способ получения алюминиевых производных салициловой и ацетилсалициловой кислот

Формула изобретения

Способ получения алюминиевых производных салициловой и ацетилсалициловой кислот общей формулы

Al(OR)₃-(n+m)¹L²_nL_m

где R - Et или i - Prop; ¹L - HSal^- или 1/2 Sal^2-; ²L - Acsal;

n=0,1,2 или 3;

m=0,1,2 или 3;

n+m=1,2 или 3,

путем ступенчатого замещения лигандов в органическом производном алюминия при постепенном смешении взятых в стехиометрическом соотношении соответствующей кислоты, растворенной в абсолютном апротонном растворителе, и органического производного алюминия, растворенного в том же растворителе, при введении реагентов в реакционную массу порциями по 0,1-0,5 мл при температуре 85-100^oC, с последующим фильтрованием полученного продукта и высушиванием его в вакууме, отличающийся тем, что в качестве органического производного алюминия используют его алкоголят.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способам получения алюминиевых производных салициловой и ацетилсалициловой (аспирина) кислот.

Известен ряд способов получения салицилатных производных алюминия, применяемых в фармацевтике. Такие соединения могут быть получены:

1. Взаимодействием ацетилсалицилата натрия со свежеосажденным гидроксидом алюминия [Пат. США 1,967,649, опубл. 24.07.1934; Брит. пат. 383,112, опубл. 10.11.1932]. Процесс проводят в водной среде. Продуктами реакции являются основные салицилаты различного состава.

2. Взаимодействием свежеосажденного гидроксида алюминия с салициловой или ацетилсалициловой кислотой [Пат. США 2,698,332, опубл. 28.12.1954; Пат. США 2,918,485, опубл. 22.12.1955]. Процесс проводят в водном или спиртовом растворе кислот. Состав продуктов реакции зависит от соотношения применяемых реагентов. Образуются основные соли состава Al_x(H₃CCOO-C₆H₄-COO)(OH)_3x-1, где x - целое число, от 1 до 5.

3. Взаимодействием солей алюминия с салициловой или ацетилсалициловой кислотой, либо их натриевыми солями [Karaivanova V.G., Ivanov D.S., Trendafelov D. Pharmazie, 1984, v. 39, N 10, p. 706; Пат. Японии 55141438, опубл. 05.11.1980]. Реакцию проводят в водных средах, варьируя величину pH. В зависимости от кислотности среды образуются как основные, так и средние соли различного состава. Этим путем могут быть получены индивидуальные ацетилсалицилаты:

дизамещенный - Al(OH)(H₃CCOO-C₆H₄- COO₃)₂

и тризамещенный - Al(H₃CCOO-C₆H₄- COO₃)₃.

4. Взаимодействием салициловой и ацетилсалициловой кислот с алкоголятами алюминия с последующим гидролизом образующихся соединений [Пат. Германии 2728350, опубл. 11.01.1979; Пат. США 2,959,606, опубл. 08.11.1960]. Реакции проводят в алкогольной среде. Аспирин растворяют или суспендируют в этаноле или изопропаноле, затем добавляют заданное количество алкоголята алюминия. Смесь интенсивно перемешивают, а затем в нее добавляют рассчитанное количество воды. При этом искомый продукт выпадает в осадок.

Другим способом выделения продуктов является высаливание - смесь прикалывают в большой объем воды, осаждая искомый продукт. В зависимости от соотношения исходных реагентов могут быть получены Al(OH)₂Acsal и Al(OH)Acsal₂. Из алкоголятов алюминия можно использовать этилат, жидкий изо-пропилат, н-пропилат, н-бутилат, амилат и гексилат.

Существенным недостатком этого способа является проведение реакции замещения в протонных растворителях (вода или спирты), что приводит к получению основных соединений того или иного состава. Задаются лишь исходные брутто-соотношения между алкоголятом и кислотой. Ход процесса не поддается контролю, что делает невозможным получение смешанных салицилатных соединений алюминия, особенно с лигандами, кислотные свойства которых слабее, чем у органических производных салициловых кислот.

5. Взаимодействием салициловой и ацетилсалициловой кислот с алюминийорганическими соединениями [Пат. США 3,865,857, опубл. 20.03. 1975; Пат. США 3,988,333, опубл. 26.10.1976]. Этот способ наиболее близок к заявляемому. Последний патент взят за прототип.

Реакция замещения алкоксидных лигандов на ацильные протекает ступенчато, соответственно для ацетилсалициловой кислоты

Al(R)₃+H₃CCOO-C₆H₄-COOH -> Al(H₃CCOO-C₆H₄-COO)R₂ +

Al(H₃CCOO-C₆H₄-COO)R₂ + H₃CCOO-C₆H₄-COOH -> Al(H₃CCOO-C₆H₄-COO)₂R +

Al(H₃CCOO-C₆H₄-COO)₂R + H₃CCOO-C₆H₄-COOH -> Al (H₃CCOO-C₆H₄-COO)₃ +

для салициловой кислоты:

Al(R)₃ + HO-C₆H₄-COOH -> Al(O-C₆H₄-COO)R +

Al(O-C₆H₄-COO)R + HO-C₆H₄-COOH -> Al(O-C₆H₄-COO)(HO-C₆H₄-COO) +

при получении смешанных продуктов:

Al(O-C₆H₄-COO)R + H₃CCOO-C₆H₄- COOH -> Al(H₃CCOO-C₆H₄- COO)(O-C₆H₄-COO) +

Al(H₃CCOO-C₆H₄-COO)R₂ + HO-C₆H₄-COOH -> Al(H₃CCOO-C₆H₄-COO)(O-C₆H₄-COO) +

Al(H₃CCOO-C₆H₄-COO)₂R + HO-C₆H₄-COOH -> Al (H₃CCOO-C₆H₄-COO)₂(HO-C₆H₄- COO) +

Реакцию проводят в алифатических или ароматических углеводородных растворителях. Процесс ведут в инертной среде, в атмосфере сухого аргона. Реагенты вводят в стехиометрических количествах, каждую последующую стадию проводят после количественного завершения предыдущей. Ход процесса контролируют по расходу одного из реагентов или накоплению продуктов реакции - так, используя в качестве исходного реагента триизобутилалюминий, процесс легко контролируется по объему выделившегося газообразного изобутана. Реакцию проводят при температурах от 80 до 100^oC. Продукты реакции выделяют фильтрованием, а при образовании ими коллоидных растворов или гелей - отгонкой ксилола в вакууме. Выход готовых продуктов близок к количественному. Этот способ может быть использован для получения соединений алюминия с биологически активными веществами, в том числе и смешанных солей с любыми органическими кислотами (включая оксикислоты и аминокислоты).

Существенным недостатком этого способа в качестве препаративного является использование триизобутилалюминия (или других алюминийорганических соединений), что предъявляет очень высокие требования к условиям проведения реакции. Такие синтезы необходимо выполнять в инертной среде. Это предполагает:

1. Необходимо обеспечить проведение всех операций в инертной атмосфере (в очищенном от кислорода и углекислоты сухом азоте или аргоне). Следует обеспечить изоляцию от атмосферного воздуха не только реакционную смесь в процессе реакции, но и реагенты при загрузке (включая АОС, растворитель, сами кислоты и их растворы).

2. Необходимо использовать очень чистые растворители. Они должны быть тщательно очищены и не содержать следов воды, алкоголей, кислот, аминосоединений, галогенсодержащих и карбонильных соединений. Недопустимо также присутствие следов углекислого газа и кислорода.

3. Применяемые реагенты (органические кислоты) также должны быть особо чистыми и не содержать примесей соединений, упомянутых в п. 2.

4. Необходимо очень жесткое соблюдение условий, регламентирующих протекания каждой отдельной стадии замещения в процессе синтеза. В противном случае возможно протекание многочисленных побочных реакций. Это может привести как к снижению выхода продуктов, так и их загрязнению.

Указанные обстоятельства значительно ограничивают применение способа [5] при синтезе карбоксилатных соединений алюминия как универсального.

В настоящем изобретении предлагается способ, позволяющий получать салицилатные соединения алюминия (как полнозамещенные, так и смешанные). В отличие от прототипа он является более простым и может быть использован в обычной фармацевтической лаборатории. В качестве исходных соединений алюминия используют его алкоголяты. Принципиально он близок [Пат. США 3,988,333], который выбран как прототип. Предлагаемый способ сохраняет все достоинства прототипа и позволяет получить смешанные салицилатные соединения заданного состава. В то же время требования к условиям проведения технологического процесса в нем гораздо более низкие. Если методика-прототип ориентирована на использование в качестве органических производных алюминия алюминийорганических соединений и требует использование особым образом очищенных реагентов, тщательно очищенных и обезгаженных растворителей и проведение реакций в инертной среде, то в предлагаемом изобретении в качестве органических производных алюминия используют его алкоголяты, возможно применение обычных фармакопейных кислоты и осушенных растворителей, процесс можно вести в атмосфере обычного воздуха. Продукты реакции выделяют обычным фильтрованием. Для контроля отдельных стадий процесса и меры протекания реакций замещения могут быть использованы методы анализа реакционной смеси и оценки количества выделившегося алкоголя, аналогичные авт.св. СССР 232282, опубл. 11.12.68].

Существенными признаками изобретения является то, что кислоту, растворенную в абсолютном апротонном растворителе, смешивают с алкоголятом алюминия, растворенным в том же растворителе порциями по 0,1-0,5 мл при температуре 85-100^oC, реакции замещения алкоксидных лигандов на ацильные ведут ступенчато, выделившиеся продукты реакций отфильтровывают и высушивают.

В предлагаемом изобретении процесс замещения алкоксидных групп кислотным остатком одного вида является гомогенной реакцией. При получении смешанных салицилатов стадия замещения алкоксидных групп вторым лигандом является гетерогенной реакцией. Метод синтеза, предлагаемый в изобретении, позволяет получить не только основные, но и средние соли салицилатов алюминия заданного состава, а также смешанные соединения.

Способ синтеза, предлагаемый в настоящем изобретении, имеет своим прототипом способ [Пат. США 3,988,333]. Как прототип, так и предлагаемый способ основаны на использовании одного и того же типа реакций - ступенчатого замещения лигандов, координированных атомами алюминия, под действием подвижных протонов.

В синтезах, выполненных по описаниям Пат. США 3,988,333], используют реакции







где R - углеводородный радикал (жирного ряда), обычно используют; R - C₂H₅-; C₃H₇-; (CH₃)₂C₂H₄-;

L¹-, L²- и L³ - лиганды.

В качестве реагентов L-H можно использовать соединения, содержащие функциональные группы с любой степенью подвижности протонов. К таким соединениям относятся реагенты, содержащие карбоксильные (-COOH), фенольные (-Ar-OH), алкогольные (-R-OH), тиольные (-S-H), амино(-MH₂) и иминогруппы (-NH).

Различие между алкоголятами алюминия и алюминийорганическими соединениями заключается в реакционной способности тех и других. У алюминийорганических соединений она существенно выше, чем у алкоголятов алюминия. По этой причине алюминийорганические соединения реагируют с гораздо более широким кругом соединений, чем алкоголяты.

В представленном изобретении для получения карбоксилатов алюминия предлагается использовать реакции алкоголятов алюминия с органическими кислотами







где R - углеводородный радикал (жирного ряда), обычно используют: R - C₂H₅-; iC₃H₇- R¹-; R²- и R³ - углеводородные радикалы.

Нетрудно видеть, что механизм реакций алкоголятов полностью аналогичен представленному [Пат. США 3,988,333]. Однако круг реакционноспособных соединений LH в данном случае существенно меньше. Могут быть использованы только соединения, содержащие функциональные группы, у которых подвижность протонов выше, чем у алкоголей. К таким реагентам откосятся соединения, содержащие карбоксильные и фенольные группы (то есть органические кислоты и фенолы). В большинстве случаев подвижность протонов карбоксильных групп карбоновых кислот и фенольных групп фенолов достаточна для замещения алкоксидных лигандов. Такие реакции замещения можно проводить ступенчато, фиксируя промежуточные стадии и при необходимости вводя разные лиганды-заместители.

В качестве карбоновых кислот можно использовать широкий класс этих соединений, включая слабые одноосновные алифатические кислоты с длинными углеводородными радикалами. В случае более сильных кислот (к ним относятся жирные кислоты с короткими углеводородными радикалами и кислоты ароматического ряда) эта реакции протекает еще легче. Наглядным примером кислот такого рода служат салициловая кислота и ее производные, на которых и остановились авторы заявки.

Указанные выше реакции вели в апротонном растворителе (как и синтезы с использованием АОС), при невысоких концентрациях реагентов. При этом реакции замещения лигандов протекают сравнительно медленно, константы скоростей реакций замещения по каждой из стадий заметно различаются; каждая стадия замещения может быть выполнена как отдельная реакция, а образующиеся при этом продукты выделены как индивидуальные вещества; реакции замещения протекают необратимо и их продукты легко выделяются из реакционной смеси. Процесс протекает ступенчато, что делает возможным получение не только продуктов неполного замещения алкоксидных лигандов ацильными, но и смешанных карбоксилатных соединений. Каждый лиганд "прививают" на атом алюминия последовательно, вводя соответствующую кислоту после присоединения предыдущего лиганда. Этим путем и была реализована приведенная выше схема синтеза смешанных карбоксилатов алюминия.

Предложенный способ позволяет получить весь возможный набор продуктов замещения для салициловой и ацетилсалициловой кислоты (аспирина), зтилата и изопропилата алюминия.

В зависимости от схемы синтеза проводят реакции:

Al(OR)₃ + HO-C₆H₄-COOH -> (O-C₆H₄-COO)Al(OR) + 2ROH

(O-C₆H₄- COO)Al(OR) + H₃CCOO-C₆H₄-COOH -> (O-C₆H₄-COO)Al(H₃CCOO-C₆H₄- COO) + ROH

Al(OR)₃ + H₃CCOO-C₆H₄-COOH -> (H₃CCOO-C₆H₄-COO)Al(OR)₂ + ROH

(H₃CCOO-C₆H₄-COO)Al(OR)₂ + H₃CCOO-C₆H₄-COOH -> (H₃CCOO-C₆H₄-COO)₂Al(OR) + ROH

(H₃CCOO-C₆H₄-COO)₂Al(OR) + H₃CCOO-C₆H₄-COOH -> Al(H₃CCOO-C₆H₄-COO)₃ + ROH

(H₃CCOO-C₆H₄-COO)₂Al(OR) + HO-C₆H₄-COOH -> (H₃CCOO-C₆H₄-COO)₂Al(HO-C₆H₄-COO) + ROH

где R - этильный или изо-пропильный радикал;

соответственно ROH - этанол или изо-пропанол.

Для синтезов использовали изо-пропилат (при получении тризамещенных производных) или этилат алюминия - менее реакционноспособный и более подходящий для медицинских целей продукт.

Этилат алюминия.

Используют препарат, очищенный перегонкой в вакууме - снежно-белый воскообразный продукт, кипящий при 215-234^oC/0,1 мм рт.ст., реакционноспособный в течение примерно двух недель. Можно также использовать препарат, очищенный перекристаллизацией (из бензола или ксилола) - белый воскообразный продукт, реакционноспособный в течение трех недель.

Изо-пропилат алюминия.

Используют препарат, перегнанный в вакууме - бесцветную жидкость консистенцией глицерина, кипящую при 125-128^oC/0,1 мм рт.ст., застывающую в снежно-белый воск в течение 2-3 суток. Препарат реакционноспособен в течение двух недель после его застывания в воск.

В качестве исходных реагентов можно применять обычные фармакопейные препараты салициловой и ацетилсалициловой кислот, предварительно высушенные в вакуум-эксикаторе.

Все реакции проводят в высококипящем растворителе - ксилоле. Процессы ведут при температурах более высоких, чем точки кипения выделяющихся спиртов. Все реагенты берут в строго стехиометрических количествах. Их смешивают друг с другом постепенно, чтобы кислота и алкоголят прореагировали. Порядок смешения реагентов зависит от схемы синтеза.

При получении тризамещенных салицилатов раствор алкоголята алюминия вводят небольшими порциями в раствор кислоты, с тем чтобы в реакционной смеси всегда присутствовал ее относительный избыток.

При получении моно-и дизамещенных салицилатов применяют обратный порядок введения, с тем чтобы в реакционной смеси всегда присутствовал относительный избыток алкоголята. При получении смешанных салицилатов первой стадией синтеза является получение соответственно моно-или дизамещенного карбоксилата алюминия. Затем образовавшуюся суспензию полупродукта реакции обрабатывают раствором другой кислоты, проводя эту стадию как гетерогенную реакцию.

Метод может быть использован для синтеза карбоксилатов алюминия, содержащих, наряду с салициловыми, кислотные остатки и других органических кислот (всего - до трех различных кислот).

Для контроля полноты замещения алкоксидных групп на ацильные и оценки степени протекания реакции подводят полный материальный баланс реакции. При этом учитывают количества всех введенных реагентов и полученных соединений, для чего используют результаты химических анализов. По полученным данным проводят полную количественную оценку синтезов. Результаты химических анализов сопоставляют с расчетными для предполагаемых реакций, как это сделано авторами [авт. св. СССР 232282, опубл. 11.12. 1968].

Расчеты полноты протекания реакций проводят по схеме:

Введено: кислоты I m₁ г - n₁ моль

кислоты II m₂ г - n₂ моль

кислоты III m₃ г - n₃ моль

алкоголята алюминия m₄ г - n₄ моль

растворителя V₁ мл (всего)

Выделено: вещества m₅ г - n₅ моль (в пересчете на предполагаемый продукт)

жидкости V₂ мл (всего),

в том числе алкоголь v₆ - n₆ моль

Потери жидкости: V₃ мл

Коэффициент пересчета V₂ : V₃

Баланс продуктов реакции:

Выход,% от теоретического:

вещества - n₅:n_5теор.

алкоголя - n₆:n_6теор.

с учетом коэффициента потерь) (n₆:n_6теор.)(V₂:V₃

Количество образовавшегося алкоголя определяют по объему фракции с соответствующей температурой кипения, отогнанной из фильтрата реакционной смеси после проведения синтеза. Приближенно эта величина может быть рассчитана в виде n₆ - v₆₆:M₆(V₂:V₃).

Точное количество алкоголя может быть рассчитано по результатам хроматографического анализа в виде n₆ - v₆(N₆:N_i)₆:M₆(V₂:V₃),

где ₆ и M₆ - соответственно плотность и молекулярная масса соответствующего спирта;

N₆ и N_i - высоты соответствующих пиков в хроматограмме.

Основной показатель, учитываемый при расчетах, - выход синтезируемого вещества. Выход алкоголя - побочный показатель, удовлетворительный, если количество выделенного спирта составляет 80-90% от теоретического.

Пример 1. В трехгорлую колбу на 250 мл с мешалкой, обратным холодильником и термометром помещают 120 мл сухого ксилола. Вводят навеску 1,80 г ацетилсалициловой кислоты и перемешивают до полного растворения при 65-70^oC. Затем температуру реакционной смеси поднимают до 85-87^oC.

Hавеску 2,04 г воскообразного изо-пропилата алюминия растворяют при 40^oC в 20 мл сухого ксилола. Полученный раствор при помощи шприца по каплям в течение 4-х часов вводят в раствор кислоты. Затем реакцию ведут еще 2 ч при температуре 85-90^oC, после чего охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры. Выпавший тонкий белый осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре N 2 и высушивают в вакууме.

Препарат представляет собой тонкий белый порошок.

Выход продукта - 3,10 г (96,0%).

Результаты химического анализа:

Найдено, %: Al 8,58; C 54,8; H 6,2

Для Al(iC₃H₇O)₂(H₃CCOO-C₆ H₄-COO)

Вычислено, %: Al 8,36; C 55,72; H 6,50

Пример 2. В трехгорлую колбу на 250 мл с мешалкой, обратным холодильником и термометром помещают 120 мл сухого ксилола. Вводят навеску 3,60 г ацетилсалициловой кислоты и перемешивают до полного растворения при 65-70^oC. Затем температуру реакционной смеси поднимают до 85-87^oC.

Навеску 2,04 г воскообразного изо-пропилата алюминия растворяют при 40^oC в 20 мл сухого ксилола. Полученный раствор при помощи шприца по каплям в течение 4-х часов вводят в раствор кислоты. Затем реакцию ведут еще 4 ч при 85-90^oC, после чего охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры. Выпавший тонкий белый осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре N 2 и высушивают в вакууме.

Препарат представляет собой тонкий белый порошок.

Выход продукта - 4,20 г (94,5%).

Результаты химического анализа:

Найдено, %: Al 6,28; C 55,8; H 4,9

Для Al(iC₃H₇O)(H₃CCOO-C₆H₄- COO)₂

Вычислено, %: Al 6,08; C 56,76; H 4,73

Пример 3. В трехгорлую колбу на 250 мл с мешалкой, обратным холодильником и термометром помещают 120 мл сухого ксилола. Вводят навеску 5,40 г ацетилсалициловой кислоты и перемешивают до полного растворения при 65-70^oC. Затем температуру реакционной смеси поднимают до 85-87^oC.

Навеску 2,04 г воскообразного изо-пропилата алюминия растворяют при 40^oC в 20 мл сухого ксилола. Полученный раствор при помощи шприца по каплям в течение 4-х часов вводят в раствор кислоты. Реакцию ведут еще 2 часа, при температуре 85-90^oC, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь. Выпавший тонкий белый осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре N 2 и высушивают в вакууме.

Препарат представляет собой тонкий белый порошок.

Выход продукта - 5,42 г (96,0%).

Результаты химического анализа:

Найдено, %: Al 4,96; C 53,0; H 4,2

Для Al(H₃CCOO-C₆H₄-COO)₃

Вычислено, %: Al 4,79; C 57,45; H 3,72

Пример 4. В трехгорлой колбе на 250 мл с мешалкой, обратным холодильником и термометром в 100 мл сухого ксилола растворяют навеску 3,60 г ацетилсалициловой кислоты. Навеску 2,04 г воскообразного изопропилата алюминия растворяют при 40^oC в 30 мл сухого ксилола. Полученный раствор из шприца по каплям в течение 2-х часов вводят в реакционную смесь при интенсивном перемешивании. Реакцию ведут при 90-95^oC. По окончании введения алкоголята реакционную смесь перемешивают еще 2 ч. По мере введения изо-пропилата алюминия из ксилольного раствора происходит выпадение тонкого белого осадка, который энергично перемешивают.

Навеску 1,38 г салициловой кислоты растворяют в 80 мл горячего сухого ксилола. Затем при помощи шприца этот раствор вводят в реакционную смесь в течение 3 ч, приливая порциями по 0,5 мл. Смесь перемешивают еще 2 ч, поддерживая температуру 95-100^oC. Затем ее охлаждают и оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре N 2 и высушивают в вакууме. Препарат представляет собой тонкий белый порошок.

Выход продукта - 5,00 г (95,8%).

Результаты химического анализа:

Найдено, %: Al 5,47; C 56,7; H 4,0.

Для (HO-C₆H₄-COO)Al(H₃CCOO-C₆ H₄-COO)₂

Вычислено, %: Al 5,17; C 57,47; H 3,45

Пример 5. В круглодонную трехгорлую колбу на 100 мл с механической мешалкой, обратным холодильником и термометром помещают 50 мл сухого ксилола а затем 3,15 г салициловой кислоты. Образовавшуюся взвесь кислоты интенсивно перемешивают до полного растворения кристаллов при 85-90^oC.

Навеску 4,65 г воскообразного изопропилата алюминия растворяют при 40^oC в 35 мл сухого ксилола. Полученный раствор при помощи шприца по каплям в течение часа вводят в раствор кислоты. В течение 20 мин реакции в колбе образовался тонкий слизистый осадок-муть, сохранявшийся все время реакции (еще 4 ч). По окончании процесса реакционную смесь оставляют на ночь, изолировав от атмосферы.

В течение ночи из жидкости выпадает тонкий белый порошкообразный осадок, который отфильтровывают на стеклянном фильтре N 2. Препарат высушивают в вакууме на кипящей водяной бане.

Препарат представляет собой тонкий белый порошок.

Выход продукта - 4,839 г (95,7%).

Результаты химического анализа:

Найдено, %: Al 13,76; C 52,2; H 3,8

Для (O-C₆H₄-COO)Al(i-C₃H₇O)

Вычислено, %: Al 12,11; C 53,76; H 4,93

Пример 6. Навеску 1,435 г салициловой кислоты растворяют при 70^oC в 50 мл сухого ксилола. Навеску 1,654 г этилата алюминия растворяют при 40^oC 20 мл ксилола, раствор в течение часа по каплям вводят в реакционную смесь. Реакцию ведут при 90-95^oC в течение 6 часов, интенсивно перемешивая содержимое колбы. Выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре N 2 и высушивают в вакууме на кипящей водяной бане. Из фильтрата отгоняют 2/3 объема ксилола. Выпавший дополнительно осадок отфильтровывают, высушивают в вакууме и соединяют с первоначальным.

Препарат представляет собой тонкий белый порошок.

Выход продукта - 2,08 г (около 98,0%).

Результаты химического анализа:

Найдено, %: Al 14,2; C 50,2; H 3,8

Для (O-C₆H₄-COO)Al(OC₂H₅)

Вычислено, %: Al 12,98; C 51,92; H 4,33

Пример 7. В трехгорлой колбе на 250 мл с мешалкой, обратным холодильником и термометром перемешивают до полного растворения смесь 60 мл сухого ксилола и 1,38 г салициловой кислоты. Навеску 2,04 г воскообразного изопропилата алюминия растворяют при 40^oC в 30 мл сухого ксилола. Полученный раствор из шприца по каплям в течение 2-х часов вводят в реакционную смесь. Реакцию ведут при 90-95^oC. После того, как введен весь раствор алкоголята, реакционную смесь перемешивают еще 2 ч. По мере введения изопропилата алюминия из ксилольного раствора происходит выделение тонкого белого осадка, который энергично перемешивают.

Навеску 1,80 г ацетилсалициловой кислоты растворяют в 50 мл горячего сухого ксилола. Затем при помощи шприца этот раствор вводят в реакционную смесь в течение 3 ч, приливая его порциями по 0,5 мл. Смесь перемешивают еще 2 ч, поддерживая температуру 95-100^oC, затем ее охлаждают и оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном фильтре N 2 и высушивают в вакууме.

Препарат представляет собой тонкий белый порошок.

Выход продукта - 3,82 г (97,1%).

Результаты химического анализа:

Найдено, %: Al 8,55; C 53,1; H 4,1

Для (O-C₆H₄-COO)Al(H₃CCOO-C₆H₄- COO)

Вычислено, %: Al 7,89; C 55,98; H 3,21

По сравнению с существующими ныне методами предложенный способ обладает рядом преимуществ, главным из которым являются значительно более низкие требования к условиям выполнения синтезов. Единственным необходимым требованием к условиям их проведения является использование в качестве реакционной среды сухих апротонных растворителей. Процесс можно проводить в атмосфере обычного воздуха. В качестве исходных реагентов можно использовать обычные фармакопейные препараты салициловых кислот. Продукты реакции выделяют фильтрованием.