:уксусной кислотой; те, которые содержали главный поглощающий УФ компонент, объединяли и выпаривали. Осадок растворяли в метаноле (5 мл) и разводили 0,1 н. раствором карбоната калия (5 мл). Образовавшийся раствор наносили на колонку с макроретикулярным полистиролом (J - Gel, 30 х, 500 мм) и элюировали сначала водой (1000 мл), затем - линейным градиентом от 0 до 100% водного метанола в течение 15 минут (50 мл/минуту). Фракции, содержащие главный поглощающий УФ компонент, объединяли, выпаривали и лиофилизировали, получая нужное соединение в виде белого твердого вещества (125 мг, 25%); т. пл. 152 - 8oC. Анализ элементов по формуле C31H28N5O5K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 61,77; H 4,93; N 11,62;
Полученные величины: C 61,77; H 4,76; N 11,44. Пример 15. 2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, бутиловый эфир, однокалийная соль. A. 3-[(2"-Циано [1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-2-этил-4- хинолинкарбоновая кислота, бутиловый эфир
Смесь соединения C из примера 1 (500 мг, 1,27 ммоль), н-бутилйодида (0,28 мл, 2,5 ммоль) и карбоната цезия (975 мг, 3,0 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при 25oC в течение 20 часов. Затем смесь вливали в соляной раствор, экстрагировали этилацетатом, осушали (сульфат магния) выпаривали в вакууме. Осадок очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (300 г), элюируя 3:1 гексан:этилацетатом. Фракции, содержащие главный продукт, объединяли и выпаривали до получения названного соединения в виде масла (425 г, 74%). B. 2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"бифенил[-4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, бутиловый эфир, однокалийная соль. Смесь соединения A (400 мг, 0,89 ммоль) и трибутилтиназида (1,0 г, 3,0 ммоль) в орто-ксилоле (0,8 мл) перемешивали при 90oC в течение 72 часов, после чего ее непосредственно хроматографировали на колонке с силикагелем (65 г, сорбил). Фракции элюировали гексан:этилацетат:уксусной кислотой в соотношении 15: 10: 1, те, что содержали главный поглощающий УФ компонент, объединялись и выпаривались. Осадок подвергался повторной хроматографии, элюции 20: 1 этилацетат: (пиридин 20: уксусная кислота 6: вода 11) давала масло. Это масло растворяли в метаноле (10 мл) и разводили 0,1 н. раствором карбоната калия (7 мл). Образовавшийся раствор наносили на колонку с макроретикулярным полистиролом (J-Ciel 30 x, 500 мм) и элюировали сначала водой (1000 мл), затем - линейным градиентом от 0 до 100% водного метанола в течение 15 минут (50 мл/минуту). Фракции, содержащие главный поглощающий УФ компонент, объединяли, выпаривали и лиофилизировали, получая белое твердое вещество (190 мг, 40%); т. пл. 204 - 208oC. Анализ элементов по формуле C29H26N5O3K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 64,73; H 4,93; N 13,01;
Полученные величины: C 65,11; H 5,10; N 12,56. Пример 16
2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил]окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, 1(2,2-диметил-1-оксопропокси)-2- метилпропиловый эфир, однокалийная соль. A. 2-Этил-3-[[2"-2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1"бифенил]-4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота
Смесь соединения, озаглавленного в примере 2, дилитиевой соли 2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил] -окси]-4- хинолинкарбоновой кислоты (700 мг, 1,6 ммоль), триэтиламина (245 микролитров, 1,76 ммоль), трифенилметилхлорида (468 мг, 1,68 ммоль) и ацетона (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов. Смесь выпаривали в вакууме, получая промежуточный продукт восковидной консистенции (1,35 г, 100%). B. 2,2-Диметилпропановая кислота, 1-хлор-2-метилпропиловый эфир
К только что смешанным хлориду цинка (70 мг) и триметилацетилхлориду (12,3 мл, 100 ммоль), охлажденным в ванне со льдом, растворенным в дихлорметане (25 мл), добавляли изобутиральдегид (9,08 мл, 100 ммоль), поддерживая температуру реакции 25oC. Раствор оставляли согреться до комнатной температуры и перемешивали в течение часа, промывали раствором уксуснокислого натрия (50 мл, 20%), осушали (сульфат магния) и выпаривали под низким вакуумом до удаления дихлорметана (выход 16,18 г, 84%). C. 2-Этил-3-[[2"-2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил]-4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, 1-(2,2-диметил-1-оксопропокси)-2-метилпропиловый эфир
Смесь соединения A (1,215 г, 1,44 ммоль, предположительно, 90% чистоты), йодида калия (287 мг, 1,73 ммоль), карбоната калия (398 мг, 2,88 ммоль), 18-крон-6 (76 мг, 0,29 ммоль), диметилформамида (2,88 мл) и соединения B (972 мг, 5,04 ммоль) объединяли и перемешивали при 90oC в атмосфере аргона, в течение 4 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в этилацетат (200 мл), промывали водой (150 мл), бисульфитом натрия (150 мл, 20% водный раствор) и соляным раствором (150 мл), осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме (150 мл), осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме до получения сырого масла. Сырой продукт очищали при помощи тонкослойной хроматографии (65 г, ЕМ диоксида кремния, элюция гексан:этилацетат 6:1), и фракции главного продукта собирались вместе и выпаривались в вакууме до получения названного соединения в виде светло-коричневой полужидкой массы (990 мг, 1,18 ммоль, 74%). D. 2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 1-(2,2-диметил-1-оксопропокси)- 2-метилпропиловый эфир, однокалийная соль
Соединение C (870 мг, 1,04 ммоль) растворяли и перемешивали в растворе этанола, тетрагидрофурана и 2н. соляной кислоты (по 20,8 мл каждого) в течение 2 часов. Раствор выпаривали до объема приблизительно 30 мл, образовывалось белое, воскообразное, образующее хлопья вещество, которое отфильтровывали. Оставшийся раствор доводили до pH 7,4 бикарбонатом калия (20% водный раствор) и очищали при помощи препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (Jordi-gel полистироловая колонка, элюция в течение 30 минут линейным градиентом вода-метанол). При жидкостной хроматографии высокого разрешения (аналитической) и ЯМР обнаружено, что продукт был загрязнен трифенилкарбинолом и была произведена дополнительная очистка при помощи тонкослойной хроматографии (60 г диоксида кремния, элюция гексан:этилацетат: уксусной кислотой 8:4:0,1). После этого продукт растворяли в этаноле/воде и повторно приводили pH к 7,4 бикарбонатом калия (20% водный раствор) и очищали при помощи препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (Jordi gel полистироловая колонка, элюция в течение 30 минут линейным градиентом от воды к метанолу). Окончательный продукт извлекали лиофилизацией из воды (20 мл) и этанола (2 мл) в виде белого твердого вещества (330 мг, 0,53 ммоль, 51%); т.пл. 184 - 190oC. Анализ элементов по формуле C34H34N5O5K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 62,85; H 5,58; N 10,78; K 6,02;
Полученные величины: C 62,64; H 5,55; N 10,78; K 5,73. Пример 17
2-Циклопропил-3-[[2"-[2-[1-(2,2-диметил-1-оксопропоксо)-2- метилпропил] -2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота
A. 2-Циклопропил-3-[[2"-[2-(трифенилметил)-2H-тетразол- 5-ил] [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота
Соединение D из примера 6 (800 мг, 1,77 ммоль, 1 экв.) растворяли в метиленхлориде (8,9 мл, 0,2 M) и добавляли триэтиленамин (0,62 мл, 4,43 ммоль, 2,5 экв. ), диметиламинопиридин (22 мг, 0,177 ммоль, 0,1 экв.) и хлортрифенилметан (597 мг, 2,14 ммоль, 1,2 экв.). Реакцию проводили при комнатной температуре, перемешивая в течение 4 часов, разводили этилацетатом, промывали хлоридом аммония/водой и насыщали хлоридом натрия. Органическую жидкость осушали (сульфат магния) и выпаривали, получая означенное соединение. B. 2-Циклопропил-3-[[2-[2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 2-пропениловый эфир
Соединение A растворяли в диметилформамиде (5,9 мл, 0,3 M) и добавляли аллилбромид (1,28 г, 10,62 ммоль, 6 экв.) и карбонат калия (612 мг, 4,43 ммоль; 2,5 экв. ). Реакционную смесь перемешивали 15 часов при комнатной температуре и еще 2 часа при 50oC. Смесь разводили этилацетатом, промывали хлоридом аммония/водой и насыщали хлоридом натрия. Органический слой осушали (сульфат магния), фильтровали и выпаривали до получения нужного соединения. C. 2-Циклопропил-3-[[2-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 2-пропениловый эфир
Соединение B растворяли в этаноле (18 мл) и тетрагидрофуране (18 мл) и добавляли соляную кислоту (2 н., 18 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре три часа и экстрагировали этилацетатом. Экстракты осушали (сульфат магния) и выпаривали. Осадок хроматографировали на силикагеле, элюируя метиленхлоридом/метанолом (100:0,3), затем метиленхлоридом:метанолом (100:2 6) получая названное соединение (550 мг, 64%). D. 2-Циклопропил-3-[[2"-[2-1-(2,2-диметил-1-оксопропокси)-2- метилпропил-2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил-4-ил]окси]-4- хинолинкарбоновая кислота, 2-пропениловый эфир
Смесь соединения C (550 мг, 1,12 ммоль, 1 экв.), соединения B из примера 16: 2,2-диметилпропановая кислота, 1-хлор-2-метилпропиловый эфир (1,30 г, 6,74 ммоль, 6 экв.), активированного молекулярного сита (4A, 1,1 г, 200 вес. %), оксид серебра (1,04 г, 4,50 ммоль, 4,4 экв.) и тетрагидрофурана (5,6 мл, 0,2 M) нагревали при 65oC в течение 18 часов. Реакционную смесь встряхивали с этилацетатом и хлоридом аммония/водой. Органический слой промывали соляным раствором, осушали (сульфатом магния), фильтровали и выпаривали. Осадок хроматографировали на препаративной силикагельной пластинке, разгоняя смесь гексан: этилацетат (2:1), получали названное соединение (345 мг, 48%). E. 2-Циклопропил-3-[[2"-[2-[1-(2,2-диметил-1-оксопропокси)-2- метилпропил]-2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота
Соединение D (320 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (3,8 мл, 0,13 M) с димедоном (209 мг, 1,49 ммоль, 3 экв.) и добавляли Pd (трифенилфосфин)4. Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут и затем выпаривали. Осадок хроматографировали на силикагеле, элюируя метиленхлоридом, содержащим возрастающие концентрации метанола, и получали объявленное соединение (280 мг, 93%); т.пл. 165 - 168oC. Анализ элементов по формуле C35H35N5O5
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C, 66,44; H 6,05; N 11,07;
Полученные величины: C, 66,24; H 5,64; N 10,65. Пример 18
2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]- 4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол- 4-ил)метиловый эфир, однокалийная соль
A. 4,5-Диметил-1,3-диоксол-2-он
К 3-гидрокси-2-бутанону (17,62 г, 0,2 моль, 1,0 экв.) и N,N-диметиланилину (25,4 г, 0,21 моль, 1,05 экв.) в метиленхлориде (200 мл) добавляли при 0oC раствор фосгена в толуоле (1,93 M, 109 мл, 0,21 моль, 1,05 экв.). Перемешивали при 0oC 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 4 дней растворители отгонялись до тех пор, пока температура бани не достигала 160oC. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили эфиром, промывали 1 н. соляной кислотой и насыщали хлоридом натрия. Органический слой осушали (сульфат магния) и выпаривали. Осадок перекристаллизовывался (эфир/гексан). Получали соединение в виде белого твердого вещества (12,64 г, 55%). B. 4-(Бромметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-он
К раствору соединения A (12,46 г, 0,111 моль, 1,0 экв.) в четыреххлористом углероде (554 мл, 0,2 M) добавляли бромсукцинимид (19,72 г, 0,111 моль, 1 экв.) и азобисизобутиронитрил (253 мг). Производили нагревание в противотоке с обратным охлаждением в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали до половины объема и фильтровали. Удаляли растворитель из фильтрата и осадков, дистиллировали в вакууме. Получалось нужное соединение; т.кип. 124oC (14 г, 65%). C. 2-Циклопропил-3-[[2"-[2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир
К соединению A из примера 17 : 2-циклопропил-3-[[2"-[2- (трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил] -4-ил] -окси] - 4-хинолинкарбоновой кислоте (1,32 г, 1,91 ммоль, 1 экв.) и соединению B (1,84 г, 9,54 ммоль, 5 экв.) в диметилформамиде (3,8 мл, 0,5 M) добавляли карбонат калия (0,66 г, 4,77 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа, разводили этилацетатом и фильтровали. Фильтрат промывали хлоридом аммония/водой и насыщали хлоридом натрия, осушали (сульфат магния), фильтровали и выпаривали, получая названное соединение. D. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1"-бифенил]- 4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол- 4-ил)метиловый эфир
Соединение C растворяли в этаноле (20 мл) с тетрагидрофураном (20 мл) и добавляли соляную кислоту (2 н., 20 мл). Смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре и экстрагировали метиленхлоридом. Выпаривали органические экстракты, осадок хроматографировали на силикагеле, элюируя метиленом с возрастающими концентрациями метанола, до получения соединения (631 мг, 59%). E. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил [1,1"-бифенил]-4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол- 4-ил)метиловый эфир, однокалийная соль
К раствору соединения D (631 мг, 1,12 ммоль, 1 экв.) в метаноле (40 мл) при 0oC добавляли раствор бикарбоната калия (124 мг, 1,24 ммоль, 1,1 экв.) в воде (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре 20 минут. Большую часть растворителей удаляли выпариванием в вакууме. Осадок хроматографировали на HP-20 колонке, элюируя водой с возрастающим содержанием ацетона, до получения нужного соединения (230 мг, 47%); т. пл. 124 - 127oC. Анализ элементов по формуле C31H22N5O6K
Расчетные величины: C 62,09; H 3,70; N 11,68;
Полученные величины: C 63,78; H 4,38; N 11,21. Пример 19
2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил]окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир
К раствору соединения из примера 18 : 2-циклопропил-3-[[2"- (2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновой кислоты, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловому эфиру, однокалийной соли (631 мг, 1,12 ммоль, 1 экв.)в метаноле (40 мл) при 0oC добавляли раствор бикарбоната калия (124 мг, 1,24 ммоль, 1,1 экв.) в воде (10 мл). Смесь перемешивали 20 минут при комнатной температуре. Большую часть растворителей испаряли в вакууме. Осадок хроматографировали на HP-20 колонке, элюируя водой, водой:ацетоном (100: 3 15), затем водой:ацетоном (100:25 30), получая соединение из примера 18: 2-циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол -5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновую кислоту, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, однокалийную соль (230 мг, 34%). Колонку HP-20 промывали затем метанолом, чтобы получить указанное соединение (исходный материал 170 мг, 27%); т. пл. 103 - 106oC. Анализ элементов по формуле C31H23N5O6
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 65,47; H 4,22; N 12,31;
Полученные величины: C 65,72; H 3,93; N 12,15. Пример 20
6-Бром-2-пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, двухкалийная соль
A. 3-[[2"(аминокарбонил)[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]- 6-бром-2-пропил-4-хинолинкарбоновая кислота
Смесь 5-бромизатина (1 г, 4,42 ммоль) и соединения C из примера 1 : 4-(2-оксопентилокси)-[1,1"-бифенил]-2-карбонитрио (1,23 г, 4,51 ммоль) в едком кали (11 мл, 30% водный раствор) нагревали в масляной бане со 105oC в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали соляным раствором, осушали (сульфат магния) и испаряли, чтобы получить около 2,5 г сырого продукта. После растирания в этилацетате-гексанах извлекали 1,97 г сырого продукта (88%), который участвовал в следующей реакции. B. 6-Бром-3-[(2"-циано[1,1"-бифенил] -4-ил)окси] -2- пропил-4-хинолинкарбоновая кислота
Раствор соединения A (1,87 г, 3,70 ммоль) в смеси диоксана (7,5 мл) с пиридином (3,74 мл) охлаждали до 0oC и обрабатывали трифторуксусным ангидридом (2,78 г, 1,87 мл, 13,2 ммоль). Холодную баню снимали и реакцию продолжали, помешивая, при комнатной температуре в течение ночи, затем вливали в соляную кислоту (80 мл, 1 н. водный раствор) и экстрагировали этилацетатом (110 мл). Органический экстракт ополаскивали тремя порциями воды по 40 мл, соляным раствором и осушали (сульфат магния). Выпаривание в вакууме давало сырой продукт (3 г). Растирание с горячими этилацетатом-гексанами давало названное соединение (1,04 г). Материнская жидкость выпаривалась и хроматографировалась в тонком слое на силикагеле (133 г). Элюировали системой гексаны: этилацетат:уксусная кислота 7:4:0,1 и получали еще 222 мг продукта. Общий выход составил 1,26 г (70%). C. 6-Бром-2-пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4- ил]окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, двухкалийная соль
Смесь соединения B (222 мг, 0,456 ммоль), (nBu)3 Sn-N3 (605 мг, 1,82 ммоль) и ксилолов (1 мл) нагревали в закупоренных флаконах при 100oC в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество (nBu)3 Sn-N3 (480 мг) и продолжали нагревание при 100oC еще 19 часов. В течение ночи нагревание повторяли два раза, каждый раз добавляя по 300 мг (nBu)3 Sn-N3. При практически полном исчезновении исходного материала охлажденный продукт реакции обрабатывали метанолом (3 мл), размешивали 30 минут, выпаривали в вакууме, повторно разводили метиленхлоридом (0,5 мл) и хроматографировали в тонком слое на силикагеле (25 г), элюируя метиленхлоридом:метанолом:уксусной кислотой 30: 1: 0,5. Совокупные фракции продукта давали целевой кислый тетразол (190 мг). Из этого вещества при обработке едким кали (0,86 мл, 1 н. водный раствор) образовывалась целевая двухкалийная соль, которая очищалась на колонке HP-20 (20 мл) и элюировалась градиентом от 5% до 10% водного ацетата. Фракции, содержащие продукт, собирали вместе и лиофилизировали, чтобы получить заданное соединение (150 мг, 51%) в виде гидрата с 2,39 молекулами воды (не плавится ниже 250oC). Анализ элементов по формуле C26H18N5O3BrK2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 48,07; H 3,53; N 10,78; Br 12,30;
Полученные величины: C 48,07; H 3,34; N 10,56; Br 12,54. Пример 21
2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4- ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, 1-оксид, дилитиевая соль
Соединение из примера 1: 2-пропил-3-[[2"-(2H-тетразол- 5-ил)[1,1"-бифенил)-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль, растворяли в приблизительно 5 мл воды и 80% монопероксифталевой кислоты, добавляли соль магния (MMPP) (516 мг, 0,25 ммоль) и проводили реакцию при нагревании до 50oC в течение 2 часов. Еще 345 мг MMPP добавляли в реакцию по ходу трехчасового нагревания до 50oC. Затем продукт охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 н. соляную кислоту до кислой реакции раствора и трижды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу осушали и выпаривали, получая сырой N-оксид (465 мг). К сырому материалу добавляли углекислый литий (3,1 ммоль) в воде (28 мл) и метанол, чтобы получить раствор. Затем материал выпаривался до объема приблизительно 5 мл и помещался в колонку HP-20. Чтобы получить заданный продукт чистотой 93% элюировали порциями по 250 мл воды, 2,5% водного ацетона и 5% водного ацетона. Для дальнейшей очистки соединение растворяли в 3,0 мл 0,05 М углекислого лития и хроматографировали на колонке SP-207, элюируя на градиенте 0 - 20% ацетон:вода, используя 300 мл растворителя в целом. Фракции продукта чистотой свыше 98%, объединялись, выпаривались, пропускались через миллипоровый фильтр и лиофилизировались, давая заданный N-оксид (16 мг, 30%); т. пл. 270oC. Анализ элементов по формуле C26H19N5O4
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 54,11; H 5,21; N 12,13;
Полученные величины: C 54,50; H 4,71; N 11,74. Пример 22
6-Бром-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил-4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, двухкалийная соль
A. 3-[[2"-(Аминокарбонил)[1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-6-бром-2-этил -4-хинолинкарбоновая кислота
Смесь 5-бромизатина (0,86 г, 3,81 ммоль) и соединения A из примера 2: 4"-(2-оксобутилокси)[1,1"-бифенил]-2-карбонитрил, (1,01 г, 3,81 ммоль) в 9,5 мл 30% водного раствора едкого кали нагревали на масляной бане при 105oC в течение трех часов. Получали крайне нерастворимый продукт. Этот материал непосредственно растирался с избытком 1 н. водного раствора соляной кислоты и полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, потом - этиловым эфиром и, наконец, высушивали в вакууме. Смесь без дальнейшей очистки переходила на следующую стадию. B. 6-Бром-3-[(2"-циано[1,1"-бифенил)-4-ил)окси)-2- этил-4-хинолинкарбоновая кислота
Раствор соединения A (1,35 г, 2,75 ммоль смеси изомеров) в смеси диоксана (6,8 мл) с пиридином (3,4 мл) охлаждали до 0oC и обрабатывали трифторуксусным ангидридом (2,53 г, 1,7 мл, 12,0 ммоль). Холодную ванну убирали и перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, затем вливали в 1 н. водный раствор соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт споласкивали водой, соляным раствором и осушали (сульфат магния). Выпаривание в вакууме давало сырой продукт (1,5 г). Растирание с этилацетатом давало целевое соединение (0,96 г), смешанное с другим изомером в приблизительном соотношении 72:28 по 1H ЯМР. Эта смесь использовалась в дальнейшем без дополнительной очистки. C. 6-Бром-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-4- хинолинкарбоновая кислота
Смесь изомеров нитрила, содержащую соединение B (907 мг, 1,92 ммоль, около 72% целевого изомера), (nBu)3 Sn-N3 (1,9 г, 5,72 ммоль) и ксилолов (1 мл) нагревали в закупоренных флаконах до 107oC в течение 64 часов. После охлаждения реакционную смесь растворяли в метиленхлориде (2 мл) и хроматографировали в тонком слое на силикагеле (200 г), элюируя 7,5:2:0,5 толуол-ацетон: уксусной кислотой. Собранные фракции продукта дают целевой кислый тетразол (613 мг, 62%) и побочный продукт-изомер (261 мг). D. 6-Бром-2-этил-3-[[2"(2H-тетразол-5-ил) [1,1"- бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, двухкалийная соль
Соединение C (200 мг, 0,387 ммоль) обрабатывали едким кали (0,85 мл 1 н. водный раствор) и хроматографировали на 20 мл колонке HP-20, элюируя водой. Фракции, содержащие продукт, собирались вместе и лиофилизировались, чтобы получить указанное соединение (163 мг, 67%) в виде гидрата с 1,85 молекул воды (не плавится ниже 260oC). Анализ элементов по формуле C25H16N5O3BrK2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 47,98; H 3,17; N 11,19; Br 12,77;
Полученные величины: C 47,59; H 2,73; N 10,89; Br 13,28. Пример 23
2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил]-окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 1-оксид, дилитиевая соль
Соединение из примера 2: 2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль (98 мг, 0,191 ммоль) растворяли в воде (4,5 мл) и добавляли, при комнатной температуре, монопероксифталевую кислоту, соль магния (MMPP) (309 мг, 0,5 ммоль). Затем нагревали до 50oC и почти полностью растворяли компоненты. Дополнительно MMPP (114 мг) вводили через 2, 3 и 4 часа (общее количество 651 мг). Общая продолжительность нагревания составляла 7 часов. Затем раствор подкисляли добавлением 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу осушали и выпаривали. Затем к сырой смеси добавляли карбонат лития (250 мг) в воде (25 мл) и метанол, чтобы создать эффект раствора. Когда все вещества растворялись, раствор выпаривали, доводя его объем до, приблизительно, 10 мл и хроматографировали на колонке SP-207, элюируя водой (200 мл) и, затем, по градиенту от 0 до 15% ацетона:вода, что давало слегка загрязненный продукт (98 мг). Это вещество хроматографировали в тонком слое на силикагеле, элюируя 87:7:5 долями этилацетата; изопропанола:уксусной кислоты, чтобы получить 56 мг продукта. Это вещество растворяли в 1,5 мл 0,1 M карбоната лития и метаноле (0,5 мл) и хроматографировали на колонке HP-20, элюируя водой (80 мл) и затем порциями по 40 мл и 5 и 10% ацетона; вода. Продукт выпаривали, пропускали через миллипоровый фильтр и лиофилизировали, получая белое твердое вещество (41,9 мг, 48%); т. пл. > 270oC. Анализ элементов по формуле C25H17N5O4
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 58,12; H 4,43; N 13,55;
Полученные величины: C 58,21: H 3,90; N 13,16. Пример 24
2-Метил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]-окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль
A. 4-(2-Оксопропокси) [1,1"-бифенил]-2-карбонитрил
Соединение B из примера 1: 4"-гидрокси-[1,1-бифенил]-2-карбонитрил, (3,00 г, 15,14 ммоль) растворяли в ацетоне (8 мл) с хлорацетоном (1,59 мл, 20 ммоль), добавляли свежесмолотый карбонат калия (1,12 г, 15,4 ммоль) и йодид калия (128 мг, 0,77 моль). Смесь нагревали до 60oC в течение 15 часов, затем разделяли между соляной кислотой (1,0 M) и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты осушали над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель, получая твердое золотистое вещество (4,51 г). Этот твердый остаток перекристаллизовывали из смеси толуола с гексаном, получая твердое золотистое вещество (3,34 г, 87%); т. пл. 102 - 105oC. B. 3-[(2"-Циано [1,1"-бифенил] -4-ил)окси]-2-метил-4-хинолинкарбоновая кислота
Изатин (468 мг, 3,18 ммоль) и соединение A (800 мг, 3,18 ммоль) растворяли в едком кали (8 мл, 30%) с этанолом (5 мл). Смесь нагревали до 75oC полтора часа, затем нейтрализовали соляной кислотой (1н.) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушали над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель. Осадок очищали тонкослойной хроматографией с силикагелем (150 г), элюировали 1% уксусной кислотой, 19% ацетоном, толуолом. Фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель, получая желтое твердое вещество (370 мг, 29%); т. пл. 217 - 220oC. C. 2-Метил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль
Соединение B (400 мг, 1,00 ммоль) и три-н-бутилтиназид (1,1 мл, 4,00 ммоль) суспендировали в ксилоле (1,1 мл) и смесь нагревали до 105oC в течение 4 дней. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и смешивали с метанолом в течение 30 минут. Реакционная смесь абсорбировалась на силикагель и очищалась тонкослойной хроматографией с силикагелем (150 г), элюировалась 5% уксусной кислотой, 30% ацетоном, толуолом. Фракции, содержащие продукт, объединялись и растворитель удалялся. Получали золотистый твердый остаток (290 мг). Этот осадок растворяли в 1 н. гидроксиде лития (4,5 мл) с метанолом (1 мл) и очищали на хроматографической колонке, пользуясь колонками HP-20 с объемом 60 мл, заполненными полистиролом. Смолу смывали водой (200 мл), затем порциями по 100 мл, 5% и 10% водным ацетоном. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали, извлекая бледно-желтое твердое вещество (240 мг, 56%); т. пл. > 270oC. Анализ элементов по формуле C24H15N5O3Li2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 62,79; H 3,87; N 15,26;
Полученные величины: C 62,79; H 3,82; N 15,09. Пример 25
7-Хлор-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир, однокалийная соль
A. 3-[[2"-(Аминокарбонил) [1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-7-хлор-2-этил-4-хинолинкарбоновая кислота
Смесь, содержащую соединение A из примера 2: 4"-(2-оксобутилокси) [1,1"-бифенил] -2-карбонитрил (1,01 г, 3,81 ммоль), 6-хлоризатин (692 мг, 3,81 ммоль), едкий кали (10 мл, 30% водный раствор) и этанол (10 мл) нагревали при 82oC в закупоренных флаконах в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь затем подкисляли 6 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт ополаскивали водой и соляным раствором, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, получая сырой продукт (2,11 г). Эту смесь переносили на следующую реакцию. B. 7-Хлор-3-[2"-циано[1,1"-бифенил] -4-ил)окси] -2-этил-4-хинолинкарбоновая кислота
Сырое соединение A (номинально 3,81 ммоль) растворяли в пиридине (20 мл), охлаждали до 0oC в атмосфере аргона и обрабатывали трифторуксусным ангидридом (2,69 мл, 4 г, 19,05 ммоль). По-видимому, реакция должна произойти через 30 минут. Реакционную смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой, разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт ополаскивали 1 н. водной соляной кислотой, водой и соляным раствором, затем осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, до образования около 2 г неочищенного продукта. Тонкослойная хроматография на силикагеле (200 г), элюция 5:4:0,1 гексаны:этилацетат:уксусной кислотой давали очищенный продукт (0,89 г), который дважды растирался с этиловым эфиром до получения целевого соединения (0,54 г, 33%). Это вещество использовалось непосредственно в следующей реакции. C. 7-Хлор-3-[(2"-циано[1,1"-бифенил] -4"-ил)окси]-2-этил-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Соединение B (540 мг, 1,26 ммоль) растворяли в ацетоне (4 мл) и обрабатывали этилйодидом (0,2 мл, 390 мг, 2,50 ммоль) и карбонатом калия (522 мг, 3,78 ммоль). Реакционную смесь закупоривали и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем нагревали при 50oC в течение 4 часов, чтобы довести реакцию до завершения. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили этилацетатом и фильтровали. Органический фильтрат ополаскивали водой, насыщенным водным раствором бисульфита натрия, водой и соляным раствором, затем осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме до образования красного масла (690 мг). Тонкослойная хроматография на силикагеле (27 г) давала целевое соединение (487 мг, 85%). D. 7-Хлор-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир, однокалийная соль
Смесь соединения C (467 мг, 1,02 ммоль), (nBu)3Sn-N3 (1,02 г, 3,06 ммоль) и ксилолов (0,5 мл) нагревали при 105oC в закупоренных флаконах в течение 37 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали метанолом, затем выпаривали в вакууме и хроматографировали в тонком слое на силикагеле (75 г), элюируя 10:4:0,1 гексаны:этилацетат:уксусной кислотой до получения тетразолиевого продукта (460 мг, 90%). Эфир тетразола (212 мг, 0,424 ммоль) обрабатывали бикарбонатом калия (42,4 мг, 0,424 ммоль) и 1н. водным раствором едкого кали, затем хроматографировали на HP-20, элюировали градиентом 0 - 30% водного ацетона. Фракции, содержащие продукт, собирались вместе и лиофилизировались до получения целевого соединения (148 мг, 62%) в виде гидрата с 1,3 молекулами воды (т. пл. >150, 218 - 220oC). Анализ элементов по формуле C27H21N5 O3ClK
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 57,76; H 4,24; N 12,47; Cl 6,31;
Полученные величины: C 57,75; H 4,14; N 12,26; Cl 6,04,
Пример 26
7-Хлор-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, двухкалийная соль
A. 7-Хлор-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Приготовленное, как описано выше, для соединения D из примера 25: 7-хлор-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил]-4-ил]окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир, однокалийная соль. B. 7-Хлор-2-этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, двухкалийная соль
Соединение A (230 мг, 0,46 ммоль) омыляли 1,1 мл 1 н. водного раствора KOH в 2,5 мл этанола при 70oC в течение 22 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь немедленно наносили на 18 мл колонку HP-20, которую промывали градиентом 0 - 6% водного ацетона, фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали до получения 223 мг целевого соединения (85 %) в виде гидрата с 1,11 молекулами воды (не плавится ниже 250oC). Анализ элементов по формуле C25H16N5 O3ClK2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 52,86; H 3,23; N 12,33; Cl 6,24;
Полученные величины: C 52,85; H 3,33; N 12,22; Cl 6,37. Пример 27
2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил)[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] - 4-хинолинкарбоновая кислота, 2-(диэтиламино)-2-оксоэтиловый эфир
A. N,N-Диэтилхлорацетамид
К раствору хлоруксусной кислоты (10 г, 0,11 моль) в метиленхлориде (530 мл) при 0oC добавляли диэтиламинхлористоводородную кислоту (15,3 г, 0,14 моль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (26,4 г, 0,14 моль) и 4-метилморфолин (29 мл, 0,27 моль). Перемешивали в течение одного часа при 0oC, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакционную смесь промывали водой, 1 н. соляной кислотой (до обесцвечивания водной фазы) и насыщенным хлоридом натрия, осушали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали до получения целевого соединения в виде желтого масла (9,3 г, 58%), которое непосредственно использовалось на следующей стадии. B. 3-[(2"-Циано[1,1"-бифенил] -4-ил)окси]-2-пропил-4- хинолинкарбоновая кислота, 2-(диэтиламино)-2-оксоэтиловый эфир
К раствору соединения E из примера 1: 3-(2-циано 1,1"-бифенил]-4-ил)окси]-2-пропил-4-хинолинкарбоновой кислоты (630 мг, 1,54 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли соединение A (461 мг, 3,08 ммоль), карбонат калия (638 мг, 4,62 ммоль) и йодид калия (50 мл). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический экстракт ополаскивали водой и соляным раствором, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме. Тонкослойная хроматография на силикагеле (60 г) с элюцией 7:3 гексаны:этилацетатом не смогла очистить продукт. Целевое соединение было получено на второй колонке (110 г силикагеля; градиент от 9:1 до 7:3 гексаны:этилацетат), извлечено 538 мг, 67%. C. 2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4 -хинолинкарбоновая кислота, 2-(диэтиламино)-2-оксоэтиловый эфир, однокалийная соль
Смесь соединения B (518 мг, 0,993 ммоль), (nBu)3Sn- N3 (990 мг, 2,98 ммоль) и ксилолов (0,7 мл) нагревали при 110oC в закупоренных флаконах в течение двух дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и хроматографировали в тонком слое на силикагеле (50 г), элюируя сначала одним объемом колонки смесью гексанов с этилацетатом 6:4, потом 6:4:0,1 гексаны: этилацетат:уксусная кислота. Фракции, содержащие продукт, объединялись, чтобы получить тетразолиевый продукт (400 мг, 71%). Весь продукт превращали в калийную соль обработкой едким кали (1,69 мл, 1 н. ) с последующей хроматографией 35 мл HP-20 в градиенте элюции 0 - 30% водного ацетона. Фракции, содержащие продукт, собирали вместе и лиофилизировали, получая целевое соединение (234 мг, 54%, извлеченные из колонки, 38% общего выхода от соединения B) в виде гидрида с 0,57 молекул воды; т. пл. 118 - 130oC. Анализ элементов по формуле C32H31N6 O4K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 62,70; H 5,28; N 13,71;
Полученные величины: C 62,70; H 5,11; N 13,57. Пример 28
2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(1-оксопропокси) пропиловый эфир, однокалийная соль
A. 2-Циклопропил-3-[[2"-[2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5- ил][1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота
Смесь, содержащая соединение из примера 6: 2-циклопропил-3-[[2- [[2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль (906 мг, 2,02 ммоль), трифенилметилхлорид (590 мг, 2,11 ммоль) и триэтиламин (0,309 мл, 224 мг, 2,22 ммоль) в ацетоне (10 мл) перемешивалась при комнатной температуре в закупоренном флаконе в течение 4 дней (время реакции за пределами 2 дней не является необходимым). Реакционную смесь фильтровали и повторно растворяли в 40 мл ацетона. Выход предполагался равным 100% и соответствующие части использовались в последующих реакциях. B. 2-Циклопропил-3-[[2"-[2-(трифенилметил)-2H-тетразол- 5-ил] [1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(1-оксопропокси)пропиловый эфир
Неочищенное соединение A (номинально 1,21 ммоль) и соединение A из примера 5: 1-хлор-2-метилпропиловый эфир пропановой кислоты (697 мг, 4,23 ммоль) растворяли в сухом диметилформамиде (2,4 мл). Добавляли карбонат калия (335 мг, 2,42 ммоль), йодид калия (241 мг, 1,45 ммоль) и 18-крон-6 (64 мг, 0,242 ммоль) и закупоренную реакционную смесь нагревали при 90oC в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили этилацетатом (50 мл) и фильтровали. Органический фильтрат ополаскивали двумя порциями по 25 мл 5% водного раствора бисульфита натрия и соляным раствором, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт (1,4 г). Тонкослойная хроматография на силикагеле (50 г), покрытом гексанами, и элюция 250 мл 24:1 и вслед примерно двумя литрами 12:1 гексанов:этилацетата давала целевое соединение (697 мг, 70% общего выхода от соединения A). C. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1- (1-оксопропокси)пропиловый эфир, однокалийная соль
Соединение C (667 мг, 0,813 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (16 мл). Добавляли абсолютный этанол (16 мл), затем - 16 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты, и, наконец, дополнительно 7 мл тетрагидрофурана. После 2,5 часов перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь доводили до pH 8 осторожным добавлением водного раствора. Попытка удалить преципитат на этом этапе была безуспешной. Всю смесь повторно подкисляли 2 н. водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт ополаскивали соляным раствором, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт (668 мг). Тонкослойная хроматография на силикагеле (50 г) при элюировании сначала 10:4 гексанов:этилацетата, затем 10:4:0,1 гексанов:этилацетата:уксусной кислоты, давала продукт тетразол (389 мг, 78% выхода). Тетразоловый продукт (0,673 ммоль) обрабатывали бикарбонатом калия (100 мг, 1,01 ммоль) в водном метаноле и хроматографировали на 35 мл колонке HP-20, элюируя градиентом 0 - 40% водного ацетона. Фракции, содержащие продукт, объединялись и лиофилизировались, для извлечения заданного соединения (243 мг 58%, 48% от соединения C в целом) в виде гидрата с 0,55 молекулами воды; т. пл. S 125, 148 - 150oC, разлагается. Анализ элементов по формуле C33H30N5 O5K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 63,35; H 5,01; N 11,19;
Полученные величины: С 63,35; H 4,90; N 11,21. Пример 29
2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-1,5-нафтиридин-4-карбоновая кислота, дилитиевая соль A.
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122005/945.gif)
К сухому трет-бутанолу (80 мл, дистиллированный из гидрида кальция) осторожно, маленькими комочками добавляли калий (2,5 г, 63 ммоль). После завершения добавки реакционную смесь нагревали до 50oC и перемешивали, пока весь калий не был поглощен. Добавляли этилцианоацетат (6,71 мл, 63 ммоль) и получали густой белый осадок. 2-Хлор-3-нитропиридин (5 г, 31,5 ммоль) добавляли в подогретый (60oC) трет-бутанол (80 мл), после чего реакционная смесь становилась темно-оранжевой. Реакционную смесь нагревали с обратным охлаждением в течение двух часов, трет-бутанол удаляли, и осадок распределялся между соляной кислотой (1 н.) и этилацетатом. Водная фаза экстрагировалась этилацетатом, и объединенные органические фазы высушивались над сульфатом магния, фильтровались и растворитель удалялся. Твердый коричневый осадок перекристаллизировался из этилацетата, образуя целевой продукт в виде красных иголок (4,8 г, 65%); т. пл. 133 - 134oC. Анализ элементов по формуле C10H9N3O4
Расчетные величины: C 51,07; H 3,86; N 17,87;
Полученные величины: C 51,09; H 3,68; N 18,00. B. 3-Амино-
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122005/945.gif)
Соединение A (4,8 г, 20,4 ммоль) растворяли в этаноле (750 мл). Добавляли палладий на углероде (10%, 200 мг) и гидрогенизировали реакционную смесь при 50 ps водорода в шейкере Парра в течение 6 часов. Растворитель удаляли, чтобы получить твердый оранжевый осадок, который использовался непосредственно в следующих реакциях. C. 2,3-Дигидро-2-окси-1H-пирроло[3,2-b] пиридин-3-карбонитрил
Соединение B из предыдущей реакции суспендировали в параксилоле (60 мл) и нагревали до 150oC в герметичном цилиндре. Через 24 часа реакционную смесь охлаждали и удаляли растворитель, получая черный твердый осадок, который был непосредственно использован в следующих реакциях. D. 1H-Пирроло [3,2,-b] пиридин-2(3H)-он
Соединение C из предыдущей реакции суспендировали в концентрированной соляной кислоте (120 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали твердым карбонатом калия. Этот раствор экстрагировали этилацетатом, объединенные экстракты осушали над сульфатом магния и удаляли растворитель, получая 1,82 г (66% в 3 приема) коричневого осадка, который использовался в дальнейших реакциях без очистки. E. 3,3-Дибром-1H-пирроло [3,2-b] пиридин-2(3H)-он
Соединение D (181 г, 13,5 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (130 мл, 95%) и добавляли N-бромсукцинимид (4,8 г, 27 ммоль). Реакционную смесь мешали 4 часа при комнатной температуре, затем абсорбировали на силикагель (20 г) и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (350 г), элюируя 30% ацетоном, гексаном до получения целевого продукта в виде золотистого осадка (2,85 г, 72%). F. 1H-Пирроло[3,2-b] пиридин-2,3-(3H)-дион
Соединение E (2,78 г, 9,52 ммоль) растворяли в ацетонитриле (143 мл) с водой (9,5 мл). Добавляли трифторацетат серебра (4,12 г, 19,0 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником. Через час смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через селит для удаления бромида серебра и удаляли растворитель. Осадок абсорбировали на силикагеле и очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле, элюируя 50% ацетоном, гексаном до получения изатина в виде оранжевого осадка (1,09 г, 77%). G. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4- ил]окси]-1,5-нафтиридин-4-карбоновая кислота, двухлитиевая соль
Соединение F (246 мг, 1,66 ммоль) и соединение C из примера 6: 1-циклопропил-2-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил[-4-ил]окси]этанон (800 мг, 2,5 ммоль) растворяли в едком кали (3,2 мл, 30%) с этанолом (1,6 мл). Смесь нагревали до 75oC в течение 1,5 часов, затем нейтрализовали соляной кислотой (1 н.). Смесь экстрагировали этилацетатом, объединяли органические экстракты и осушали над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель. Осадок абсорбировали на силикагеле и очищали тонкослойной хроматографией с силикагелем (125 г), элюируя 6% воды, 8% уксусной кислоты, этилацетатом, фракции, содержащие продукт, объединяли и удаляли растворитель, чтобы получить коричневый осадок (576 г). Этот осадок растворяли в гидроксиде лития (1 М) и очищали хроматографией на колонках с НР-20 полистиролом (объем колонки 60 мл), элюируя водой (200 мл), потом порциями по 100 мл 5%, 10% и 15% ацетона в воде. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали, чтобы получить белый осадок (156 мг), содержащий незначительные примеси по данным 1H-ЯМР. Этот осадок повторно растворяли в воде и повторно очищали НР-20 смолой (объем колонки 60 мл), элюируя, порциями по 100 мл, водой, 5%, 10% и 15% ацетона в воде. Фракции с продуктом объединяли и лиофилизировали, получая белый осадок (120 мг, 11%); т. пл. > 270oC. Анализ элементов по формуле C25H16N6O3Li2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 60,94; H 3,96; N 17,05;
Полученные величины: C 61,12; H 3,75; N 16,87. Пример 30
2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир, однокалийная соль
A. 2-Циклопропил-3-[[2"-[2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5- ил] [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Смесь соединения A из примера 28: 2-циклопропил-3-[[2"-[2- (трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил] -4-ил]окси]-4- хинолинкарбоновая кислота (372 мг, 0,517 ммоль), этилйодид (0,13 мл, 254 мг; 1,62 ммоль) и карбонат калия (335 мг, 2,42 ммоль) в диметилформамиде (2,5 мл) нагревали при 90oC в течение 90 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили этилацетатом и ополаскивали 5% водным раствором бисульфита натрия и соляным раствором, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт (580 мг). Тонкослойной хроматографией на силикагеле (40 г), элюируя 10:1 гексанами:этилацетатом, извлекали названное соединение (372 мг, 64%). B. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир, однозамещенная калийная соль
Соединение A (372 мг, 0,517 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (9 мл). Добавляли абсолютный этанол (9 мл), затем - 9 мл водной 2н. соляной кислоты. После трехчасового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разводили этилацетатом (18 мл) и соляным раствором (18 мл). Затем органический слой отделяли и промывали водой:соляным раствором 1:1 и соляным раствором (порциями по 18 мл), затем осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт (377 мг). Тонкослойная хроматография на силикагеле (30 г) с элюцией сначала гексанами:этилацетатом 10:4, потом гексанами:этилацетатом:уксусной кислотой 10:4:0,1, давала порошкообразный продукт тетразола (189 мг, 76%). Тетразол (0,396 ммоль) обрабатывали 0,52 мл 1 н. водного раствора едкого кали и хроматографировали на 15 мл НР-20, элюируя градиентом 0 - 30% водного ацетона. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали, получая целевое соединение (149 мг, 71%, 54% общего выхода из соединения A) в виде гидрата с 0,86 молекул воды; т. пл. > 100, 140 - 150oC, разрушается. Анализ элементов по формуле C28H22N5O3K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 63,32; H 4,50; N 13,19;
Полученные величины: C 63,33; H 4,19; N 12,99. Пример 31
2-Циклопропил-6-метокси-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, двузамещенная литиевая соль
A. 2-Циклопропил-6-метокси-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, дилитиевая соль
5-Метоксииндол-2,3-дион (G. B. Bachcran, G.M. Picha, J. Am. Chem. Soc., 80, 126 (1958)) (183 мг, 1,03 ммоль) и соединение C из примера 6: 1-циклопропил-2-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [[1,1"-бифенил] -4- ил]окси]-этанон (300 мг, 0,94 ммоль) растворяли в едком кали (2 мл, 30%) с этанолом (1 мл). Смесь нагревали до 83oC в течение 11 часов и затем оставляли стоять при комнатной температуре на 10 часов. Затем смесь нейтрализовали соляной кислотой (1 н.) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты осушали над сульфатом магния, их фильтровали и удаляли растворитель. Осадок очищали тонкослойной хроматографией, используя силикагелем (65 г) и элюируя 5% уксусной кислоты, 15% ацетона и толуолом. Фракции, содержащие продукт, объединяли, растворитель удаляли и получали желтый осадок (370 мг). Этот осадок растворяли в гидроксиде лития (1 М) и очищали колоночной хроматографией с НР-20 полистиролом (объем колонки 60 мл), элюируя водой (200 мл) и следующими порциями по 100 мл 2,5%, 5%, 10%, 15% и 20% ацетона в воде. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали, чтобы извлечь светло-желтый осадок (96 мг, 21%); т. пл. > 270oC. Анализ элементов по формуле C27H19N5O4Li2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 58,49; H 4,73; N 12,63;
Полученные величины: C 58,29; H 4,16; N 12,32. Пример 32
2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(2,2-диметил-1- оксопропокси)пропиловый эфир, однозамещенная калийная соль
A. 2-Циклопропил-3-[[2"-[2-трифенилметил)-2H-тетразол-5- мл] [1,1"-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(2,2-диметил-1-оксипропокси)пропиловый эфир
Смесь соединения A из примера 28: 2-циклопропил-3- [[2"-[2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил]-4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота (1,55 ммоль), соединения B из примера 16: 2,2-диметилпропановая кислота, 1-хлор-2-метилпропиловый эфир (1,09 г, 6,65 ммоль), карбонат калия (521 мг, 3,77 ммоль), йодид калия (375 мг, 2,26 ммоль) и 18-крон-6- (100 мг, 0,378 ммоль) в диметилформамиде (3,7 мл) нагревали при 90oC в течение 2,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционная смесь разводилась этилацетатом (75 мл) и фильтровалась. Органический фильтрат ополаскивали 5% водным раствором бисульфата натрия и соляным раствором, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт (2 г). После тонкослойной хроматографии на силикагеле (60 г) извлекали промыванием гексанами объемом в 1 колонку, и гексаны:этилацетатным градиентом от 12:1 (1,8 л) до 8:1 (900 мл) целевое соединение (950 мг, 72%). B. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(2,2-диметил-1- оксопропокси)пропиловый эфир, однозамещенная калийная соль
Соединение A (930 мг, 1,10 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (22 мл). Добавляли абсолютный этанол (22 мл), затем - 22 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты. После двухчасового размешивания при комнатной температуре реакционную смесь разводили этилацетатом (100 мл), переносили в разделительную воронку, ополаскивали тремя порциями по 50 мл соляного раствора, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, получая 2 г неочищенного продукта. Тонкослойная хроматография на силикагеле (70 г) с элюцией 10:4 гексанами-этилацетатом, и затем 10: 4:0,1 гексанами:этилацетатом: уксусной кислотой извлекала продукт порошкообразного тетразола (580 мг, 87%). Тетразол (0,96 ммоль) обрабатывали излишком бикарбоната калия и хроматографировали на 35 мл НР-20, элюируя градиентом 0 - 70% водного ацетона. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали для извлечения целевого вещества (340 мг, 54%, 47% выхода от соединения B) в виде водного гидрата с 0,9 молекулами воды; т. пл. s 78, 86 - 123oC. Анализ элементов по формуле C35H34N5O5K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 63,69; H 5,47; N 10,61;
Полученные величины: C 64,13; H 5,77; N 10,17. Пример 33
2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 1-(1-оксипропокси)-этиловый эфир, однозамещенная калийная соль
A. Пропановая кислота, 1-хлорэтиловый эфир
Хлорид цинка (75 мг) расплавляли в сухом флаконе. Добавляли пропаноилхлорид (43,4 мл, 0,500 моль) и сухой метиленхлорид (30 мл) и смесь охлаждали до 0oC в атмосфере аргона. Ацетальдегид (27,95 мл, 0,500 моль) добавляли к реакционной смеси со скоростью, позволяющей сохранить внутреннюю температуру между 10 и 15oC. Ванну убирали и перемешивали реакционную смесь при температуре окружающей среды в течение 2 часов. После тщательного выпаривания реакционной смеси на роторном испарителе осадок перегоняли, чтобы получить целевой продукт (8 г, 12%), который перегоняется при 30oC и давлении ниже 1 мм рт. ст. B. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2"-трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1-бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, 1(1-оксопропокси)этиловый эфир
Смесь соединения A из примера 28: 2-циклопропил-3-[[2"- [2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4- хинолинкарбоновая кислота (1,55 ммоль), соединения A в данном примере (1,1 г, 8,05 ммоль), йодида калия (375 мг, 2,26 ммоль) и 18-крон-6 (100 мг, 0,378 ммоль) в диметилформамиде (3,7 мл) нагревали при 65oC 45 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили этилацетатом (75 мл) и фильтровали. Органический фильтрат промывали 5% водным раствором бисульфита натрия и соляным раствором, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт (2 г). Тонкослойная хроматография на силикагеле (50 г) отмытом 1 объемом колонки гексанами с последующим отмыванием 1,8 л смеси гексаны:этилацетат, 6:1 давала целевое соединение (930 мг, 76%). C. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, 1-(1-оксопропокси)этиловый эфир, однозамещенная калийная соль. Соединение B (830 мг, 1,04 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Добавляли абсолютный этанол (20 мл) и следом 20 мл 2н. водного раствора соляной кислоты. После двухчасового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь разводили этилацетатом (100 мл), переносили в разделительную воронку, ополаскивали тремя порциями по 50 мл соляного раствора, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, получая около 1 г неочищенного продукта. Неочищенный материал объединяли с материалом, полученным при пробной реакции со 100 мг, проведенной точно таким же способом (общий стартовый материал: 930 мг, 1,17 ммоль). Тонкослойная хроматография на силикагеле (70 г), отмытом сначала гексанами:этилацетатом 10:4, потом гексанами:этилацетатом: уксусной кислотой 15: 5:0,12, давала порошкообразный продукт тетразола (450 мг, 70%). Тетразол (435 мг, 0,792 ммоль) обрабатывали избытком бикарбоната калия и хроматографировали на колонке с НР-20, элюируя градиентом 0 - 40% водного ацетона. Фракции, содержащие продукт, объединяли и лиофилизировали, извлекая целевое соединение (259 мг, 54%, 37% выхода от соединения B) в виде гидрата с 0,9 молекулами воды; т. пл. 100 - 155oC. Анализ элементов по формуле C31H26N5O5K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 61,66; H 4,64; N 11,60;
Полученные величины: C 61,68; H 4,41; N 11,40. Пример 34
2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(2,2-диметил-1- оксопропокси)пропиловый эфир
A. 2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота
Раствор соединения E из примера 1 : 3-[(2"-циано[1,1"-бифенил]- 4-ил)окси] -2-пропил-4-хинолинкарбоновая кислота, (3,9 г, 9,6 моль) и три-н-бутилтиназида (9,6 г, 28,9 ммоль) в орто-ксилоле (3,9 мл) нагревали до 108oC а течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли метанол (15 мл) и раствор темно-коричневого цвета перемешивали 20 минут. Метанол удаляли в вакууме, добавляли еще метанол (15 мл), реакционную смесь быстро размешивали и выпаривали снова. Осадок растворяли в этилацетате (500 мл), промывали трижды 1 М раствора трехзамещенного цитрата натрия, соляным раствором, осушали над сульфатом магния и выпаривали, получая вязкое коричневое масло (10,98 г). Тонкослойной хроматографией на силикагеле (659 г) с элюцией толуолом: ацетоном: уксусной кислотой 70:25:5 извлекали целевое соединение в виде осадка светло-желтого цвета (3,14 г). B. 2-Пропил-3-[[2"-[2-(трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота
Раствор соединения A (1,5 г, 3,3 моль), трифенилметилхлорида (0,97 г, 3,5 ммоль) и триэтиламина (0,51 мл, 3,7 ммоль) в ацетоне (17 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разводили ацетоном (50 мл); гидрохлорид триэтиламмония собирали фильтрацией и промывали несколькими порциями ацетона. Фильтрат выпаривали, остаток растворяли в этилацетате (60 мл), трижды промывали водой (по 20 мл) и соляным раствором. Объединенные водные слои повторно экстрагировали этилацетатом, объединенные этилацетатные слои осушали над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме, чтобы извлечь осадок. Тонкослойная хроматография (диоксид кремния, 90:5:5 этилацетат:метанол:уксусная кислота) указывала на присутствие соединения A в объединенных водных слоях. Неочищенный продукт хроматографировали, элюцией 95: 5 этилацетатом:гексанами извлекали целевое соединение (0,32 г, 14%) в виде белого осадка, т. пл. 167 - 170oC вспенивается. C. 2-Пропил-3-[[2"-[2-трифенилметил)-2H-тетразол-5-ил] [1,1"- бифенил] -4-ил] окси] -4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(2,2-диметил-1-оксопропокси)пропиловый эфир
Смесь соединения B (0,42 г, 0,61 ммоль), соединения B из примера 16: 2,2-диметилпропановая кислота, 1-хлор-2-метилпропиловый эфир, (0,39 г, 2,0 ммоль), К1 (0,15 г, 0,73 ммоль), карбоната калия (0,17 г, 1,2 ммоль) и 18-крон-6 (0,03 г, 0,12 ммоль) в диметилформамиде (1,2 мл) перемешивали при 90oC в течение 2,5 часа. После стояния в течение 16 часов при комнатной температуре добавляли этилацетат (40 мл), нерастворимые соли удаляли фильтрацией, фильтрат промывали 50% водным раствором сульфита натрия, водой, соляным раствором, осушали над сульфатом натрия и выпаривали до получения светло-коричневого вязкого масла (0,48 г). Тонкослойной хроматографией на силикагеле (35 г), элюируя 95:5 гексанами:этилацетатом, извлекали целевое соединение (0,23 г, 44%) в виде белого осадка; т. пл. 68 - 140oC, вспенивается. D. 2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(2,2-диметил-1- оксопропокси)пропиловый эфир
Раствор соединения C (0,23 г, 0,27 ммоль) в этаноле (5,4 мл) и тетрагидрофуране (5,4 мл) обрабатывали 5,4 мл 2 М соляной кислоты. Перемешивание продолжалось 3 часа. Реакцию останавливали добавлением этилацетата (60 мл) и 40 мл 1:1 воды:соляного раствора. Слой этилацетата промывали 40 мл 1:1 воды: соляного раствора, осушали над сульфатом натрия и выпаривали, получая 0,21 г неочищенного продукта. Тонкослойная хроматография на силикагеле (10 г) при элюции 0,5 л гексана, 1 л смеси гексана с этилацетатом 95:5, 0,5 л смеси гексана с этилацетатом 85:15, 0,5 л смеси гексана с этилацетатом 75:25 и 1 л смеси гексана с этилацетатом и уксусной кислотой 75:23:2 извлекала целевое соединение в виде белого осадка (0,16 г, 97%); т. пл. 68 - 130oC, вспенивается. E. 2-Пропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]окси]- 4-хинолинкарбоновая кислота, 2-метил-1-(2,2-диметил-1- оксопропокси)пропиловый эфир
Раствор соединения D (0,15 г, 0,25 ммоль) в тетрагидрофуране (0,87 мл, комнатная температура) обрабатывали бикарбонатом калия (29,6 мг, 0,30 ммоль) и водой (0,65 мл). Через 15 минут тетрагидрофуран удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной высокоразрешающей жидкостной хроматографией на 30
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 61,66; H 5,17; N 9,72;
Полученные величины: C 61,53; H 5,19; N 9,72. Пример 35
2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1-бифенил] -4-ил] окси]-4- хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир, однозамещенная калийная соль
A. 3-[(2"-Циано[1,1"-бифенил]-4-ил)окси]-2-этил-4- хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир
Смесь, содержащую соединение C из примера 2: 3-[(2"-циано[1,1"-бифенил] -4-ил)окси] -2-этил-4-хинолинкарбоновая кислота, (707 мг, 1,79 ммоль), этилйодид (559 мг, 3,58 ммоль) и карбонат цезия (1,46 г, 4,48 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов, затем разводили смесью ацетона с этилацетатом и фильтровали. Фильтрат выпаривали в вакууме и извлекали продукт этилацетатом. Органический экстракт ополаскивали водой и соляным раствором, осушали (сульфат магния) и выпаривали в вакууме, получая неочищенный продукт (720 мг). Тонкослойная хроматография на силикагеле Мерка (30 г) извлекала смесью гексанов:этилацетата 1:1 целевое соединение (703 мг, 93% выхода). B. 2-Этил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4- ил]окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, этиловый эфир, однозамещенная калийная соль
Смесь соединения A (700 мг, 1,66 моль), трибутилтиназида (2,2 г, 6,64 ммоль) и ксилола (1 мл) нагревали в закупоренных флаконах при 105oC в течение 24 часов, затем обрабатывали добавочным количеством (1 г) трибутилтиназида и повторно нагревали в течение 24 часов. Последняя порция азидового реактива (0,5 г) вносилась, и нагревание продолжали еще 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и обрабатывали метанолом (2 мл), перемешивали 30 минут и выпаривали в вакууме. Тонкослойная хроматография на силикагеле Мерка (100 г) извлекала смесью гексанов:этилацетата: уксусной кислоты 10:4:0,1 и 8:4:0,1 продукт тетразола (686 мг, 89% выхода). Часть этого продукта растворяли в этаноле и обрабатывали бикарбонатом калия (64,5 мг, 0,644 ммоль), растворенным в воде, и образовавшийся раствор калийной соли очищали на 25 мл колонке с HP-20 полистиролом, элюируя градиентом ацетон-вода. Фракции продукта, извлеченные 20 - 30% ацетоном, сливали вместе и выпаривали в вакууме. После лиофилизации получали 180 мг (58% общего выхода) калийной соли тетразола; т.пл. 227 - 234oC. Анализ элементов по формуле C27H22N5O3K
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 62,60; H 4,59; N 13,52;
Полученные величины: C 62,42; H 4,00; N 13,21. Пример 36
2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] -4- ил] окси]-1,8-нафтиридин-4-карбоновая кислота, двузамещенная соль лития
A. 3,3-Дибром-1,3-дигидро-2H-пирроло[2,3-b]-пиридин-2-он
7-Азаиндол (4,08 г, 34,5 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (250 мл) с водой (3 мл), медленно добавляли частями, на протяжении 45 минут, бромидпербромид пиридиния (34,2 г, 107 ммоль). По окончании добавления начинал образовываться светло-желтый преципитат. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, добавляли воду (5 мл) к перемешивающейся смеси и выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество затем распределяли между водой и этилацетатом и органические экстракты дважды промывались водой и один раз соляным раствором. В это время водная фаза имела pH 5. Затем органическую фазу осушали и выпаривали до получения золотистого осадка (9,67 г, 96%). B. 1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-2,3-дион
Соединение A (3,0 г, 10,3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (155 мл) с водой (10,4 мл) и затем прибавляли трифторацетат серебра (4,6 г, 20,6 ммоль), реакционную смесь защищали от света и нагревали до 85oC в течение полутора часов. Затем реакционную смесь охлаждали и фильтровали через слой селита, ополаскивали его ацетонитрилом. Фильтрат выпаривали и остаток распределяли между водой и метиленхлоридом, органические части осушали и выпаривали, чтобы получить неочищенное вещество (0,417 г). Неочищенное вещество хроматографировали в тонком слое (силикагель, 55:45 гексан:этилацетат), чтобы получить 252 мг (60% возврата колонки, 17% общего выхода) чистого азаизатина. C. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]- 4-ил]окси]-1,8-нафтиридин-4-карбоновая кислота
Соединение B (195 мг, 1,32 ммоль) и соединение C из примера 6: 1-циклопропил-2-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил]-окси] этанон, (1,27 г, 3,95 ммоль) растворяли в едком кали (2,5 мл, 30%) с этанолом (1,25 мл), реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 80oC в предварительно нагретой масляной бане в течение 45 минут. Смесь охлаждали и этанол удаляли в вакууме. Добавляли воду и устанавливали кислый pH добавлением 1 н. соляной кислоты. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и смесью метанол/метиленхлорид. Органические части соединяли, осушали и выпаривали, чтобы получить неочищенный желтый осадок, который преабсорбировался на силикагеле и подвергался тонкослойной хроматографии на силикагеле. Первая элюция производилась этилацетатом для удаления избытка вещества C из примера 6, принимавшего участие в реакции, затем продукт элюировали смесью этилацетата: уксусной кислоты: воды 86:8:6. Фракции продукта выпаривали и создавали азеотропные смеси с толуолом и гексаном, чтобы получить целевой продукт (480 мг, 81%). D. 2-Циклопропил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил] окси]-1,8-нафтиридин-4-карбоновая кислота, двузамещенная соль лития
К соединению C (480 мг, 1,07 ммоль) добавляли 1,0 M водный раствор гидроксида лития (2,4 мл) и метанол (5 мл), для того, чтобы создать раствор. Раствор хроматографировали на HP-20 колонке, элюируя водой (500 мл), затем - 5% ацетон: вода. Продукт выпаривали, пропускали через миллипоровый фильтр и лиофилизировали, чтобы получить целевой продукт в виде белого осадка (442 мг, 89%); т.пл. > 255oC. Анализ элементов по формуле C25H16N6O3Li2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 62,72; H 3,75; N 17,56;
Полученные величины: C 63,05; H 3,43; N 17,23. Пример 37
2-Циклопропил-5-метил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил] 4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, двузамещенная соль лития
A. 2-Метил-6-нитро-
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122005/945.gif)
Металлический натрий (3,80 г, 165 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (66 мл) при 0oC. Затем добавляли 3-нитроорто-ксилол (10 г, 66,2 ммоль) и диэтилоксалат (18 мл, 132 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Смесь кипятили с обратным охлаждением 30 минут, затем охлаждали, добавляли воду (22 мл) и мешали при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь выпаривали для удаления этанола, экстрагировали этилацетатом, промывали соляным раствором, осушали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, чтобы получить целевой продукт (5,99 г, 49%). B. 2-Метил-6-нитробензолуксусная кислота
Соединение A (13,92 г, 62,4 ммоль) растворяли в 1 н. едком натре (187 мл) при 0oC и добавляли по каплям 30% перекись водорода (7,8 мл, 68,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 90 минут. Затем реакционную смесь подкисляли 10% водным раствором соляной кислоты до pH 2 и перемешивали 1 час при комнатной температуре, затем отфильтровывали осадок и промывали водой. Осадок перекристаллизовывался из этилацетата:гексана. Получали целевую кислоту (5,99 г, 49%). C. 1,3-Дигидро-4-метил-2H-индол-2-он
Соединение B (6,54 г, 33,5 ммоль) растворяли в этаноле (200 мл) с 50% водным раствором серной кислоты (134 мл) и нагревали до 90oC. Металлический цинк (8,77 г, 134 ммоль) добавляли в реакционную смесь при 90oC в течение часа и перемешивали еще час после добавления последней порции. Затем реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали до удаления этанола. Остаток распределяли между водой и смесью хлороформа с этилацетатом 1:1, и органическую фазу промывали насыщенным бикарбонатом натрия и соляным раствором, затем осушали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получая целевой оксиндол (2,91 г, 59%). D. 4-Метил-1H-индол-2,3-дион
Соединение C нагревали до 50oC в этаноле (275 мл) до полного растворения, затем охлаждали до 40oC и добавляли нитрит натрия (1,22 г, 17,6 ммоль), следом медленно добавляли концентрированную соляную кислоту (4,0 мл). По завершении нагревали реакционную смесь до 40oC в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали, выпаривали в вакууме, к остатку прибавляли воду и доводили pH до 6 - 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую часть промывали водой, осушали и выпаривали, получая неочищенный желто-оранжевый осадок (1,21 г). Вещество очищали тонкослойной хроматографией (силикагель, 80:18:2 гексан :этилацетат:уксусная кислота), чтобы получить целевой продукт в виде оранжевого осадка (0,390 г, 36%). E. 2-Циклопропил-5-метил-3-[[2"-(2H-тетразол-5-ил) [1,1"-бифенил]-4-ил] окси]-4-хинолинкарбоновая кислота, двузамещенная соль лития
Соединение D (300 мг, 186 ммоль) растворяли в 30% растворе едкого кали (4,0 мл) и добавляли соединение C из примера 6: 1-циклопропил-2-[[2"-(2H-тетразол-5-ил-[1,1"-бифенил] -4-ил] окси] этанон, (596 мг, 1,86 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 110oC в течение 19 часов. Затем смесь охлаждали и добавляли воду вместе с концентрированной соляной кислотой до pH 1. Затем смесь экстрагировали этилацетатом, осушали и выпаривали, чтобы получить неочищенный желто-коричневый осадок (0,88 г). Это неочищенное вещество соединялось с 0,169 г другого неочищенного материала от предыдущей реакции, и объединенные вещества преабсорбировали на силикагеле и очищали тонкослойной хроматографией (силикагель, 50:50 этилацетат:гексан), чтобы получить 0,420 г продукта, очищенного на 88% по данным высокоразрешающей жидкостной хроматографии. К смеси добавляли гидроксид лития (4,2 мл, 1,0 M) и раствор хроматографировали на колонке с HP-20, элюируя водой (250 мл), потом градиентом ацетон: вода 0 - 25% общим объемом 1,5 л. Фракции с продуктом выпаривали, потом добавляли воду и активированный уголь и нагревали на паровой бане 10 минут. Раствор фильтровали через миллипоровый фильтр с селитным вкладышем для задержки угля и лиофилизировали, чтобы получить чистый тетразол (180 мг, 21%); т.пл. > 270oC. Анализ элементов по формуле C27H19N5O3Li2
![бифенилзамещенные производные хинолина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования, патент № 2122540](/images/patents/349/2122008/183.gif)
Расчетные величины: C 61,80; H 4,70; N 13,35;
Полученные величины: C 61,93; H 4,81; N 13,22. Пример 38
Испытания in vitro включают излучение сродства к связыванию рецептора, а также функционального антагонизма. Сродство определяют методом конкурентного связывания с использованием ангиотензина II, меченого 125I и связанного с AII-рецепторами на адренокортикальных мембранах крысы. Константы ингибирования (Ki) для популяции рецептора AT1 рассчитывают способом построения интерактивной кривой1. Функциональный антагонизм (KB) оценивают по способности антагониста в единичной концентрации блокировать индуцированные AII сокращения гладкой мышцы аорты кролика2. Результаты экспериментов приведены в табл. 1, 1А и 2. 1. Chiu, A.T.; Carini, D.J.; Johnson, A.L.; McCall, D.E.; Price, W.A.; Thoolen, M. C.; Wong, P.C.; Taber, R.I.; Timmermans, P.B.M.W. Eur. J. Pharmacol. 1988, 157, 13-21. 2. Wong P. C. ; Hart, D.S.; Zaspel, A.M.; Chiu, A.T.; Ardecky. R.J.; Smith, R. D.; Timmermans, P.B.M.W.J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990, 255, 584-590.
Класс C07D215/20 атомы кислорода
хинолин-, изохинолин- и хиназолиноксиалкиламиды и их применение в качестве фунгицидов - патент 2327687 (27.06.2008) | ![]() |
Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/47 хинолины; изохинолины