производные оксима и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Производные оксима формулы I



где R¹ представляет атом водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R² представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода;

X представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода в карбоциклическом кольце, которая является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, бензилоксигруппы, атомы галогена, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, галогенированные алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, атомы галогена и алкилендиоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, фенилтиогруппы, фенилсульфонильные группы, фенилсульфониламиногруппы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, пиридилсульфонильные группы, имидазолильные группы и пиридильные группы, или ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, хинолила и имидазолила, где указанная ароматическая гетероциклическая группа является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, бензилоксигруппы и N-алкил-N-алкилфенилсульфониламиногруппы, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода;

Y представляет атом кислорода, атом серы или группу формулы

Z представляет группу формулы (Z_a), (Z_b), (Z_c) или (Z_d):









2. Соединение по п.1, где R¹ представляет водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

3. Соединение по п.2, где R¹ представляет водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

4. Соединение по п.3, где R¹ представляет водород, метил или этил.

5. Соединение по п.4, где R¹ представляет метил или этил.

6. Соединение по любому из пп.1 - 5, где R² представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода.

7. Соединение по п.6, где R² представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 3 атомов углерода.

8. Соединение по п.7, где R² представляет этилен, триметилен или метилэтилен.

9. Соединение по п.8, где R² представляет этилен.

10. Соединение по любому из пп. 1 - 9, где X представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, бензилокси, фтор, хлор, бром, фенильные группы, алкилфенильные группы, в которых алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкилфенильные группы, в которых алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода, алкоксифенильные группы, в которых алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода, галогенфенильные группы, алкилендиоксифенильные группы, в которых алкиленовая группа имеет от 1 до 4 атомов углерода, фенилтио группы, фенилсульфонильные группы, фенилсульфониламино группы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, имидазолильные группы или пиридильные группы, или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, бензилоксигруппы и N-алкил-N-алкилфенилсульфониламино группы, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.

11. Соединение по любому из пп.1 - 9, где X представляет фенильную группу или нафтильную группу, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, гидрокси, ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, бензилокси группы, фтор, хлор, бром, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, трифторметил, метокси, фтор или метилендиокси, фенилтио группы, фенилсульфонильные группы, фенилсульфониламино группы, в котором атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, имидазолильные группы или пиридильные группы, или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенным или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены одной или двумя метильными группами, гидроксигруппы, бензилоксигруппы и N-алкил-N-алкилфенилсульфониламино группы, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.

12. Соединение по любому из пп.1 - 9, где X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, гидрокси, формилокси, ацетокси, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, бензилокси, фтор, хлор, бром, фенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 3,4-метилендиоксифенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, имидазолил, пиридил или пиридилсульфонил, или Х представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей: алкоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, фенилсульфонил, фенил, 4-метилфенил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино.

13. Соединение по любому из пп.1 - 9, где X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, гидрокси, ацетокси, метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил или хлор, или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, фенилсульфонил, фенил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино.

14. Соединение по любому из пп. 1 - 9, где X представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей: метил, гидрокси, ацетокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил или хлор.

15. Соединение по любому из пп.1 - 9, где X представляет пиридильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей: метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилсульфонил, фенилсульфониламино или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино.

16. Соединение по любому из пп.1 - 15, где Y представляет атом кислорода.

17. Соединение по любому из пп.1 - 16, где Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметил.

18. Соединение по п.17, где Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

19. Соединение поп.1, где R¹ представляет водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, R² представляет алкенильные группы, имеющие от 2 до 5 атомов углерода, X представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода в карбоциклическом кольце, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, бензилоксигруппы, фтор, хлор, бром, фенилтиогруппы, фенилсульфонильные группы, фенилсульфониламино группы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, пиридильные группы, имидазолильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, галоген или алкилендиоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, Y представляет атом кислорода, Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметил.

20. Соединение по п.1, где R¹ представляет водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, R² представляет алкиленовую группу, имеющие от 2 до 3 атомов углерода, X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, бензилоксигруппы, фтор, хлор, бром, фенилтиогруппы, фенилсульфонильные группы, фенилсульфониламиногруппы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, пиридильные группы, имидазолильные группы или фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, трифторметил, метокси, фтор, метилендиокси, или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены одной или двумя метильными группами, гидроксигруппы, бензилоксигруппы или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)аминогруппы, Y представляет атом кислорода, Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

21. Соединение по п.1, где R¹ представляет водород, метил или этил, R² представляет этилен, триметилен или метилэтилен, X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, гидрокси, формилокси, ацетокси, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, бензилокси, фтор, хлор, бром, фенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 3,4-метилендиоксифенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, имидазолил, пиридил или пиридилсульфонил, или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей: алкоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, фенилсульфонил, 4-метилфенил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино, Y представляет атом кислорода, Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

22. Соединение по п.1, где R¹ представляет водород, метил или этил, R² представляет этилен, X представляет фенильную или нафтильную группу, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, гидрокси, ацетокси, метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил, хлор, или X представляет собой пиридил, хинолил, имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей: метокси, этокси, фенилсульфонил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино, Y представляет атом кислорода, Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

23. Соединение по п.1, где R¹ представляет метил или этил, R² представляет этилен, X представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, гидрокси, ацетокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил или хлор, Y представляет атом кислорода, Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

24. Соединение по п.1, где R¹ представляет метил или этил, R² представляет этилен, X представляет пиридильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилсульфонил, фенилсульфониламино или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино, Y представляет атом кислорода, Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

25. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:

5-(4-[2-[1-(4-бифенилил)этилиденаминоокси] этокси] бензил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-[2-[1-(4-фенилсульфонилфенил)этилиденаминоокси]-этокси]бензил) тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-[2-[1-(4-2"-пиридилфенил)этилиденаминоокси]этокси]бензил)тиазолидин- 2,4-дион;

5-(4-[2-[1-(4-3"-пиридилфенил)этилиденаминоокси]этокси] бензил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-[2-[1-(4-4"-пиридилфенил)этилиденаминоокси]этокси]бензил)тиазолидин- 2,4-дион;

5-(4-[2-[1-(2-фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси] бензил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-[2-[1-(2-метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси]бензил)тиазолидин -2,4-дион;

5-(4-[2-[1-(2-этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси]бензил)тиазолидин -2,4-дион;

5-(4-[2-[1-(2-изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]- этокси)бензил)тиазолидин-2,4-дион;

5-(4-[2-[1-(2-бензил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси]бензил)тиазолидин -2,4-дион.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью, включающая фармацевтически эффективное количество активного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит по меньшей мере одно соединение формулы I, как указано в любом из пп.1 - 25.

27. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 - 25, проявляющее гипогликемическую активность.

Приоритет по признакам: 07.10.94 -

все признаки п.1, за исключением X представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода в карбоциклическом кольце, которое замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксигруппы, ацилоксигруппы, бензилоксигруппы и фенильные группы, которые замещены по крайней мере одной галогенированной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода;

02.06.95 - X представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода в карбоциклическом кольце, которое замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксигруппы, ацилоксигруппы, бензилоксигруппы, и фенильные группы, которые замещены по крайней мере одной галогенированной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относиться к серии новых производных оксима, которые содержат, кроме прочих, тиазолидиндионовую или оксазолидиндиновую группу, присоединенную через метиленовую или метилиденовую группу к бензольному кольцу, имеющим разнообразное терапевтическое применение, а также к фармацевтической композиции на основе, обладающей гипогликемической активностью. Заболевания, для лечения или профилактики которых могут использоваться данные соединения, включают, среди прочих, вызванные гиперлипемией, гипергликемией, ожирением, пониженной глюкозной толерантностью (ПГТ), инсулинустойчивой не-ПГТ (НГТ), не диагностируемой глюкозной толерантностью, диабетическими осложнениями, ожирением печени, синдрома поликистоза яичника (СПКЯ) и обусловленным беременностью сахарным диабетом (БСД); кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей альдозредуктазу активностью.

Известно, что соединения, которые, как и соединения по настоящему изобретению, содержат тиазолидиндионовую или оксазолидиндиновую группу, присоединенную через метиленовую или метилиденовую группу к бензольному кольцу, обладают указанным видом активности. Соединения этого общего вида описаны, например, в Chem. Pharm. Bull.,30, 3590 (1982), в Европейских патентных заявках NN 008203, 139421, 177353, 208420, 306228, 356214, 441605 и 528734, в WO 92/07839, 91/07107, 92/02520 и 92/03425 и в патенте США 4728739. Однако нигде ранее, как известно авторам, включая вышеуказанные публикации, не были описаны соединения, имеющие оксимную (-C=N-O-) группу в побочной цепи, присоединенной к бензольному кольцу, которая является характеристической для соединений по настоящему изобретению. В патенте США 4728739 описаны соединения, в которых оксимная группа представлена в качестве заместителя на циклогексильной группе, но положение оксимной группы и остальная структура соединения существенно отличаются от таковых для соединений по настоящему изобретению. Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают существенно повышенной активностью и значительно уменьшенной токсичностью по сравнению с известными ранее соединениями.

Краткое описание изобретения.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является серия новых химических соединений, которые представлены тиозолидиндионовыми или оксазолидиндиновыми производными.

Следующим и более конкретным объектом изобретения являются такие соединения, по крайней мере, некоторые из которых могут быть использованы для лечения и/или профилактики различных заболеваний, включающих одну или более из указанных далее: гиперлипемия, гиперликемия, ожирение, пониженная глюкозная толерантность (ПГТ), инсулинустойчивая не-ПГТ (НГТ), не диагностируемая глюкозная толерантность, диабетические осложнения, ожирение печени, синдром поликистоза яичника (СПКЯ) и обусловленный беременностью сахарный диабет (БСД).

Следующие объекты и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из дальнейшего описания.

Таким образом, настоящее изобретение относится к производным оксима формулы (I):



где

R₁ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;

R² представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода;

X представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода в карбоциклическом кольце, которая является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода; гидроксигруппы; ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензолоксигруппы; атомы галогена; фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, галогенированные алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, атомы галогена и алкилендиоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; фенилтиогруппы; фенилсульфонильные группы; фенилсульфониламиногруппы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; пиридилсульфонильные группы; имидазолильные группы и пиридильные группы; или

ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, хинолила и имидазолила, где указанная ароматическая гетероциклическая группа является незамещенной или замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, бензилоксигруппы и N-алкил-N-алкилфенилсульфониламиногруппы, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода;

Y представляет атом кислорода, атом серы или группу формулы >N-H;

Z представляет группу формулы (Za), (Zb),( Zc) или (Zd):



Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики диабета, гиперлипемии, гипергликемии, ожирения, атеросклероза, идеопатическая гипертония, истощение, псориаз, остеопороз, пониженная глюкозная толерантность (ПГТ), инсулинустойчивая не-ПГТ (НГТ), не диагностируемая глюкозная толерантность, диабетические осложнения, ожирение печени, синдром поликистоза яичника (СПКЯ) и обусловленный беременностью сахарный диабет (БСД) и их осложнения, которая содержит эффективное количество активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, где указанное активное соединение выбрано из группы, включающей соединения группы формулы (I), указанным выше.

Подробное описание изобретения

Предпочтительно R¹ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, наиболее предпочтительно R¹ представляет водород, метил или этил, и еще более предпочтительно метил или этил.

Предпочтительно R² представляет алкиленовую группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно этилен, триметилен или метилэтилен, наиболее предпочтительно R² представляет этилен.

Предпочтительно Х представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода; гидроксигруппы; ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензилокси; фтор; хлор; бром; фенильные группы; алкилфенильные группы, в которых алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода; галогеналкилфенильные группы, в которых алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода; алкоксифенильные группы, в которых алкильная группа имеет от 1 до 4 атомов углерода; галогенфенильные группы; алкилендиоксифенильные группы, в которых алкиленовая группа имеет от 1 до 4 атомов углерода; фенилтиогруппы; фенилсульфонильные группы, фенилсульфониламиногруппы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; имидазолильные группы или пиридильные группы; или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены по меньшей мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, бензилоксигруппы и N-алкил-N-алкилфенилсульфониламиногруппы, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.

Предпочтительно Х представляет фенильную группу или нафтильную группу, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, гидрокси; ацилокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензилоксигруппы; фтор; хлор; бром; фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, трифторметил, метокси, фтор или метилендиокси; фенилтио группы; фенилсульфонильные группы; фенилсульфониламиногруппы, в котором атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; имидазольные группы или пиридильные группы; или Х представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены одной или двумя метильными группами гидроксигруппы, бензилоксигруппы и N-алкил-N- алкилфенилсульфониламиногруппы, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.

Более предпочтительно X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, гидрокси, формилокси, ацетокси, алкокси группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, бензилокси, фтор хлор, бром, фенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 3,4-метилендиоксифенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, имидазолил, пиридил или пиридилсульфонил; или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, фенилсульфонил, фенил, 4-метилфенил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино.

Еще более предпочтительно X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, гидрокси, ацетокси, метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил или хлор; или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, фенилсульфонил, фенил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино.

Предпочтительно также X представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, гидрокси, ацетокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил или хлор.

Предпочтительно также X представляет пиридильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилсульфонил, фенилсульфониламино или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино.

Предпочтительно Y представляет атом кислорода.

Предпочтительно Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметил, более предпочтительно 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Предпочтительными являются такие соединения, где

R¹ представляет водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;

R² представляет алкенильные группы, имеющие от 2 до 5 атомов углерода;

X представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода в карбоциклическом кольце, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода; гидроксигруппы; ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензилоксигруппы; фтор; хлор; бром; фенилтио группы; фенилсульфонильные группы; фенилсульфониламиногруппы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; пиридильные группы; имидазолильные группы или фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, галоген или алкилендиокси группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода;

Y представляет атом кислорода;

Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметил.

Предпочтительными являются также соединения, где

R¹ представляет водород или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода;

R² представляет алкиленовую группу, имеющие от 2 до 3 атомов углерода;

X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода; гидроксигруппы; ацилоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода; бензилоксигруппы; фтор; хлор; бром; фенилтио группы, фенилсульфонильные группы; фенилсульфониламино группы, в которых атом азота является незамещенным или замещен алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода; пиридильные группы; имидазолильные группы или фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, трифторметил, метокси, фтор, метилендиокси; или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильные группы, фенильные группы, которые являются незамещенными или замещены одной или двумя метильными группами, гидрокси, бензилокси или N-метил-N-(4- метилфенилсульфонил)амино;

Y представляет атом кислорода;

Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Предпочтительны также соединения, где

R¹ представляет водород, метил или этил;

R² представляет этилен, триметилен или метилэтилен;

X представляет фенильную или нафтильную группу, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, гидрокси, формилокси, ацетокси, алкокси группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, бензилокси, фтор, хлор, бром, фенил, 4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 3,4-метилендиоксифенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфонил-амино, имидазолил, пиридил или пиридилсульфонил; или X представляет собой пиридил, хинолил или имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкоксигруппы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, фенилсульфонил, 4-метилфенил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино;

Y представляет атом кислорода;

Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Предпочтительны также соединения, где

R¹ представляет водород, метил или этил;

R² представляет этилен;

X представляет фенильную или нафтильную группы, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, гидрокси, ацетокси, метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил, хлор; или X представляет собой пиридил, хинолил, имидазолил, которые являются незамещенными или замещены от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, фенилсульфонил или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино;

Y представляет атом кислорода;

Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Еще предпочтительными соединениями являются соединения, где

R¹ представляет метил или этил;

R² представляет этилен;

X представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метил, гидрокси, ацетокси, фенил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфониламино, N-метилфенилсульфониламино, пиридил, пиридилсульфонил или хлор;

Y представляет атом кислорода;

Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Также предпочтительны соединения, где

R¹ представляет метил или этил;

R² представляет этилен;

X представляет пиридильную группу, которая является незамещенной или замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, фенил, фенилсульфонил, фенилсульфониламино или N-метил-N-(4-метилфенилсульфонил)амино;

Y представляет атом кислорода;

Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут существовать в виде различных изомеров, благодаря наличию асимметрических атомов углерода. Таким образом, когда Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу (Zb) или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу (Zc), атом углерода в 5-м положении является асимметрическим. Хотя эти изомеры все представлены здесь единой молекулярной формулой (I), настоящее изобретение включает также как индивидуальные, отдельные изомеры, так и смеси, включая рацематы, при этом в таких смесях изомеры могут быть представлены в любых соотношениях. При использовании способов стереоселективного синтеза или при использовании в качестве исходных соединений оптически активных соединений отдельные изомеры могут быть получены непосредственно; с другой стороны, когда получают смесь изомеров, отдельные изомеры могут быть получены путем применения обычных методов разделения.

Соединения формулы (I), где Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу (Zb), 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную группу (Za), 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу (Zc) или 3,5-диоксооксазолидин-2-илметильную группу (Zd) могут существовать в виде различных таутомерных изомеров, как показано на схемах, приведенных в конце описания.

В вышеуказанной формуле (I) все таутомеры на ее основе и смеси в эквивалентных количествах или неэквивалентных количествах этих таутомеров представлены одной формулой. Таким образом, все эти изомеры включены в настоящее изобретение.

Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде цис- или транс-изомеров, в зависимости от геометрической изомерии двойной связи оксима. В вышеуказанной формуле (I) все изомеры, обусловленные геометрической изомерной и эквимолярными и неэквимолярными смесями этих изомеров, представлены единственной формулой (I). Таким образом, все эти изомеры и смеси этих изомеров включены в настоящее изобретение.

Более того, настоящее изобретение включает также все сольваты, например гидраты, соединений формулы (I) и его соли, где релевантное соединение способно образовывать сольват.

Изобретение охватывает также все соединения, которые могут в организме млекопитающего, например человека, преобразовываться в соединение формулы (I) или его соль под действием метаболизма, то есть так называемые "пролекарства" соединений формулы (I) и его солей.

Примерами конкретных соединений по настоящему соединению являются соединения формулы (I)



в которой R¹, R², R³, X, Y и Z определены в табл. 1-26. В этих таблицах для удобства используются некоторые аббревиатуры, и их значения следующие:

Ac: ацетил,

tBu: трет-бутил,

Bimid: бензимидазолил, например,

Bimid-2 обозначает 2-бензимидазолил,

Boxa: бензоксазолил, например,

Boxa-2 обозначает 2-бензоксазолил,

Bthiz: бензотиазолил, например,

Bthiz-2 обозначает 2-бензотиазолил,

Bz: бензил,

Et: этил,

Fur: фурил,

Imid: имидазолил, например,

Imid-2 обозначает 2-имидазолил,

Ind: индолил, например,

Ind-2: обозначает 2-индолил

Isox: изоксазолил, например,

Isox-4 обозначает 4-изоксазолил,

MdO: метилендиокси,

Me: метил,

Np: нафтил, например,

Np-2 обозначает 2-нафтил,

Oxa: оксазолил, например,

Oxa-2 обозначает 2-оксазолил,

Ph: фенил,

iPr: изопропил,

Pym: пиримидинил, например,

Pym-4 обозначает 4-пиримидинил,

Pyr: пиридил, например,

Pyr-2- обозначает 2-пиридил,

Pyrr: пирролил, например,

Pyrr-2 обозначает 2-пирролил,

Pyza: пиразолил, например,

Pyza-4 обозначает 4-пиразолил,

Quin: хинолил, например,

Quin-2 обозначает 2-хинолил,

iQuin: изохинолил, например,

iQuin-4 обозначает 4-изохинолил,

Thi: тиенил, например,

Thi-2 обозначает 2-тиенил,

Thiz: тиазолил, например,

Thiz-4 обозначает 4-тиазолил,

Za: 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметил,

т.е. формулы (Za)



Zb: 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил,

т.е. формулы (Zb):



Zc: 2,4-диоксооксазолидин-5-илметил,

т.е. формулы (Zz):



Zd: 3,5-диоксооксазолидин-2-илметил,

т.е. формулы (Zd):



Из соединений, перечисленных в табл. 1 - 26,

(1) предпочтительны соединения N 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-7, 1-10, 1-11, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 1-45, 1-53, 1-56, 1-58, 1-60. 1-66, 1-70, 1-72, 1-78, 1-80, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-144, 1-145, 1-146, 1-147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171, 1-172, 1-175, 1-176, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-196, 1-197, 1-198, 1-199, 1-200, 1-201, 1-202, 1-203, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-7, 2-10, 2-11, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 2-45, 2-53, 2-56, 2-58, 2-60, 2-66, 2-70, 2-72, 2-78, 2-80, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-111,2-112, 2-144, 2-145, 2-146, 2-147, 2-148, 2-149, 2-150, 2-155, 2-156, 2-157, 2-158, 2-161, 2-162, 2-163, 2-164, 2-165, 2-166, 2-167, 2-168, 2-169, 2-170, 2-171, 2-172, 2-175, 2-176, 2-180, 2-181, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 2-190, 2-191, 2-192, 2-193, 2-194, 2-195, 2-196, 2-197, 2-198, 2-199, 2-200, 2-201, 2-202, 2-203, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-7, 3-10, 3-11, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-24, 3-25, 3-26, 3-27, 3-28, 3-29, 3-30, 3-31, 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41, 3-42, 3-43, 3-44, 3-45, 3-53, 3-56, 3-58, 3-60, 3-66, 3-70, 3-72, 3-78, 3-80, 3-87, 3-88, 3-89, 3-90, 3-91, 3-92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3-102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-106, 3-107, 3-108, 3-109, 3-110, 3-111, 3-112, 3-144, 3-145, 3-146, 3-147, 3-148, 3-149, 3-150, 3-155, 3-156, 3-157, 3-158, 3-161, 3-162, 3-163, 3-164, 3-165, 3-166, 3-167, 3-168, 3-169, 3-170, 3-171, 3-172, 3-175, 3-176, 3-180, 3-181, 3-182, 3-183, 3-184, 3-185, 3-186, 3-187, 3-188, 3-189, 3-190, 3-191, 3-192, 3-193, 3-194, 3-195, 3-196, 3-197, 3-198, 3-199, 3-200, 3-201, 3-202, 3-203, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-7, 4-10, 4-11, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-37, 4-38, 4-39, 4-40, 4-41, 4-42, 4-43, 4-44, 4-45, 4-53, 4-56, 4-58, 4-60, 4-66, 4-70, 4-72, 4-78, 4-80, 4-87, 4-88, 4-89, 4-90, 4-91, 4-92, 4-93, 4-94, 4-95, 4-96, 4-97, 4-98, 4-99, 4-100, 4-101, 4-102, 4-103, 4-104, 4-105, 4-106, 4-107, 4-108, 4-109, 4-110, 4-111, 4-112, 4-144, 4-145, 4-146, 4-147, 4-148, 4-149, 4-150, 4-155, 4-156, 4-157, 4-158, 4-161, 4-162, 4-163, 4-164, 4-165, 4-166, 4-167, 4-168, 4-169, 4-170, 4-171, 4-172, 4-175, 4-176, 4-180, 4-181, 4-182, 4-183, 4-184, 4-185, 4-186, 4-187, 4-188, 4-189, 4-190, 4-191, 4-192, 4-193, 4-194, 4-195, 4-196, 4-197, 4-198, 4-199, 4-200, 4-201, 4-202, 4-203, 5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-5, 5-7, 5-10, 5-11, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-25, 5-26, 5-27, 5-28, 5-29, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-35, 5-36, 5-37, 5-38, 5-39, 5-40, 5-41, 5-42, 5-43, 5-44, 5-45, 5-53, 5-56, 5-58, 5-60, 5-66, 5-70, 5-72, 5-78, 5-80, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-91, 5-92, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 5-109, 5-110, 5-111, 5-112, 5-144, 5-145, 5-146, 5-147, 5-148, 5-149, 5-150, 5-155, 5-156, 5-157, 5-158, 5-161, 5-162, 5-163, 5-164, 5-165, 5-166, 5-167, 5-168, 5-169, 5-170, 5-171, 5-172, 5-175, 5-176, 5-180, 5-181, 5-182, 5-183, 5-184, 5-185, 5-186, 5-187, 5-188, 5-189, 5-190, 5-191, 5-192, 5-193, 5-194, 5-195, 5-196, 5-197, 5-198, 5-199, 5-200, 5-201, 5-202, 5-203, 6-1, 6-2, 6-3, 6-4, 6-5, 6-7, 6-10, 6-11, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-24, 6-25, 6-26, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 6-32, 6-33, 6-34, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41, 6-42, 6-43, 6-44, 6-45, 6-53, 6-56, 6-58, 6-60, 6-66, 6-70, 6-72, 6-78, 6-80, 6-87, 6-88, 6-89, 6-90, 6-91, 6-92, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-109, 6-110, 6-111, 6-112, 6-144, 6-145, 6-146, 6-147, 6-148, 6-149, 6-150, 6-155, 6-156, 6-157, 6-158, 6-161, 6-162, 6-163, 6-164, 6-165, 6-166, 6-167, 6-168, 6-169, 6-170, 6-171, 6-172, 6-175, 6-176, 6-180, 6-181, 6-182, 6-183, 6-184, 6-185, 6-186, 6-187, 6-188, 6-189, 6-190, 6-191, 6-192, 6-193, 6-194, 6-195, 6-196, 6-197, 6-198, 6-199, 6-200, 6-201, 6-202, 6-203, 7-1, 7-2, 7-3, 7-4, 7-5, 7-7, 7-10, 7-11, 7-14, 7-15, 7-16, 7-17, 7-18, 7-19, 7-20, 7-21, 7-22, 7-23, 7-24, 7-25, 7-26, 7-27, 7-28, 7-29, 7- 30, 7-31, 7-32, 7-33, 7-34, 7-35, 7-36, 7-37, 7-38, 7-39, 7-40, 7-41, 7-42, 7-43, 7-44, 7-45, 7-53, 7-56, 7-58, 7-60, 7-66, 7-70, 7-72, 7-78, 7-80, 7-87, 7-88, 7-89, 7-90, 7-91, 7-92, 7-93, 7-94, 7-95, 7-96, 7-97, 7-98, 7-99, 7-100,7-101, 7-102, 7-103, 7-104, 7-105, 7-106, 7-107, 7-108, 7-109, 7-110, 7-111, 7-112, 7-144, 7-145, 7-146, 7-147, 7-148, 7-149, 7-150, 7-155, 7-156, 7-157, 7-158, 7-161, 7-162, 7-163, 7-164, 7-165, 7-166, 7-167, 7-168, 7-169, 7-170, 7-171, 7-172, 7-175, 7-176, 7-180, 7-181, 7-182, 7-183, 7-184, 7-185, 7-186, 7-187, 7-188, 7-189, 7-190, 7-191, 7-192, 7-193, 7-194, 7-195, 7-196, 7-197, 7-198, 7-199, 7-200, 7-201, 7-202, 7-203, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-7, 8-10, 8-11, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-21, 8-22, 8-23, 8-24, 8-25, 8-26, 8-27, 8-28, 8-29, 8-30, 8-31, 8-32, 8-33, 8-34, 8-35, 8-36, 8-37, 8-38, 8-39, 8-40, 8-41, 8-42, 8-43, 8-44, 8-45, 8-53, 8-56, 8-58, 8-60, 8-66, 8-70, 8-72, 8-78, 8-80, 8-87, 8-88, 8-89, 8-90, 8-91, 8-92, 8-93, 8-94, 8-95, 8-96, 8-97, 8-98, 8-99, 8-100, 8-101, 8-102, 8-103, 8-104, 8-105, 8-106, 8-107, 8-108, 8-109, 8-110, 8-111, 8-112, 8-144, 8-145, 8-146, 8-147, 8-148, 8-149, 8-150, 8-155, 8-156, 8-157, 8-158, 8-161, 8-162, 8-163, 8-164, 8-165, 8-166, 8-167, 8-168, 8-169, 8-170, 8-171, 8-172, 8-175, 8-176, 8-180, 8-181, 8-182, 8-183, 8-184, 8-185, 8-186, 8-187, 8-188, 8-189, 8-190, 8-191, 8-192, 8-193, 8-194, 8-195, 8-196, 8-197, 8-198, 8-199, 8-200, 8-201, 8-202, 8-203, 9-1, 9-2, 9-3, 9-4, 9-5, 9-7, 9-10, 9-11, 9-14, 9-15, 9-16, 9-17, 9-18, 9-19, 9-20, 9-21, 9-22, 9-23, 9-24, 9-25, 9-26, 9-27, 9-28, 9-29, 9-30, 9-31, 9-32, 9-33, 9-34, 9-35, 9-36, 9-37, 9-38, 9-39, 9-40, 9-41, 9-42, 9-43, 9-44, 9-45, 9-53, 9-56, 9-58, 9-60, 9-66, 9-70, 9-72, 9-78, 9-80, 9-87, 9-88, 9-89, 9-90, 9-91, 9-92, 9-93, 9-94, 9-95, 9-96, 9-97, 9-98, 9-99, 9-100, 9-101, 9-102, 9-103, 9-104, 9-105, 9-106, 9-107, 9-108, 9-109, 9-110, 9-111, 9-112, 9-144, 9-145, 9-146, 9-147, 9-148, 9-149, 9-150, 9-155, 9-156, 9-157, 9-158, 9-161, 9-162, 9-163, 9-164, 9-165, 9-166, 9-167, 9-168, 9-169, 9-170, 9-171, 9-172, 9-175, 9-176, 9-180, 9-181, 9-182, 9-183, 9-184, 9-185, 9-186, 9-187, 9-188, 9-189, 9-190, 9-191, 9-192, 9-193, 9-194, 9-195, 9-196, 9-197, 9-198, 9-199, 9-200, 9-201, 9-202, 9-203, 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-7, 10-10, 10-11, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-21, 10-22, 10-23, 10-24, 10-25, 10-26, 10-27, 10-28, 10-29, 10-30, 10-31, 10-32, 10-33, 10-34, 10-35, 10-36, 10-37, 10-38, 10-39, 10-40, 10-41, 10-42, 10-43, 10-44, 10-45, 10-53, 10-56, 10-58, 10-60, 10-66, 10-70, 10-72, 10-78, 10-80, 10-87, 10-88, 10-89, 10-90, 10-91, 10-92, 10-93, 10-94, 10-95, 10-96, 10-97, 10-98, 10-99, 10-100, 10-101, 10-102, 10-103, 10-104, 10-105, 10-106, 10-107, 10-108, 10-109, 10-110, 10-111, 10-112, 10-144, 10-145, 10-146, 10-147, 10-148, 10-149, 10-150, 10-155, 10-156, 10-157, 10-158, 10-161, 10-162, 10-163, 10-164, 10-165, 10-166, 10-167, 10-168, 10-169, 10-170, 10-171, 10-172, 10-175, 10-176, 10-180, 10-181, 10-182, 10-183, 10-184, 10-185, 10-186, 10-187, 10-188, 10-189, 10-190, 10-191, 10-192, 10-193, 10-194, 10-195, 10-196, 10-197, 10-198, 10-199, 10-200, 10-201, 10-202 and 10-203.

(2) Более предпочтительны соединения 1-1, 1-2, 1-3, 1-10, 1-11, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-25, 1-29, 1-31, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-41, 1-43, 1-45, 1-87, 1-88, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-149, 1-150, 1-156, 1-158, 1-162, 1-164, 1-166, 1-168, 1-170, 1-172, 1-175, 1-176, 1-180, 1-181, 1-182, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-190, 1-191, 1-192, 1-193, 1-194, 1-195, 1-196, 1-197, 1-198, 1-199, 1-200, 1-201, 1-202, 1-203, 2-1, 2-2, 2-3, 2-10, 2-11, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17,2-18,2-19, 2-20, 2-21 ,2-22, 2-23, 2-25, 2-29, 2-31, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-41, 2-43, 2-45, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-111, 2-112, 2-149, 2-150, 2-156, 2- 158, 2-162, 2-164, 2-166, 2-168, 2-170, 2-172, 2-175, 2-176, 2-180, 2- 181, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 2-190, 2-191, 2-192, 2-193, 2-194, 2-195, 2-196, 2-197, 2-198, 2-199, 2-200, 2-201, 2-202, 2-203, 3-1, 3-2, 3-3, 3-10, 3-11, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-25, 3-29, 3-31, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-41, 3-43, 3-45, 3-87, 3-88, 3-89, 3-90, 3-91, 3- 92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3-102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-106, 3-107, 3-108, 3-109, 3-110, 3-111, 3-112, 3-149, 3-150, 3-156, 3-158, 3-162, 3-164, 3-166, 3-168, 3-170, 3-172, 3-175, 3-176, 3-180, 3-181, 3-182, 3-183, 3-184, 3-185, 3-186, 3-187, 3-188, 3-189, 3-190, 3-191, 3-192, 3-193, 3-194, 3-195, 3-196, 3-197, 3-198, 3-199, 3-200, 3-201, 3-202, 3-203, 6-1, 6-2, 6-3, 6-10, 6-11, 6-14, 6-15, 6-16, 6-17, 6-18, 6-19, 6-20, 6-21, 6-22, 6-23, 6-25, 6-29, 6-31, 6-33, 6-34, 6-35, 6-36, 6-37, 6-38, 6-39, 6-41, 6-43, 6-45, 6-87, 6-88, 6-89, 6-90, 6-91, 6-92, 6-93, 6-94, 6-95, 6-96, 6-97, 6-98, 6-99, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-105, 6-106, 6-107, 6-108, 6-109, 6-110, 6-111, 6-112, 6-149, 6-150, 6-156, 6-158, 6-162, 6-164, 6-166, 6-168, 6-170, 6-172, 6-175, 6-176, 6-180, 6-181, 6-182, 6-183, 6-184, 6-185, 6-186, 6-187, 6-188, 6-189, 6-190, 6-191, 6-192, 6-193, 6-194, 6-195, 6-196, 6-197, 6-198, 6-199, 6-200, 6-201, 6-202, 6-203, 8-1, 8-2, 8-3, 8-10, 8-11, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-19, 8-20, 8-21, 8-22, 8-23, 8-25, 8-29, 8-31, 8-33, 8-34, 8-35, 8-36, 8-37, 8-38, 8-39, 8-41, 8-43, 8-45, 8-87, 8-88, 8-89, 8-90, 8-91, 8-92, 8-93, 8-94, 8-95, 8-96, 8-97, 8-98, 8-99, 8-100, 8-101, 8-102, 8-103, 8-104, 8-105, 8-106, 8-107, 8-108, 8-109, 8-110,8-111, 8-112, 8-149, 8-150, 8-156, 8-158, 8-162, 8-164, 8-166, 8-168, 8-170, 8-172, 8-175, 8-176, 8-180, 8-181, 8-182, 8-183, 8-184, 8-185, 8-186, 8-187, 8-188, 8-189, 8-190, 8-191, 8-192, 8-193, 8-194, 8-195, 8-196, 8-197, 8-198, 8-199, 8-200, 8-201, 8-202, 8-203, 10-1, 10-2, 10-3, 10-10, 10-11, 10-14, 10-15, 10-16, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-21, 10-22, 10-23, 10-25, 10-29, 10-31, 10-33, 10-34, 10-35, 10-36, 10-37, 10-38, 10-39, 10-41, 10-43, 10-45, 10-87, 10-88, 10-89, 10-90, 10-91, 10-92, 10-93, 10-94, 10-95, 10-96, 10-97, 10-98, 10-99, 10-100, 10-101, 10-102, 10-103, 10-104, 10-105, 10-106, 10-107, 10-108, 10-109, 10-110, 10-111, 10-112, 10-149, 10-150, 10-156, 10-158, 10-162, 10-164, 10-166, 10-168, 10-170, 10-172, 10-175, 10-176, 10-180, 10-181, 10-182, 10-183, 10-184, 10-185, 10-186, 10-187, 10-188, 10-189, 10-190, 10-191, 10-192, 10-193, 10-194, 10-195, 10-196, 10-197, 10-198, 10-199, 10-200, 10-201, 10-202, 10-203.

(3) Еще более предпочтительны соединения 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-29, 1-31, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1,39, 1-41, 1-43, 1-45, 1-88, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-106, 1-107, 1-108, 1-109, 1-110, 1-181, 1-182, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1-187, 1-188, 1-189, 1-192, 1-193, 1-195, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-29, 2-31, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-41, 2-43, 2-45, 2-88, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 2-94, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-181, 2-182, 2-183, 2-184, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 2-192, 2-193, 2-195, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-18, 3-19, 3-20, 3-21, 3-22, 3-23, 3-29, 3-31, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-41, 3-43, 3-45, 3-88, 3-90, 3-91, 3-92, 3-93, 3-94, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3-102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-106, 3-107, 3-108, 3-109, 3-110,3-181,3-182, 3-183, 3-184, 3-185, 3-186, 3-187, 3-188, 3-189, 3-192, 3-193 and 3-195.

(4) Еще более предпочтительны соединения 1-15, 1-17, 1-19, 1-21, 1-23, 1-35, 1-37, 1-39, 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-108, 1-183, 1-185, 1-187, 1-189, 1-195, 2-15, 2-17, 2-19, 2-21, 2-23, 2-35,2-37, 2-39, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-108, 2-183, 2-185, 2-187, 2-189, 2-195, 3-15, 3-17, 3-19, 3-21, 3-23, 3-35, 3-37, 3-39, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3-102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-108, 3-183, 3-185, 3-187, 3-189 and 3-195.

(5) И еще более предпочтительны соедин., 2-15, 2-17, 2-19, 2-21, 2-23, 2-35, 2-37, 2-39, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-99, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-108, 2-183, 2-185, 2-187, 2-189, 2-195, 3-15, 3-17, 3-19, 3-21, 3-23, 3-35, 3-37, 3-39, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98, 3-99, 3-100, 3-101, 3-102, 3-103, 3-104, 3-105, 3-108, 3-183, 3-185, 3-187, 3-189 and 3-195.

(6) Еще более предпочтительными соединениями являются соединения

2-15, 2-23, 2-35, 2-37, 2-39, 2-95, 2-96, 2-97, 2-98, 2-105, 3-15, 3-23, 3-35, 3-37, 3-39, 3-95, 3-96, 3-97, 3-98 и 3-105.

(7) Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения

2-15. 5-(4-{2-[1-(4-Бифенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин- 2,4-дион;

2-23. 5-(4-{ 2-[1-(4-Фенилсульфонилфенил)этилиденамиоокси]- этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион;

2-35. 5-(4-{ 2-[1-(4-2"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион;

2-37. 5-(4-{ 2-[1-(4-3"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион;

2-39. 5-(4-{ 2-[1-(4-4"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион;

2-95. 5-(4-{ 2-[1-(2-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион;

2-96. 5-(4-{ 2-[1-(2-Метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион;

2-97. 5-(4-{ 2-[1-(2-Этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион;

2-98. 5-(4-{ 2-[1-(2-Изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] - этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион; и

2-105. 5-(4-{ 2-[1-(2-Бензил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, хорошо известными специалистам для получения соединений данного общего вида. Например, они могут быть получены по следующим реакционным схемам A, B и C.

Реакционная схема A:



В вышеуказанных формулах:

R¹, R², X, Y и Z определены выше;

U представляет гидрокси группу, атом галогена (предпочтительно атом хлора, брома или иода) или группу формулы -O-SO₂-R⁵, где R⁵ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как группу метил или этил; галогенированную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, такую как показана в примерах выше в отношении к заместителю , особенно трифторметильную группу; или карбоциклическую арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, которая является незамещенной или замещенной по меньшей мере одним из заместителей, выбранных из группы, содержащей алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, нитрогруппу или атомы галогена, такие как группы фенил, n-толил, n-нитрофенил и n-бромфенил; и Z" представляет любую из групп, представленных Z [т. е. группу формулы (Za), (Zb), (Zc) и (Zd)], в которых группа формулы >NH защищена, например, преобразованием в группу формулы >N-CPh₃ [т. е. защищена трифенилметильной группой (указываемой здесь как группа тритил)].

Стадия A1

На стадии A1 соединение формулы (IV) получают взаимодействием соединения формулы (II) с соединением формулы (III).

Когда U представляет гидроксигруппу, взаимодействие на этой стадии можно проводить обычным способом, известным как реакция Mitsunobu [O. Mitsunobu, Synthesis, 1(1981)].

Реакцию обычно проводят в растворителе в присутствии по меньшей мере одного азосоединения и по меньшей мере одного фосфина.

Нет конкретных ограничений по природе используемого азосоединения, и любое обычно используемое в реакциях этого типа азосоединение может быть равным образом использовано и здесь. Примеры таких азосоединений включают диэтил азодикарбоксилат и 1,1"-(азодикарбонил)дипиперидин. Также нет конкретных ограничений по природе используемых фосфинов, и примеры включают трифенилфосфин и трибутилфосфин.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид, тетрахлорид углерода или 1,2-дихлорэтан; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; и смеси любых двух или более этих растворителей.

Реакция может иметь место в широком интервале температур и точная температура реакции не является критической по изобретению. В основном, установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от 10 до 100^oC, более предпочтительно от 20 до 80^oC. Необходимое время реакции может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако в том случае, когда реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточный период времени составляет от 1 часа до 3 дней, более предпочтительно от 5 часов до 3 дней.

Когда U представляет атом галогена или группу -O-SO₂-R⁵, взаимодействие можно проводить в инертном растворителе основания.

Нет конкретных ограничений по природе используемого основания, используемого при данном взаимодействии, и любое обычно используемое в реакциях этого типа основание может быть равным образом использовано и здесь. Однако примеры предпочтительных оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид лития; алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; алкиллитиевые соединения, такие как бутиллитий или метиллитий; амиды лития, такие как диэтиламид лития, диизопропиламид лития или бис(триметилсилил)амид лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия; и третичные органические амины, такие как 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен или N,N-диизопропилэтиламин. Из них предпочтительными являются карбонаты щелочных металлов, гидриды щелочных металлов и алкоксиды щелочных металлов.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как бензол или толуол, эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол, этанол или трет-бутанол; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или N-метилпирролидинон; кетоны, такие как ацетон или 2- бутанон; нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; и смеси любых двух или более из этих растворителей. Из них предпочтительными являются эфиры, амиды, кетоны или сульфоксиды.

Когда взаимодействие осуществляют в присутствии катализатора межфазного переноса, такого как бензилтриэтиламмоний йодид или тетрабутиламмоний йодид, его можно проводить с применением в качестве основания гидроксида щелочного металла, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия, в двухслойной системе растворителя, состоящей из воды и одного или более галогенированных углеводородов, таких как метиленхлорид или хлороформ.

Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической по изобретению. В основном установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от 10 до 120^oC, более предпочтительно от 10 до 100^oC. Необходимое время реакции может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако в том случае, когда реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточный период времени составляет от 30 минут до 48 часов, более предпочтительно от 1 до 16 часов.

Стадия A2

На стадии A2 соединение формулы (I) получают удалением защитной тритильной группы у соединения формулы (IV).

Реакцию на этой стадии можно осуществлять взаимодействием соединения формулы (IV) с кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, трифторметилсульфоновая кислота, хлористоводородная кислота или серная кислота, в присутствии или в отсутствии растворителя.

Когда данную реакцию проводят в присутствии растворителя, нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид или тетрахлорид углерода; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сложные эфиры, такие как метилацетат или этилацетат; воду и смеси любых двух или более этих растворителей.

Реакция может иметь место в широком интервале температур и точная температура реакции не является критической по изобретению. В основном, установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от -10 до 120^oC, более предпочтительно от 0 до 100^oC. Необходимое время реакции может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако в том случае, когда реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточный период времени составляет от 10 минут до 24 часов, более предпочтительно от 30 минут до 16 часов.

Альтернативно, взаимодействие на этой стадии может осуществляться путем каталитического гидрирования соединения формулы (IV). Примеры подходящих катализаторов включают, например, палладий-на-угле, палладиевую чернь, оксид платины или платиновую чернь, предпочтительно палладий-на-угле.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как бензол, толуол, гексан или гептан; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид или тетрахлорид углерода; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, или гексаметилфосфортриамид; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота и смеси любых двух или более из этих растворителей.

Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической по изобретению. В основном, установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от 10 до 140^oC, более предпочтительно от 20 до 120^oC. Необходимое время реакции может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако в том случае, когда реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточный период времени составляет от 30 минут до 3 дней, более предпочтительно от одного часа до одного дня.

В некоторых случаях реакцию можно ускорить путем добавления к реакционной смеси карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота, или неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота или серная кислота.

Реакционная схема B

Соединение формулы (IV), промежуточные соединения, используемые в реакционной схеме A, могут быть получены по следующей реакционной схеме B:



В вышеуказанных формулах R¹, R², U, X, Y и Z" определены выше.

Стадия B1

На стадии B1 соединение формулы (IV) получают взаимодействием соединения формулы (V) с соединением формулы (VI).

Это взаимодействие является по существу таким же, как описано на стадии A1 реакционной схемы A, и может проводиться с использованием тех же реагентов и условий реакции.

Реакционная схема C

Соединения формулы (I), которые являются соединениями по настоящему изобретению, и промежуточные соединения формулы (IV) также могут быть получены по следующей схеме C:









или



В вышеуказанных формулах R¹, R², U, X, Y, Z и Z" определены выше, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или аминозащитную группу; и

Z" представляет Z или Z".

Аминозащитные группы, которые могут быть представлены R⁶ и/или R⁷, являются хорошо известными в синтетической органической химии, а их природа не является существенной по настоящему изобретению. Примеры таких защищающих групп включают аралкильные группы, такие как бензил, дифенилметил и тритил; алифатические ацильные группы, такие как формил и трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил и n-нитробензилоксикарбонил; и фталоильные группы. Из них предпочтительными являются группы бензил, тритил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и фталоил.

Стадия C1

На стадии C1 соединение формулы (VIII) получают взаимодействием соединения формулы (VII) с соединением формулы (III).

Это взаимодействие является по существу таким же, как описано на стадии A1 реакционной схемы A, и может проводиться с использованием тех же реагентов и условий реакции.

Стадия C2

На стадии C2 соединение формулы (IX) получают удалением аминозащитной группы, представленной R⁶ и R⁷ в соединении формулы (VIII) и, если желательно, удалением защитной группы Z" с получением Z.

Осуществление реакции(ий) удаления, конечно, будет зависеть от природы используемой защитной группы, что хорошо известно в данной области и не является существенным по данному изобретению.

Например, когда защитной группой, представленной R⁶, является аралкильная или аралкоксикарбонильная группа, она может быть удалена каталитическим восстановлением. Альтернативно, когда это тритильная или трет-бутоксикарбонильная группа, она может быть удалена взаимодействием с водой. Эти реакции по существу такие же, как описаны на стадии A2 реакционной схемы A, и могут проводиться с использованием тех же реагентов и условий реакции. При получении промежуточного соединения формулы (IV) необходимо, чтобы реакционные условия не приводили также к удалению тритильной группы на Z".

Как защитной группой, представленной R⁶, является алифатическая ацильная группа, такая как формил или трифторацетил, она может быть удалена обработкой в щелочной среде.

Природа используемого основания не является существенной по данному изобретению, и любое используемое в реакциях этого типа основание может быть равным образом использовано и здесь. Примеры подходящих оснований включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают спирты, такие как метанол или этанол; воду; эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан и смеси любых двух или более из этих растворителей.

Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической по изобретению. В основном, установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 100^oC, более предпочтительно от 10 до 80^oC. Необходимое время реакции может также широко варьировать в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако в том случае, когда реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточный период времени составляет от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 16 часов.

Когда защитная группа, представленная R⁶ и/или R⁷ является фталоильной группой, она может быть удалена обработкой гидрозином или первичным амином.

Примеры подходящих гидразинов включают, например, гидразин, метилгидразин и фенилгидразин. Примеры подходящих первичных аминов включают, например, метиламин, этиламин, пропиламин, бутиламин, изобутиламин, пентиламин и гексиламин.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают спирты, такие как метанол или этанол; эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ и смеси любых двух или более из этих растворителей.

Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической по изобретению. В основном, установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 100^oC, более предпочтительно от 10 до 80^oC. Необходимое время реакции может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако в том случае, когда реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточный период времени составляет от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 16 часов.

Более того, если желательно, защитная группа Z" может быть удалена с получением группы Z. Эта реакция по существу такая же, как описано на стадии A2 реакционной схемы A, и может проводиться с использованием тех же реагентов и условий реакции.

Стадия C3

На стадии C3 соединение формулы (IV) получают путем реакции дегидратации-конденсации аминосоединения формулы (IX) с карбонильным соединением формулы (X).

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как гексан, бензол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан; эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие как метанол или этанол; сложные эфиры, такие как этилацетат или бутилацетат и амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид. Из них предпочтительными являются углеводороды, галогенированные углеводороды, эфиры или спирты.

Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической по изобретению. В основном, установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0 до 120^oC, более предпочтительно от 10 до 100^oC. Необходимое время реакции может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако в том случае, когда реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточный период времени составляет от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 16 часов.

Реакционная схема D

Соединение формулы (II), которое являются одним из исходных продуктов по реакционной схеме A, могут быть получены, например, по следующей схеме D:









В вышеуказанных R¹, R² и X определены выше; и U" представляет атом галогена или группу формулы -O-SO₂-R⁵ (где -R⁵ указан выше), включенные в определенные группы U.

Соединение формулы (IIa), которое может быть по этой реакционной схеме, является соединением формулы (II), в которой U представляет гидроксигруппу. Соединение формулы (IIb) является соединением формулы (II), в которой U представляет атом галогена или группу формулы -O-SO₂-R⁵.

Стадия D1

На стадии D1 соединение формулы (II) получают путем взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (XI).

Это взаимодействие является по существу таким же, как описано на стадии A реакционной схемы A, где U представляет атом галогена или группу формулы - O-SO₂-R⁵, и может осуществляться с использованием тех же реагентов и реакционных условий.

Стадия D2

На стадии D2 соединение формулы (IIa) получают путем удаления тетрагидропиранильной группы из соединения формулы (XII).

Это взаимодействие является по существу таким же, как описано на стадии A2 реакционной схемы A, и может проводиться с использованием кислоты (как показано на этой стадии) и в тех же реакционных условиях.

Стадия D3

На стадии D3 соединение формулы (IIb) получают преобразованием гидроксигруппы в соединении формулы (IIa) в атом галогена или в группу формулы -O-SO₂-R⁵.

Когда U" представляет атом галогена, реакцию проводят путем взаимодействия соединения формулы (IIa) с галогенирующим агентом в присутствии растворителя.

Природа используемого галогенирующего агента не является существенной по данному изобретению, и примеры подходящих галогенирующих агентов включают тионилгалогенид, такой как тионилхлорид или тионилбромид; пентагалогенид фосфора, такой как пентахлорид фосфора или пентабромид фосфора; оксигалогениды фосфора, такие как оксихлорид фосфора или оксибромид фосфора; и оксалилхлорид.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как гексан, бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан; эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан и сложные эфиры, такие как этилацетат или бутилацетат. Из них предпочтительными являются галогенированные углеводороды или эфиры.

Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической по изобретению. В основном установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от -10 до 100^oC, более предпочтительно от 10 до 80^oC. Необходимое время реакции может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако в том случае, когда реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточной период времени составляет от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 16 часов.

Альтернативно, реакцию на этой стации можно осуществлять путем взаимодействия соединения формулы (IIa) с галогенирующим агентом, таким как тетрахлорид углерода, тетрабромид углерода, N-бромсукцинимид или N-хлорсукцинимид, в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин или трибутилфосфин. Применяемые реакционные условия в этой реакции подобны реакции Митцубиси, описанной для стадии A1 реакционной схемы A.

Когда U" представляет группу формулы -O-SO₂-R⁵ в соединении формулы (IIa), реакцию осуществляют взаимодействием соединения формулы (IIa) с соединением формулы R⁵-SO₂-Cl (в которой R⁵ определено выше) или с соединением формулы (R⁵SO₂)₂O (в которой R⁵ определено выше) в инертном растворителе в присутствии основания.

Природа используемого основания в данной реакции не является существенной по данному изобретению, и примеры таких оснований включают третичные амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин и N,N-диизопропилэтиламин.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет конкретных ограничений по природе используемого растворителя при условии, что нет неблагоприятного действия на реакцию или реагенты и что он может растворять реагенты по меньшей мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают углеводороды, такие как гексан бензол толуол или ксилол; галогенированные углеводороды такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан и сложные эфиры, такие как этилацетат или бутилацетат. Из них предпочтительными являются галогенированные углеводороды или эфиры.

Реакция может иметь место в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической по изобретению. В основном, установлено, что реакцию удобно проводить при температуре от -10 до 100^oC, более предпочтительно от 0 до 60^oC. Необходимое время реакции может также широко варьироваться в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако в том случае, когда реакцию осуществляют при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточный период времени составляет от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 до 16 часов.

На каждой вышеуказанной стадии после завершения реакции желаемое соединение может быть выделено из реакционной смеси и, если необходимо, может быть очищено обычным способами, например, колоночной хроматографией, перекристаллизацией, переосаждением и подобными методами. Пример одной такой методики включает % экстрагирование соединения путем прибавления органического растворителя к реакционной смеси; отгонку растворителя из экстракта и, наконец, очистку соединения колоночной хроматографией на силикагеле или тому подобное с получением чистого образца желаемого соединения.

Биологическая активность

Соединения формулы (I) и их соли, обладающие способностью понижать уровни глюкозы в крови, уменьшать тучность, повышать пониженную глюкозную толерантность, ингибировать глюконеогенезиз печени, понижать уровни липидов в крови и ингибировать альдозную редуктазу. Поэтому они полезны для профилактики и/или лечения гипергликемии, ожирения, пониженной глюкозной толерантности (ПГТ), инсулинустойчивой не-ПГТ (НГТ), не диагностируемой глюкозной толерантности, невосприимчивости к инсулину, гиперлипидемии, диабетических осложнений (включая ретинопатию, невропатию, катаракты и коронарно-артериальную болезнь) и атеросклероза и также при идеопатической гипертонии, истощении, псориазе и остеопорозе. Кроме того, они используются для лечения и профилактики синдрома поликистоза яичника, ожирения печени и обусловленного беременностью сахарного диабета (БСД).

Соединения по настоящему изобретению могут быть назначены в различных формах, в зависимости от заболевания, которое лечат, и возраста, состояния и веса тела пациента, что хорошо известно специалистам в данной области. Например, когда соединения предназначены для перорального введения, они могут входить в состав таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или для парентерального введения они могут входить в состав инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), препаратов для капельного введения или суппозиториев. Для применения в офтальмологии путем введения через слизистую оболочку они могут входить в состав глазных капель или глазных мазей. Эти составы могут быть получены обычными способами и, если желательно, активный ингредиент может быть смешан с любой известной добавкой, такой как наполнитель, связующее, разрыхлитель, смазывающий агент, модификаторы, солюбилизирующий агент, суспендирующую добавку, эмульгирующий агент или агент для покрытия. Хотя дозировка будет изменяться в зависимости от симптомов, возраста и веса тела пациента, природы и степени заболевания, которое лечат или от которого предохраняются, пути введения и лекарственной формы, обычно для взрослого человека рекомендуется дневная доза в виде от 0,01 до 2000 мг соединения и она может быть назначена в виде единой дозы или дробными дозами.

Получение различных соединений по настоящему изобретению далее иллюстрируется следующими неограничивающими примерами. Получение некоторых промежуточных соединений, используемых в данных примерах, проиллюстрировано в последующих приготовлениях, а фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, проиллюстрированы в следующих составах.

Пример 1

5-[4-(2-Бензилиденаминооксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4- дион (соединение 1 - 1)

1(a)5-[4-(2-Бензилиденаминооксиэтокси)бензил[-3-тритил-тиазолидин-2,4- дион

Раствор 450 г диэтилазодикарбоксилата в 4 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям при комнатной температуре к раствору 383 мг (2-бензилиденаминоокси)этанола (полученного, как описано в приготовлении 1), 1,00 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона и 629 мг трифенилфосфина в 10 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. По истечению этого времени продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 3:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента с получением 0,53 г указанного в заголовке соединения в виде смолы.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 8,5 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 8,5 Гц);

4,52 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,12 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,17 - 7,59 (20H мультиплет);

8,14 (1H, синглет).

1(b)5-[4-(2-Бензилиденаминооксиэтокси)бензил)-тиозолидин-2,4-дион

Раствор 0,53 мг (5-[4-(2-бензилиденаминооксиэтокси)бензил] -3-тритилтиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано для стадии (a) выше] в смеси 10 мл диоксана, 7 мл уксусной кислоты и 3 мл воды перемешивают при 80^oC в течение 2 часов. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении и затем оставшуюся уксусную кислоту и воду удаляют перегонкой в виде толуольного азеотропа. Полученный таким образом остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, применяя способ градиентного элюирования, смесью гексана и этилацетата, изменяющейся от 2:1 до 1:1 по объему, в качестве элюента с получением продукта в виде кристаллического порошка. Этот порошок суспендируют в диизопропиловом эфире и затем собирают фильтрацией с получением 215 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 126 - 129^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта) м.д.:

3,10 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,47 - 4,53 (3H, мультиплет);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,36 - 7,38 (3H, мультиплет);

7,56 - 7,59 (2H, мультиплет);

8,02 (1H, широкий синглет);

8,14 (1H, синглет).

Пример 2

5-{ 4-[2-Хинолилметиленаминоокси)этокси] бензил} -тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1 - 149)

2(a) 5-{ 4-[2-(2-Хинолилметиленаминоокси)этокси]бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1 (a), но используя 478 мг 2-(2-хинолилметиленаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 2), 1,00 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 638 мг трифенилфосфина и 423 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 1,12 г указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 127 - 130^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 8,5 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 - 4,38 (3H, мультиплет);

4,61 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11 - 7,44 (17H, мультиплет);

7,56 (1H, триплет, J = 8 Гц);

7,72 (1H, триплет, J = 8 Гц);

7,82 (1H, дублет, J = 8 Гц);

7,96 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,09 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,13 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,39 (1H, синглет).

2(b)5-{ 4-[2-(2-Хинолилметиленаминоокси)этокси]-бензил}тиазолидин- 2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1 (b), но используя 1,00 г 5-{ 4-[2-(2-хинолилметиленаминоокси)этокси]-бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 552 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 164 - 166^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,30 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,56 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,94 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,17 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,66 (1H, триплет, J = 8 Гц);

7,80 (1H, триплет, J = 8 Гц);

7,95 - 8,06 (3H, мультиплет);

8,37 (1H, синглет);

8,42 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

Пример 3

5-{ 4-[2-(3-Хинолилметиленаминоокси)этокси] бензил}-тиазолидин- 2,4-дион (Соединение 1 - 150)

3(a) 5-{4-[2-(3-Хинолилметиленаминоокси)этокси]-бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Раствор 0,73 г 1,1"-(азодикарбонил)дипиперазина в 10 мл толуола прибавляют по каплям при комнатной температуре к суспензии 0,60 г 2-(3-хинолилментиленаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 3), 1,10 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4- диона и 0,72 мл трифенилфосфина в 30 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов. По истечению этого времени продукт реакции очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента с получением 1,45 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллического порошка, плавящегося при 127 - 130^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,30 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,60 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,12 - 7,44 (17H, мультиплет);

7,57 (1H, триплет, J = 7,5 Гц);

7,75 (1H, триплет, J = 7,5 Гц);

7,83 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,12 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,18 (1H, синглет);

8,27 (1H, синглет);

9,21 (1H, синглет).

3(b) 5-{4-[2-(3-Хинолилметиленаминоокси)этокси]-бензил}тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 0,89 г 5-{ 4-[2-(3-хинолилметиленаминоокси)этокси]бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 0,47 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 182 - 184^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,52 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,94 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,17 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,66 (1H, триплет, J = 7,5 Гц);

7,81 (1H, триплет, J = 7,5 Гц);

8,05 (2H, дублет, J = 8,5 Гц):

8,53 (2H, синглет);

9,18 (1H, синглет).

Пример 4

5-{ 4-[2-(2-Пиридилметиленаминоокси)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1-87)

4(a) 5-{4-[2-(2-Пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 3(a), но используя 498 мг 2-(2-пиридилметиленаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 4), 1,13 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 0,75 мл трибутилфосфина и 693 мг 1,1"-(азодикарбонил)дипиперазина, получают 0,82 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,42 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,27 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,58 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,33 (18H, мультиплет);

7,69-7,77 (2H, мультиплет);

8,24 (1H, синглет);

8,63 (1H, дублет, J = 5 Гц).

4(b) 5-{4-[2-(2-Пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}тиазолидин- 2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 0,82 г 5-{ 4-[2-(2-пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}- 3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 0,42 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 161-163^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,49 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,88 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,40-7,45 (1H, мультиплет);

7,79-7,89 (2H, мультиплет);

8,22 (1H, синглет);

8,61 (1H, дублет, J = 5 Гц);

11,98 (1H, синглет).

Пример 5

5-{ 4-[2-(3-Пиридилметиленаминоокси)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1-88)

5(a) 5-{4-[2-(3-Пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}- 3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 3(a), но используя 0,90 мг 2-(3-пиридилметиленаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 5), 2,00 г 5-(4-гидроксибензил)- 3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 1,32 мл трибутилфосфина и 1,23 мг 1,1"-(азодикарбонил)дипиперазина, получают 1,37 г указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 155-157^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,54 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,37 (18H, мультиплет);

7,93 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,13 91H, синглет);

8,60 (1H, дублет дублетов, J = 1,5 и 5 Гц);

8,73 (1H, дублет, J = 2 Гц).

5(b) 5-{4-[2-(3-Пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}тиазолидин- 2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,27 г 5-{ 4-[2-(3-пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}- 3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 0,75 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 157-159^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

4,32 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,24 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,46 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,45 (1H, дублет дублетов, J = 5 и 8 Гц);

8,02 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,37 (1H, синглет);

8,60 (1H, дублет, J = 5 Гц);

8,78 (1H, синглет).

Пример 6

5-{ 4-[2-(4-Пиридилметиленаминоокси)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1-89)

6(a) 5-{4-[2-(4-Пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}- 3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 3(a), но используя 0,88 мг 2-(4-пиридилметиленаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 6), 2,00 г 5-(4-гидроксибензил)- 3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 1,32 мл трибутилфосфина и 1,23 мг 1,1"-(азодикарбонил)дипиперазина, получают 1,10 г указанного в заголовке продукта в виде пеноподобного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,08 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,40 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,57 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,13 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,17-7,33 (15H, мультиплет);

7,43 (1H, дублет, J = 6 Гц);

8,07 (1H, синглет);

8,62 (1H, дублет, J = 6 Гц);

6(b) 5-{4-[2-(4-Пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}тиазолидин- 2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,10 г 5-{ 4-[2-(4-пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}- 3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 0,42 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 221^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,32 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,50 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,57 (2H, дублет дублетов, J = 6 Гц);

8,35 (1H, синглет);

8,63 (2H, дублет, J=6 Гц).

Пример 7

5-{ 4-[2-(2-Нафталилметиленаминоокси)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1-3)

7(a) 5-{4-[2-(2-Нафталилметиленаминоокси)этокси]бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следует способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 430 мг 2-(2-нафталилметиленаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 7), 716 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 525 мг трифенилфосфина и 348 мг диэтилазодикарбоксилат, получают 712 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,40 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,56 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,32 (17H, мультиплет);

7,46-7,54 (2H, мультиплет);

7,79-7,87 (5H, мультиплет);

8,28 (1H, синглет).

7(b) 5-{4-[2-(2-Нафталилметиленаминоокси)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион

Следует способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 712 мг 5-{4-[2-(2-нафталилметиленаминоокси)этокси]бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 374 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта, плавящегося при 108-111^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,09 (1H, дублет дублетов, J = 9,5 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,49 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9,5 Гц);

4,56 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,47-7,54 (2H, мультиплет);

7,80-7,89 (5H, мультиплет);

8,29 (1H, синглет).

Пример 8

5-{ 4-[2-(3-Фенилбензилиденаминоокси)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1-14)

8(a) 5-{4-[2-(3-Фенилбензилиденаминоокси)этокси]бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следует способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 483 мг 2-(3-фенилбензилиденаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 8), 716 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 525 мг трифенилфосфина и 348 мг диэтилазодикарбоксилат, получают 807 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,27 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,54 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,61 (25H, мультиплет);

7,80 (1H, синглет);

8,20 (1H, синглет).

8(b) 5-{4-[2-(3-Фенилбензилиденаминоокси)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион

Следует способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 800 мг 5-{ 4-2-(3-фенилбензилиденаминоокси)этокси-3-тритилтиазолидин-2,4- диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 344 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 128^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,09 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,27 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,49 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,53 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,34-7,61 (8H, мультиплет);

7,81 (1H, синглет);

8,20 (1H, синглет).

Пример 9

5-{ 4-[2-(4-Фенилбензилиденаминоокси)этокси] бензил}тиазолидин- 2,4-дион (Соединение 1-15)

9(a) 5-{ 4-[2-(4-Фенилбензилиденаминоокси)этокси] бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 483 мг 2-{ 4-фенилбензилиденаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 9), 716 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 525 мг трифенилфосфина и 348 мг диэтилазодикарбоксилат, получают 914 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 157-159^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,08 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,42 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,12-7,68 (26H), 8,19 (1H, синглет).

9(b) 5-{4-[2-(4-Фенилбензилиденаминоокси)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в пример 1(b), но используя 907 мг 5-{ 4-[2-(4-Фенилбензилиденаминоокси)этокси] -бензил} -3- тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 442 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 124-127^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,11 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,53 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,27-7,68 (9H, мультиплет);

8,18 (1H, синглет).

Пример 10

5-{ 4-[2-(4-Фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1-95)

10(a) 5-{4-[2-(4-Фенил-5-пиридилметиленаминокси)этокси]бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 390 мг 2-(2-фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 10), 576 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 422 мг трифенилфосфина и 280 мг диэтилазодикарбоксилат, получают 671 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 146-148^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

3,08 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,56 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,12-7,33 (17H, мультиплет);

7,44-7,53 (3H, мультиплет);

7,74 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,99-8,03 (3H, мультиплет);

8,18 (1H, синглет);

8,77 (1H, дублет, J = 2 Гц).

10(b) 5-{4-[2-(4-Фенил-5-пиридилметиленаминокси)этокси}тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 600 мг 5-{ 4-[2-(2-фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этокси] бензил} -3- тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 312 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 102-104^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

3,14 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,42 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,48-4,58 (3H, мультиплет);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,44-7,53 (3H, мультиплет);

7,75 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,00-8,03 (3H, мультиплет);

8,18 (1H, синглет);

8,43 (1H, уширенный синглет);

8,76 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Пример 11

5-{ 4-[2-(3-Фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1-92)

11(a) 5-{4-[2-(3-Фенил-5-пиридилметиленаминокси) этокси]бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 354 мг 2-(3-фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 11), 510 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 383 мг трифенилфосфина и 255 мг диэтилазодикарбоксилат, получают 550 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,57 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,33 (17H, мультиплет);

7,40-7,53 (3H, мультиплет);

7,59-7,62 (2H, мультиплет);

8,12 (1H, триплет, J= 2 Гц);

8,20 (1H, синглет);

8,69 (1H, дублет, J = 2 Гц);

8,84 (1H, дублет, J = 2 Гц).

11(b) 5-{4-[2-(3-Фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 550 мг 5-{ 4-[2-(3-фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этокси] бензил} -3- тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 287 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 160-161^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (смесь CDCl₃, с небольшим количеством гексадейтерированного диметилсульфоксида, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

3,05 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,56 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,43-7,53 (3H, мультиплет);

7,61-7,64 (2H, мультиплет);

8,15 (1H, триплет, J = 2 Гц);

8,23 (1H, синглет);

8,70 (1H, дублет, J = 2 Гц);

8,83 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Пример 12

5-{ 4-[2-(2-Этокси-5-пиридилметиленаминоокси)этокси] бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1-97)

12(a) 5-{4-[2-(2-Этокси-5-пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 570 мг 2-(2-этокси-5-пиридилметиленаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 12), 1,20 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 695 мг трифенилфосфина и 462 мг диэтилазодикарбоксилат, получают 1,27 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

1,40 (3H, триплет, J = 7 Гц);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,42 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,38 (2H, квартет, J = 7 Гц);

4,49 (2H, триплет, J= 4,5 Гц);

6,72 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,53 (17H, мультиплет);

7,90 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 8,5 Гц);

8,08 (1H, синглет);

8,17 (1H, дублет, J = 2 Гц).

12(b) 5-{ 4-[2-(2-Этокси-5-пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,27 г 5-{4-[2-(2-этокси-5-пиридилметиленаминоокси)этокси]бензил}-3- тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 572 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 127-129^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

1,32 (3H, триплет, J = 7 Гц);

3,05 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,22 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,33 (2H, квартет, J = 7 Гц);

4,41 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,84 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,95 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 8,5 Гц);

8,28 (1H, синглет);

8,31 (1H, дублет, J = 2 Гц);

12,00 (1H, уширенный синглет).

Пример 13

5-(4-{ 2-[1-(2-Нафтил)этилиденаминоокси)этокси} бензил)тиазолидин- 2,4-дион (Соединение 2-3)

13(a) 5-(4-{2-[1-(2-Нафтил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 459 мг 2-[1-[2-нафтил)этилиденаминоокси]этанола (полученного, как описано в Приготовлении 13), 716 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 525 мг трифенилфосфина и 348 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 911 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,35 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,31 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,59 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,33 (17H, мультиплет);

7,46-7,52 (2H, мультиплет);

7,79-7,93 (4H, мультиплет);

7,99 (1H, синглет).

13(b) 5-(4-{2-[1-(2-Нафтил)этилиденаминоокси)этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 854 мг 5-(4-{ 2-[1-(2-нафтил)этилиденаминоокси)этокси}бензил)тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 442 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 138-139^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,36 (3H, синглет);

3,10 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,31 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,58 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,93 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,46-7,53 (2H, мультиплет);

7,80-7,93 (4H, мультиплет);

8,00 (1H, синглет);

8,12 (1H, уширенный синглет).

Пример 14

5-(4-{ 2-[1-(2-Хинолил)этилиденаминоокси)этокси}бензил)тиазолидин- 2,4-дион (Соединение 2-149)

14(a) 5-(4-{ 2-[1-(2-Хинолил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 461 мг 2-[1-[2-хинолил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 14), 716 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 525 мг трифенилфосфина и 348 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 911 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₅, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,49 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,32 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,62 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,33 (17H, мультиплет);

7,51 (1H, дублет дублетов, J = 1 и 7,5 Гц);

7,70 (1H, дублет дублетов, J = 1,5 и 7 Гц);

7,80 (1H, дублет дублетов, J = 1 и 7,5 Гц);

8,06 (2H, синглет);

8,10 (1H, дублет, J = 8 Гц).

14(b) 5-(4-{2-[1-(2-Хинолил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 904 мг 5-(4-{ 2-[1-(2-хинолил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 402 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 162-163^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,46 (3H, синглет);

3,11 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,43 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,32 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,62 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,54 (1H, триплет, J = 7,5 Гц);

7,70 (1H, триплет, J = 7,5 Гц);

7,80 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,04 - 8,11 (3H, мультиплет).

Пример 15

5-(4-{ 2-[1-(4-Бифенилил)этилиденаминоокси] этокси} бензил) тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-15)

15(a) 5-(4-{2-[1-(4-Бифенилил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 170 мг 2-[1-[4-бифенилил)этилиденаминоокси]этанола (полученного, как описано в Приготовлении 14), 238 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 175 мг трифенилфосфина и 116 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 257 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 145^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,27 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, дублет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,48 (20H, мультиплет);

7,58-7,62 (4H, мультиплет);

7,72 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

15(b) 5-(4-{2-[1-(4-Бифенилил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 254 мг 5-(4-{ 2-[1-(4-бифенилил)этилиденаминоокси] - этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 139 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 164-166^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,28 (3H, синглет);

3,10 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,33-7,48 (3H, мультиплет);

7,60 (4H, дублет дублетов, J = 2 и 8,5 Гц);

7,73 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,05 (1H, уширенный синглет).

Пример 16

5-(4-{ 2-[1-(3-Бифенилил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-14)

16(a) 5-(4-{ 2-[1-(3-Бифенилил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3- тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 511 мг 2-[1-[3-бифенилил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 16), 716 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 525 мг трифенилфосфина и 348 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 916 мг указанного в заголовке продукта в виде аморфного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,29 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, дублет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,10-7,39 (17H, мультиплет);

7,41-7,48 (3H, мультиплет);

7,58-7,63 (4H, мультиплет);

7,85 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

16(b) 5-(4-{2-[1-(3-Бифенилил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 912 мг 5-(4-{ 2-[1-(3-бифенилил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше) и с последующей очисткой сырого продукта колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2: 1 по объему смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, получают 540 мг указанного в заголовке продукта в виде смолы.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,29 (3H, синглет);

3,11 (1H, дублет дублетов, J = 9,5 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,49 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9,5 Гц);

4,55 (2H, дублет, J = 5 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,34-7,48 (4H, мультиплет);

7,57-7,63 (4H, мультиплет);

7,85 (2H, дублет, J = 2 Гц);

8,07 (1H, уширенный синглет).

Пример 17

5-(4-{2-[1-(2-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-95)

17(a) 5-(4-{2-[1-(2-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 384 мг 2-[1-[2-фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 17), 537 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 393 мг трифенилфосфина и 261 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 698 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,29 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,57 (2H, дублет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,12-7,36 (17H, мультиплет);

7,43-7,52 (3H, мультиплет);

7,72 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,00-8,04 (3H, мультиплет);

8,94 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

17(b) 5-(4-{ 2-[1-(2-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 695 мг 5-(4-{ 2-[1-(2-фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 380 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 186-187^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,29 (3H, синглет);

3,16 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,40 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,31 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,49-4,59 (3H, мультиплет);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,43-7,52 (3H, мультиплет);

7,73 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,99-8,03 (3H, мультиплет);

8,87 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Пример 18

5-(4-{2-[1-(3-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-92)

18(a) 5-(4-{2-[1-(3-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 419 мг 2-[1-[3-фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 18), 585 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 429 мг трифенилфосфина и 285 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 522 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,30 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,40 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,35 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,57 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,10-7,32 (17H, мультиплет);

7,41-7,51 (3H, мультиплет);

7,58-7,61 (2H, мультиплет);

8,12 (1H, триплет, J = 2 Гц);

8,88-8,90 (2H, мультиплет).

18(b) 5-(4-{ 2-[1-(3-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 516 мг 5-(4-{ 2-[1-(3-фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 303 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 150-153^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (смесь CDCl₃, с небольшим количеством гексадейтерированного диметилсульфоксида, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,31 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,43 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,57 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,43-7,53 (3H, мультиплет);

7,60-8,63 (2H, мультиплет);

8,13 (1H, триплет, J = 2 Гц);

8,82 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Пример 19

5-(4-{2-[1-(2-Этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-97)

19(a) 5-(4-{ 2-[1-(2-Этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 410 мг 2-[1-[2-этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанола (полученного, как описано в Приготовлении 19), 655 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 480 мг трифенилфосфина и 319 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 763 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,40 (3H, триплет, J = 7 Гц);

2,21 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,33-4,41 (3H, мультиплет);

4,51 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,70 (1H, дублет, J = 9 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,33 (17H, мультиплет);

7,91 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 9 Гц);

8,35 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

19(b) 5-(4-{ 2-[1-(2-Этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 508 мг 5-(4-{ 2-[1-(2-этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 219 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 135-138^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

1,40 (3H, триплет, J = 7 Гц);

2,21 (3H, синглет);

3,13 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,43 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,27 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,37 (2H, квартет, J = 7 Гц);

4,48-4,53 (3H, мультиплет);

6,71 (1H, дублет, J = 9 Гц);

6,90 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,91 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 9 Гц);

8,32 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

Пример 20

5-(4-{ 2-[1-(4-1"-Имидазолилфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил) тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-25)

20(a) 5-(4-{ 2-[1-(4-1"-Имидазолилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 490 мг 2-[1-[4-1"-имидазолилфенил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 20), 907 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 550 мг трифенилфосфина и 365 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 830 мг указанного в заголовке продукта в виде аморфного твердого вещества.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,26 (3H, синглет);

3,08 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,40 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,56 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,10-7,39 (21H, мультиплет);

7,75 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,87 (1H, синглет).

20(b) 5-(4-{2-[1-(4-1"-Имидазолилфенил)этилиденаминоокси]- этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 830 мг 5-(4-{ 2-[1-(4-1"-имидазолилфенил)этилиденаминоокси] - этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 465 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 192-200^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,22 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,27 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,47 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,93 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,13 (1H, синглет);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,71 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,80 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,81 (1H, синглет);

8,33 (1H, синглет).

Пример 21

5-(4-{2-[1-(4-2"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-35)

21(a) 5-(4-{2-[1-(4-2"-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 7,00 мг 2-[1-[4-2"-пиридилфенил)этилиденаминоокси]этанола (полученного, как описано в Приготовлении 21), 12,39 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 7,51 мг трифенилфосфина и 4,99 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 16,15 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 117-119^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,29 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,56 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,34 (18H, мультиплет);

7,75-7,78 (3H, мультиплет);

8,01 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,71 (1H, дублет, J = 5 Гц).

21(b) 5-(4-{ 2-[1-(4-2"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 16,00 г 5-(4-{ 2-[1-(4-1"-пиридилфенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 9,17 г указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 176-179^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,28 (3H, синглет);

3,13 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,30 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,51 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,56 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,23-7,28 (1H, мультиплет);

7,74-7,81 (4H, мультиплет);

7,99 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,70 (1H, дублет, J = 4,5 Гц).

21(c) 5-(4-{ 2-[1-(4-1"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид

1 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане прибавляют к раствору 500 мг 5-(4-{2-[1-(4-1"-пиридилфенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (b) выше в смеси 20 мл этилацетата и 20 мл диоксана и полученную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении. Полученный таким образом кристаллический порошок суспендируют в смеси этилацетата и диэтилового эфира и затем собирают фильтрацией с получением 540 мг гидрохлорида указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 187,5^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,25 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,50 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,88 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,94 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,17 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,67 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 6 Гц);

7,87 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,20-8,28 (2H, мультиплет);

8,79 (1H, дублет, J = 5 Гц).

Пример 22

5-(4-{2-[1-(4-3"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-37)

22(a) 5-(4-{2-[1-(4-3"-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 512 мг 2-[1-[4-3"-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 22), 907 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 550 мг трифенилфосфина и 365 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 1,16 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,28 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,56 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,41 (18H, мультиплет);

7,58 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,76 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,88 (1H, дублет дублетов, J = 1,5 и 8 Гц);

8,61 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 5 Гц);

8,86 (1H, дублет, J = 1,5 Гц).

22(b) 5-(4-{ 2-[1-(4-3"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,16 г 5-(4-{ 2-[1-(4-3"-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 696 г указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 182^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,23 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,27 (2H, триплет, J = 4, 5 Гц);

4,48 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,93 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,51 (1H, дублет дублетов, J = 5 и 8 Гц);

7,80 (4H, синглет);

8,12 (1H, дублет триплетов, J = 2 и 8 Гц);

8,59 (1H, дублет дублетов, J = 1,5 и 5 Гц);

8,94 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Пример 23

5-(4-{2-[1-(4-4"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-39)

22(a) 5-(4-{2-[1-(4-4"-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 769 мг 2-[1-[4-4"-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 22), 1,53 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 866 мг трифенилфосфина и 575 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 2,00 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,28 (3H, синглет);

3,08(1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,57 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,33 (17H, мультиплет);

7,51 (2H, дублет дублетов, J = 1,5 и 4,5 Гц);

7,64 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,77 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,67 (1H, дублет дублетов, J = 1,5 и 4,5 Гц).

23(b) 5-(4-{ 2-[1-(4-4"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,34 г 5-(4-{ 2-[1-(4-4"-пиридилфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 630 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 234-235^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,23 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

4,31 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,27 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,48 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,88 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,93 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,75 (2H, дублет, J = 6 Гц);

7,82 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,86 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,66 (2H, дублет, J = 6 Гц).

Пример 24

5-{ 4-[2-[1,4-Диметил-2-фенилимидазол-5-илметиленаминоокси) этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1-176)

24(a) 5-{4-[2-[1,4-Диметил-2-фенилимидазол-5- илметиленаминоокси)этокси] бензил}тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 420 мг 2-(1,4-диметил-2-фенилимидазол-5-илметиленаминоокси)этанола (полученного, как описано в Приготовлении 24), 580 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 425 мг трифенилфосфина и 282 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 646 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,33 (3H, синглет);

3,08 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

3,76 (3H, синглет);

4,26 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,49 (2H, дублет, J = 5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,13-7,32 (18H, мультиплет);

7,42-7,47 (3H, мультиплет);

7,56-7,60 (2H, мультиплет);

8,22 (1H, синглет).

24(b) 5-{4-[2-(1,4-Диметил-2-фенилимидазол-5-илметиленаминоокси)этокси] бензил}тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 640 мг 5-{ 4-[2-(1,4-диметил-2-фенилимидазол-5-илметиленаминоокси) этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 354 мг указанного в заголовке продукта в виде аморфного порошка.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,32 (3H, синглет);

3,11 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,43 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

3,83 (3H, синглет);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,46-4,51 (3H, мультиплет);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,43-7,50 (3H, мультиплет);

7,58-7,62 (3H, мультиплет);

8,21 (1H, синглет).

Пример 25

5-(4-{2-(1-Метил-2-фенилимидазол-4-ил)-этилиденаминоокси] этокси}бензил] тиазолидин-2,4-дион (Соединение 1-175)

25(a) 5-(4-{2-[1-(1-Метил-2-фенилимидазол-4-ил)-этилиденаминоокси] этокси}бензил]тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 396 мг [1-(1-метил-2-фенилимидазол-4-ил)-этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 25), 694 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 440 мг трифенилфосфина и 292 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 866 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,27 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,42 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

3,70 (3H, синглет);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,52 (2H, дублет, J = 5 Гц);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,12 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15-7,34 (15H, мультиплет);

7,41-7,49 (3H, мультиплет);

7,59-7,64 (2H, мультиплет).

25(b) 5-(4-{2-[1-(1-Метил-2-фенилимидазол-4-ил)-этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 866 мг 5-(4-{ 2-[1-(1-Метил-2-фенилимидазол-4-ил)-этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 444 мг указанного в заголовке продукта в виде аморфного порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,15 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

3,75 (3H, синглет);

4,22 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,37 (2H, дублет, J = 4,5 Гц);

4,88 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,93 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,46-7,53 (3H, мультиплет);

7,63-7,72 (2H, мультиплет).

Пример 26

5-(4-{ 2-[1-(4"-Метилбифенил-4-ил)-этилиденаминоокси] этокси}бензил]тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-189)

26(a) 5-(4-{ 2-[1-(4"-Метилбифенил-4-ил)-этилиденаминоокси] этокси}бензил]тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 539 мг 2-[1-(4"-метилбифенил-4-ил)-этилиденаминоокси]этанола (полученного, как описано в Приготовлении 26), 931 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 577 мг трифенилфосфина и 366 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 1,24 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,27 (3H, синглет);

2,40 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,33 (19H, мультиплет);

7,50 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,57 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,70 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

26(b) 5-(4-{2-[1-(4"-Метилбифенил-4-ил)-этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,24 г 5-(4-{2-[1-(4"-метилбифенил-4-ил)-этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 670 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 184-186^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (смесь CDCl₃, с небольшим количеством гексадейтерированного диметилсульфоксида, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,27 (3H, синглет);

2,40 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,46 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,43 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,54 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,26 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,50 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,58 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,71 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Пример 27

5-(4-{ 2-[1-(4"-Фторбифенил-4-ил)-этилиденаминоокси] этокси}бензил]тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-190)

27(a) 5-(4-{2-[1-(4"-Фторбифенил-4-ил)-этилиденаминоокси] этокси}бензил] тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 547 мг 2-[1-(4"-фторбифенил-4-ил)-этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 27), 931 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 577 мг трифенилфосфина и 366 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 1,29 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃ 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,27 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,10-7,33 (19H, мультиплет);

7,52-7,58 (4H, мультиплет);

7,71 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

27(b) 5-(4-{ 2-[1-(4"-Фторбифенил-4-ил)-этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,29 г 5-(4-{2-[1-(4"-фторбифенил-4-ил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 695 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 155-156^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта, м.д.:

2,27 (3H, синглет);

3,11 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, триплет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,53-7,60 (4H, мультиплет);

7,72 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Пример 28

5-(4-{ 2-[1-(4"-Трифторметилбифенил-4-ил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-191)

28(a) 5-(4-{2-[1-(4"-Трифторметилбифенил-4- ил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)-3-тритилтиазоолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 647 мг 2-[1-(4"-трифторметилбифенил-4-ил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 28), 931 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 577 мг трифенилфосфина и 366 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 1,35 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,28 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,56 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,33 (17H, мультиплет);

7,59 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,70 (4H, синглет);

7,75 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

28 (b) 5-(4-{2-[1-(4"-Трифторметилбифенил-4- ил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,35 г 5-(4-{ 2-[1-(4"-трифторметилбифенил-4- ил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 781 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 165-166^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (смесь CDCl₃ с небольшим количеством гексадейтерированного диметилсульфоксида, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,28 (3H, синглет);

3,05 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,46 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,29 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,43 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, триплет, J = 8,5 Гц);

7,61 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,71 (4H, синглет);

7,76 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Пример 29

5-(4-{ 2-[1-(4-Этоксифенил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-158)

29(a) 5-(4-{2-[1-(4-Этоксифенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3-тритилтиазоолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 447 мг 2-[1-(4-этоксифенил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 29), 931 мг 5-(4-гидрооксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 577 мг трифенилфосфина и 366 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 1,34 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,41 (3H, триплет, J = 7 Гц);

2,21 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,04 (2H, квартет, J = 7 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,50 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,87 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,10-7,33 (17H, мультиплет);

7,57 (2H, дублет, J = 9 Гц).

29(b) 5-(4-{2-[1-(4-Этокифенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,34 г 5-(4-{ 2-[1-(4-этоксифенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 517 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 128-131^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,42 (3H, триплет, J = 7 Гц);

2,21 (3H, синглет);

3,10 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,46 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,05 (2H, квартет, J = 7 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,49 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,51 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

6,91 (2H, триплет, J = 8,5 Гц);

7,41 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,58 (2H, дублет, J = 9 Гц).

Пример 30

5-(4-{ 2-[1-(3", 4"-Метилендиоксибифенил-4-ил)-этилиденаминоокси]этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

(Соединение 2-180)

30(a) 5-(4-{2-[1-(3",4"-Метилендиоксибифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 600 мг 2-[1-(3",4"-метилендиоксибифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этанола (полученного, как описано в Приготовлении 30), 907 мг 5-(4-гидрооксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 550 мг трифенилфосфина и 365 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 1,12 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,26 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,01 (2H, синглет);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

6,90 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,06-7,33 (19H, мультиплет);

7,51 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,68 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

30(b) 5-(4-{2-[1-(3",4"-Метилендиоксибифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,24 г 5-(4-{2-[1-(3",4"-метилендиоксибифенил-4-ил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 646 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 137-139^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,26 (3H, синглет);

3,10 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,47-4,56 (3H, мультиплет);

6,01 (2H, синглет);

6,89 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,06-7,09 (2H, мультиплет);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,52 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,69 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Пример 31

5(4-{2-[1-(2-Метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-96)

31(a) 5-(4-{ 2-[1-(2-Метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 346 мг 2-[1-(2-метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 31), 766 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 475 мг трифенилфосфина и 301 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 846 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,21 (3H, синглет);

3,05 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

3,95 (3H, синглет);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,51 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,72 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,33 (17H, мультиплет);

7,92 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 8,5 Гц);

8,37 (2H, дублет, J = 2 Гц);

31(b) 5-(4-{ 2-[1-(2-Метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 840 мг 5-(4-{ 2-[1-(2-метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 436 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 148-149^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,22 (3H, синглет);

3,09 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

3,95 (3H, синглет);

4,26 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,51 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,73 (1H, дублет, J = 9 Гц);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,93 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 9 Гц);

8,36 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

Пример 32

5-(4-{ 2-[1-(2-Изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-98)

32(a) 5-(4-{2-[1-(2-Изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 1,02 г 2-[1-(2-изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 32), 2,00 г 5-(4-гидрооксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 1,24 г трифенилфосфина и 784 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 2,39 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,35 (6H, дублет, J = 6 Гц);

2,21 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,51 (2H, триплет, J = 5 Гц);

5,32 (1H, септет J = 6 Гц);

6,65 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,33 (17H, мультиплет);

7,89 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 8,5 Гц);

8,35 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

32(b) 5-(4-{ 2-[1-(2-Изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 2,39 г 5-(4-{2-[1-(2-изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 1, ,32 г указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 143-144^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,35 (6H, дублет, J = 6 Гц);

2,21 (3H, синглет);

3,12 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,27 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,48-4,52 (3H, мультиплет);

5,30 (1H, септет J = 6 Гц);

6,67 (1H, дублет, J = 9 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,89 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 9 Гц);

8,33 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

Пример 33

5-(4-{ 2-[1-(2-Фенилсульфонил-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

(Соединение 2-108)

33(a) 5-(4-{ 2-[1-(2-Фенилсульфонил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 640 мг 2-[1-(2-фенилсульфонил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанола (полученного, как описано в Приготовлении 32), 907 мг 5-(4-гидрооксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 550 мг трифенилфосфина и 365 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 500 мг указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,22 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,39 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,24 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,35 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,85 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,09-7,33 (17H, мультиплет);

7,39-7,63 (3H, мультиплет);

8,04-8,16 (4H, мультиплет);

8,89 (1H, дублет, J = 1,5 Гц).

33(b) 5-(4-{ 2-[1-(2-Фенилсульфонил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 500 мг 5-(4-{ 2-[1-(2-фенилсульфонил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 269 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,23 (3H, синглет);

3,14 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,87 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,51-7,65 (3H, мультиплет);

8,05-8,20 (4H, мультиплет);

8,88 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Пример 34

5-{4-[2-(1-{2-[N-(4-Метилфенилсульфонил)-N-метиламино]пиридин- 5-ил}этилиденаминоокси)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-192)

34(a) 5-{ 4-[2-(1-{ 2-[N-(4-Метилфенилсульфонил)-N-метиламино] пиридин- 5-ил}этилиденаминоокси)этокси]бензил}-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 1,22 г 2-(1-{ 2-[N-(4-Метилфенилсульфонил)-N-метиламино] пиридин- 5-ил}этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 34), 1,52 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 0,97 г трифенилфосфина и 0,63 г диэтилазодикарбоксилата, получают 2,33 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,22 (3H, синглет);

2,38 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,29 (3H, синглет);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,27 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,54 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11-7,36 (19H, мультиплет);

7,48 (2H, триплет, J = 8 Гц);

7,71 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,96 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 8,5 Гц);

8,51 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

34(b) 5-{ 4-[2-(1-{ 2-[N-(4-Метилфенилсульфонил)-N-метиламино] пиридин- 5-ил}этилиденаминоокси)этокси]-бензил}тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 2,33 г 5-{ 4-[2-(1-{ 2-[N-(4-метилфенилсульфонил)- N-метиламино]пиридин-5-ил}этилиденаминоокси)этокси]-бензил}- 3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 1,48 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,22 (3H, синглет);

2,39 (3H, синглет);

3,13 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,28 (3H, синглет);

3,43 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,27 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,53 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,22 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,49 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,71 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,96 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 8,5 Гц);

8,49 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

Пример 35

5-(4-{ 2-[1-(4-Фенилсульфонилфенил)этилиденаминоокси)этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-23)

35(a) 5-(4-{ 2-[1-(4-Фенилсульфонилфенил)этилиденаминоокси)этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 1,006 г 2-[1-(4-фенилсульфонилфенил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 35), 1,40 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 866 мг трифенилфосфина и 549 г диэтилазодикарбоксилата, получают 2,05 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,22 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,24 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,54 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,86 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,10-7,33 (17H, мультиплет);

7,46-7,56 (3H, мультиплет);

7,74 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,90-7,95 (4H, мультиплет).

35(b) 5-(4-{2-[1-(4-Фенилсульфонилфенил)этилиденаминоокси)этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 2,04 г 5-(4-{ 2-[1-(4-фенилсульфонилфенил)- этилиденаминоокси)этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 1,09 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,23 (3H, синглет);

3,11 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,54 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,47-7,60 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,47-7,60 (3H, синглет);

7,76 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,92-7,97 (4H, мультиплет).

Пример 36

5-(4-{ 2-[1-(4-Фенилтиофенил)этилиденаминоокси)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-21)

36(a) 5-(4-{ 2-[1-(4-Фенилтиофенил)этилиденаминоокси)этокси}бензил]-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 876 г 2-[1-(4-фенилтиофенил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 36), 1,40 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 866 мг трифенилфосфина и 549 г диэтилазодикарбоксилата, получают 1,95 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,21 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,40 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,52 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,10-7,46 (24H, мультиплет);

7,56 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

36(b) 5-(4-{ 2-[1-(4-Фенилтиофенил)этилиденаминоокси)этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,95 г 5-(4-{ 2-[1-(4-фенилтиофенил)-этилиденаминоокси)этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 1,24 г указанного в заголовке продукта в виде стеклообразного продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,21 (3H, синглет);

3,09 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,46-4,53 (3H, мультиплет);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,13 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,26-7,40 (7H, мультиплет);

7,56 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Пример 37

5-{ 4-[2-[1-{ 4-[N-(Фенилсульфонил)-N-метиламино] фенил}этилиденаминоокси)этокси]-бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-181)

37(a) 5-{4-[2-(1-{4-[N-(Фенилсульфонил)-N-метил- амино]фенил}этилиденаминоокси)этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 677 мг 2-(1-{ 4-[N-(фенилсульфонил)-N-метиламино] фенил} этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 37), 1,02 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин- 2,4-диона, 577 мг трифенилфосфина и 383 г диэтилазодикарбоксилата, получают 554 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 143-145^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,22 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,17 (3H, синглет);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,37 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,53 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,06-7,33 (21H, мультиплет);

7,44 (1H, триплет, J = 8 Гц);

7,54-7,60 (4H, мультиплет).

37(b) 5-{4-[2-(1-{4-[N-(Фенилсульфонил)-N- метиламино]фенил}этилиденаминоокси)этокси]бензил}-тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 544 мг 5-{ 4-[2-(1-{ 4-[N-(фенилсульфонил)-N- метиламино] фенил} этилиденаминоокси)этокси]бензил}-3-тритилтиазолидин- 2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 266 мг указанного в заголовке продукта в виде аморфного порошка.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,23 (3H, синглет);

3,12 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,18 (3H, синглет);

3,45 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,48-4,54 (3H, мультиплет);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,11 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц)

7,46 (2H, триплет, J = 8 Гц);

7,51-7,65 (5H, мультиплет).

Пример 38

5-(4-{ 2-[1-(4-Бифенилил)пропилиденаминоокси)этокси} бензил)тиазолидин- 2,4-дион (Соединение 3-31)

38(a) 5-(4-{ 2-[1-(4-Бифенилил)пропилиденаминоокси)этокси} бензил)- 3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 539 мг 2-[1-(4-бифенилил)пропилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 38), 1,02 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 577 мг трифенилфосфина и 383 г диэтилазодикарбоксилата, получают 1,09 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,22 (3H, триплет, J = 7,5 Гц);

2,86 (2H, квартет, J = 7,5 Гц);

3,13 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,48 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,34 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,43 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,61 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,96 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,18-7,54 (20H, мультиплет);

7,65-7,74 (4H, мультиплет);

7,78 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

38(b) 5-(4-{2-[1-(4-Бифенилил)пропилиденаминоокси)этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,09 г 5-(4-{ 2-[1-(4-бифенилил)пропилиденаминоокси)этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 585 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 162-164^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,06 (3H, триплет, J = 7,5 Гц);

2,74 (2H, квартет, J = 7,5 Гц);

3,05 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,46 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,93 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,39 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,49 (2H, триплет, J = 7,5 Гц)

7,69-7,78 (6H, мультиплет).

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,23 (3H, синглет);

3,11 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,54 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,47-7,60 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,47-7,60 (3H, синглет);

7,76 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,92-7,97 (4H, мультиплет).

Пример 39

5-(4-{ 2-[1-(5-Фенил-2-пиридил)этилиденаминоокси)этокси] бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-110)

39(a) 5-(4-{ 2-[1-(5-Фенил-2-пиридил)этилиденаминоокси)этокси}бензил]-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 513 мг 2-[1-(5-фенил-2-пиридил)этилиденаминоокси] этанола (полученного, как описано в Приготовлении 39), 1,02 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 577 мг трифенилфосфина и 383 мг диэтилазодикарбоксилата, получают 1,40 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,39 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,30 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,36 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,59 (2H, дублет, J = 5 Гц);

6,90 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,12-7,33 (17H, мультиплет);

7,38-7,55 (3H, мультиплет);

7,60 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,84 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 8 Гц);

7,96 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,83 (1H, дублет, J = 2 Гц).

39(b) 5-(4-{ 2-[1-(5-Фенил-2-пиридил)этилиденаминоокси)этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 1,40 г 5-(4-{ 2-[1-(5-фенил-2-пиридил)этилиденаминоокси)этокси} бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (a) выше), получают 590 мг указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 136-138^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,35 (3H, синглет);

3,13 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,43 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,30 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9);

4,58 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,39-7,52 (3H, мультиплет);

7,61 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,87 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 8,5 Гц);

7,97 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,28 (1H, уширенный синглет);

8,83 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

Пример 40

5-(4-{ 2-[1-(2-Гидрокси-5-придил)этилиденаминоокси] этокси}бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-193)

40(a) N-[2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фталимид

Суспензию 10,8 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 7,0 г N-гидроксифталимида и 1161 г карбоната калия в 100 мл диметилформамида перемешивают при 80^oC в течение 2,5 часов. Этилацетат и воду затем прибавляют к реакционной смеси для получения раствора. Этилацетатный слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удаляют отгонкой при пониженном давлении, после чего полученный осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2: 1 по объему смеси гексана и этилацетата в виде элюента с получением 8,62 г указанного в заголовке продукта в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCL₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,35-1,73 (6H, мультиплет);

3,46-3,53 (1H, мультиплет);

3,80-3,89 (2H, мультиплет);

4,00-4,08 (1H, мультиплет);

4,51-4,35 (2H, мультиплет);

4,66 (1H, уширенный синглет);

7,72-7,78 (2H, мультиплет);

7,81-7,87 (2H, мультиплет).

40(b) N-(2-Гидроксиэтокси)фталимид

0,56 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты прибавляют к раствору 8,62 г N-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси] фталимида [полученного, как описано на стадии (a) выше] в 86 мл метанола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. По истечении этого времени реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении и затем полученный остаток растворяют в смеси этилацетата и воды и нейтрализуют гидрокарбонатом натрия. Этилацетатный слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического порошка. Его промывают диизопропиловым эфиром с получением 4,10 г чистого соединения, плавящегося при 82-85^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,48 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,78-3,84 (2H, мультиплет);

4,30-4,33 (2H, мультиплет);

7,74-7,82 (2H, мультиплет);

7,85-7,91 (2H, мультиплет).

40(c) 5-[4-(2-Фталимидооксиэтокси)бензил]-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(a), но используя 2,0 г N-(2-гидроксиэтокси)фталимида (полученного, как описано на стадии (a) выше), 4,4 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин- 2,4-диона, 2,53 г трифенилфосфина и 1,68 г диэтилазодикарбоксилата, получают 5,00 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного твердого продукта.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсиллан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,03 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,41 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,31-4,38 (3H, мультиплет);

4,56-4,60 (2H, мультиплет);

6,77 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,09 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15-7,34 (15H, мультиплет);

7,72-7,78 (2H, мультиплет);

7,80-7,86 (2H, мультиплет).

40(d) 5-[4-(2-Фталимидооксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 5,00 г 5-[4-(2-фталимидооксиэтокси)бензил]-3-тритилтиазолидин- 2,4-диона (полученного, как описано на стадии (c) выше), получают 2,74 г указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 146-147^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсиллан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,10 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,33-4,36 (2H, мультиплет);

4,49 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,56-4,60 (2H, мультиплет);

6,79 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,12 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,74-7,80 (2H, мультиплет);

7,81-7,86 (2H, мультиплет);

8,08 (1H, уширенный синглет).

40(e) 5-[4-(2-Аминооксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион

0,32 мл моногидрата гидразина прибавляют к суспензии 2,64 г 5-[4-(2-фталимидооксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (d) выше) в 30 мл этанола и полученную смесь перемешивают при 80^oC в течение 2 часов. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждают и высадившийся фталгидразид отфильтровывают. Фильтрат концентрируют упариванием при пониженном давлении и концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1:20 по объему смеси метанола и метиленхлорида в виде элюента с получением 1,93 г 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,10 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,02 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,15 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,49 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Весь продукт растворяют в 20 мл этилацетата и затем прибавляют 3 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, затем 20 мл диэтилового эфира. Полученную смесь затем перемешивают в течение 16 часов. По истечении этого времени осадок собирают фильтрацией с получением 1,27 г указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого продукта.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,19-4,23 (2H, мультиплет);

4,31-4,34 (2H, мультиплет);

4,88 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,18 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

40(f) 5-(4-{ 2-[1-(2-Гидрокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

124 мкл пиридина прибавляют при комнатной температуре к суспензии 100 мг 3-ацетил-6-гидроксипиридина и 232 мг гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано на стадии (e) выше) и полученную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. По истечении этого времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок собирают фильтрацией с получением 183 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллического порошка, плавящегося при 240-242^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,05 (3H, синглет);

3,05 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,22 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,38 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,86 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9,5 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,59 (1H, дублет, J = 2,5 Гц);

7,84 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 9,5 Гц).

Пример 41

5-(4-{ 2-[1-(2-Бензилокси-5-пиридил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-194)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), 130 мг пиридина подвергают взаимодействию с 182 мг 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(e)]. Реакционную смесь концентрируют упариванием при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении с получением 219 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 160-161^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,05 (3H, синглет);

3,05 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,22 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,38 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,86 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,35 (1H, дублет, J = 9,5 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Пример 42

5-[4-(2-{ 1-[4-(2-Пиридилсульфонил)фенил] этилиденаминоокси}этокси) бензил]тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-185)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), 150 мг 4"-(2-пиридилсульфонил)ацетофенона подвергают взаимодействию с 183 мг гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(e)]. Реакционную смесь затем концентрируют упариванием при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2:98 по объему смеси метанола и метиленхлорида в качестве элюента с получением 185 мг указанного в заголовке соединения в виде смолы.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,24 (3H, синглет);

3,12 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,50 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

4,55 (2H, триплет, J = 5 Гц);

6,88 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,44-7,49 (1H, мультиплет);

7,80 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,93 (1H, дублет триплетов, J = 1,5 и 8 Гц);

8,06 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,21 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,66-8,69 (1H, мультиплет).

Пример 43

5-[4-(2-{ 1-[4-(4-Пиридилсульфонил)фенил] этилиденаминоокси}этокси) бензил]тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-195)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), но используя 150 мг 4"-(4-пиридилсульфонил)ацетофенона и 183 мг гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(e)] , получают 173 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 213-214^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,20 (3H, синглет);

3,05 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,48 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,91-7,94 (4H, мультиплет);

8,05 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,89 (2H, дублет, J = 6 Гц).

Пример 44

5-[4-(2-{1-[4-(Фенилсульфониламино)фенил]этилиденаминоокси}этокси) бензил]тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-183)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), 170 мг 4"-(фенилсульфониламино)ацетофенона подвергают взаимодействию с 197 мг гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(e)]. Реакционную смесь затем концентрируют упариванием при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2:98 по объему смеси метанола и метиленхлорида в качестве элюента с получением 170 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 213-215^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,17 (3H, синглет);

3,11 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,44 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,24 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,48-4,53 (3H, мультиплет);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,07 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,42-7,57 (5H, мультиплет);

7,78 (2H, дублет, J = 8 Гц).

Пример 45

5-(4-{ 2-[1-(2", 4"-Диметоксибифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-196)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), но используя 256 мг 4"-(2,4-диметоксифенил)ацетофенона и 382 мг гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(e)] , получают 467 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 186-188^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,20 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

3,77 (3H, синглет);

3,81 (3H, синглет);

4,26 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,45 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,62 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 8,5 Гц);

6,67 (1H, дублет, J = 2 Гц);

6,93 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,24 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,47 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,67 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

11,99 (1H, уширенный синглет).

Пример 46

5-(4-{2-[1-(2",5"-Диметоксибифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-197)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), 256 мг 4"-(2,5-диметоксифенил)ацетофенона подвергают взаимодействию с 382 мг гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(e)]. Реакционную смесь затем концентрируют упариванием при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2:3 по объему смеси этилацетата и гексана в качестве элюента с получением 482 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого продукта, плавящегося при 47-52^oC (размытая точка).

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,21 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,31 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

3,70 (3H, синглет);

3,75 (3H, синглет);

4,26 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,46 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,88 (1H, дублет, J = 3 Гц);

6,91-6,94 (3H, мультиплет);

7,05 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,52 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,70 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

12,00 (1H, уширенный синглет).

Пример 47

5-(4-[2-(1-Фенилэтилиденаминоокси)этокси] бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-1)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), 0,16 мл ацетофенона подвергают взаимодействию с 400 мг гидрохлорида 5[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(e)]. Реакционную смесь затем концентрируют упариванием при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток смешивают с диизопропиловым эфиром и смесь перемешивают. Высадившийся порошок собирают фильтрацией с получением 370 мг указанного в заголовке соединения.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,18 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,45 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,86 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,92 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,40 - 7,68 (5H, мультиплет).

Пример 48

5-(4-{ 2-[1-(3-Хлорфенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил)тиазолидин- 2,4-дион

(Соединение 2-10)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), 0,18 мл 3"-хлорацетофенона подвергают взаимодействию с 400 мг гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(e)] . Реакционную смесь затем концентрируют упариванием при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток смешивают со смесью диэтилового эфира, диизопропилового эфира и гексана и смесь перемешивают. Полученный остаток собирают фильтрацией с получением 290 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 82-84^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,18 (3H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,47 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,84 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,45-7,69 (4H, мультиплет).

Пример 49

5-(4-{ 2-[1-(4-Хлорфенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил)тиазолидин-2,4- дион (Соединение 2-11)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), 0,18 мл 4"-хлорацетофенона подвергают взаимодействию с 400 мг гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(е)] . Реакционную смесь затем концентрируют упариванием при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток смешивают со смесью диэтилового эфира, диизопропилового эфира и гексана и смесь перемешивают. Полученный остаток собирают фильтрацией с получением 360 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 118-119^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,17 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,45 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,86 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 9 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,47 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,69 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

Пример 50

5-(4-{ 2-[1-(3-Гидроксифенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил) тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-198)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), но используя 0,33 г 3"-гидроксиацетофенона и 0,70 г гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40 (е)], получают 0,74 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 133-135^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,13 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

4,24 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,43 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,86 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 14 Гц);

6,79-6,81 (1H, мультиплет);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,08-7,23 (5H, мультиплет).

Пример 51

5-(4-{ 2-[1-(4-Гидроксифенил)этилиденаминоокси]этокси}бензил) тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-196)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), но используя 0,33 г 4"-гидроксиацетофенона и 0,70 г гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(е)], получают 0,74 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 157-159^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,12 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,23 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,39 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,86 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,80 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,50 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Пример 52

5-(4-{2-[1-(5-Ацетокси-2-гидрокси-3,4,6-триметилфенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-200)

Следуя способу, подобному описанному в примере 40(f), но используя 0,32 г 5"-ацетокси-2"-гидрокси-3",4",6"-триметилацетофенона и 0,40 г гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(е)], получают 0,28 г указанного в заголовке соединения в виде аморфного порошка, плавящегося при 60-75^oC (размытая точка плавления).

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,85 (3H, синглет);

1,96 (3H, синглет);

2,02 (3H, синглет);

2,09 (3H, синглет);

2,30 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,19 (2H, дублет, J = 4,5 Гц);

4,36 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,87 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Пример 53

5-(4-{2-[1-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)этилиденаминоокси]этокси} бензил)тиазолидин-2,4-дион

(Соединение 2-201)

Следуя способу, подобному описанному в примере 46, но используя 0,22 г 4"-гидрокси-3", 5"-диметилацетофенона и 0,40 г гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(e)] , получают 0,30 г указанного в заголовке соединения в виде аморфного порошка, плавящегося при 53 - 65^oC (размытая точка плавления).

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,10 (3H, синглет);

2,17 (6H, синглет);

3,06 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,22 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,38 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,86 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,91 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,15 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,24 (2H, синглет).

Пример 54

5-(4-{ 2-[1-(3-Ацетоксифенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил) тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-202)

Смесь 0,30 г 5-(4-{2-[1-(3-гидроксифенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил] тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано в примере 50), 0,092 мл уксусного ангидрида и 15 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. По истечении этого времени растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении и затем полученный остаток разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают 1н. водной хлористоводородной кислотой и затем водным раствором хлорида натрия, в этом порядке, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удаляют отгонкой при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя 1 : 2 по объему смеси этилацетата и гексана в качестве элюента с получением 0,23 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 30 - 50^oC (размытая точка плавления).

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,17 (3H, синглет);

2,28 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,25 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,45 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,86 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 - 7,56 (6H, мультиплет).

Пример 55

5-(4-{2-[1-(4-Ацетоксифенил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение 2-203)

Следуя способу, подобному описанному в примере 54, но используя 0,30 г 5-(4-{ 2-[1-(4-гидроксифенил)этилиденаминоокси] этокси} бензил] тиазолидин-2,4-диона (полученного, как описано в примере 51), 0,092 мл уксусного ангидрида и 15 мл пиридина, получают 0,3 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 133 - 135^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,18 (3H, синглет);

2,28 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,30 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,23 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,44 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,86 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,92 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,14 - 7,17 (4H, мультиплет);

7,70 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Пример 56

5-(4-{ 2-[1-(4-Бифенилил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)оксазолидин-2,4-дион

(Соединение 6-15)

56(a) 5-(4-{2-[1-(4-Бифенилил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 3(a), но используя 0,23 г 2-[1-(4-бифенилил)этилиденаминоокси]этанола (полученного, как описано в Приготовлении 15), 0,40 г 5-(4-гидроксибензил)-3-тритилтиазолидин-2,4-диона, 0,40 г трифенилфосфина и 0,50 г 1,1"-(азодикарбонил)дипиперазина, получают 0,31 г указанного в заголовке продукта в виде пенообразного кристаллического порошка, плавящегося при 193 - 195^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,24 (3H, синглет);

3,03 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 15 Гц);

3,19 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 15 Гц);

4,20 - 4,30 (2H, мультиплет);

4,50 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

5,32 (1H, триплет, J = 4,5 Гц);

6,98 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,10 - 7,20 (17H, мультиплет);

7,39 (1H, триплет, J = 1,5 Гц);

7,48 (2H, триплет, J = 8 Гц);

7,60 - 7,70 (4H, мультиплет);

7,73 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

56(b) 5-(4-{2-[1-(4-Бифенилил)этилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

Следуя способу, подобному описанному в примере 1(b), но используя 0,31 г 5-(4-{ 2-[1-(4-бифенилил)этилиденаминоокси] этокси}бензил]-3- тритилтиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 56(a)], получают 0,16 г указанного в заголовке продукта в виде кристаллического порошка, плавящегося при 177 - 179^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (смесь CDCl₃ с небольшим количеством гексадейтерированного диметилсульфоксида, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,28 (3H, синглет);

3,07 (1H, дублет дублетов, J = 5,5 и 15 Гц);

3,24 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 15 Гц);

4,28 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,54 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,97 (1H, дублет дублетов, J = 4 и 5,5 Гц);

6,89 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,17 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,30 - 7,50 (3H, мультиплет);

7,60 - 7,70 (4H, мультиплет);

7,74 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Пример 57

5-(4-{2-[1-(4-2"-Пиридилфенил)пропилиденаминоокси] этокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион

(Соединение 3-35)

Следуя способу, подобному описанному в примере 47, но используя 211 мг 4"-(2-пиридил)пропиофенона и 319 мг гидрохлорида 5-[4-(2-аминооксиэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона [полученного, как описано в примере 40(e)], получают 239 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллического порошка, плавящегося при 171 - 172,5^oC.

Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,06 (3H, триплет, J = 7,5 Гц);

2,75 (2H, квартет, J = 7,5 Гц);

3,05 (1H, дублет дублетов, J = 9 и 14 Гц);

3,28 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 14 Гц);

4,26 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,48 (2H, триплет, J = 4,5 Гц);

4,88 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 9 Гц);

6,93 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,16 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,39 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 7 Гц);

7,79 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,91 (1H, дублет дублетов, J = 7 и 8 Гц);

8,02 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,14 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,69 (1H, дублет, J = 4,5 Гц).

Приготовление 1

2-(Бензилиденаминоокси)этанол

1(а) О-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир бензальдегидоксима

2,5 г карбоната калия прибавляют к раствору 1,2 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана и 0,36 г бензальдегидоксима в 10 мл диметилацетамида и полученную смесь перемешивают при 80^oC в течение 4 часов. Реакционную смесь затем растворяют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищают затем колоночной хроматографией на силикагеле, используя 7 : 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента с получение 0,51 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,49-1,92 (6H, мультиплет);

3,47-3,55 (1H, мультиплет);

3,77 (1H, дублет дублетов, J = 5 и 11,5 Гц);

3,85-3,94 (1H, мультиплет);

4,01 (1H, дублет дублетов, J = 5 и 11,5 Гц);

4,36 (2H, триплет, J = 5 Гц);

4,68 (1H, триплет, J = 3,5 Гц);

7,34-7,38 (3H, мультиплет);

7,56-7,60 (2H, мультиплет);

8,13 (1H, синглет).

1(b) 2-(Бензилиденаминоокси)этанол

100 мг моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты прибавляют к раствору 1,3 г О-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира бензальдегидоксима [полученного, как описано в примере (1a)] в 15 мл метанола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего его концентрируют упариванием при пониженном давлении. Концентрат растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удаляют отгонкой при пониженном давлении и полученный остаток очищают затем колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2 : 1 по объему смеси гексана и этилацетата в качестве элюента с получением 0,90 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,34 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,93-3,95 (2H, мультиплет);

4,28-4,31 (2H, мультиплет);

7,38-7,40 (3H, мультиплет);

7,56-7,58 (2H, мультиплет);

8,13 (1H, синглет).

Приготовление 2

2-(2-Хинолилметиленаминоокси)этанол

2(a) О-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-хинолинкарбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 1,50 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,10 г оксима 2-хинолинкарбоксальдегида и 2,8 г карбоната калия, получают 2,00 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

2(b) 2-(2-Хинолилметиленаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,00 г О-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-хинолинкарбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 1,5 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 0,98 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 128^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.;

2,34 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,97-4,01 (2H, мультиплет);

4,39-4,43 (2H, мультиплет);

7,57 (1H, триплет, J = 8 Гц);

7,74 (1H, триплет, J = 8 Гц);

7,83 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,95 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,10 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,15 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,40 (1H, синглет).

Приготовление 3

2-(3-Хинолилметиленаминоокси)этанол

2(a) О-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 3-хинолинкарбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 4,45 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 2,60 г оксима 3-хинолинкарбоксальдегида и 7,30 г карбоната калия, получают 4,72 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

2(b) 2-(3-Хинолилметиленаминоокси)этанола

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 4,72 г О-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 3-хинолинкарбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 2,91 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,55 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 129^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,17 (1H, уширенный синглет);

3,97-4,01 (2H, мультиплет);

4,36-4,40 (2H, мультиплет);

7,59 (1H, триплет, J = 8 Гц);

7,76 (1H, дублет дублетов, J = 1 и 8 Гц);

7,85 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,13 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,24 (1H, дублет, J = 2 Гц);

8,31 (1H, синглет);

9,19 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Приготовление 4

2-(2-Пиридилметиленаминоокси)этанол

4(a) О-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-пиридинкарбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 4,00 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,22 г оксима 2-пиридинкарбоксальдегида и 6,00 г карбоната калия, получают 2,30 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

4(b) 2-(2-Пиридилметиленаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,30 г О-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-пиридинкарбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 2,10 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,29 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 45^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,34 (1H, уширенный синглет);

3,93-3,97 (2H, мультиплет);

4,35-4,38 (2H, мультиплет);

7,27-7,30 (1H, мультиплет);

7,68-7,80 (2H, мультиплет);

8,24 (1H, синглет);

8,62 (1H, дублет, J = 4,5 Гц).

Приготовление 5

2-(3-Пиридилметиленаминоокси)этанол

5(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир

3-пиридинкарбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 8,00 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 2,44 г оксима 3-пиридинкарбоксальдегида и 12,00 г карбоната калия, получают 4,18 г указанного в заготовке соединения в виде сиропа.

5(b) 2-(2-Пиридилметиленаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 4,18 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 3-пиридинкарбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 3,00 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 2,00 г указанного в заготовке соединения в виде воска.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,28 (1H, уширенный синглет);

3,93-3,97 (2H, мультиплет);

4,32-4,35 (2H, мультиплет);

7,32 (1H, дублет дублетов, J = 5 и 8 Гц);

7,95 (1H, дублет дублетов, J = 1 и 5 Гц);

8,14 (1H, синглет);

8,61 (1H, дублет, дублетов, J = 1,5 и 5 Гц);

8,74 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Приготовление 6

2-(4-Пиридилметиленаминоокси)этанол

6(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4-пиридинкарбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 4,00 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,22 г оксима 4-пиридинкарбоксальдегида и 6,00 г карбоната калия, получают 2,00 г указанного в заготовке соединения в виде сиропа.

5(b) 2-(2-Пиридилметиленаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,10 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4-пиридинкарбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 2,00 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получаю 1,01 г указанного в заготовке соединения, плавящегося при 78-80^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.

2,18 (1H, уширенный синглет);

3,93-3,97 (2H, мультиплет);

4,34-4,37 (2H, мультиплет);

7,45 (2H, дублет дублетов, J = 1,5 и 4,5 Гц);

8,09 (1H, синглет);

8,64 (2H, дублет дублетов, J = 1,5 и 4,5 Гц).

Приготовление 7

2-(2-Нафтилметиленаминоокси)этанол

7(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-нафтальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 4,89 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 2,00 г оксима 4-пиридинкарбоксальдегида и 6,46 г карбоната калия, получают 2,39 г указанного в заготовке соединения, плавящегося при 72-73^oC.

7(b) 2-(2-Нафтилметиленаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,39 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-нафтальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,20 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получаю 1,17 г указанного в заготовке соединения, плавящегося при 87^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.

2,35 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,95-4,00 (2H, мультиплет);

4,33-4,36 (2H, мультиплет);

7,49-7,53 (2H, мультиплет);

7,82-7,87 (5H, мультиплет);

8,28 (1Н, синглет)

Приготовление 8

2-(3-Фенилбензилиденаминоокси)этанол

8(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 3-бифенилкарбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 4,24 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 2,00 г оксима 3-бифенилкарбоксальдегидоксима и 5,61 г карбоната калия, получают 2,81 г указанного в заготовке соединения в виде сиропа.

8(b) 2-(3-Фенилбензилиденаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,14 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 3-бифенилкарбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 200 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получаю 1,23 г указанного в заготовке соединения, в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.

2,30 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,93-3,98 (2H, мультиплет);

4,30-4,34 (2H, мультиплет);

7,35-7,48 (4H, мультиплет);

7,54-7,63 (4H, мультиплет);

7,79 (1H, синглет);

8,20 (1H, синглет).

Приготовление 9

2-(4-Фенилбензилиденаминоокси)этанол

9(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4-бифенилкарбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 4,24 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 2,00 г оксима 4-бифенилкарбоксальдегидоксима и 5,61 г карбоната калия, получают 2,73 г указанного в заготовке соединения в виде сиропа.

9(b) 2-(4-Фенилбензилиденаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,73 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4-бифенилкарбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 200 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получаю 1,78 г указанного в заготовке соединения, плавящегося при 116-118^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.

2,32 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,93-3,98 (2H, мультиплет);

4,30-4,33 (2H, мультиплет);

7,34-7,49 (3H, мультиплет);

7,58-7,67 (6H, мультиплет);

8,28 (1H, синглет);

8,17 (1H, синглет).

Приготовление 10

2-(2-Фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этанол

10(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2 -фенил-5-пиридинкарбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 1,58 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 500 мг оксима 2-фенил-5-пиридинкарбоксальдегидоксима и 2,09 г карбоната калия, получают 734 мг указанного в заготовке соединения в виде сиропа.

10(b) 2-(2-Фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 727 мг O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир оксима 2-фенил-5-пиридинкарбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 466 мг моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получаю 404 мг указанного в заготовке соединения, плавящегося при 100-101^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.

2,20 (1H, триплет, J = 5 Гц);

3,93-3,97 (2H, мультиплет);

4,32-4,36 (2H, мультиплет);

7,41-7,53 (3H, мультиплет);

7,76 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,00-8,05 (3H, мультиплет);

8,19 (1H, синглет);

8,78 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Приготовление 11

2-(3-Фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этанол

11(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 3-фенил-5-пиридинкарбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 1,80 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 600 мг оксима 3-фенил-5-пиридинкарбоксальдегидоксима и 2,50 г карбоната калия, получают 809 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

11(b) 2-(3-Фенил-5-пиридилметиленаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 809 мг O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир оксима 3-фенил-5-пиридинкарбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 750 мг моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 529 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 102 - 104^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,26 (3H, уширенный синглет);

3,98 - 4,02 (2H, мультиплет);

4,33 - 4,37 (2H, мультиплет);

7,40 - 7,53 (3H, мультиплет);

7,59 - 7,62 (2H, мультиплет);

8,13 (1H, триплет, J = 2 Гц);

8,21 (1H, синглет);

8,69 (1H, дублет, J = 2 Гц);

8,84 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Приготовление 12

2-(2-Этокси-5-пиридилметиленаминоокси)этанол

12(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-этокси-5-пиридинкарбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 2,00 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,00 г оксима 2-этокси-5-пиридинкарбоксальдегида и 2,50 г карбоната калия, получают 1,76 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

12(b) 2-(2-Этокси-5-пиридилметиленаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 1,76 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-этокси-5-пиридинкарбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 1,60 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 0,73 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 52 - 54^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,40 (3H, триплет, J = 7 Гц);

2,20 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,90 - 3,95 (2H, мультиплет);

4,26 - 4,29 (2H, мультиплет);

4,39 (2H, квартет, J = 7 Гц);

6,74 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,90 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 8,5 Гц);

8,08 (1H, синглет);

8,18 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Приготовление 13

2-[1-(2-Нафтил)этилиденаминоокси]этанол

13(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-ацетонафтоноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 20 часов), но используя 4,52 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 2,00 г оксима 2-ацетонафтона и 5,97 г карбоната калия, получают 3,32 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

13(b) 2-[1-(2-Нафтил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 3,32 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-ацетонафтоноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,30 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,31 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 94 - 96^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,39 (3H, синглет);

2,58 (1H, уширенный синглет);

3,97 - 4,00 (2H, мультиплет);

4,36 - 4,39 (2H, мультиплет);

7,47 - 7,53 (2H, мультиплет);

7,79 - 7,88 (4H, мультиплет);

8,00 (1H, синглет).

Приготовление 14

2-[1-(2-Хинолил)этилиденаминоокси]этанол

14(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-ацетилхинолиноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 20 часов), но используя 2,09 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 930 мг оксима 2-ацетилхинолина и 2,76 г карбоната калия, получают 1,51 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

14(b) 2-[1-(2-Хинолил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 1,51 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-ацетилхинолиноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше], получают 0,85 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 89^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,44 (1H, триплет, J = 6 Гц);

2,51 (3H, синглет);

3,96 - 4,02 (2H, мультиплет);

4,40 - 4,43 (2H, мультиплет);

7,54 (1H, триплет, J = 9,5 Гц);

7,71 (1H, триплет, J = 7,5 Гц);

7,80 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,01 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,08 - 8,11 (2H, мультиплет).

Приготовление 15

2-[1-(2-Бифенилил)этилиденаминоокси]этанол

15(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-ацетилбифенилоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 15,8 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 6,40 г 4-ацетилбифенилоксима и 20,9 г карбоната калия, получают 10,2 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

15(b) 2-[1-(4-Бифенилил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 10,2 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4-ацетилбифенилоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше], получают 6,53 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 128 - 130^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,30 (3H, синглет);

2,58 (1H, уширенный синглет);

3,95 - 3,99 (2H, мультиплет);

4,32 - 4,36 (2H, мультиплет);

7,36 - 7,48 (3H, мультиплет);

7,59 - 7,62 (4H, мультиплет);

7,71 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Приготовление 16

2-[1-(3-Бифенилил)этилиденаминоокси]этанол

16(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 3-ацетилбифенилоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 4,16 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,68 г 3-ацетилбифенилоксима и 5,50 г карбоната калия, получают 2,69 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

16(b) 2-[1-(3-Бифенилил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,69 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 3-ацетилбифенилоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,15 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают, 1,45 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,32 (3H, синглет);

2,58 (1H, уширенный синглет);

3,94 - 3,98 (2H, мультиплет);

4,32 - 4,36 (2H, мультиплет);

7,34 - 7,48 (4H, мультиплет);

7,59 - 7,62 (4H, мультиплет);

7,83 (1H, дублет, J = 1,5 Гц).

Приготовление 17

2[1-(2-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

17 (a) О-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 5-ацетил-2- фенилпиридиноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 1,48 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 600 мг оксима 5-ацетил-2-фенилпиридиноксима и 2,30 г карбоната калия, получают 886 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

17 (b) 2-[1-(2-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 882 мг O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 5-ацетил-2-фенилпиридиноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 542 мг моногидрата и n-толуолсульфоновой кислоты, получают 519 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 76^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,32 (3H, синглет);

2,42 (1H, уширенный синглет);

3,96 - 3,99 (2H, мультиплет);

4,35 - 4,38 (2H, мультиплет);

7,44 - 7,53 (3H, мультиплет);

7,75 (1H, дублет, J = 8 Гц);

8,00 - 8,04 (3H, мультиплет);

8,93 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 5 Гц).

Приготовление 18

2-[1-(3-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

18 (a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 5-ацетил-3-фенилпиридиноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 985 мг 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 600 мг оксима 5-ацетил-3-фенилпиридиноксима и 1,30 г карбоната калия, получают 641 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

18 (b) 2-[1-(3-Фенил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 641 мг O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 5-ацетил-3-фенилпиридиноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 419 мг моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 419 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,34 (3H, синглет);

2,40 (1H, уширенный синглет);

3,95 - 3,99 (2H, мультиплет);

4,35 - 4,39 (2H, мультиплет);

7,43 - 7,52 (3H, мультиплет);

7,59 - 7,62 (2H, мультиплет);

8,11 (1H, триплет, J = 2 Гц);

8,82 (1H, дублет, J = 2 Гц);

8,83 (1H, дублет, J = 2 Гц);

Приготовление 19

2-[1-(2-Этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

19 (a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 5-ацетил-2-этоксипиридиноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 18 часов), но используя 1,16 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 500 мг оксима 5-ацетил-2-этоксипиридиноксима и 1,53 г карбоната калия, получают 850 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

19 (b) 2-[1-(2-Этокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 903 мг O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 5-ацетил-2-этоксипиридиноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 580 мг моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 548 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,40 (3H, триплет, J = 7 Гц);

2,24 (3H, синглет);

2,49 (1H, триплет, J = 5,5 Гц);

3,91 - 3,96 (2H, мультиплет);

4,29 - 4,32 (2H, мультиплет);

4,38 (2H, квартет, J = 7 Гц);

6,72 (1H, дублет, J = 9 Гц);

7,89 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 9 Гц);

8,35 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

Приготовление 20

2-[1-(4-1"-Имидазолилфенил)этилиденаминоокси]этанол

20 (a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-(имидазол-1-ил)ацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 2,01 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,00 г 4"-(имидазол-1-ил)ацетофеноноксима и 2,50 г карбоната калия, получают 1,14 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

20 (b) 2-[1-(4-1"-Имидазолилфенил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 1,14 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-(имидазол-1-ил)ацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 1,59 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 562 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 127 - 129^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,23 (3H, синглет);

3,68 (2H, квартет, J = 5,5 Гц);

4,17 (2H, триплет, J = 5,5 Гц);

4,73 (1H, триплет, J = 5,5 Гц);

7,13 (1H, синглет);

7,70 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,79 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,80 (1H, синглет);

8,33 (1H, синглет).

Приготовление 21

2-[1-(4-2"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси]этанол

21 (a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-(2-пиридил)ацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 3,20 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,30 г 4"-(2-пиридил)-ацетофеноноксима и 6,00 г карбоната калия, получают 2,01 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

21 (b) 2-[1-(4-2"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,01 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-(2-пиридил)ацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 1,30 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,35 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 74 - 76^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,31 (3H, синглет);

2,57 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,95 - 3,99 (2H, мультиплет);

4,34 - 4,36 (2H, мультиплет);

7,24 - 7,27 (1H, мультиплет);

7,74 - 7,77 (4H, мультиплет);

8,02 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,71 (1H, дублет дублетов, J = 1,5 и 5 Гц).

Приготовление 22

2-[1-(4-3"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси]этанол

22 (a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-(3-пиридил)ацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 9,20 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 3,76 г 4"-(3-пиридил)ацетофеноноксима и 17,4 г карбоната калия, получают 2,60 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

22 (b) 2-[1-(4-3"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,60 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-(3-пиридил)ацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 1,70 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,69 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 69 - 70^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,31 (3H, синглет);

2,58 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,95 - 4,00 (2H, мультиплет);

4,34 - 4,37 (2H, мультиплет);

7,39 (1H, дублет дублетов, J = 4,5 и 8 Гц);

7,60 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,75 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,87 - 7,92 (1H, мультиплет);

8,61 (1H, дублет дублетов, J = 1,5 и 4,5 Гц);

8,87 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Приготовление 23

2-[1-(4-4"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси]этанол

23(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-(4-пиридил)ацетофеноноксима

Смесь 2,30 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,00 г 4"-(4-пиридил)-ацетофеноноксима и 4,00 г карбоната калия в 20 мл 2-бутанона перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 4 часов. По истечении этого времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом, после чего промывают водным раствором хлорида натрия. Затем сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, применяя метод ступенчатого элюирования смесью метиленхлорида и метанола в отношении от 98:2 до 95: 5 по объему в качестве элюента, с получением 1,58 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

23(b)2-[1-(4-4"-Пиридилфенил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 1,58 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-(4-пиридил)ацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a)выше] и 1,44 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,01 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 133^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,31 (3H, синглет);

2,53 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,95 - 3,98 (2H, мультиплет);

4,34 - 4,37 (2H, мультиплет);

7,52 (2H, дублет дублетов, J = 1,5 и 5 Гц);

7,65 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,76 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,68 (2H, дублет дублетов, J = 1,5 и 5 Гц).

Приготовление 24

2-(1,4-Диметил-2-фенилимидазол-5-илметиленаминоокси)этанол

24(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 1,4-диметил-2-фенилимидазол-5-карбоксальдегидоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 5 часов), но используя 1,46 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 500 мг 1,4-диметил-3-фенилимидазол-5-карбоксальдегидоксима и 1,93 г карбоната калия, получают 716 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

24(b) 2-(1,4-Диметил-2-фенилимидазол-5-илметиленаминоокси)этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 713 мг O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 1,4-диметил-2-фенилимидазол-5-карбоксальдегидоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 434 мг моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 454 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 95-97^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,34 (3H, синглет);

3,82 (3H, синглет);

3,91 - 3,95 (2H, мультиплет);

4,25 - 4,28 (2H, мультиплет);

7,43 - 7,51 (3H, мультиплет);

7,59 - 7,62 (2H, мультиплет);

8,21 (1H, синглет).

Приготовление 25

2-[1-(1-Метил-2-фенилимидазол-4-ил)этилиденаминоокси]этанол

25(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4-ацетил-1-метил-2-фенилимидазолоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 1,40 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 673 мг 4-ацетил-1-метил-2-фенилимидазолоксима и 2,00 г карбоната калия, получают 0,78 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

25(b) 2-[1-(1-Метил-2-фенилимидазол-4-ил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 0,78 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4-ацетил-1-метил-2-фенилимидазолоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,50 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 0,42 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 133-135^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,30 (3H, синглет);

2,75 (1H, уширенный синглет);

3,73 (3H, синглет);

3,92 - 3,94 (2H, мультиплет);

4,28 - 4,30 (2H, мультиплет);

7,27 (1H, синглет);

7,40 - 7,48 (3H, мультиплет);

7,60 - 7,63 (2H, мультиплет);

Приготовление 26

2-[1-(4"-Метилбифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этанол

26 (a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-(4-метилфенил)ацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 2,78 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,20 г 4"-(4-метилфенил)-ацетофеноноксима и 3,68 г карбоната калия, получают 1,84 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

26 (b) 2-[1-(4"-Метилбифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 1,84 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-(4-метилфенил)ацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,10 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,12 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 142 - 144^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,30 (3H, синглет);

2,40 (3H, синглет);

2,59 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,93 - 3,99 (2H, мультиплет);

4,32 - 4,40 (2H, мультиплет);

7,26 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,50 (2H, дублет, J = 8 Гц);

7,59 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,68 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Приготовление 27

2-[1-(4"-Фторбифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этанол

27 (a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-(4-фторфенил)ацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 20 часов), но используя 3,42 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,50 г 4"-(4-фторфенил)ацетофеноноксима и 4,52 г карбоната калия, получают 2,33 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

27(b) 2-[1-(4"-Фторбифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,33 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-(4-фторфенил)ацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,12 г моногидрата и n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,42 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 133 - 134^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,30 (3H, синглет);

2,57 (1H, триплет, J = 5,5 Гц);

3,94 - 3,99 (2H, мультиплет);

4,33 - 4,36 (2H, мультиплет);

7,14 (2H, триплет, J = 8,5 Гц);

7,53 - 7,59 (4H, мультиплет);

7,70 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Приготовление 28

2-[1-(4"-Трифторметилбифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этанол

28 (a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-(4-трифторметилфенил)ацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 24 часа), но используя 1,50 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 800 мг 4"-(4- трифторметилфенил)ацетофеноноксима и 1,98 г карбоната калия, получают 1,16 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

28(b) 2-[1-(4"-Трифторметилбифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 1,16 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-(4-трифторметилфенил)ацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 55 мг моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 772 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 108-111^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,31 (3H, синглет);

2,52 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,94-3,97 (2H, мультиплет);

4,33-4,37 (2H, мультиплет);

7,61 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,70 (4H, синглет);

7,74 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Приготовление 29

2-[1-(4-Этоксифенил)этилиденаминоокси]этанол

29(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-этоксиацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 20 часов), но используя 6,42 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 2,20 г 4"- этоксиацетофеноноксима и 8,48 г карбоната калия, получают 3,77 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

29(b) 2-[1-(4-Этоксифенил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 3,77 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-этоксиацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,23 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,88 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 51-54^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,42 (1H, триплет, J = 7 Гц);

2,24 (3H, синглет);

2,69 (1H, триплет, J = 5,5 Гц);

3,91-3,95 (2H, мультиплет);

4,05 (2H, квартет, J = 7 Гц);

4,28-4,31 (2H, мультиплет);

6,88 (2H, дублет, J = 9 Гц);

7,56 (2H, дублет, J = 9 Гц).

Приготовление 30

2-[1-(3"4"-Метилидендиоксибифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этанол

30(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 3",4"-метилидендиоксиацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 6 часов), но используя 1,75 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 0,80 г 3",4"-метилидендиоксиацетофеноноксима и 3,40 г карбоната калия, получают 1,12 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

30(b) 2-[1-(3",4"-Метилидендиоксибифенил-4-ил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 1,12 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 3",4"-метилидендиоксиацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,03 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 740 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 132-134^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,29 (3H, синглет);

2,59 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,94-3,98 (2H, мультиплет);

4,32-4,35 (2H, мультиплет);

6,01 (2H, синглет);

6,89 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,07-7,09 (2H, мультиплет);

7,52 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,67 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

Приготовление 31

2-[1-(2-Метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

31(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 5-ацетил-2-метоксипиридиноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 20 часов), но используя 1,01 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 320 мг 5-ацетил-2-метоксипиридиноксима и 1,33 г карбоната калия, получают 560 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

31(b) 2-[1-(2-Метокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 560 мг O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 5-ацетил-2-метоксипиридиноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 398 мг моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 346 мг указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,25 (3H, синглет);

2,45 (1H, триплет, J = 5,5 Гц);

3,92-3,96 (2H, мультиплет);

3,96 (3H, синглет);

4,29-4,32 (2H, мультиплет);

6,74 (1H, дублет, J = 9 Гц);

7,90 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 9 Гц);

8,37 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Приготовление 32

2-[1-(2-Изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

32(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 5-ацетил-2-изопропоксипиридиноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 15 часов), но используя 3,23 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,20 г 5-ацетил-2-изопропоксипиридиноксима и 4,27 г карбоната калия, получают 1,99 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

32(b) 2-[1-(2-Изопропокси-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 1,99 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 5-ацетил-2-изопропоксипиридиноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 1,29 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,29 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,35 (6H, дублет, J = 6 Гц);

2,24 (3H, синглет);

2,48 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,91-3,96 (2H, мультиплет);

4,28-4,32 (2H, мультиплет);

5,32 (1H, септет, J = 6 Гц);

6,67 (1H, дублет, J = 9 Гц);

7,87 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 9 Гц);

8,35 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

Приготовление 33

2-[1-(2-Фенилсульфонил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

33(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир

5-ацетил-2-(фенилсульфонил)пиридиноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a), но используя 1,60 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 0,80 г 5-ацетил-2-(фенилсульфонил)пиридиноксима и 3,20 г карбоната калия, получают 0,97 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

33(b) 2-[1-(2-Фенилсульфонил-5-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 0,97 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 5-ацетил-2-(фенилсульфонил)пиридиноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,40 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 0,72 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 77-78^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,01 (1H, триплет, J = 6 Гц);

2,27 (3H, синглет);

3,91-3,95 (2H, мультиплет);

4,34 - 4,36 (2H, мультиплет);

7,52 - 7,56 (2H, мультиплет);

7,60 - 7,64 (1H, мультиплет);

8,06 - 8,08 (2H, мультиплет);

8,13 (1H, дублет дублетов, J = 2 и 8,5 Гц);

8,19 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

8,91 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Приготовление 34

2-[1-{ 2-[N-(4-Метилфенилсульфонил)-N-метиламино] пиридин-5-ил} этилиденаминоокси]этанол

34(a)O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 5-ацетил-2-[N-(4-метилфенилсульфонил)-N-метиламино]пиридиноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(а) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 14 часов), но используя 2,61 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,50 г 5-ацетил-2-[N-(4-метилфенилсульфонил)-N-метиламино]пиридиноксима и 5,20 г карбоната калия, получают 1,93 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

34(b) 2-[1-{2-[N-(4-Метилфенилсульфонил)-N-метиламино]пиридин-5- ил}этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 1,22 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 5-ацетил-2-[N-(4-метилфенилсульфонил)-N-метиламино] пиридиноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 1,00 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,22 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,25 (3H, синглет);

2,39 (3H, синглет);

3,29 (3H, синглет);

3,91 - 3,96 (2H, мультиплет);

4,31 - 4,34 (2H, мультиплет);

7,23 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,49 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,72 (1H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,95 (1H, дублет дублетов, J = 2,5 и 8,5 Гц);

8,51 (1H, дублет, J = 2,5 Гц).

Приготовление 35

2-[1-(4-Фенилсульфонилфенил)этилиденаминоокси]этанол

35(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-(фенилсульфонил)ацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 7 часов), но используя 4,46 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 2,35 г 4"-(фенилсульфонил)ацетофеноноксима и 5,90 г карбоната калия, получают 2,55 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

35(b) 2-[1-(4-Фенилсульфонилфенил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,55 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-(фенилсульфонил)ацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,20 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,72 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 87 - 88^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 370 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,20 (1H, триплет, J = 6 Гц);

2,25 (3H, синглет);

3,90 - 3,95 (2H, мультиплет);

4,31 - 4,35 (2H, мультиплет);

7,47 - 7,60 (3H, мультиплет);

7,75 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,92 - 7,98 (4H, мультиплет).

Приготовление 36

2-[1-(4-Фенилтиофенил)этилиденаминоокси]этанол

35(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-(фенилтио)ацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 4,51 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 2,10 г 4"-(фенилтио)ацетофеноноксима и 5,96 г карбоната калия, получают 3,20 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

36(b) 2-[1-(4-Фенилтиофенил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 3,20 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-(фенилтио)ацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,17 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,69 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 56^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,24 (3H, синглет);

3,91 - 3,96 (2H, мультиплет);

4,29 - 4,32 (2H, мультиплет);

7,26 - 7,41 (7H, мультиплет);

7,54 (2H, дублет, J = 8,5 Гц).

Приготовление 37

2-[1-{4-[N-(Фенилсульфонил)-N-метиламино]фенил}этилиденаминоокси]этанол

37(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4"-[(N-фенилсульфонил-N-метиламино]ацетофеноноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 2,78 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,62 г 4"-[(N-фенилсульфонил)-N-метиламино] ацетофеноноксима и 2,20 г карбоната калия, получают 2,15 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

37(b) 2-[1-{ 4-[N-(Фенилсульфонил)-N-метиламино] фенил}- этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,15 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4"-[(N-фенилсульфонил)-N-метиламино] ацетофеноноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,30 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,50 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 76 - 77^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,26 (3H, синглет);

3,18 (3H, синглет);

3,91 - 3,97 (2H, мультиплет);

4,30 - 4,34 (2H, мультиплет);

7,11 (2H, дублет, J = 8,5 Гц);

7,46 (2H, триплет, J = 8 Гц);

7,55 - 7,59 (5H, мультиплет).

Приготовление 38

2-[1-(4-Бифенилил)пропилиденаминоокси]этанол

38(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 4-пропионилбифенилоксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 24 часа), но используя 3,25 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,40 г 4-пропионилбифенилоксима и 2,57 г карбоната калия, получают 2,20 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

38(b) 2-[1-(4-Бифенилил)пропилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,20 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 4-пропионилбифенилоксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 0,15 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 0,77 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 76^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

1,19 (3H, триплет, J = 7,5 Гц);

2,59 (1H, триплет, J = 6 Гц);

2,82 (2H, квартет, J = 7,5 Гц);

3,93 - 3,98 (2H, мультиплет);

4,31 - 4,34 (2H, мультиплет);

7,36 (1H, триплет, J = 7 Гц);

7,45 (2H, триплет, J = 7 Гц);

7,61 (4H, триплет, J = 8 Гц);

7,70 (2H, триплет, J = 8,5 Гц).

Приготовление 39

2-[1-(5-Фенил-2-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

39(a) O-2-(Тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир 2-ацетил-5-фенилпиридиноксима

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(a) (за исключением того, что время, требуемое для проведения реакции, составляет 16 часов), но используя 4,29 г 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана, 1,74 г 2-ацетил-5-фенилпиридиноксима и 2,27 г карбоната калия, получают 2,21 г указанного в заголовке соединения в виде сиропа.

39(b) 2-[1-(5-Фенил-2-пиридил)этилиденаминоокси]этанол

Следуя способу, подобному описанному в приготовлении 1(b), но используя 2,21 г O-2-(тетрагидропиран-2-илокси)этилового эфира 2-ацетил-5-фенилпиридиноксима [полученного, как описано на стадии (a) выше] и 1,23 г моногидрата n-толуолсульфоновой кислоты, получают 1,41 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 66 - 68^oC.

Спектр ¹H ядерного магнитного резонанса (CDCl₃, 270 МГц, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта), м.д.:

2,41 (3H, синглет);

2,46 (1H, триплет, J = 6 Гц);

3,95 - 4,00 (2H, мультиплет);

4,37 - 4,40 (2H, мультиплет);

7,39 - 7,52 (3H, мультиплет);

7,61 (2H, дублет дублетов, J = 1,5 и 8,5 Гц);

7,85 - 7,92 (2H, мультиплет);

8,84 (1H, дублет, J = 2 Гц).

Состав 1

Капсулы

Следующие порошки были тщательно смешаны:

Соединение по примеру 21(b) - 10 мг

Лактоза - 110 мг

Кукурузный крахмал - 58 мг

Стеарат магния - 2 мг - 180 мг

Смесь затем фильтруют сквозь сито 60 меш (стандарт Тайлера). Отвешивают 180 мг смеси и помешают в желатиновую капсулу N 3 для получения капсул.

Состав 2

Таблетки

Следующие порошки были тщательно смешаны:

Соединение по примеру 15 - 10 мг

Лактоза - 85 мг

Кукурузный крахмал - 34 мг

Микрокристаллическая целлюлоза - 20 мг

Стеарат магния - 1 мг - 150 мг

Смесь затем прессуют для формирования таблеток, каждая весом 150 мг Если желательно, эти таблетки могут быть покрыты сахаром или подходящей пленкой.

Состав 3

Гранулы

Следующие порошки были тщательно смешаны:

Соединение по примеру 35 - 10 мг

Лактоза - 839 мг

Кукурузный крахмал - 150 мг

Гидроксипропилцеллюлоза - 1 мг - 1000 мг

Смесь затем смачивают очищенной водой, гранулируют в корзиночном грануляторе и сушат с получением гранул.

Биологическая активность

Биологическая активность соединений по настоящему изобретению иллюстрируется следующими примерами.

Эксперимент 1

Гипогликемическая активность

Испытуемыми животными были гипогликемические самцы мышей линии КК с весом тела каждого по меньшей мере 40 г. Исследуемые соединения смешивают 1:1 по объему с полиэтиленгликолем 400 и с 0,5% вес/объем раствором карбоксиметилцеллюлозы в физиологическом растворе. Каждому животному вводят перорально исследуемое соединение в количестве 1 мг/кг и животное получает еду в неограниченном количестве в течение 18 часов. По истечении этого времени отбирают кровь их хвостовой вены без анестезии. Определяют уровень глюкозы в крови (УГК) с помощью анализатора глюкозы (GL-101, фирмы Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.).

Гипогликемическое действие вычисляют с помощью следующего уравнения:

Гипогликемическое действие (%) =

[(УГК_р - УГК_и)/УГК_р] 100

где

УГК_р обозначает уровень глюкозы в крови в группе, получавшей только растворитель, но не активное соединение;

УГК_и обозначает уровень глюкозы в крови в группе, получавшей исследуемое соединение.

Результаты представлены в табл. 27, в которой каждое соединение по настоящему изобретению соответствует номеру одного из следующих примеров, в которых проиллюстрирован способ его получения.

Как ясно из табл. 27, соединения по настоящему изобретению проявляют замечательную активность.