производные пиридона, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
| Классы МПК: | C07D211/86 атомы кислорода C07D401/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их |
| Автор(ы): | Мишель Фортен (FR), Жан-Люк Аесслеен (FR), Бертран Еккманн (FR) |
| Патентообладатель(и): | Руссель-Юклаф (FR) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1993-02-05 публикация патента:
27.12.1998 |
Изобретение относится к новым производным пиридона ф-лы (I"), где R1 - C1 - C4-алкил, R2 - водород, R3 - SC6H5, R4 - CH2OR13, где R13 - водород, бензил, R" - тетразолил, которые обладают повышенной антагонистической активностью в отношении рецепторов антиотензина II и могут найти применение в медицине. Способ получения соединений ф-лы (I") заключается в том, что соединение ф-лы (II")
AO-CH = C(R3)-C(O)R4,
где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения;
A - ацил,
подвергают взаимодействию с соединением ф-лы (III")
R1 - CH = C(R2) - Оалк,
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения;
алк - алкил, содержащий не более 5 атомов углерода,
образующееся соединение ф-лы (IV") омыляют до получения соединения ф-лы (V"), которое окисляют, образующееся соединение ф-лы (VI") подвергают реакции элиминирования алкилоксигруппы до получения соединения ф-лы (VII"), которое подвергают взаимодействию с соединением ф-лы (VIII"). Предложена фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецептору антиотензина II, содержащая в качестве действующего начала соединение ф-лы (I") в эффективном количестве. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1
AO-CH = C(R3)-C(O)R4,
где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения;
A - ацил,
подвергают взаимодействию с соединением ф-лы (III")
R1 - CH = C(R2) - Оалк,
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения;
алк - алкил, содержащий не более 5 атомов углерода,
образующееся соединение ф-лы (IV") омыляют до получения соединения ф-лы (V"), которое окисляют, образующееся соединение ф-лы (VI") подвергают реакции элиминирования алкилоксигруппы до получения соединения ф-лы (VII"), которое подвергают взаимодействию с соединением ф-лы (VIII"). Предложена фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецептору антиотензина II, содержащая в качестве действующего начала соединение ф-лы (I") в эффективном количестве. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Производные пиридона формулы I
где R1 представляет собой C1-C4-алкил,
R2 - водород,
R3 - SC6H5,
R4 - CH2OR13, в котором R13 - водород, бензил,
R" - тетразолил. 2. Производное по п.1, представляющее собой 2(гидроксиметил)-5-метил-3-фенилтио-1-((2"-(1Н-тетразол-5- ил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-4-(1Н)пиридон или 2-(гидроксиметил)-5-бутил-3- фенилтио-1-((2"-(1Н-тетразол-5-ил)(1,1"-бифенил)-4-ил)метил)-4-(1Н)-пиридон. 3. Способ получения производных пиридона формулы I" по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II"
где R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1;
A представляет собой ацил,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III"
где R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1;
алк - алкил, содержащий не более 5 атомов углерода,
образующееся соединение формулы IV"
омыляют до получения соединения V"
с последующим его окислением, образующееся соединение формулы VI"
подвергают реакции элиминирования алкилоксигруппы до получения соединения формулы VII"
которое подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII"
где R" - тетразолил,
до получения целевого соединения формулы I" по п.1. 4. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецептору ангиотензина II, содержащая в качестве действующего начала производное пиридона, отличающаяся тем, что в качестве производного пиридона она содержит соединение формулы I" по п.1 в эффективном количестве.
Описание изобретения к патенту
Настоящее изобретение относится к новым производным пиридона, способу их получения, к фармацевтическим композициям на их основе. Из Европейского патента EP-A-O 445811 известны в частности, производные пиридона формулы 1"a:
обладающие антагонистической активностью к рецептору ангиотензина II. Задача изобретения - разработать новые производные пиридона, которые расширяют арсенал соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении рецепторов ангиотензина II. Предлагаемые соединения отличаются от известных тем, что некоторые заместители имеют значения, отличающиеся от водорода, в частности, позиции 2 и 5 пиридонового цикла в отличие от соединений, указанных выше, всегда имеют заместители. В частности, объектом настоящего изобретения являются производные пиридона /1"/:
где
R1 представляет собой C1-C4 - алкил,
R2 - водород,
R3 - SC6H5
R4 - CH2O R13, в котором R13 - водород, бензил,
R" - тетразолил. Из соединений формулы 1" можно назвать, в частности, соединениями, представляющие собой 2-(гидроксиметил)-5-метил-3-фенилтио-1-[[2"-(1H-тетразол-5-ил) (1,1"-бифенил)-4-ил]-метил]-4[1H]-пиридон, или 2-(гидроксиметил)-5-бутил-3-фенилтио-1-[[2"-(1H-тетразол-5ил) (1,1"-бифенил)-4-ил]-метил]-4-[1H]пиридон. Новые соединения обладают антагонистической активностью к рецепторам ангиотензина II. Изобретение относится также к способу получения производных пиридона формулы (1"), заключающемуся в том, что соединение формулы (II")
где
R3 и R4 имеют указанные выше значения;
A - представляет собой ацил,
подвергают взаимодействию с соединением формулы (III")
где R1 и R2 имеют значения, указанные выше;
алк означает алкил, содержащий не более 5 атомов углерода,
образующееся соединение формулы (IV")
омыляют до получения соединения (V")
с последующим его окислением, образующееся соединение формулы (VI")
подвергают реакции элиминирования алкилоксигруппы до получения соединения формулы (VII")
которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII")
где
R" тетразолил, до получения целевого соединения формулы (I"). Целевое соединение можно подвергнуть реакции солеобразования с помощью неорганической или органической кислоты или с помощью неорганического или органического основания для получения соответствующей соли. При предпочтительных условиях осуществления изобретения, вышеуказанный способ получения продуктов формулы /I"/ может быть реализован следующим образом: соединение формулы /IV"/ может быть получено путем взаимодействия простого эфира, такого, как, например, алкилалкенильный эфир формулы /III"/, с оксо-функцией соединения формулы /II"/, например, в присутствии растворителя, такого, как, например, гидрохинон, при температуре 80-100oC, в течение примерно 24-х часов. Реакция омыления соединения формулы /IV"/, полученного таким образом до соединения формулы /V"/, может быть реализована, например, при комнатной температуре в растворителе, таком, как, например, спирт, в частности, в метаноле или этаноле в присутствии солей, таких, как, например, бикарбонат натрия или калия или алкоголят натрия, при температуре примерно 1-250oC. Соединение формулы /VI"/ может быть получено окислением соединения формулы /V"/, например, в присутствии пиридинийдихромата или пирилинийхлорхромата, в растворителе, таком, как, например, диметилформамид или дихлорметан. Реакция удаления алкоксильной функции из соединения формулы /VI"/ для получения соединения формулы /VII"/ может быть реализована, например, в присутствии кислоты, такой, как п-толуолсульфокислота или камфоросульфокислота, в растворителе, таком, как, например, толуол. Реакция взаимодействия соединения формулы /VIII"/ с соединением формулы /VII"/ может быть реализована в обычных, известных специалисту условиях и, например, в растворителе, таком, как метанол, этанол, этоксиэтанол, метоксиэтанол. Различные реакционноспособные фракции, которые могут содержать некоторые, вводимые в реакцию соединения, могут быть защищены: речь идет, например, о гидроксильных, или ацильных, радикалах, которые могут быть защищены соответствующими защитными группами. Следующий перечень примеров защиты реакционноспособных функций приводится ниже:
- гидроксильные группы могут быть защищены, например, алкильными радикалами, такими, как трет.-бутил, триалкилсилил, дигидропирановый радикал, метоксиметил или тетрагидропиранил;
- ацильные группы, такие, как формильная группа, могут быть защищены, например, в форме циклических или нециклических кеталей, таких, как диметил- или диэтил-кеталь или этилендиоксикеталь. Удаление этих защитных групп осуществляют в обычных, известных специалисту условиях, а именно кислотным гидролизом, осуществляемым с помощью кислоты, такой, как соляная кислота, бензолсульфокислота или п-толуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусуная кислота. Вышеописанные соединения, при желании, можно превращать в соли с помощью неорганической или органической кислоты или неорганического или органического основания, причем эти реакции могут быть реализованы согласно обычным известным специалисту способам. Возможные оптически активные формы продуктов формулы /I"/ могут быть получены путем разделения рацематов обычными способами. Соединения формулы /I"/ обладают антагонистическими свойствами по отношению к рецептору ангиотензина-II, следовательно, они ингибируют эффект ангиотензина-II, в особенности сосудосужающий и трофический эффект на уровне миоцитов. Некоторые соединения настоящего изобретения также обладают антагонистическими свойствами по отношению к рецептору эндотелина и, в частности, являются антагонистами сосудосужающего эффекта эндотелина. Эти свойства позволяют их использовать в терапии, и следовательно применять их в качестве медикаментов, причем вышеуказанные продукты формулы /I/ могут находиться в любых возможных, рацемических, или оптически активных, изомерных формах; также в виде солей присоединения с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями. Медикаменты могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ухудшением сосудодвигательной функции: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, почечная недостаточность, грудная жаба, спазм сосудов мозга, болезнь Рейнода, артериальная гипертония и все, связанные с ишемией, заболевания. Эти медикаменты также могут быть использованы для лечения глаукомы, атеросклероза, астмы и различных типов висцеральных спазм, также как в качестве нейрональных защитных веществ или при профилактике постангиопластических рестенозов. Они могут быть также использованы для лечения некоторых желудочно-кишечных расстройств, гинекологических расстройств и в особенности для релаксирующего эффекта на уровне матки. Медикаменты также могут быть использованы для лечения нарушений памяти и познавательных функций, тревоги, депрессии, старческого слабоумия и болезни Альцгеймера. Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала по меньшей мере один из вышеуказанных продуктов, в эффективном количестве. Эти фармацевтические композиции могут вводиться перорально, ректально, парентерально или локально в виде топического введения через кожу или слизистые оболочки. Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и находятся в виде любых фармацевтических форм, обычно используемых в медицине человека, например, обычные или дражированные таблетки, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, помады, кремы, гели и аэрозольные препараты; их получают обычными методами. Действующее начало может быть включено в композиции с эксципиентами, обычно применяемыми в этих фармацевтических композициях, такими, как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или нет растворители, жирные вещества животного или растительного происхождения; парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты. Обычная дозировка, изменяемая в зависимости от используемого продукта, излечиваемого больного и заболевания, может составлять, например, 1 - 100 мг в день для взрослого перорально. Исходные соединения формул /II"/ /III"/ и /VIII"/ могут быть получены как указано ниже. Для получения соединения формулы /II"/ можно, например, соединение формулы /IIa/:
в которой
Гал обозначает атом галогена;
R4 имеет вышеуказанное значение,
вводят во взаимодействие с соединением формулы R3-H /xI/, в которой R3 имеет вышеуказанное значение,
для получения соединения формулы /IIb/:
в которой
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
окисляют его до соединения формулы /IIc/:
в которой
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
последнее вводят во взаимодействие с соединением формулы /x2/:
в которой
алк1, алк2, алк3 и алк4, одинаковые или разные, обозначают алкильный радикал с 1 - 5 C-атомми, для получения соединения формулы /IId/
в которой
R3, R4 "алк" имеют вышеуказанные значения;
его превращают в соединение формулы /IIe/
в которой
R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
последнее вводят во взаимодействие с соединением формулы /x3/;
Гал - AC
в которой
Гал обозначает атом галогена;
AC обозначает ацильный радикал;
для получения продукта формулы /II"/, определенной выше. В соединениях формулы /IIa/ и формулы /x3/ Гал особенно может обозначать атом хлора. Экспериментальные условия такого получения соединения формулы /II"/ могут быть, например, таковыми, указанными в экспериментальной части приготовления к примеру I. Примеры соединений формул /II"/ и /III"/ указаны в следующих публикациях: Liebigs Ann. Chem. 1985, c. 2261 - 2284, M.Maler, R. R. Schmidt; Chem. Ber. 120, 1987, с. 1505 - 1509, G. Haag-Zeino, M.E.Maler, R.R.Schmidt. Из соединений формулы /III"/, которые можно найти в продаже, можно назвать, например, этилвиниловый эфир и этилпропаниловый эфир. Из примеров получения таких соединений формулы /III"/, описанных в литературе, особенно можно назвать следующие ссылки: - P.G.Gassmann, S.J.Purns, J.Org.Chem. 1988, 53, 5574-76,
- A.Ferwanah, W.Presoker, C.Reichardt Tet.Lett. 1973, 3979,
- W.Schmidt. P.Grafen, Liebigs Annal. Chem. 1962, 656, 97,
- G. Wittig, Boll, Kruck, Chem. Ber 1962, 95, 2520,
- J.L.E. Erickson, M.Z.Woskow, J.Org.Chem. 1958, 23, 670. - J.M. Vatele, Tet. Lett. 1984, 25, 5997 - 6000,
- C.Earushow, C.J.Wallis, S.Warren, J.C.S. Perkin Trans, I 1979, 3099 - 3106. Примеры получения соединений формулы /VIII"/ описаны в литературе и особенно примеры даны в патенте США 4880804 или европейском патенте 0253310. Способ получения некоторых продуктов формулы /VIII"/ может состоять в том, что метилиодбензоат подвергают действию иодтолуола, причем реакция реализуется, например, в присутствии медного порошка при температуре около 100 - 300oC, для получения продукта формулы /a/:
этерифицированный карбоксильный радикал которого, если необходимо, может быть удален из алкильного радикала с помощью известных специалисту способов, например, путем кислотного или щелочного гидролиза, причем этерифицированный карбоксильный радикал или получаемый после удаления алкильного радикала свободный карбоксильный радикал может быть подвергнут реакциям восстановления, присоединения или замещения в любом порядке, причем эти реакции могут быть реализованы, например, известными классическими способами; продукт формулы /a/ можно подвергать реакции бромирования по метильному радикалу известными классическими способами, например, путем воздействия н-бромсукцинимида в четыреххлористом углероде, затем реакции присоединения аминной функции в условиях, указанных в ссылке: U. Ragnarsson, L.Grehn, Acc. Chem. Res. 1991, 24, 285-89, и уже цитированных ссылках, чтобы получить из продукта формулы /a/, указанной выше, соединения формулы /VII"/. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Соединение формулы /II"/, используемое как исходное в примере 1, получают следующим образом:
Приготовления к примеру 1:
4-Ацетокси-1-бензилокси-3-фенил-тио-3-бутен-2-он
Стадия A: 2-Гидрокси-3-хлор-1-бензилоксипропан
Вводят 15,7 мл 1-хлор-2,3-эпоксипропана, 41,4 мл бензилового спирта и 0,2 мл тетрахлорида олова, оставляют до возвращения к комнатной температуре, затем нагревают до температуры около 104oC в течение примерно 3-х часов. Оставляют температуру реакционной смеси возвращаться к комнатной, разбавляют толуолом, добавляют воду, фильтруют, органическую фазу промывают раствором карбоната натрия, затем снова водой до H = 7. Сушат, отфильтровывают, удаляют толуол, перегоняют и получают 26,165 г целевого продукта (т. кип. 158 - 159oC при 16 мм рт.ст.). Анализ: ИК-спектр (CHCl3): OH комплексный 3598 см-1; ароматические 1498 см-1. Стадия Б: 1-Бензилокси-3-фенилтио-2-пропанол
Вводят 25 мл метанола, добавляют 1,5 г натрия, перемешивают, затем охлаждают до температуры около 0oC и добавляют: 7,3 мл тиофенола, затем 13 г вышеполученного на стадии А продукта и 5 мл метанола. Нагревают 12 часов при кипячении с обратным холодильником при 68oC, затем оставляют температуру возвращаться к комнатной. Разбавляют водой, экстрагируют 3 раза эфиром, эфирную фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, отфильтровывают, удаляют эфир и получают 18 г целевого продукта. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): см-1: OH комплексный 3558; фенил-C = 1498; фенил-S- = 1588. Стадия В: 1-Бензилокси-3-фенилтио-2-пропанон
Вводят 31,6 г вышеполученного на стадии Б продукта, 215 мл уксусного ангидрида и 325 мл диметилсульфоксида и перемешивают при комнатной температуре в течение 24-х часов, затем обрабатывают током азота для удаления диметилсульфида. Концентрируют, обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, отфильтровывают, удаляют эфир. После хроматографии на диоксиде кремния (гексан/этилацетат = 90: 10) получают 22,9 г целевого продукта. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): C = O: 1725 см-1; ароматические: 1583, 1495 и 1483 см-1. Стадия Г: 1-Бензилокси-4-диметиламино-3-фенилтио-3-бутен-2-он
Вводят 21,24 г вышеполученного на стадии В продукта и 12,1 мл диметилформамид-диметилацеталя и перемешивают 1,5 часа при 70oC, оставляют температуру возвращаться к комнатной, выпаривают досуха и получают 24,8 г целевого продукта. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): сопряженная система: 1655 см-1 1580 см-1; ароматические: 1496 см-1. Стадия Д; 4-Бензилокси-3-оксо-2-(фенилтио)-бутаналь
Вводят 24,6 г вышеполученного на стадии Г продукта в 85 мл раствора, полученного из 6 г гидроксида натрия, 20 мл воды и 80 мл этанола, и нагревают при температуре около 60oC. Оставляют температуру возвращаться к комнатной и выливают в смесь 150 мл льда и 16 мл чистой соляной кислоты. Экстрагируют сначала 180 мл, затем 2 раза по 100 мл этилацетатом, органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют, концентрируют и получают 22,5 г целевого продукта. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): сопряженная система 1633 и 1609 см-1; ароматические 1492 см-1. Стадия Е: 4-Ацетокси-1-бензилокси-3-фенилтио-3-бутен-2-он
Вводят 2,28 г вышеполученного на стадии Д продукта, 0,65 мл пиридина и 8 мл толуола; охлаждают до -10oC, добавляют 0,57 мл ацетилхлорида в 2 мл толуола и перемешивают в течение примерно 3-х часов при -10oC. Отфильтровывают, промывают толуолом, органическую фазу промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, отфильтровывают, сушат, удаляют толуол и получают 3,3 г целевого продукта. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): C = O: 1783, 1702 см-1; C = C: 1598 см-1 и ароматические: 1587 и 1496 см-1. Пример 1: (1-Бензил)-(2-бензилоксиметил)-(5-метил)-(3- фенилтио)-4-пиридон
Стадия А: (4-Ацетокси)-(2-бензилоксиметил)-(6-этокси)- (5-метил)-(3-фенилтио)-4H(5,6)-пиран
Вводят 3 г полученного на стадии Е продукта приготовления к примеру 1, 16, 5 мл 1-этилпропенилового эфира и 33 мг гидрохинона, и нагревают в течение 24-х часов при температуре около 85oC. Оставляют температуру возвращаться к комнатной, концентрируют и получают 5,7 г коричневого цвета масла, содержащего целевой продукт. Неочищенное соединение очищают путем колоночной хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: гексан-этилацетат = 9: 1). Анализ: ИК-спектр (CHCl3): OAc: 1734 см-1; C = C: 1625 см-1; ароматические 1586-1497 см-1. Стадия Б: (2-Бензилоксиметил)-(4-гидрокси)-(6-этокси)-(5-метил)- (3-фенилтио)-4H(5, 6)-пиран
Вводят 4,6 г вышеполученного на стадии А продукта, 1, 417 г карбоната натрия и 50 мл метанола и перемешивают в присутствии каталитического количества метилата натрия при комнатной температуре в течение 16 часов. Разбавляют водой, органическую фракцию промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония, экстрагируют эфиром, органическую фазу сушат, отфильтровывают, концентрируют и получают 3,23 г целевого продукта в форме коричневого цвета масла. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): OH:3540 см-1; гетероцикл: 1627 см-1 и ароматические 1602-1583 см-1 и 1496-1478 см-1. Стадия В: /2-Бензилоксиметил/-/6-этокси/-/5-метил/-/3 фенилтио/-4-дигидропирон
Вводят 310 мг вышеполученного на стадии Б продукта, 910 мг пиридинийхромата и 5 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 3-х часов. Разбавляют водой, экстрагируют эфиром, отфильтровывают, органическую фазу высушивают, снова отфильтровывают, концентрируют и получают 477 мг целевого продукта в виде масла желтого цвета. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): C= 0: 1684 см-1, гетероцикл: 1582 см-1 и ароматические: 1571, 1496 см-1. Стадия Г: /2-Бензилоксиметил/-/5-метил/-/3-фенилтио/- 4-пирон
Вводят 477 мг вышеизложенного на стадии В продукта и 20 мл толуола и перемешивают в присутствии каталитического количества паратолуолсульфокислоты при температуре 88oC в течение 6 часов. Оставляют температуру возвращаться к комнатной, добавляют карбонат кальция, перемешивают, отфильтровывают, концентрируют и получают 350 мг целевого продукта в форме масла. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): сопряженная система: 1644 см-1 1630 см-1; ароматические: 1604, 1580-1498 см-1. Стадия Д: /1-Бензил/-/2-бензилоксиметил/-/5-метил/-/3- фенилтио/-4-пиридон
Вводят 310 мг вышеполученного на стадии Г продукта, 300 мг бензиламина и 10 мл метанола и перемешивают 48 часов при комнатной температуре, выпаривают досуха и получают 340 мг целевого продукта. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): C= 0: 1635 см-1; C=C: 1586 см-1 и ароматические: 1512 и 1498 см-1. Пример 4: 2-/Гидроксиметил/-5-3-фенилтио-1-[[2"-(1H- тетразол-5-ил)-(1,1"-бифенил)-4-ил]-метил]-4-/1H/-пиридон
Стадия А: 5-/4"-Бромметил-1,1-бифенил-2-ил/1-трифенилметил- 1H-тетразол
К 315 г 5-/4"-метил-1,1-бифенил-2-ил/-1-трифенилметил- 1H-тетразола, описанного в J. Org. Chem. 1991, 56, 2395, в виде раствора в 4725 см3 дихлорэтана, добавляют 117,1 г N- бромсукцинимида, затем 13,9 г бензоилпероксида и кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут. Охлаждают до +30oC, частично отгоняют растворитель при пониженном давлении, затем добавляют 1470 см3 диизопропилового эфира, снова выпаривают частично растворитель, продолжают перемешивание при 20oC в течение 1 часа, выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, высушивают при 40oC при пониженном давлении в течение 16 часов и получают 316,7 г целевого соединения. Стадия Б: 5-/4"-Азидометил-1,1-бифенил-2-ил/-1H-тетразол
При комнатной температуре 11,14 г полученного на стадии А продукта и 1,56 г азида натрия растворяют в 200 см3 диметилсульфоксида, перемешивают 3,5 часа, реакционную среду выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой, высушивают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 10,2 г продукта, используемого таким, какой есть для следующей стадии. Стадия В: 5-/4"-Аминометил-1,1-бифенил-2ил/-1H-тетразол
Полученный на стадии Б продукт растворяют в 1000 см3 метанола, добавляют 2 г активированного угля с 10% палладия и гидрируют в течение 48 часов. Отфильтровывают, споласкивают метанолом и растворитель выпаривают при пониженном давлении. После хроматографии на диоксиде кремния /элюирующее средство: ацетон-этилацетат-вода = 5:4:1/, получают 3,2 г целевого продукта. Т.пл. выше 260oC. Стадия Г: 2-/Бензилоксиметил/-5-метил-3-/фенилтио/-1- [[2"-(1H-тетразол-5-ил)-(1,1"-бифенил)-4-ил]-метил]-4-/1H/-пиридинон
При температуре кипения с обратным холодильником 1,14 г /2-бензилоксиметил/-5-метил-3-фенилтио-4-пирона, описанного в Ann. Chem. 1985, 2261-2284 и полученного, как указано на стадии 1 примера 1, и 1,14 г амина, полученного выше на стадии В, растворяют в 20 см3 метоксиэтанола. После кипячения в течение 24-х часов с обратным холодильником оставляют охлаждаться, растворитель выпаривают, хроматографируют остаток на диоксиде кремния /элюирующее средство: ацетон-этилацетат - вода = 5:4:1/ и получают 0,92 г целевого продукта. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): C=0: 1700, 1685 см-1; C=C ароматические - гетероароматические: 1606, 1583, 1547, 1508, 1496, 1479 см-1. Стадия Д: 2-Гидроксиметил/-5-метил-3-фенилтио-1-[[2"- /1H-тетразол-5-ил/-/1,1"-бифенил/4-ил]-метил]-4-/1H/-пиридон
1,43 г полученного, как на стадии Г, продукта в 15 см3 уксусной кислоты и 7,5 см3 концентрированной соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов. Оставляют температуру возвращаться к комнатной, выливают на ледяную воду, подщелачивают до pH 14 с помощью концентрированного раствора гидроксида натрия, экстрагируют метиленхлоридом, затем подкисляют водную фазу. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, отсасывают, промывают водой, сушат при пониженном давлении при 50oC и получают 0,5 г целевого продукта. Т.пл. = 160-163oC. Анализ: ИК-спектр (CHCl3): C=0, C=C: 1632, 1603, 1581, 1539 см-1, комплексная абсорбция в области OH/NH. Таким же образом были получены следующие соединения, указанные в таблице. Примеры фармацевтической композиции
Готовят таблетки, отвечающие следующей формуле:
соединение формулы I - 10 мг
эксципиент для окончательной таблетки - 100 мг
/ подробный состав эксципиента: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния/. Готовят таблетки следующего состава:
А) Соединения примера 1 - 10 мг
Лактоза - 60 мг
Тальк - 10 мг
Крахмал - 15 мг
Стеарат магния - 5 мг
В) Соединение примера 4
Крахмал - 50 мг - 50 мг
Стеарат магния - 5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 30 мг
Соединения согласно изобретению проявляют антагонистическую активность к рецептору ангиотензина II, которая подтверждается фармакологическими испытаниями, описание которых приведено ниже. Фармакологические испытания
1. Тест с рецептором ангиотензина II. Используют свежеприготовленный препарат из мембран, полученный из печени крысы. Ткань измельчают в Политроне с буферным раствором Трис 50 мМ pH 7,4, причем после измельчения осуществляют 3 центрифугирования в центрифужном поле 30000g в течение 15 сек с промежуточным извлечением осадков буферным раствором Трис pH 7,4. Последние осадки суспендируют в буферном инкубационном растворе (Трис 20 мМ, NaCl 135 мМ, KCl 10 мМ, глюкоза 5 мМ, MgCl2 10 мМ, фенилметилсульфонилфторид 0,3 мМ, бацитрацин 0,1 мМ бис(триметилсилил) ацетамид 0,2%). Аликвотные фракции по 2 мл помещают в пробирки для гемолиза и прибавляют 125I ангиотензина II (25000 ДМП/пробирка) и излучаемый продукт. Продукт исследуют сначала при концентрации 3
10-5 М (трижды). Если исследуемый продукт смещают более чем на 50% радиоактивность, специфически связанную с рецептором, тогда его снова исследуют в диапазоне смеси концентраций, чтобы определить концентрацию, которая тормозит на 50% радиоактивность, специфически связанную с рецептором. Таким образом определяют 50%-ную ингибирующую концентрацию. Неспецифическую связь определяют путем прибавления эталонного продукта, либо продукта примера 94 европейского патента 0253310 при концентрации 10-5 М (трижды). Инкубируют при 25oC в течение 150 минут, ставят в водяную баню при 0oC на 5 минут, фильтруют под вакуумом, прополаскивают буферным раствором Трис pH 7,4 и подсчитывают радиоактивность в присутствии спинтиллятора Тритон. Результаты выражены в ингибирующей 50%-ной концентрации (IC50), т.е. в концентрации излучаемого продукта, выраженной в нМ, необходимой для смещения 50%-ной специфической радиоактивности, связанной с излучаемым рецептором. Результаты: IC 50 нМПродукт примера 4 41
2. Тест на антагонистическую активность ангиотензина II Y демедулированной крысы. Крысы-самцы sprague-Dawley (250-350 г) анестезированы путем внутрибрюшинной инъекции натриевого пентобарбитала (50 мг/кг). Диастолическое артериальное давление записывается с помощью гепаринсодержащего катетера (PE 50), введенного в левую сонную артерию животного, и соединенного с калькулятором давления (Gould, Pressure Processor) посредством датчика давления Гульда. Катетер вводится в правую яремную вену животного, чтобы осуществить инъекцию исследуемых соединений. Животное переводится на искусственное дыхание. Производится сечение блуждающих нервов. Тогда крыса демедулирована. По окончании достаточного периода стабилизации начинается изучение соединений по отношению к ангиотензину II (Гипертензии, ЦИВА) следующим образом:
1 - Три последовательные инъекции ангиотензина II (0,75 микрограмм/кг) с промежутком в 15 минут, позволяют получить воспроизводимый и устойчивый супрессорный ответ;
2 - Сохраняя периодичность в 15 минут для введения ангиотензина II, соединения (0,01-10 мкг/кг) инъектируются за 5 минут до введения ангиотензина II. Супрессорный эффект ангиотензина II в присутствии антагониста выражается в % от супрессорного эффекта при введении только одного ангиотензина. Таким образом определяют тормозящую дозу в 50% изучаемого эффекта, обозначаемую (ID 50). Результаты: ID 50 мг/кг
Продукт примера 4 0,8 мг/кг1
Класс C07D211/86 атомы кислорода
Класс C07D401/10 связанные углеродной цепью, содержащей ароматические кольца
Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
