производные пиперазина, способы их получения
Классы МПК: | C07D405/02 содержащие два гетероциклических кольца C07D411/02 содержащие два гетероциклических кольца C07D413/02 содержащие два гетероциклических кольца C07D295/10 замещенными атомами кислорода или серы, связанными двойными связями C07D319/18 этилендиоксибензолы, не замещенные в гетероциклическом кольце |
Автор(ы): | Ян Энтони Клифф (GB) |
Патентообладатель(и): | Джон Вайс энд Бразер Лимитед (GB) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1992-12-01 публикация патента:
27.01.1999 |
Производные пиперазина общей формулы I, в которой А - алкиленовая цепь с 1 или 2 атомами углерода; Z - дигидробензодиоксинильный радикал, возможно замещенный дигидрокси(C1-4)алкилом; R - водород; R1 - фенил; R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют насыщенное C3-10 гетероциклическое кольцо, или их фармацевтически приемлемые соли, получают алкилированием соединения формулы II алкилирующим агентом формулы
X - A - CHR1CONR2R3,
в которой X - уходящая группа, такая, как галоген, или алкил- или арилсульфонилокси группа. Соединения формулы I воздействуют на центральную нервную систему путем связывания с рецепторами 5-HT1A и могут использоваться для лечения заболеваний ЦНС. 3 с. и 3 з.п. ф-лы.![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125566/2125566t.gif)
X - A - CHR1CONR2R3,
в которой X - уходящая группа, такая, как галоген, или алкил- или арилсульфонилокси группа. Соединения формулы I воздействуют на центральную нервную систему путем связывания с рецепторами 5-HT1A и могут использоваться для лечения заболеваний ЦНС. 3 с. и 3 з.п. ф-лы.
![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125566/2125566t.gif)
![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125566/2125566-2t.gif)
Формула изобретения
1. Производные пиперазина общей формулы I![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125566/2125566-7t.gif)
в которой A - алкиленовая цепь с 1 или 2 атомами углерода;
Z - дигидробензодиоксинильный радикал, который является незамещенным или замещенным гидрокси (C1 - C4)алкилом;
R - водород;
R1 - фенил;
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют насыщенное (C3 - C10) гетероциклическое кольцо,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. 2. Соединение по п.1, в котором A представляет этилен. 3. Соединение по пп.1 и 2, в котором -NR2R3 представляет гексагидроазепиновое кольцо. 4. Соединение по п.1, которое представляет 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1-{ 4-[1-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазинил] ] -2-фенилбутирил}-1H-азепин, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. 5. Способ получения соединений общей формулы I, охарактеризованных в п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125566/2125566-8t.gif)
в которой Z и R имеют значения, определенные в п.1, алкилируют алкилирующим агентом общей формулы
X - A - CHR1CONR2R3,
в которой X представляет уходящую группу, такую, как галоген, или алкил- или арилсульфонилоксигруппу;
A, R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1. 6. Способ получения соединений общей формулы I, охарактеризованных в п. 1, отличающийся тем, что пиперазиновое соединение общей формулы VIII
![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125566/2125566-9t.gif)
в которой A, Z и R имеют значения, определенные в п.1;
X представляет уходящую группу, такую, как галоген,
подвергают реакции с анионом амида общей формулы
R1CH2CONR2R3,
в которой R1, R2 и R3 имеют значения, определенные в п.1.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к производным пиперазина и к способам их получения. Описываются также их применение и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения. Новые соединения воздействуют на центральную нервную систему путем связывания с 5-HT рецепторами (как будет более подробно объяснено ниже) и могут, таким образом, применяться как медикаменты для лечения людей и других млекопитающих. В заявках Великобритании 2230781-A и 2230780-A описываются родственные производные пиперазина, которые проявляют сродство к 5-HT1A рецептору. Новые соединения согласно настоящему изобретению представляют соединения общей формулы![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125566/2125566-3t.gif)
и их фармацевтически приемлемые соли с кислотами и кислотно-аддитивные соли. В формуле (1):
A - алкиленовая цепь из 1 или 2 атомов углерода, необязательно замещенная одной или более низшими алкильными группами;
Z - дигидробензодиоксинильный радикал;
R представляет водород;
R1 представляет фенил;
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, представляют насыщенное C3 - C10 гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом (например, азетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое, гексагидроазепиновое, гептаметилениминовое, морфолиновое или пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное низшим алкилом, арилом или арил(низшим) алкилом). Используемый здесь термин "низший" означает, что упомянутый радикал содержит 1 - 6 атомов углерода. Предпочтительно такие радикалы содержат 1 - 4 атомов углерода. Примерами алкильных радикалов являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и изопентил. Примерами предпочтительных соединений являются:
соединения, в которых A - этилен;
соединения, в которых NR3R3 представляет
пиперидиновое или гексагидроазепиновое кольцо;
соединения, в которых R - водород;
соединения, в которых R1 - есть фенил. Соединения по изобретению могут быть получены известными методами из известных исходных веществ или из исходных веществ, которые могут быть получены традиционными методами. Один из способов согласно изобретению включает алкилирование пиперазинового соединения формулы
![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125566/2125566-4t.gif)
где Z и R определены выше,
алкилирующим агентом, дающим группу
-A-CHR1CONR2R3, (III)
где A, R1, R2 и R3 определены выше. Алкилирующим агентом является, например, соединение формулы
X-A-CHR1CONR2R3, (IV)
где A, R1, R2 и R3 определены выше, а X - уходящая группа, такая, как галоген, или алкил- или арил-сульфонилоксигруппа. В альтернативном случае алкилирующим агентом может быть ненасыщенное соединение формулы
CH2=CR1CONR2R3, (V)
где R1, R2 и R3 определены выше, тогда соединение формулы (V) подвергают взаимодействию с пиперазином формулы (II) по реакции Михаэля. Исходный пиперазин формулы (II) может быть получен, например, по способам, описанным в EP-A-138280 и EP-A-373657. По альтернативному способу получения соединений изобретения амин формулы
NHR2R3, (VI)
(где R2 и R3 определены выше) ацилируют кислотой формулы
![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125566/2125566-5t.gif)
(где Z, A, R и R1 определены выше) или ее ацилирующим производным. Примерами ацилирующим производных являются галоидангидриды (например, хлорангидриды), азиды, ангидриды, имидазолиды (например, полученные из карбонилдиимидазола), активированные сложные эфиры кислот или O-ацильные производные мочевины, полученные из карбодиимида, такого, как диалкилкарбодиимид, в частности, из дициклогексилкарбодиимиида. Предпочтительно амин ацилируют кислотой в присутствии агента сочетания, такого, как 1,1"-карбонилдиимидазол, изо-бутилхлорформиат или дифенилфосфинилхлорид. Кислоты формулы (VII) могут быть получены известными методами, например, из производных пиперазина формулы (II). Например, производное пиперазина формулы (II) подвергают взаимодействию с кислотой формулы
CH2=CHR1COOH
по реакции Михаэля. Следующий способ согласно изобретению включает реакцию формулы
![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125566/2125566-6t.gif)
(где Z, A и R определены выше и X - уходящая группа, такая, как галоген (например, хлор) с анионом амида формулы
R1CH2CONR2R3
(где R1, R2 и R3 определены выше, и R2 предпочтительно не является водородом). Анион может быть получен реакцией амида с сильным основанием, например с бутиллитием, гидридом калия или диизопропиламидом лития. Описанные выше способы могут быть использованы для получения соединения изобретения в форме свободного основания или в форме соли с кислотой. Если соединения изобретения получают в виде соли с кислотой, свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора аддитивно-кислотной соли. Наоборот, если продукт процесса является свободным основанием, соль кислоты, в частности, фармацевтически приемлемая соль кислоты, может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой в соответствии с обычной процедурой получения кислотно-аддитивных солей из соединений в виде оснований. Примерами аддитивных солей кислот являются соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких, как серная, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, винная, фумаровая, малеиновая, лимонная, уксусная, муравьиная кислоты, метансульфокислота, п-толуолсульфокислота, щавелевая и янтарная кислоты. Соединения изобретения содержат один или более асимметричный атом углерода, поэтому соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Все стереоизомерные формы охватываются изобретением. Эти соединения, например, могут быть рацематами или оптически активными. Оптически активные формы могут быть получены путем разделения рацематов или с помощью асимметричного синтеза. Соединения данного изобретения обладают фармакологической активностью. В частности, они воздействуют на центральную нервную систему путем связывания с рецепторами 5-HT, в частности, с рецепторами типа 5-HT1A. В общем, эти соединения селективно связываются с рецепторами типа 5-HT в гораздо большей степени, чем с иными рецепторами, такими, как
![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125024/945.gif)
для C28H37N3O3HCl
![производные пиперазина, способы их получения, патент № 2125566](/images/patents/346/2125005/183.gif)
Рассчитано,%: C 63,8; H 7,8; N 8,0
Пример A. 2,3,4,5,6,6-Гексагидро-1-[4-[1-[4-[5-(2,3-дигидро-2R- гидроксиметил-[1,4]-бензодиоксинил]пиперазинил]]-2-фенил]-бутаноил- 1H-азепин
(a) 5-[2-[2,3-Дигидро[5-[1-[4-(2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H- азепинил)-4-оксо-3-фенил]бутил]пиперазинил]][1,4]- бензодиоксинил]]метилбензоат. К смеси гидрохлорида [5-(1-пиперазинил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)метил] бензоата (1,514 г, 0,0039 моль), иодистого калия 90,65 г, 0,0039 моль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,34 мл, 0,0077 моль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) в атмосфере аргона добавлялся 1-(4-хлор-2-фенилбутаноил)-2,3,4,5,6,6-гексагидро-азепин (1,08 г, 0,0039 моль). После 3 ч нахождения при 80oC смесь охлаждалась и распределялась между этилацетатом и водой. Органический слой затем промывался водой, сушился (сульфатом магния) и выпаривался. Остаток, полученный таким образом, подвергался хроматографии на колонке из окиси алюминия (этилацетат/гексан, 1 : 3), давая продукт в виде белой пены (0,46 г). (b) 2,3,4,5,6,7-Гексагидро-1-[4-[1-[4-[5-(2,3-дигидро-2R- гидроксиметил-[1,4]-бензодиоксинил]пиперазинил]]-2-фенил]бутаноил- 1H-азепин. Продукт из описанного выше эксперимента (0.46 г, 0,00077 моль) помещался в этанол (20 мл) и обрабатывался 1М раствором гидроокиси натрия (1,35 мл, 0,00135 моль). Спустя 2 ч, смесь упаривалась, и остаток распределялся между этилацетатом и водой. Водный слой повторно экстрагировался этилацетатом, и объединенные органические соли промывались 1М раствором гидроокиси натрия, солевым раствором, сушились (сульфатом магния) и упаривались, давая сырой продукт. Полученный таким образом остаток подвергался препаративной тонкослойной хроматографии (Al2O3, этилацетат в качестве элюента), давая свободное основание продукта (0,27 г). Дихлорметановый раствор продукта растирался с эфирным хлористым водородом, давая моногидрохлорид, 3/4 гидратную соль, в виде белого порошка, т.пл. 137 - 139oC.
Класс C07D405/02 содержащие два гетероциклических кольца
Класс C07D411/02 содержащие два гетероциклических кольца
Класс C07D413/02 содержащие два гетероциклических кольца
Класс C07D295/10 замещенными атомами кислорода или серы, связанными двойными связями
Класс C07D319/18 этилендиоксибензолы, не замещенные в гетероциклическом кольце