трициклические диазепиновые антагонисты вазопрессина и антагонисты окситоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения

Формула изобретения

1. Трициклические диазепиновые антагонисты вазопрессина и окситоцина общей формулы I



где Y представляет собой -(СН₂)_n-, где n = 0 или 1;

А - В представляет собой



где m = 1, 2;

фрагмент



представляет собой: (1) конденсированный фенил, (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом S;

фрагмент



представляет собой 5-членное ароматическое (ненасыщенное) конденсированное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота,

где D, E и F выбираются из числа атомов углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены заместителями, выбираемыми из атома галогена, -COCF₃,







-CHO, где q = 1, заместители R_b независимо друг от друга выбираются из -CH₃ или -C₂H₅; заместитель R³ представляет собой фрагмент формулы



где заместитель Ar представляет собой остаток



где R⁵ и R⁷ независимо выбираются из атома водорода, низшего -(C₁-C₃)-алкила, низшей (C₁-C₃) -алкоксигруппы и атома галогена;

заместитель R⁶ выбирается из (а) фрагментов формул









линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный,

где циклоалкил определяется как С₆-циклоалкил;

заместители R_а независимо друг от друга выбираются из атома водорода, СН₃ или



q = 1;

R_b принимает значения, определенные выше;

R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, низшей (C₁-C₃)-алкоксигруппы и атома галогена;

(б) фрагмент формулы



где заместитель R_с выбирается из атома галогена, OH-группы,







где заместители R_a и R_b принимают определенные выше значения;

Ar" выбирается из фрагментов формул



где W" является S;

заместители R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбирают из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, -S-низшего-(C₁-C₃)-алкила, атома галогена, ОН, -NO₂, О-низшего (C₁-C₃)-алкила, CF₃;

заместитель R¹⁰ выбирается из числа атомов водорода, галогена, низшего (C₁-C₃)-алкила,

и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

2. Соединение по п.I формулы



где фрагмент



выбирается из числа фенильного или тиофенового колец;

заместитель R³ представляет собой остаток



где заместитель Ar представляет собой остаток формулы



где заместитель R⁶ выбирается из (а) фрагментов формул









линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный,

где циклоалкил является С₆-циклоалкилом;

заместители R_a независимо друг от друга выбираются из атома водорода, СН₃ или



q = 1;

заместители R_b независимо друг от друга выбирают из СН₃, - С₂Н₅;

(б) фрагмент формулы



где заместитель R_с выбирается из атома галогена, ОН-группы,







где R_а и R_b принимают определенные выше значения;

Ar" выбирается из фрагментов формул



где W" является S;

заместители R⁵ и R⁷ выбираются из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, низшей (C₁-C₃)-алкоксигруппы и атома галогена;

заместители R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбираются из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, -S-низшего (C₁-C₃)-алкила, атома галогена, ОН, -NO₂, -О-(C₁-C₃)-низшего алкила, -CF₃;

заместитель R¹¹ выбирается из атома водорода, галогена, COCF₃,









-CHO,

где q = 1,

и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.1, выбираемое из соединений формулы



где m = 1, 2;

заместитель R³ представляет собой остаток формулы



где заместитель Ar представляет собой остаток формулы



где заместитель R⁶ выбирают из (а) фрагментов формул









линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный, где циклоалкил принимает значения C₆-циклоалкил;

заместители R_а независимо друг от друга выбираются из атома водорода, CH₃ или



q = 1;

заместители R_b независимо друг от друга выбираются из -CH₃, C₂H₅;

заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, низшей (C₁-C₃)-алкоксигруппы или атома галогена;

(б) фрагмента формулы



где заместитель R_c выбирается из атома галогена, OH-группы,







где заместители R_а и R_b принимают определенные выше значения;

Ar" выбирается из фрагментов формул



заместители R⁵ и R⁷ выбирают из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, низшей (C₁-C₃)-алкоксигруппы и атома галогена;

заместители R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбирают из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, -S-низшего (C₁-C₃)-алкила, атома галогена, OH, -NO₂, O-низшего (C₁-C₃)-алкила, CF₃;

заместитель R¹¹ выбирается из атома галогена, COCF₃;







-(CH₂)_q-OH, -CHO;

q = 1;

W" представляет S;

и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п.1, выбираемое из соединений формулы



где Y представляет собой -(CH₂)_n-;

n = 1, если m = 1, и m = 1 или 2, если n = 0;

заместитель R⁵ представляет собой фрагмент формулы

,

где заместитель Ar представляет собой остаток, выбираемый из



где заместитель R⁶ выбирается из (а) фрагментов формул









линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный,

где циклоалкил принимает значения C₆-циклоалкил;

заместители R_а независимо друг от друга выбираются из атома водорода, CH₃, или



q = 1,

заместители R_b независимо друг от друга выбираются из -CH₃, C₂H₅;

заместители R¹ и R² независимо друг от друга выбираются из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, низшей (C₁-C₃)-алкоксигруппы или атома галогена;

(б) фрагмента формулы



где заместитель R_с выбирается из атома галогена, OH-группы,







где заместители R_а и R_b принимают определенные выше значения;

Ar" выбирается из фрагментов формул



заместители R⁵ и R⁷ выбираются из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, низшей (C₁-C₃)-алкоксигруппы и атома галогена;

заместители R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбираются из атома водорода, низшего (C₁-C₃)-алкила, -S-низшего (C₁-C₃)-алкила, атома галогена, OH, - NO₂, O-низшего (C₁-C₃)-алкила, CF₃;

заместитель R¹¹ выбирается из атома водорода, атома галогена, COCF₃,









и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п.1, выбираемое из числа соединений формулы



где Y представляет собой -(CH₂)_n;

n = 1, если m = 1, и m = 2, если n = 0;

заместители R³ и R¹¹ имеют значения, указанные выше,

и его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по п.1, представленное формулой



где R³ и R¹¹ имеют значения, указанные выше,

и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[4-(5H-пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2,4-дихлорбензамид.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[4-(5H-пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)-3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[4-[[3-[(диметиламино)метил] -5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-10(11H)-ил]карбонил]-3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

10. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы



с соединением формулы



где заместители Z, Y, D, E, F, Ar и n охарактеризованы в п.1;

заместитель Q представляет собой атом галогена или активирующую группу, которую получают при превращении арилкарбоновой кислоты в смешанный ангидрид или при активировании с помощью пептидного реагента сопряжения,

с образованием соединения формулы I.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении вазопрессина для лечения заболеваний, характеризующихся избыточной почечной реабсорбцией воды, а также застойной сердечной недостаточности, цирроза печени, нефротического синдрома, повреждений центральной нервной системы, заболеваний легких и гипонатриемии у млекопитающих, отличающаяся тем, что содержит фармацевтический носитель и эффективное количество соединения по п.1.

12. Способ лечения вазопрессинзависимых заболеваний путем введения непептидного антагониста вазопрессина, отличающийся тем, что используют соединения по п.1 в количестве, эффективном для облегчения заболевания.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанными заболеваниями являются состояния, характеризующиеся избыточной почечной реабсорбцией воды, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром, повреждения центральной нервной системы, заболевания легких и гипонатриемия у млекопитающих.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к трициклическим непептидным антагонистам вазопрессина, которые могут быть использованы при лечении состояний, при которых необходимы пониженные содержания вазопрессина, таких как застойная сердечная недостаточность, при болезненных состояниях с чрезмерной почечной реабсорбцией воды и состояний с повышенным сосудистым сопротивлением и коронарной вазоконстрикцией.

Вазопрессин высвобождается из задней доли гипофиза или в ответ на повышенное плазменное осмотическое давление, определяемое осморецепторами головного мозга, или на уменьшенный объем циркулирующей крови и кровяное давление, воспринимаемые низкопрессорными валюморецепторами или артериальными барорецепторами. Гормон проявляет свою активность через два хорошо установленных подвида рецепторов: сосудистые (васкулярные) V₁ и почечные эпителиальные V₂ рецепторы. Вызываемое вазопрессином угнетение выделения мочи почками при посредничестве почечных эпителиальных V₂ рецепторов, способствует сохранению нормального плазменного осмотического давления, объема циркулирующей крови и кровяного давления.

Вазопрессин вовлекается в некоторые случаи застойной сердечной недостаточности, при которых увеличивается периферическое сопротивление. Антагонисты V₁ могут уменьшать системное сосудистое сопротивление, увеличивать минутный сердечный выброс и предупреждать вызываемую вазопрессином коронарную вазоконстрикцию. Следовательно, при состояниях с вызванным вазопрессином повышением общего периферического сопротивления и измененным локальным кроветоком V₁-антагонисты могут быть терапевтическими агентами.

Блокада V₂-рецепторов может быть полезной при лечении заболеваний, характеризующихся чрезмерной почечной реабсорбцией свободной воды. Угнетение выделения мочи почками регулируется высвобождением гипоталамусом вазопрессина (антидиуретический гормон), который связывается со специфическими рецепторами клеток прямого почечного канальца. Это связывание стимулирует аденилилциклазу и способствует цАМФ-опосредованному введению водных пор к поверхности просветов этих клеток. V₂-антагонисты могут корректировать жидкостное сопротивление при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме, повреждениях центральной нервной системы, болезнях легких и гипонатремии.

Повышенные уровни вазопрессина имеют место при застойной сердечной недостаточности, которая наиболее часто встречается у старых пациентов с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с гипонатримической застойной сердечной недостаточностью и повышенным уровнем вазопрессина V₂-антагонисты могут быть полезными при стимулировании выделения свободной воды за счет подавления действия антиуретического гормона. Исходя из биохимического и фармакологического эффектов гормонов, антагонисты вазопрессина, как ожидается, должны быть полезными при лечении и/или предупреждении артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, коронарного вазоспазма, ишемии сердца, почечного вазоспазма, застойной сердечной недостаточности, нефротического синдрома, мозговой ишемии, внутримозгового кровоизлияния-удара, тромбообразования-кровотечения, анормального удерживания воды.

В приведенных ниже работах предшествующего уровня описываются пептидные антагонисты вазопрессина: M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 382 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 3895 (1992); H> Gavras and B. Lammek, патент США 5070187 (1991); M. Manning and W.H. Sawyer, патент США 5055448 (1991); F.E. Ali, патент США 4766108 (1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4, (4), 217, (май, 1991). P.D. William et al., сообщают о потенциальных гексапептидных антагонистах окситоцина (J. Med. Chem. 35, 3905, (1992)), которые также проявляют слабую активность в подавлении ваопрессина при связывании с V₁- и V₂- рецепторами. Пептидные антагонисты вазопрессина имеют недостатки или оральную активность, и многие из этих пептидов не являются селективными антагонистами, так как они также обладают частичной агонистической активностью.

Непептидные антагонисты вазопрессина недавно были описаны в работах: Y. Yamamura et al. , Science, 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br. J. Pharmacol. , 105, 787 (1992), Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co., Ltd.) EP 051667-A1, JP 04154765-A, EPO 382185-A2 и EP 0105549. Производные карбостирола и содержащие их фармацевтические композиции описаны Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co., Ltd.) EP 470514-A. Heпептидные антагонисты окситоцина и вазопрессина описаны фирмой Merck and Co., M.G. Bock and P.D. Williams, EP 0533242A, M.G. Bock et al., EP 0533244A; J.M. Erd, D.F. Verber, P.D. Williams, EP 0533240A; K. Gilbet et al., EP 0533243A.

Преждевременные роды могут привести к проблемам со здоровьем у младенцев и к их смерти, а ключевым медиатором в механизме родового акта является пептидный гормон окситоцин. С учетом фармакологического действия окситоцина можно предположить, что антагонисты этого гормона могут быть использованы для предупреждения преждевременных родов, B.E. Evans et al., J. Med. Chem. 35, 3919 (1992), J. Med. Chem., 36, 3993 (1993). Соединения этого изобретения являются антагонистами пептидного гормона окситоцина и могут быть использованы для контролирования преждевременных родов.

Настоящее изобретение относится к новым трициклическим производным, которые обладают антагонистической активностью по отношению к V₁- и V₂-рецепторам и проявляют in vivo антагонистическую активность в отношении вазопрессина. Соединения также обладают антагонистической активностью для окситоциновых рецепторов.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, выбираемым из числа соединений общей формулы I



где Y представляет собой -(CH₂)_n-, где n = 0, 1;

A-B представляет собой



где m = 1, 2;

фрагмент



представляет собой: (1) конденсированный фенил, (2) 5-членное ароматическое (ненасыщенное) гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом S,

фрагмент



представляет собой 5-членное ароматическое (ненасыщенное) конденсированное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота, где D, E и F выбираются из числа атомов углерода или азота и где атомы углерода могут быть необязательно замещены заместителями, выбираемыми из атома галогена, -COCF₃,









-(CH₂)_q-OH,



-CHO, где q = 1; заместители R_b независимо друг от друга выбираются из -CH₃ или -C₂H₅;

заместитель R³ представляет собой фрагмент формулы



где заместитель Ar представляет собой остаток



где R⁵ и R⁷ независимо выбираются из атома водорода, низшего-(C₁-C₃)-алкила, низшей-(C₁-C₃)-алкоксигруппы и атома галогена;

заместитель R⁶ выбирается из:

(a) фрагментов формул







(C₁-C₄)-алкил, линейный или разветвленный.

(C₁-C₄)-алкил, линейный или разветвленный,

где циклоалкил определяется как C₆-циклоалкил,

заместители R_a независимо друг от друга выбираются из атома водорода, CH₃ или



q = 1;

R_b принимает значения, определенные выше;

R¹ и R² независимо друг для друга выбираются из атома водорода, низшего(C₁-C₃)-алкила, низшей(C₁-C₃)-алкоксигруппы и атома галогена;

(б) фрагмент формулы



где заместитель R_c выбирается из атома галогена, OH-группы,







где заместители R_a и R_b принимают определенные выше значения;

Ar" выбирается из фрагментов формулы





где W" является S,

заместитель R⁸ и R⁹ независимо друг от друга выбираются из атома водорода, низшего (C₁-C₃)алкила, -S-низшего-(C₁-C₃)-алкила, атома галогена, OH, -NO₂, -O-низшего (C₁-C₃)-алкила, CF₃;

заместитель R¹⁰ выбирается из числа атомов водорода, галогена, низшего (C₁-C₃)-алкила,

и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные формы.

Среди группы соединений, определенных формулой I некоторые подгруппы соединений являются наиболее предпочтительными. Наиболее предпочтительными являются такие соединения, где заместитель R³ представляет собой фрагмент



и заместитель Ar выбирается из фрагментов



где заместители R⁵, R⁶ и R⁷ принимают значения, определенные выше.

Особенно предпочтительными являются такие соединения, где заместитель R³ представляет собой фрагмент:



и заместитель Ar выбирается из фрагментов



где заместитель R⁶ представляет собой







линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный.

где циклоалкил определяется как C₃-C₆-циклоалкил,

заместители R_a и R_b принимают значения, определенные выше;

заместитель Ar" представляет собой фрагмент формулы



где заместители R⁵, R⁸ и R⁹ и W" принимают значения, определенные выше.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где заместитель Y представляет собой -(CH₂)_n- и n = 1; фрагмент A-B представляют собой



заместитель Ar представляет собой



где заместитель Ar представляет собой остаток формулы



где заместитель R⁶ представляет собой







линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный,

где циклоалкил определяется как C₆-циклоалкил; заместители R_a и R_b принимают значения, определенные выше; а заместитель Ar" выбирается из числа фрагментов формул



где заместители R⁵, R⁸ и R⁹ принимают значения, определенные выше.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, где заместитель представляет собой -(CH₂)_n- и n = 0 или 1; где остаток



представляет собой конденсированный фенил или тиофеновое кольцо; фрагмент A-B представляет собой



где m = 1, когда n = 1 одному, и m = 2, когда n = 0; D, E, F, заместители R¹, R², R⁴, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ принимают значения, определенные выше; заместитель R³ представляет собой остаток формулы



где заместитель Ar представляет собой остаток формулы



где заместитель R⁶ представляет собой







линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный,

где заместитель Ar" выбирается из группы остатков



где заместители W", R_a и R_b и циклоалкил принимают значения, определенные выше.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы



где фрагмент



выбирается из числа фенильного и тиофенового колец;

заместитель R³ представляет собой остаток



где заместитель Ar представляет собой остаток формулы



где заместитель R⁶ представляет собой







линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный,

где заместитель Ar" выбирается из группы остатков



где заместители R_a, R_b, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, циклоалкил и W" принимают значения, определенные выше,

заместитель R¹¹ выбирается из атома водорода, атома галогена,





-CHO-группы

Также предпочтительными соединениями являются соединения, имеющие формулы



где m = 1 или 2,

фрагмент



выбирается из фенильного и тиофенильного колец;

заместитель R³ представляет собой остаток формулы



где заместитель Ar представляет собой остаток формулы



где заместитель R⁶ представляет собой







линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный,

где заместитель Ar" выбирается из группы остатков



где заместители R_a, R_b, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, циклоалкил и W" принимают значения, определенные выше;

заместитель R¹¹ выбирается из атома водорода, атома галогена,



и -CHO-группы.

Более предпочтительными являются соединения формулы



где заместитель R³ представляет собой остаток формулы



где заместитель Ar представляет собой остаток формулы



где заместитель R⁶ представляет собой







линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный,

где циклоалкил определяется как C₆-циклоалкил,

заместитель R_a выбирается и атома водорода, -CH₃или -(CH₂)_qN(CH₃)₂;

Заместитель Ar" выбирается из группы остатков



где q, заместители R_a, R_b, R⁵, R⁷,R⁸, R⁹, R¹¹ и W" принимают зн чения, определенныевыше.

Также предпочтительными соединениями являются соединения, имеющиеформулу



где m= 1 или 2;

заместитель R³ представляет собой остаток формулы



где заместитель Ar представляет собой остаток ф рмулы



где заместитель R⁶ представляет собой







линейный или разветвленный,

линейный или разветвленный,

где циклоалкил определяется как C₆-циклоалкил,

заместитель R_a выбирае ся из атома водорода, -CH₃или -(CH₂)_qN(СH₃)₂;

и заместитель Ar" выбирается из группы остатков



где q, заместители R⁵, R⁷, R⁸, R⁹,R¹¹ и W" принимают значения, определ нные выше.

Соединения могут быть получены в соответствии со схемой 1 привзаимодействии трициклических производных формул 3a и 3b с замещенным илинезамещенным 4-нитробензоилхлоридом 4 с образованием промежуточныхсоединений 5a и 5b. Восстановление итрогруппы промежуточных соединений 5a и 5bприводит к 4-аминобензоильным производным 6a и 6b. Восстановлениенитрогруппы промежуточных соединений 5a и 5b может быть проведено в условияхкаталитического восстановления (водород-Pd/C, Pd/C-гидразин-этанол илив условиях химического восстановления (SnCl₂-этанол, Zn -уксусная кислота, TiCl₃), а также в подобных условиях, которые хорошоизвестны для превращения нитрогруппы в аминогруппу. Условия превращениянитрогруппы в аминогруппу выбираютс исходя из совместимости и сохранностидругих функциональных групп в молекуле.

Реакция соединений формулы 6a и 6b с ароилхлоридом илисоответствующими активированными карбоновыми кислотами в растворителе, таком какхлороформ, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, толуол и подобныерастворители, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин идиизопропилэтиламин или пиридин и аналогичные соединения, приводит ксоединениям 8a и 8b, которые являются антагонистами вазопрессина (схема 1, риложена в конце описания).

Взаимодействие трициклических производных формул 6a и 6b или скарбамоильным производным 9 или с изоцианатным производным 10 даетсоединения (схема 2) формул 11a и 11b, которые являются антагонистамивазопрессина формулы , где заместитель R⁶ представляет собой фрагментформулы



(схема 2 приложена в конце описания).

Взаимодействие трициклических производных формул 6a и 6b или сарилуксусными кислотами, активированными в виде хлорангидрида 12,смешан ого ангидрида или активированного другими известными реагентами, приводитк соединениям 13a и 13b (схема 3, приложена в конце описания).

Соединения форфулы I, где заместитель Y, фрагмент A-B, Z, изаместители R¹, R², и R³ прини ают значения, определенныевыше, а остаток Ar заместителя R³ (-COAr) представляет собойфрагмент



могут быть получены в соответствии со схемой 4 реакциейактивированного эфира индол-5-карбоновых кислот 14 с трициклическими производными a и 3b. Индол-5-карбоновые кислоты 14 могут быть активированы путемприготовления ангидрида, смешанного ангидрида или реакцией сдиэтилцианофосфонатом, N,N-карбонилдимидазолом или соответствующими пептиднымисопряженными реагентами. Например, производно 15 может быть получено привзаимодействии кислоты 14 с N, N-карбонилдиимидазолом в тетрагидрофуране;растворитель упаривают и полученное производное вводят в реакцию ссоединениями 3a и 3b при 100-120^oC без растворителя. С одной стороны,соединения 3 и 3b могут взаимодействовать с соединением 15 в растворителе,таком как толуол или ксилол, при температуре кипения. Активирующие реагентыдля индолилкислот 14 выбирают исходя из их совместимости с заместителемR⁴ и их реакционной способности по тношению к трициклическимпроизводным 3a и 3b в реакции образования вазопрессионовых антагонистов16a и 16b (схема 4, приложена в конце описания.)

Соединения формулы I, где заместитель Y, фрагмент A-B, Z изаместители R¹, R², и R³ принимают значения, определенныевыше, а остаток Ar заместителя R³ (-COAr) представляет собойфрагмент



где заместитель R⁶ представляет собой остаток формулы



могут быть получены в соответствии со схемой 5 путем пр вращения впервую очередь производных 8a и 8b промежуточные соединения 17a и 17b споследующим взаимодействием этих промежуточных соединений с азидомнатрия или лития с образованием продуктов 18a и 18b.(схема 5 приложена вконце описания.)

С другой с ороны, продукты 18a и 18b могут быть получены приреакции сочетания производных тетразола формулы 19 с трициклическимипроизводными 3a и 3b (схема 6). Тетразольные карбоновые кислоты активируют дляпроведения реакции сочетания с трициклическими соединен ями 3a и 3bреакцией с пептидными сопряженными реагентами, путем превращения их вхлорангидриды или смесевые ангидриды (схема 6 приложена в конце описания).

Альтернативным способом синтеза соединений настоящего изобретения, представленных формулой I где заместитель Y, фрагмент A-B, D, E, F и Zпринимают значения, описанные ранее, а заместитель R³представляет собой



заключается в сочетании арилкарбоновых кислот 20 с трициклическимипроизводными 3a и 3b с образованием соединений 2 a и 21b.

Для проведения реакции сочетания арилкарбоновые кислоты активируютпутем превращения их в хлорангидриды, бромангидриды или ангидриды илипервоначальной реакцией с такими активирующими реагентами, какN,N-дициклокарбодиимид, диэтилцианофосфо ат или соответствующий активирующийреагент "пептидного типа". Способ активирования кислот 20 для проведенияреакции сочетания с трициклическими производными 3a и 3b выбирается с учетомсовместимости реагентов с другими заместителями в молекуле. Выбранн мспособом является превращение алкилкарбоновых кислот 20 в соответствующийарилхлорид. Хлорангидриды арилкарбоновых кислот 22 могут быть полученыпо стандартным методикам, хорошо известным в данной области, например,реакцией с тионилхлоридом, оксалилхл ридом и другими подобнымиреагентами. Реакцию сочетания проводят в растворителе таком как галогенированныеуглеводороды, толуол, ксилол, тетрагирофуран, диоксан, в присутствиипиридина или третичного основания, такого как триэтиламин и т.д. (схема 7).С ругой стороны, арилхлориды 22, приготовленные из арилкарбоновыхкислот 20, могут реагировать с производными 3a и 3b в пиридине или без4-(диметиламино)пиридина.

В общем случае, когда арилкарбоновые кислоты 20 активируются спомощью N, N-карбонилдимид зола и другими активирующими агентами "пептидноготипа", требуется более высокая температура, чем при использованииароилхлоридов. Реакция может быть проведена в ксилоле с более высокойтемпературой кипения или без растворителя (100 - 150^oC) (схема и 8приложены в конце описания).

Исходные соединения 3a и 3b в приведенных выше схемах 1-7 могутбыть приготовлены следующим образом. В соответствии со схемой 8алкилирование гетероциклов строения 24 алкилирующим фрагментом, таким как 23,приводит к промежуточному соединению 25. Гетероцикл 24 может содержать -карбальдегидную функцию или - карбоксильную и/или эфирную функции, какэто показано на схеме 8. Когда промежуточное соединение 25 содержит -карбальдегидную группу, гидрирование на палл дий-на-угле приводит квосстановлению и замыканию цикла в одну стадию с образованием соединения29.

В производных 25, в которых присутствует - карбоксильная и/или- сложноэфирная функция, вначале выделяют промежуточное аминокислотноепроизводное 7, а затем проводят циклизацию. Циклизацию производных 27осуществляют при нагревании или путем активирования кислотной функции(27:R¹⁵=H). Циклические лактамы 28 обычно восстанавливаютсядибораном или алюмогидридом лития с образованием промежуто ного соединения 29.Реакция трициклических производных 29 с ароилхлоридами (ArCOCl), гдезаместитель Ar принимает определенные выше значения, приводит к диазепинам26.

Трициклические производные структурного типа 26 могут бытьполучены в соответствии со схемой 9. Формилирование соединения 32 в известныхусловиях, таких как, например, формилирование по Вильсмейеру, даетпромежуточные соединения 35, которые при восстановлении и циклизации образуюттрициклы 37.

Когда Z представляет собой конденсиро анную замещенную илинезамещенную фенильную группу, по этой методике получают пирроло-[1,2-a]хиноксалины 36. Производные 36 и 37 могут реагировать с ароилхлоридами(ArCOCl), где заместитель Ar принимает определенные ранее значения, или сзамещенным или езамещенным 4-нитробензоилхлоридом или с защитной для атомаазота группировкой, такой как бензилоксикарбонилхлорид, с образованиемсоединений 38 и 39. Соединения 38 и 39 могут взаимодействовать с хлором,бромом или с галогенирующими реагентами, такими к к N-хлорсукцинимид,N-бромсукцинимид и подобными соединениями, с образованием соединений 40 и41, где заместитель R¹⁷ представляет собой атом галогена.Производные 38 и 39 могут быть формилированы или ацетилированы с выделениемпродуктов 40 и 41, де заместитель R¹⁷ представляет собой CHO- или-COCH₃-группы. Галогенирование, формилирование и ацетилированиепроизводных 36 приводит к 1-замещенным пирроло-[1,2- a]хиноксалинам. Производные 38, 39, 40 и 41, где заместитель R¹⁶ пре ставляет собойзамещенную или незамещенную 4-нитробензоильную группу, восстанавливаются до4-аминобензоильных производных 42d и 43d, которые взаимодействуют среагентами Ar"COCl, Ar"CH₂ COCl или Ar"-N(R_b)COCl, гдезаместители Ar или R_b принимают определенные выше значения, собразованием трициклических диазепинов 44 и 45 (схема 9 приложена в концеописания).

Соединения настоящего изобретения, где заместитель R³представляет собой остаток формулы



а группа Ar пр дставляет собой остаток формулы



где заместитель R⁶ представляет собой остаток формулы



где заместители R_a, R⁵, R⁷ и Ar" принимаютзначения, определенные выше, могут быть получены в соответствии со схе ой10. Трициклические производные 46 и 47 взаимодействуют смонометилтерефталоилхлоридом 48 с образованием ароилированных метильных сложноэфирныхсоединений 49 и 50. Гидролиз метиловых сложных эфиров 49 и 50 приводит ккислотам 51 и 52, которые активирую ся для реакции сочетания путемпревращения в активированные сложные эфиры или превращения в хлорангидридыкислот 53 и 54. Реакция хлорангидридов кислот 53 и 54 с аминами формулы



где Ar" принимает определенные выше значения, приводит ксоедин ниям 55 и 56. (схема 10 приложена в конце описания).

Получение некоторых трициклических диазепинов, которые могут бытьиспользованы в качестве исходных материалов для синтеза соединенийнастоящего изобретения, представлено на схемах 8 и 9. Другие т ициклическиедиазепины получают в соответствии с имеющимся в литературе методиками,или по известным в данной области методикам, или по методикам, которыеописывают синтез конкретных известных трициклических диазепинов. Такиедиазепиновые циклические сис емы, представленные ниже, при обработке вусловиях, описанных в схемах 1 - 7, 9 и 10, дают соединения настоящегоизобретения.

Трициклическая диазепиновая циклическая система,10,11-дигидро-5H-имидазо[2,1-c]бензодиазепин,





где X = , OCH₃, -OCH₂C₆H₅;

Y = H, Cl, -OCH₃;

X, Y = O-CH₂-O-,

описана G. Stefancich, R. Silveatri, M. Artico, J. Het Chem. 30,529 (1993); та же циклическая система с заместителями в кольце описана G.Stefa cich, M. Artico, F. Carelli, R. Silveatri, G. deFeo, G. Mazzanti,I. Durando, M. Palmery, IL Farmaco, Ed. Sc., 40, 429 (1985).

Синтез9,10-дигидро-4H-фуро[2,3-e]пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-9-она





описан F. Povazunec, B . Decroix, J. Morel, J. Het. Chem. 29,1507, (1992), восстановление которого приводит к трициклическому гетероциклу9,10-дигидро-4H-фуро[2,3-e]пирроло[1,2-a][1,4]диазепину.

Трициклическая5,10-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]-бензодиазепиновая циклическая систе а описана L. Cecchi G. Filacchioni, J. Het. Chem.20, 871 (1983);



Синтез9-оксо-9,10-дигидро-4H-пирроло[1,2-a] тиено[2,3-e] -[1,4]диазепина описан A. Daich, B. Decroix, Bull. Soc. Chem. Fr 129, 360 (1992);





а его восстановл ние бор-диметилсульфидом дает 9,10-дигидро-4H-пирроло[1,2-e]тиено[2,3-e][1,4]диазепин.

A. Daich и B. Decroix описали также5-оксо-4,5-дигидропироло[1,2-a]тиено[3,2-e][1,4]диазепин





который при восстановлении дает4,5-дигидро-пирр ло[1,2-a]тиено[3,2-e] [1,4]диазепин.

B. Decroix и J. Morel в журнале J. Het. Chem., 28, 81 (1991)описали пирроло[1,2-a] тиено[3,2-e] [1,4] диазепин ипирроло[1,2-a]тиено[2,3-e][1,4] диазепин.

Восстановление водородом на палладии-на-угле ил химическоевосстановление такими реагентами, как цианоборгидрид натрия и уксусная кислотаприводит к дигидро-трициклическим гетероциклам



Синтез трициклической 1,5-бензодиазепиновой циклической системы,6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a] [1,5]бенз диазепина, описан F. Chimenti, S.Vomero, R. Giuliano & M. Artico, IR Farmaco, Ed. Sc., 32, 339 (1977).Аннелированные 1,5-бензодиазепины, содержащие 5-членные кольца,рассмотрены в обзоре A.Chimirri, R. Gitto, S. Grasso A. , M. Monforte, G. Romeo &M. Za pala, Heterocycles, 36, N 3, 604 (1993), также описана циклическаясистема - 6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепин.

Получение 5,6-дигидро-4H-[1,2,4]тиазоло[4,3-a][1,5]бензодиазепин-5-онов из 1,2-дигидро-3H-4-диметиламино-1,5-бенз диазепин-2-онов описаноM. DiBroccio, G. Roma, G. Grossi, M. Ghia, & F. Mattioli, Eur. J. Med.Chem. 26, 489 (1991). Восстановление5,6-дигидро-4H-[1,2,4] -триазоло[4,3-a][1,5]бензодиазепин-5-онов дибораном или гидридом лития приводит ктрициклическим 5,6 дигидропроизводным.

R²¹ = H, CH₃

Соединения настоящего изобретения и их получение могут бытьдополнительно проиллюстрированы следующими примерами, которые не должнырассматриваться как примеры, ограничивающие данно изобретение.

Пример 1. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2,3-дифторбензамид.

При перемешивании к раствору 0.350 г 2,3-дифторбензоилхлорида в 5мл метиленхлорида добавляют 0.346 мл триэтиламина. После перемеши ания втечение 3 мин добавляют 0.500 г10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [2,4]бензодиазепина и перемешивают в течение 72 ч.Реакционную массу фильтруют и твердый осадок промывают метиленхлоридом. Твердыйостаток откладывают. Объединенные фильтраты промывают водой, 2 н.раствором лимонной кислоты, 1 М раствором NaHCO₃ и рассолом. Реакционнуюсмесь сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме, получают100 г твердого продукта. Два твердых остатка объединяют и сушат.Получ ют 790 мг желаемого продукта в виде твердого соединения, т.пл. 252 -258^oC.

Пример 2. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-метоксибензамид.

К раствору 0.362 г 2-метоксибензоилхлорида в 5 мл метиленхлоридапр перемешивании при 0^oC добавляют 0.346 г триэтиламина. Послеперемешивания в течение 3 мин добавляют 0.500 г10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина и перемешивают в течение 18 чпри комнатной температуре. Реакционную месь разбавляют 45 млметиленхлорида и промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, 1 М растворомNaHCO₃ и рассолом, фильтруют через водный силикат магния иупаривают в вакууме. Получают твердый продукт, который очищаютперекристаллизацией из этилацетата и получают 0.430 г желаемого продукта в видекристаллического вещества, т. пл. 185 - 188^oC.

Пример 3. 2-Метил-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]бензамид.

К смеси 1.93 г 4-[(2-метилбензоил)амино] ензоилхлорида в 15 млметиленхлорида при 0^oC добавляют 1.13 мл триэтиламина, перемешивают втечение 3 мин и добавляют смесь 1.0 г10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиавзепина и 5 мл метиленхлорида. Охлаждающую баню снимают иприблизительно чер з 30 мин получают раствор. Реакционную смесь перемешиваютпри комнатной температуре в течение 48 часов и упаривают в вакууме.Остаток растворяют в 100 мл этилацетата, промывают водой, 2 н. растворомлимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рас олом. Раствор сушатсульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают 3.0 г остатка. 300 мгобразца остатка очищают тонкослойной хроматографией (элюент 10%-ныйэтилацетат-метиленхлорид), выделяют 160 мг требуемого продукта. Остальнойсырой продукт очищают быстрой хроматографией (элюент 10%-ный этилацетат вметиленхлориде), получают требуемый продукт, который затем кристаллизуютиз этилацетата, выделяют 800 мг требуемого соединения в виде белогокристаллического вещества, т. пл. 212 - 215^oC.

Приме 4. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4-] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2,5-дихлорбензамид.

К раствору 414.5 мг 2,5-дихлорбензоилхлорида в 5 мл метиленхлоридадобавляют 276 мкл триэтиламина, перемешивают в течение 3 мин при0^oC и добавляют 400 м г10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепина. Охлаждающую баню снимают и реакционную смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь упаривают ввакууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают вод й, 2 н.раствором лимонной кислоты, 1 М раствором NaHCO₃ и рассолом. Органическийслой сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме, остаток очищаюттонкослойной хроматографией (элюент этилацетат-гексан, 1: 1). Выделенныйостаток кристаллизуют из эт лацетата, выделяют 220 мг требуемого соединения ввиде белого кристаллического вещества, т.пл. 218 - 220^oC.

Пример 5. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-3-метил-2-тиофенкарбоксамид.

К раствору 318 мг 3-мети -2-тиофенкарбонилхлорида в 5 млметиленхлорида при 0^oC добавляют 346 мкл триэтиламина, перемешивают в течение3 мин и добавляют 500 мг 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепина. Охлаждающую баню снимают и реакционную см сьперемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесьупаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из этилацетата, получают 800 мгтвердого вещества. Твердое вещество растворяют в метиленхлориде, промываютводой, 2 н. раствором лимонной кисло ы, 1 М раствором NaHCO₃ ирассолом. Органический слой фильтруют через водный силикат магния, сушатсульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют изэтилацетата, получают 400 мг требуемого соединения в виде белого кристаллическогов щества, т.пл. 232 - 235^oC.

Пример 6. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2,4-дихлорбензамид.

К раствору 415 мл 2,4-дихлорбензоилхлорида в 5 мл метиленхлоридапри 0^oC добавляют 346 мкл триэтиламина, перем шивают в течение 3 мини добавляют 500 мг 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепина. Охлажденную баню снимают и реакционную смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь упаривают ввакууме, остаток астворяют в этилацетате, промывают водой, 2 н. растворомлимонной кислоты, 1М раствором NaHCO₃ и рассолом. Органическийслой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остатоккристаллизуют из этилацетата, выделяют 420 мг требуемого соединения в видекристаллического твердого вещества, т. пл. 210-212^oC.

Пример 7. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-хлорбензамид.

К раствору 347 мг 2-хлорбензоилхлорида в 5 мл метиленхлорида при0^oC д бавляют 346 мкл триэтиламина, перемешивают в течение 3 мин идобавляют 500 мг 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина. Охлаждающую баню снимают и реакционную смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов Смесь упаривают ввакууме, остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой, 2 н. растворомлимонной кислоты, 1М раствором NaHCO₃ и рассолом. Органическийслой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остатоккристаллизуют из етиленхлорида, выделяют 525 мг требуемого соединения ввиде белого кристаллического вещества, т. пл. 228-230^oC.

Пример 8. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-фторбензамид.

К раствору 317 мг 2-фторбензоилхл рида в 5 мл метиленхлорида при0^oC добавляют 346 мкл триэтиламина, перемешивают в течение 3 мин идобавляют 500 мг 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина. Охлаждающую баню снимают и реакционную смесьперемешивают при омнатной температуре в течение 18 часов. Смесь упаривают ввакууме, остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой, 2 н. растворомлимонной кислоты, 1М раствором NaHCO₃ и рассолом. Органическийслой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упари ают в вакууме, получают 620мг требуемого соединения в виде кристаллического твердого вещества, т.пл. 257-260^oC.

Пример 9. 3-Хлор-N-[4-(5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-бензацетамид.

Смесь 0,273 г 2-хлорфенилук усной кислоты (и ) перемешиваютпри комнатной температуре в течение 2 часов, упаривают в вакууме инесколько раз подвергают остаток дистилляции с толуолом. Остаток растворяютв 10 мл метиленхлорида, содержащего 0,26 мл триэтиламина и добавляют0,485 г 1 ,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение18 часов. Смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате,промывают водой, 1н. раствором соляной кисло ы, 1М растворомNaHCO₃ и рассолом. Органический слой сушат и упаривают, остаток очищаютбыстрой хроматографией (элюент этилацетат-гексан, 1: 1), получают требуемоесоединение в виде твердого вещества желтого цвета, т. пл. 99-103^oC.

Пример 0. 1-(2-Нитрофенил)-1H-пиррол-2-карбальдегид.

К раствору 3,76 г 1-(2-нитрофенил)пиррол в 20 млN,N-диметилформамида при 0^oC и перемешивании добавляют по каплям 3 мл хлорокисифосфора. Смесь перемешивают в течение 30 мин и выдерживают при 90^oC втечение 1 часа. По охлаждении до комнатной температуры смесь обрабатываютдробленым льдом и доводят pH до 12 2 н. раствором гидроксида натрия.Полученную суспензию фильтруют, промывают водой, сушат, получают 5,81 гтребуемого соединения в виде светло желтого вещества, т. пл. 119-122^oC.

Пример 11. 4,5-Дигидро-пирроло[1,2-а]хиноксалин.

К раствору 1,0 г 1-(2-нитрофенил)-1H-пиррол-2-карбальдегида в 40мл этилового спирта и 40 мл этилацетата в атмосфере аргона добавляют 40мг 10%-ного Pd/C. месь гидрируют под давлением 40 фунтов/кв. дюйм втечение 2 часов и фильтруют через кизельгур. Фильтрат упаривают в вакууме,остаток растворяют в эфире, обрабатывают гексаном, получают 0,35 гтребуемого соединения в виде твердого вещества бежевого цвета т. пл.108-110^oC.

Пример 12. 4-[(2-Метилбензоил)амино]бензойная кислота.

Смесь 43,42 г этил-4-аминобензоата и 40,8 г 2-метилбензоилхлоридав 150 мл метиленхлорида охлаждают на ледяной бане и по каплям добавляют26,56 г триэиламина. по оконч нии добавления смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение ночи, выливают в воду и органический слойотделяют. Органический слой промывают водой, 1н. соляной кислотой, 1Мраствором NaHCO₃ и сушат сульфатом натрия. Растворитель упариваю ввакууме, твердый остаток растирают с этилацетатом, фильтруют, получают 57г этил-4[(2-меnилбензоил)амино] бензоат в виде кристаллов, т. пл.110-115^oC. Смесь 50,7 г полученного соединения в 280 мл этилового спирта и55 мл 10 н. раствора NaOH кипятят в течение 5 мин. Смесь охлаждают докомнатной температуры, разбавляют 200 мл воды и подкисляют солянойкислотой до pH 1-2. Смесь фильтруют, осадок промывают водой, сушат, получают51 г требуемого соединения в виде белого кристаллического вещества, т.пл. 270-275^oC.

Пример 13. 4-[(2-Метилбензоил)амино]бензоилхлорид.

Смесь 10.3 г 4-[(2-метилбензоил)аминобензойной кислоты и 32 млтионилхлорида кипятят в течение 1,5 часа и упаривают в вакууме. К остаткудобавляют толуол и упаривают растворитель в вакууме. Добавляют толуол,захолаживают и фильтруют, получают требуемое соединение в виде твердоговещества желтого цвета, т. пл. 135-141^oC.

Пример 14. 2-Метил-N-[4-(пирроло[1,2-а] хиноксалин-5(4H)-илкарбонил)фенил]бензамид.

Смесь 0,51 г 4 [(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорид и 0,36 г1,1"-карбонилдиимидазола в 6 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 0,17 г4,5-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалина и кипятят в течение 60 часо . Смесьупаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, 1н.соляной кислоты, 1М раствором NaHCO₃, сушат сульфатом натрия ифильтруют через водный силикат магния. Растворитель упаривают в вакууме,остаток хроматографируют (э юент этилацетат-гексан, 1: 2), получают 0,14 гтребуемого продукта в виде белого твердого вещества, т. пл.206-207^oC. Масс-спектр (ХИ - химическая ионизация) : 408 (MH⁺).

Таблица I

Соединения примеров 15-37 получены по методике пример 14 сиспользованием соответствующего замещенного ароилхлорида (см. в концетекста).

Пример 38. N-(2-Нитробензоил)пиррол-2-карбальдегид.

К раствору 5,6 г 2-пирролкарбальдегида в 40 мл тетрагидрофуранапри охлаждении на ледяной бане добавляют 2,4 г 60%-ного гидрида натрия вминеральном масле, при этом температура увеличивается до 40^oC. Смесьперемешивают в течение 20 мин и добавляют по каплям раствор 11,0 г2-нитробензоилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана в течение 20 мин. Смесьперемешивают пр охлаждении в течение 45 мин, выливают в ледяную баню с эфироми фильтруют. Двухфазный фильтрат разделяют, эфирный слой сушат,упаривают в вакууме, получают 10 г темного сиропообразного остатка, который длякристаллизации растирают с этанолом. Осадок от ильтровывают, промываютэфиром и сушат, получают 3,2 г твердого вещества, т. пл. 95-99^oC.

Пример 39.10,11-Дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-5-он.

Смесь 1,5 г N-(2-нитробензоил)пиррол-2-карбальдегида в 50 млэтилацетата, 2 капель к нцентрированной соляной кислоты и 0.3 г 10%-ного Pd/Cвстряхивают в аппарате Парра в атмосфере водорода в течение 1.75 часа.Смесь фильтруют, добавляют 0.4 г 10%-ного Pd/C и встряхивают в аппаратеПарра в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционну смесьфильтруют через кизельгур, фильтрат упаривают в вакууме, получают 1.0 г желтогомасла. Остаток очищают тонкослойной хроматографией (элюентэтилацетат-гексан, 4: 1), получают 107 мг требуемого соединения в виде маслообразноготвердого вещества.

ример 40.2-Метил-N-[4-[(5-оксо-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин- 10(11H)-ил)карбонил]фенил]бензамид.

К раствору 107 мг10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин- 5-она и 0.084 мл триэтиламина в 3 мл метиленхлорида при перемешиваниидобав яют 165 мг 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида и продолжаютперемешивание в течение 6 часов. Смесь упаривают в вакууме, остатокочищают тонкослойной хроматографией (элюент гексан-этилацетат, 7:3), получаюттребуемое соединение в виде пены.

Приме 41. N-[4-(3-Хлор-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

К суспензии 211 мг2-метил-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин- 10(11H)-илкарбонил)фенил] бензамида в 5 мл тетрагидрофуране приохлаждении на водн -ледяной бане добавляют 67 мг N-хлорсукцинимида иперемешивают при охлаждении в течение 10 мин. Охлаждение снимают и смесьперемешивают еще 2.25 часа. Реакционную смесь выливают в воду со льдом иэкстрагируют эфиром. Органический слой сушат и упаривают вакууме, получаютпену, которую кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, выделяют 157 мгтребуемого соединения в виде розово-оранжевого твердого вещества, т.пл.185-187^oC.

Пример 42. 2-Метил-N-[4-(1-хлорпирроло[2,1-a]хиноксалин-5(4H)-илкарбоил фенил]бензамид.

К суспензии 5 ммоль 2-метил-N-[4-(пирроло[2,1-a]хиноксалин-5(4H)-илкарбоил)фенил]бензамида в 5 мл тетрагидрофурана, охлажденной смесьювода-лед, добавляют 5.5 ммоль N-хлорсукциамида с последующимперемешиванием при охлаждении в тече ие 10 мин. Охлаждающую баню убирают иперемешивание продолжают в течение 2.25 ч. Реакционную массу выливают в смесьвода-лед и экстрагируют эфиром. Органический слой сушат и концентрируют ввакууме, получают желаемый продукт в виде твердого вещества. Таблица II

Соединения примеров 43-48 получены по методике примера 42 (см. вконце текста).

Пример 49. 3-Хлор-10,11-дигидро-10-(4-нитробензоил-5H-пирроло[2,1-c] [1,4]-бензодиазепин.

К охлажденному смесью воды и льда раствору 250 мг10,11-диг дро-10-(4-нитробензоил-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] -бензодиазепина в 6 млтетрагидрофурана добавляют 100 мг N-хлорсукцинимида. Реакционную массуперемешивают при охлаждении в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение2 ч. Реакционную массу выливают в ледяную воду, перемешивают в течение 5ч и экстрагируют эфиром. Органический слой сушат и упаривают в вакууме,получают 0.2 г желтой пены. При растирании с этанолом получают 66 мгжелаемого продукта в виде желтого твердого соединения, т.пл.119-125^oC.

Пример 50. 3-Хлор-10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил-5H-пирроло[2,1-c] [1,4]-бензодиазепин.

Смесь 1 ммоль 3-хлор-10,11-дигидро-10-(4-нитробензоил-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] -бензодиазепина, 2.5 ммоль безводного гидразина, 50 мгпалладия-на-угле и 1 мл этилового спирта кипятят в течение 1.5 ч. Смесьфильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют досуха, получаютжелаемый продукт в виде твердого вещества.

Пример 51. N-[4-(3-Хлор-5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-10(11H)-илкарбони )фенил-2-метилбензамид.

Смесь 1 ммоль 3-хлор-10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] -бензодиазепина, 2 ммоль триэтиламина и 1.1 ммоль2-метилбензоилхлорида в 8 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температурев течение ночи. Смесь промывают водой, 1 М раствором NaHCO₃ исушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме и получают твердыйпродукт, который перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан,получают кристаллическое соединение, т.пл. 185-187^oC.

Таблица III

Соединения примеров 52-76 получены по методике примера 51 сиспользованием соответствующих замещенных ароилхлоридов (см. в конце текста).

Пример 77. 1-(2-Нитробензил)-2-пирролкарбальдегид.

К 5.56 г 60%-ного гидрида натри в минеральном масле, промытым трираза гексаном, в атмосфере аргона добавляют 300 млN,N-диметилформамида. Реакционную массу охлаждают ледяной баней и медленно добавляют 13.2 гпиррол-3-карбальдегида. Реакционная масса становится раствором и еедополнит льно перемешивают в течение 10 мин. При перемешивании медленнодобавляют 30.0 г 2-нитробензилбромида. По окончании добавления реакционнуюмассу перемешивают в течение 30 мин, ледяную баню убирают и перемешиваютпри комнатной температуре еще 24 ч. N,N-Ди етилформамид концентрируют ввакууме, получают остаток, который перемешивают с ледяной водой втечение 1 ч. Полученный твердый продукт собирают, сушат на воздухе, затем ввакууме и получают 30.64 г желаемого продукта в виде желтовато-коричневоготвердого продукта, т. пл. 128 - 132^oC.

Пример 78. 10,11-Дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

Смесь 30.6 г 1-(2-нитробензил)-2-пирролкарбальдегида и 3.06 г10%-ного Pd/C в 400 мл этилацетата и 400 мл этилового спирта гидрируют втечение 18 ч. Реакционную массу фильтруют через диатомовую землю, фильтратобрабатывают активированным углем и фильтруют через диатомовую землю.Фильтрат концентрируют в вакууме, получают остаток, который растворяют вметиленхлориде, содержащем этиловый спирт. Раство пропускают черезпрокладку с силикагелем и прокладку промывают раствором гексан-этилацетат,7:1, получают 16.31 г желаемого продукта в виде твердого вещества, т.пл.145 - 148^oC.

Пример 79. 10,11-Дигидро-10-(4-нитробензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4 бензодиазепин.

К раствору 3.3 г 10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепина в 50 мл метиленхлорида в атмосфере азота добавляют 5.0 млтриэтиламина и охлаждают реакционную массу ледяной баней. Затем по каплям добавляютраствор 4.0 г 4-нитробе зоилхлорида в 20 мл метиленхлорида. Поокончании добавления ледяную баню убирают и реакционную массу перемешивают прикомнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляют ввакууме, получают остаток, который растворяют в этилацетате. Раствор ромываютводой, 1 н. раствором соляной кислоты, NaHCO₃, рассолом, сушатсульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, получаюттвердый продукт, который растворяют в метиленхлориде, пропускают черезсиликагель и промывают этилацет том. Объединенные фильтраты концентрируютв вакууме, получают 5.3 г желаемого продукта в виде желтого твердогосоединения, т. пл. 188 - 190^oC.

Пример 80. 10,11-Дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

Смесь 2.00 г 10 11-дигидро-10-(4-нитробензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4] бензодиазепин в 15 мл этилового спирта и 15 мл этилацетата,содержащих 0.2 г 10%-ного Pd/C, гидрируют в течение 5 ч. Реакционную массуфильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют в вакуу е, твердыйостаток растворяют в метиленхлориде, пропускают через силикагель ипромывают смесью этилацетат-гексан, 3: 1. Фильтрат концентрируют в вакууме,получают 1.5 г желаемого продукта в виде желтого твердого вещества, т. пл.166 - 168^oC.

Приме 81. 10,11-Дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

К раствору 21.58 г 10,11-Дигидро-10-(4-нитробензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина в 325 мл этилацетата добавляют 2.15 г 10%-ногоPd/C и 5.16 г гидразина, а затем п ремешивают и кипятят в течение 15 ч.Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через диатомовую землю.Фильтрат концентрируют в вакууме и полученный твердый остаток растворяютв метиленхлориде и пропускают через подложку с силикатом магния.Фильтрат упаривают в вакууме, получают 19.2 г желаемого продукта в видежелтовато-коричневого твердого вещества. Твердый продукт очищают быстройхроматографией с использованием в качестве элюента смеси этилацетат-гексан,7:1, получают 17.97 г желаемого продукта, т. пл. 166 - 168^oC.

Пример 82. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10,(11H)-илкарбонил)фенил]-3-хлорбензо[b]тиофен-2-карбамид.

К раствору 0.440 г 3-хлоробензо[b]тиофен-2-карбонилхлорида в 10 млметиленхлорида при перемешивании добавл ют 0.33 мл триэтиламина. Послеперемешивания в течение 15 мин добавляют 0.485 г10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)- 5H-пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепина и перемешивают втечение 18 ч. Реакционную массу промывают водой, 1 н. раствором солянойкислоты, NaHC ₃ и рассолом. Реакционную смесь сушат сульфатом натрия,фильтруют и упаривают в вакууме, получают твердый продукт, которыйочищают быстрой хроматографией, элюент этилацетат : гексан, 1: 1, получают 0.49г твердого продукта, т. пл. 220 - 222^oC. 2 Пример 83. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2,3-диметилбензамид.

К раствору 0.320 г 2,3-диметилбензоилхлорида в 10 млметиленхлорида добавляют 0.33 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 15 миндобавля т 0.485 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепина и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесьпромывают водой, 1 н. раствором соляной кислоты, NaHCO₃ и рассолом.Реакционную массу сушат сульфатом натрия, фильтр ют и упаривают в вакууме.Получают твердый продукт, который очищают быстрой хроматографией сиспользованием смеси этилацетат : гексан, 1:1. Получают 0.93 г твердогосоединения, т.пл. 168 - 170^oC.

Пример 84. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазе ин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-этоксибензамид.

К раствору 0.362 г 2-этоксибензоилхлорида в 5 мл метиленхлоридапри 0^oC и при перемешивании добавляют 0.346 г триэтиламина. Послеперемешивания в течение 3 мин добавляют 0.500 г10,11-дигидро-10-(4- минобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепина и перемешивают в течение 72 чпри комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 45 млметиленхлорида и промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, NaHCO₃и рассолом. Реакционную массу ушат сульфатом натрия, фильтруют иупаривают в вакууме. Получают твердый продукт, который очищают быстройхроматографией с использованием смеси этилацетат : гексан, 1:1. Получают 0.890г твердого соединения, которое перекристаллизовывают из этилацетата. олучают 0.540 г желаемого продукта, т. пл. 160 - 176^oC.

Пример 85. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-(метилтио)бензамид.

К раствору 0.364 г 2-(метилтио)бензоилхлорида в 5 млметиленхлорида при перемешива ии и при 0^oC добавляют 0.346 г триэтиламина.Перемешивают в течение 3 мин и добавляют 0.500 г10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)- 5H-пирроло[2,1][1,4]бензодиазепина и перемешивание продолжают втечение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную масс разбавляют 45 млметиленхлорида и промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты,NaHCO₃ и рассолом. Реакционную массу затем сушат сульфатом натрия,фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый продукт, который очищаютбыстрой хроматографи й с использованием смеси этилацетат-гексан, 1: 1.Получают твердый продукт, который кристаллизуют этиловым спиртом.Выделяют 0.480 г желаемого соединения в виде белого твердого продукта, т. пл.171 - 174^oC.

Пример 86. 3-Метилбензо[b]тиофен-2-ацет лхлорид.

Смесь 2.0 г 3-метилбензо[b]тиофен-2-уксусной кислоты и 19.4 млтионилхлорида кипятят в течение 1 ч. Упаривают летучие компоненты ввакууме, полученный остаток конецентрируют в толуоле три раза, сушат в вакууме.Получают 2.25 г желаемого сое инения.

Пример 87. N-[4-(5H-Пирроло[2,1] [1,4] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-3-метилбензо[b]тиофен-2-ацетамид.

К раствору 0.445 г 3-метилбензо[b]тиофен-2-ацетилхлорида в 5 млметиленхлорида при перемешивании и при 0^oC добавляют 0.3 6 гтриэтиламина. Перемешивают 3 мин и добавляют 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1] [1,4] бензодиазепина и перемешивание продолжают в течение72 ч при комнатной температуре. Добавляют еще 0.445 г3-метилбензо[b]тиофен-2-ацетилхлорида, 0.346 г триэтиламина и 30 мг диметиламинопиридина иполученную массу перемешивают 18 ч. Реакционную массу разбавляют 45 млметиленхлорида и промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты,NaHCO₃ и рассолом. Реакционную массу затем сушат сульфатом нат ия,фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый продукт, который очищаютбыстрой хроматографией с использованием смеси этилацетат-гексан, 1:1.Выделяют 0.320 г желаемого соединения в виде желтой пены.

Пример 88. 4-Хлор-2-метоксибензоилхлорид. 2 Раствор 2.0 г 2-хлор-о-анизиновой кислоты в 22 мл тионилхлоридакипятят в течение 1 ч. Упаривают летучие компоненты в вакууме, полученныйостаток концентрируют в толуоле три раза, сушат в вакууме. Получают 2.0г желаемого соединения.

Пример 89. N [4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-4-хлор-2-метоксибензамид.

К раствору 0.406 г 4-хлор-2-метоксибензоилхлорида в 5 млметиленхлорида при перемешивании и при 0^oC добавляют 0.346 г триэтиламина.Перемешивают 3 мин и добавляют 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепина и перемешивание продолжают в течение 18 чпри комнатной температуре. Добавляют еще 0.406г4-хлор-2-метоксибензоилхлорида и 0.346 г триэтиламина перемешивают 2 ч. Реакционн ю массуразбавляют 45 мл метиленхлорида и промывают водой, 2 н. раствором лимоннойкислоты, NaHCO₃ и рассолом. Реакционную массу затем сушат сульфатомнатрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый продукт,который очищают быстрой хрома ографией с использованием смесиэтилацетат-гексан, 1: 1, получают твердый продукт, который кристаллизуют из этилацетата. Выделяют 0.320 г желаемого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. 222- 224^oC.

Пример 90. 2-(Трифторметил)бензоилхлорид. 2 Раствор 2.0 г о-трифторметилбензойной кислоты в 21 млтионилхлорида кипятят в течение 1 ч. Упаривают летучие компоненты в вакууме,полученный остаток концентрируют в толуоле три раза, сушат в вакууме. Получают2.1 г желаемого соединения.

Пример 91 N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-(трифторметил)бензамид.

К раствору 0.413 г 2-(трифторметил)бензоилхлорида в 5 млметиленхлорида при перемешивании и при 0^oC добавляют 0.346 г триэтиламина.Перемешивают 3 ми и добавляют 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1c][1,4]бензодиазепина и перемешивание продолжают в течение 18 чпри комнатной температуре. Реакционную массу разбавляют 50 мл этилацетатаи промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, N HCO₃ ирассолом. Реакционную массу затем сушат сульфатом натрия, фильтруют иупаривают в вакууме. Получают твердый продукт, который кристаллизуют изэтилацетата. Получают 0.5 г твердого продукта, который растворяют вметиленхлориде и пропускают че ез слой водного силиката магния. Фильтрат упариваютв вакууме, получают твердый остаток, который кристаллизуютэтилацетатом. Выделяют 0.210 г желаемого соединения в виде белых кристаллов, т. пл.226 - 228^oC.

Пример 92. 2-Метилфенилацетилхлорид. 2 Раствор 2.0 г о-толилуксусной кислоты в 27 мл тионилхлоридакипятят в течение 1 ч. Упаривают летучие компоненты в вакууме, полученныйостаток концентрируют в толуоле три раза, сушат в вакууме. Получают 2.1 гжелаемого соединения в виде светло-коричне ого масла.

Пример 93. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-метилфенилацетамид.

К раствору 0.334 г 2-метилфенилацетилхлорида в 5 мл метиленхлоридапри перемешивании и при 0^oC добавляют 0.346 г триэтиламина.П ремешивают 3 мин и добавляют 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепина и перемешивание продолжают в течение 72 ч прикомнатной температуре. Реакционную массу разбавляют 45 мл метиленхлорида ипромывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, NaHCO₃ ирассолом. Реакционную массу затем сушат сульфатом натрия, фильтруют черезслой водного силиката магния и упаривают в вакууме. Получают твердыйпродукт, который очищают быстрой хроматографией с использованием в качествеэ юента смеси этилацетат-гексан, 1:1, получают твердый продукт, которыйкристаллизуют этилацетатом. Выделяют 0.385 г желаемого соединения в видебелых кристаллов, т. пл. 198 - 200^oC.

Пример 94. 10,11-Дигидро-10-(3-метил-4-нитробензоил)-5H-пирроло 2,1-c] [1,4]бензодиазепин.

Смесь 1.81 г 3-метил-4-нитробензойной кислоты и 1.25 гтионилхлорида в 75 мл хлороформа кипятят в атмосфере аргона в течение 48 ч. Летучиекомпоненты удаляют в вакууме до остатка, который упаривают несколькораз в вакууме с толуолом. Полученный остаток частично растворяют вметиленхлориде и отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, получают 1.47 гжелаемого хлорангидрида кислоты. Смесь 1.36 г хлорангидрида, 0.90 гN,N-диизопропиламина и 1.25 г10,11-Дигидро-5H-пирроло[ ,1-c][1,4]бензодиазепина в 25 мл метиленхлорида выдерживают при комнатной температуре втечение 8 ч. К реакционной массе добавляют воду, органический слой отделяюти сушат сульфатом натрия, фильтруют и добавляют к кипящему фильтратугексан. Получают 1.4 г желаемого соединения в виде кристаллов, т. пл. 246- 248^oC.

Пример 95. 10,11-Дигидро-10-(4-амино-3-метилбензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин.

Смесь 1,22 г 10,11-Дигидро-10-(3-метил-4-нитробензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазе ина, 0.2 г 10%-ного Pd/C и 0.35 г безводногогидразина в 50 мл абсолютного этилового спирта нагревают на паровой бане втечение 1 ч. Реакционную массу фильтруют горячей через диатомовую землю иупаривают в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют смесь метиленхлорид-гексан, получают 0.95 г желаемого соединения в виде кристаллов, т.пл. 232 - 234^oC.

Пример 96. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)-2-метилфенил]-2-метилбензамид.

Раствор 0,83 г 10,11-дигидро-10-(4-ам но-3-метилбензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина, 0.5 г N,N-диизопропиламина и 0.6 г2-метилбензоилхлорида в 5 мл метиленхлорида перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 18 ч. Реакционную массу промывают водой, органический слойсушат сул фатом натрия и пропускают через слой водного силиката магния.К фильтрату при кипении добавляют гексан, получают 0.75 г твердогопродукта, который кристаллизуют смесью метиленхлорид-гексан. Выделяют 0.61 гжелаемого соединения, т. пл. 125 - 130^oC. 2 Таблица IV

Соединения примеров 97-115 получены по методике примера 96 сиспользованием соответствующего замещенного ароилхлорида (см. в концетекста).

Пример 116.10,11-Дигидро-10[4-[[[(2-метилфенил)аминокарбонил] амино] - бензоил]-5H-пирроло[2 1-c][1,4]бензодиазепин.

Смесь 0.93 г 10,11-Дигидро-10-(4-амино-3-метилбензоил)-5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепина и 0.37 г о-толилизоцианата в 50 млтетрагидрофурана кипятят в атмосфере аргона в течение 24 ч. Летучие компонентыупаривают в вакуум , получают остаток, который растворяют в метиленхлоридеи пропускают через слой водного силиката магния. К фильтрату при кипениидобавляют гексан, получают 0.68 г желаемого соединения в видекристаллов, т. пл. 155 - 158^oC.

Пример 117. N-[4-(5H-П рроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-1H-индол-5-карбоксамид.

К раствору 0.319 мг индол-5-карбоновой кислоты в 5 млтетрагидрофурана в атмосфере аргона и при охлаждении ледяной баней добавляют 418.4мг 1,1"-карбонилдиимидазола. О лаждение убирают и реакционную массуперемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компонентыупаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в 3 мл ксилола идобавляют 500 мг10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бе зодиазепина и выдерживают при 120^oC в течение 18 ч. Летучие компонентыупаривают в вакууме и полученный остаток распределяют между 40 млэтилацетата и водой. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния иупаривают в вакууме. Полученный остато очищают хроматографированием напрепаративных пластинах, элюент этилацетат-гексан, 1:1. Выделяют 140 мгжелаемого соединения в виде оранжевого твердого вещества, т. пл. 130 -170^oC.

Пример 118. 1-(о-Нитробензил)-имидазол-2-карбальдегид.

Нав ску гидрида натрия на 2.0 г (60% в масле) промывают два разапентаном. К остатку в атмосфере аргона добавляют 110 млN,N-диметилформамида. При перемешивании и внешнем охлаждении добавляют 4.80 г2-имидазолкарбальдегида и охлаждение прекращают. При небол шом внешнем нагреванииполучают желтый раствор. Реакционную массу охлаждают льдом и добавляют10.8 г 2-нитробензилбромида. Полученную реакционную массу перемешивают при0^oC в течение 18 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, получаютостаток, котор й перемешивают с ледяной водой, фильтруют и осадок нафильтре хорошо промывают водой и сушат при отсасывании. Получают 10.9 гжелаемого соединения в виде твердого продукта, т. пл. 141 - 144^oC;MH⁺ 232.

Пример 119. 10,11-Дигидро-5H-имидазо 2,1-c][1,4]бензодиазепин.

В 150 мл горячего этилового спирта растворяют 5.0 г1-(о-нитробензил)-имидазол-2-карбальдегида, полученный раствор охлаждают до комнатнойтемпературы и фильтруют. Фильтрат добавляют к 0.5 г 10%-ного Pd/C исмесь гидрируют п и давлении 48 фунтов/кв. дюйм в течение 4 ч. Добавляют еще0.5 г 10%-ного Pd/C и смесь гидрируют при давлении 65 фунтов/кв. дюйм втечение 25 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю и осадок нафильтре промывают этилацетатом. Фильтрат упаривают в ваку ме и полученныйостаток растворяют в метиленхлориде, обрабатывают активированным углем,фильтруют через диатомовую землю, к фильтрату при кипении добавляют гексан.Получают 1.86 г желаемого соединения в виде кристаллического твердогопродукта, т. пл. 164 - 170^oC.

Пример 120. 10,11-Дигидро-5H-имидазо[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

К суспензии 4 ммоль алюмогидрида лития в 20 мл безводноготетрагидрофурана добавляют 1 ммоль раствора10,11-Дигидро-11-оксо-5H-имидазо[2,1-c][1,4] бензодиазепина и получ нную смесь кипятят в течение 24 ч иохлаждают до 0^oC. К смеси по каплям добавляют 0.12 мл воды и 6 мл 1 н.раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и растворительупаривают, получают желаемое соединение в виде твердого продукта. П слеперекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получаюткристаллический продукт, т. пл. 164 - 170^oC.

Пример 121. N-[4-(5H-имидазо[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

К смеси 1.37 г (5 ммоль) 4-[(2-метил ензоил)амино]бензоилхлорида в15 мл метиленхлорида, охлажденной до 0^oC, добавляют 1.5 млтриэтиламина. Перемешивают 3 мин и добавляют 5 ммоль 10,11-дигидро-5H-имидазо[2,1-c][1,4]бензодиазепина в 5 мл метиленхлорида. Охлаждение убирают иприблизитель о через 30 мин получают раствор. Реакционную массуперемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и летучие компоненты упариваютв вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой, 2н. раствором лимонной кислоты и рассолом. Раст ор сушат сульфатомнатрия и концентрируют в вакууме. Получают желаемое соединение в видетвердого продукта.

Пример 122. 10,11-Дигидро-10-(4-нитробензоил)-5H-имидазо[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

К раствору 10 ммоль10,11-дигидро-5H-имидазо[2,1-c][1, ]бензодиазепина в 50 мл метиленхлорида в атмосфере аргона добавляют 15 ммольтриэтиламина с последующим охлаждением ледяной баней. Затем по каплямдобавляют раствор 10 ммоль 4-нитробензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида. Поокончании добавления охлаждени убирают и реакционную массу перемешивают прикомнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты упаривают ввакууме, получают остаток, который растворяют в этилацетате. Растворпромывают водой и рассолом. Органический слой сушат сульфатом натрия,ф льтруют и упаривают в вакууме. Полученный твердый остаток очищают быстройхроматографией и выделяют желаемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 123. 10,11-Дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-имидазо[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

Смесь 5 ммоль 0,11-дигидро-10-(4-нитробензоил)-5H-имидазо[2,1-c][1,4]бензодиазепина в 10 мл этилового спирта и 10 мл этилацетата с 0.2 г10%-ного Pd/C гидрируют в течение 5 ч в аппарате Парра при давленииводорода 35 фунтов/кв. дюйм. Реакционную массу фильтруют чере слойдиатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме, получают твердый продукт,который очищают быстрой хроматографией. Получают желаемое соединение.

Пример 124. 10,11-Дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-имидазо[2,1-c] [1,4] бензодиазепин.

К раств ру 5 ммоль 10,11-дигидро-10-(4-нитробензоил)-5H-имидазо[2,1-c] [1,4]бензодиазепина в 100 мл этилового спирта добавляют 0.5 г10%-ного Pd/C и 10 ммоль гидразина с последующим кипячением в течение 3 ч.Реакционную массу фильтруют через диатомовую землю. Ф льтрат упаривают ввакууме и полученный остаток растворяют в метиленхлориде и пропускаютчерез слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют в вакууме иполученный остаток очищают быстрой хроматографией. Выделяют желаемоесоединение в виде твердог вещества.

Пример 125. N-[4-(5H-имидазо[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

К раствору 1 ммоль 2-метибензолилхлорида в 10 мл метиленхлоридапри перемешивании добавляют 1.5 ммоль триэтиламина. Перемешивают 15 мин идобавляют 1 ммоль 1,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-имидазо[2,1-c][1,4]бензодиазепина и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч.Реакционную массу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом натрия, фильтруюти фильтрат упаривают в вакууме. Полу ают твердый остаток, которыйочищают быстрой хроматографией и выделяют желаемое соединение в виде твердоговещества.

Таблица V

Соединения примеров 126-150 получены по методике примера 125 сиспользованием соответствующего замещенного ароилхлорид (см. в концетекста).

Пример 151. N-[4-(7-хлор-5H-имидазо[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

По методике, аналогичной методике примере 125, смесь 1 ммоль7-хлор-10,11-дигидро-5H-имидазо[2,1-c] [1,4] бензодиазепин , 1.1 ммоль4-[(2-метилбензоил)] аминобензоилхлорида и 1.5 ммоль триэтиламина в 10 млметиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и послеобработки получают желаемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 152. N-[4-(7-мет кси-5H-имидазо[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

По методике, аналогичной методике примера 125, смесь 1 ммоль7-метокси-10,11-дигидро-5H-имидазо[2,1-c] [1,4] бензодиазепина, 1.1 ммоль4-[(2-метилбензоил)] аминобензои хлорида и 1.5 ммоль триэтиламина в 10 млметиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и послеобработки получают желаемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 153. N-[4-(7,8-метилендиокси-5H-имидазо[2,1-c] [1,4] бензодиа епин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

По методике, аналогичной методике примера 125, смесь 1 ммоль7,8-метилендиокси-10,11-дигидро-5H-имидазо[2,1-c] [1,4] бензодиазепина, 1.1ммоль 4-[(2-метилбензоил)] аминобензоилхлорида и 1.5 ммоль триэти амина в10 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 3 чи после обработки получают желаемое соединение в виде твердоговещества.

Пример 154. 4,5-Дигидро-5-(4-нитробензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин.

К раствору 5 ммоль 4,5 дигидро-пирроло[1,2-a]хиноксалина в 50 млметиленхлорида в атмосфере аргона добавляют 10 ммоль триэтиламина споследующим охлаждением ледяной баней. Затем по каплям добавляют раствор 5ммоль 4-нитробензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида. По окончаниидоба ления ледяную баню убирают и реакционную массу перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, получаютостаток, который растворяют в этилацетате. Полученный раствор промываютводой, 1 н. раствором соляной кис оты, NaHCO₃ и рассолом. Смесьсушат сульфатом натрия, фильтруют упаривают в вакууме, получают твердыйпродукт, который очищают быстрой хроматографией. Выделяют желаемоесоединение (из этилацетата) в виде твердого вещества, т.пл. 174 - 178^oC. 2 Пример 155. 4,5-Дигидро-5-(4-аминобензоил)пирроло[1,2-a] хиноксалин.

Смесь 1 ммоль 4,5-дигидро-5-(4-нитробензоил)пирроло[1,2-a]-хинокслина в 10 мл этилового спирта и 10 мл этилацетата с 0.2 г 10%-ного Pd/Cгидрируют в течение 5 ч. Реакционную ма су фильтруют через слойдиатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме, получают твердый продукт,который очищают быстрой хроматографией и выделяют желаемое соединение,т.пл. 225 - 228^oC.

Пример 156. 4,5-Дигидро-5-(4-аминобензоил)пирроло[1,2 a]хиноксалин.

К раствору 1 ммоль 4,5-дигидро-5-(4-нитробензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалина в 20 мл этилового спирта добавляют 0.2 г 10%-ного Pd/C и 2.5ммоль гидразина и затем перемешивают и кипятят в течение 2 ч. Горячуюреакционную массу фильтруют ерез диатомовую землю, осадок на фильтрепромывают горячим хлороформом и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученныйостаток растирают с этилацетатом и фильтруют, получают желаемоесоединение в виде кристаллического вещества, т.пл. 225 - 228^oC.

Пример 157. N-[4-(Пирроло[1,2-a] хиноксалин-5(4H)-илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

К раствору 1.5 ммоль 2-метилбензоилхлорида в 10 мл метиленхлоридапри перемешивании добавляют 3 ммоль триэтиламина. Перемешивают в течение15 мин и добавляют 1.5 м оль4,5-дигидро-5-(4-аминобензоил)пирроло[1,2-a]хиноксалин. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, азатем промывают водой, 1 н. раствором соляной кислоты, NaHCO₃ ирассолом, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакуу е.Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией. Выделяютжелаемое соединение в виде твердого вещества, т.пл. 206 - 207^oC.

Таблица VI

Соединения примеров 158-180 получены по методике примера 157 сиспользованием соответст ующего замещенного ароилхлорида (см. в концетекста).

Пример 181. 9,10-Дигидро-4H-фуро[2,3-e]пирроло[1,2-a][1,4]диазепин.

К суспензии 4 ммоль алюмогидрида лития в 25 мл безводноготетрагидрофурана добавляют 1 ммоль9,10-дигидро-4H-фуро[2,3-e]пир оло[1,2-a][1,4]диазепин-9-она. Смесь кипятят в течение 12 ч и выдерживают в течениеночи. К полученной реакционной массе по каплям добавляют 0.12 мл воды изатем 6 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируютэтилацетатом и экстракт сушат суль атом натрия. Летучие компоненты удаляют ввакууме, получают желаемое соединение в виде твердого продукта

Пример 182. 9,10-Дигидро-4H-фуро[2,3-e]пирроло[1,2-a][1,4]диазепин.

Раствор 1 ммоль 4H-фуро[2,3-e]пирроло[1,2-a][1,4]диазепина и 0.2 г10%- ого Pd/C в 10 мл этилацетата и 10 мл этанола гидрируют в течение18 ч. Реакционную массу фильтруют через диатомовую землю и фильтратупаривают в вакууме, получают желаемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 183. N-[4-(4H-Фуро[2,3-e] пирроло 1,2-a] [1,4]диазепин-10(9H)- илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

К смеси 1.1 ммоль 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида в 10 млметиленхлорида пои 0^oC добавляют 1 ммоль9,10-дигидро-4H-фуро[2,3-e]пирроло[1,2-a] [1,4] диазепина и смесь перемешива т при комнатнойтемпературе в течение 2 ч. Реакционную массу концентрируют в вакууме, остатокрастворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой, 2 н. раствором лимоннойкислоты, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Полученный растворсушат сульфато натрия и в вакууме упаривают летучие компоненты.Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией и выделяютжелаемое соединение.

Пример 184. 9,10-Дигидро-10-(4-нитробензоил)-4H-фуро[2,3-e] пирроло-[1,2-а][1,4]диазепин.

К раство у 1.0 ммоль9,10-дигидро-4H-фуро[2,3-e]пирроло-[1,2-e]диазепина в 10 мл метиленхлорида в атмосфере аргона добавляют 1.5 ммольтриэтиламина и затем охлаждают ледяной баней и по каплям добавляют раствор1.1 ммоль 4-нитробензоилхлорида в 5 мл метиленхлорид . По окончаниидобавления ледяную баню убирают и реакционную массу перемешивают прикомнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме иполученный остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, 1 н.соляной кислотой, в дным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затемреакционную массу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме.Полученный твердый остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле,получают желаемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 185. 9,10-Дигидро-10-(4-аминобензоил)-4H-фуро[2,3-e] пирроло[1,2-a][1,4]диазепин.

Смесь 1 ммоль 9,10-дигидро-10-(4-нитробензоил)-4H-фуро[2,3-e] пирроло[1,2-a] [1,4] диазепина в 10 мл этилового спирта и 10 мл этилацетата и 0.2 г 10%-ного Pd/C гидрируют в течение 5 ч. Реакционную массу фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме, получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле и выделяют желаемое соединение.

Пример 186. 9,10-Дигидро-10-(4-аминобензоил)-4H-фуро[2,3-e] пирроло[1,2-a][1,4] диазепин.

К раствору 1 ммоль 9,10-дигидро-10-(4-нитробензоил)-4H-фуро[2,3-e]пирроло[1,2-a] [1,4] диазепина в 20 мл этилового спирта добавляют 0.2 г 10%-ного Pd/C и 2.5 ммоль гидразина, а затем кипятят и перемешивают в течение 3 ч. При комнатной температуре реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде и пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают желаемое соединение, которое очищают быстрой хроматографией на силикагеле, выделяя твердый продукт.

Пример 187. N-[4-(4H-фуро[2,3-e] пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-10 (9H)-илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

К раствору 1.1 ммоль 2-метилбензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 1.5 ммоль триэтиламина. К полученной смеси добавляют 1.1 ммоль 9,10-дигидро-10-(4- аминобензоил)-4H-фуро[2,3-e] пирроло[1,2-a] [1,4] диазепина и перемешивают в течение 5 ч. Реакционную массу промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Полученный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан. Выделяют желаемое соединение в виде твердого вещества.

Таблица VII (в конце текста)

Соединения примеров 188 - 209 получены по методике примера 187 с использованием соответствующего замещенного ароилхлорида.

Пример 210. N-[4-(4H-Пиразоло[5,1-c] [1,4]бензодиазепин-5(10H)- илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

К смеси 1.37 г 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида в 15 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют 1.5 ммоль триэтиламина. Затем к смеси добавляют 5,10-дигидро-4H-Пиразоло[5,1-c] [1,4]бензодиазепина. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и летучие компоненты упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата и промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Полученный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан. Выделяют желаемое соединение в виде твердого вещества, т.пл. 142-146^oC.

Пример 211. 5,10-Дигидро-5-(4-нитробензоил)-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]бензодиазепин.

К раствору 10 ммоль 5,10-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]бензодиазепина в 50 мл метиленхлорида в атмосфере аргона добавляют 15 ммоль триэтиламина и охлаждают ледяной баней. Затем по каплям добавляют раствор 11 ммоль 4-нитробензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида. По окончании добавления ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем реакционную массу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества, т.пл. 227 - 229^oC.

Пример 212. 5,10-Дигидро-5-(4-аминобензоил)-4H-пиразоло[5,1-c] [1,4]-бензодиазепин.

Смесь 5 ммоль 5,10-дигидро-5-(4-нитробензоил)-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]-бензодиазепина в 25 мл этилового спирта и 10 мл этилацетата и 0.2 г 10%-ного Pd/C гидрируют в течение 5 ч. Реакционную массу фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 213. 5,10-Дигидро-5-(4-аминобензоил)-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]-бензодиазепин.

К раствору 5 ммоль 5,10-дигидро-5-(4-нитробензоил)-4H-пиразоло[5,1-c] [1,4] -бензодиазепина в 25 мл этилового спирта добавляют 0.3 г 10%-ного Pd/C и 15 ммоль гидразина. Смесь кипятят в течение 3 ч и затем фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества. Масс-спектр: 305.1402 (M+H).

Пример 214. N-[4-(4H-Пиразоло[5,1-c] [1,4]бензодиазепин-5(10H)- илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

К раствору 3 ммоль 2-метилбензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 5 ммоль триэтиламина и 3 ммоль 5,10-дигидро-5-(4-аминобензоил)-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]-бензодиазепина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем водой, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества, т.пл. 142-146^oC.

Таблица VIII (в конце текста)

Соединения примеров 215 - 237 получены по методике примера 214 с использованием соответствующего замещенного ароилхлорида.

Пример 238. 9,10-Дигидро-4H-пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e][1,4] диазепин.

К раствору 7.0 г 9-оксо-9,10-дигидро-4H-пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e][1,4] диазепина в 25 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 9 мл 10 М раствора бор-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь кипятят в течение 6 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют 25 мл метанола. Летучие компоненты упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют 100 мл 2 н. раствора NaOH. Смесь кипятят 5 ч и фильтруют. Твердый остаток экстрагируют метиленхлоридом и экстракт промывают 2 н. раствором лимонной кислоты, водой и рассолом, сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме, получают требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 239. N-[4-(4H-Пиразоло[1,2-a]тиено[2,3-e][1,4]диазепин- 10(9H)-илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

К смеси 1.37 г (5 ммоль) 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида в 15 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют 1.5 мл триэтиламина. К полученной смеси добавляют 5 ммоль 9,10-дигидро-4H-пиразоло[1,2-a]тиено[2,3-e][1,4]диазепина. Охлаждение убирают и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Раствор промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем раствор сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 240. 9,10-Дигидро-10-(4-нитробензоил)-4H-пиразоло[1,2-a] тиено[2,3-e][1,4] диазепин.

К раствору 10 ммоль 9,10-дигидро-4H-пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e][1,4]диазепина в 50 мл метиленхлорида в атмосфере азота добавляют 15 ммоль триэтиламина и охлаждают ледяной баней. Затем по каплям добавляют раствор 11 ммоль 4-нитробензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида. По окончании добавления ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, 1 н. раствором соляной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 241. 9,10-Дигидро-10-(4-аминобензоил)-4H-пирроло[1,2-a] тиено-[2,3-e][1,4]диазепин.

Смесь 2 г 9,10-дигидро-10-(4-нитробензоил)-4H-пирроло[1,2-a] тиено-[2,3-e] [1,4] диазепина в 20 мл этилового спирта и 20 мл этилацетата и 0.2 г 10%-ного Pd/C гидрируют в течение 5 ч. Реакционную массу фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный твердый остаток очищают быстрой хроматографией. Выделяют требуемое соединение.

Пример 242. 9,10-Дигидро-10-(4-аминобензоил)-4H-пирроло[1,2-a]тиено-[2,3-e][1,4] диазепин.

К раствору 5 ммоль 9,10-дигидро-10-(4-нитробензоил)-4H-пирроло[1,2-a] тиено-[2,3-e] [1,4] диазепина в 25 мл этилового спирта добавляют 0.13 г 10%-ного Pd/C и 15 ммоль гидразина. Смесь перемешивают и кипятят в течение 3 ч, а затем охлаждают и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в метиленхлориде и пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 243. N-[4-(4H-пирроло[1,2-a]тиено-[2,3-e][1,4]диазепин-10(9H)-илкарбонил) фенил]-2-метилбензамид.

К раствору 5 ммоль 2-метилбензоилхлорида в 10 мл метиленхлрида при перемешивании добавляют 7 ммоль триэтиламина и 5 ммоль 9,10-дигидро-10(4-аминобензоил)-4H-пирроло[1,2-a]тиено[2,3-e][1,4] диазепина и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч. Реакционную массу промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Таблица IX (в конце текста)

Соединения примеров 244 - 265 получены по методике примера 243 с использованием соответствующего замещенного ароилхлорида.

Пример 266. 4,10-Дигидро-5H-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e][1,4] диазепин.

К суспензии 7.0 г 5-оксо-4,5-дигидро-4H-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e][1,4] диазепина в 25 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 9 мл 10 М раствора бор-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь кипятят в течение 6 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют 25 мл метанола. Летучие компоненты упаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют 100 мл 2 н. раствора NaOH. Смесь кипятят 5 ч и фильтруют. Твердый остаток экстрагируют метиленхлоридом и экстракт промывают 2 н. раствором лимонной кислоты и водой, сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме, получают требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 267. N-[4-(5H-Пиразоло[1,2-a]тиено[3,2-e][1,4]диазепин-4(10H)-илкарбонил) фенил]-2-метилбензамид.

К смеси 5.5 ммоль 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида в 20 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют 7.5 ммоль триэтиламина и 5 ммоль 4,10-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e][1,4]- диазепина. Охлаждение убирают и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Раствор промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем раствор сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества и пены, т.пл. 162 - 188^oC. Элементный анализ:

Вычислено для C₂₅H₂₁N₃O₂S: C 70.2; H 5.0; N 9.8; S 7.5.

Найдено: C 69.5; H 5.2; N 9.6; S 7.0.

Пример 268. 4,10-Дигидро-4-(4-нитробензоил)-5H-пирроло[1,2-a] тиено[3,2-e][1,4]диазепин.

К раствору 3 ммоль 4,10-дигидро-5H-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e][1,4]диазепина в 10 мл метилехлорида в атмосфере азота добавляют 5 ммоль триэтиламина и охлаждают ледяной баней. Затем по каплям добавляют раствор 3.3 ммоль 4-нитробензоилхлорида в 3 мл метиленхлорида. По окончании добавления ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2. ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 269. 4,10-Дигидро-4-(4-аминобезоил)-5H-пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e][1,4]диазепин.

Смесь 5 ммоль 4,10-дигидро-4-(4-аминобезоил)-5H-пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4] диазепина в 25 мл этилового спирта и 20 мл этилацетата и 0.2 г 10%-ного Pd/C гидрируют в течение 5 ч. Реакционную массу фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный твердый остаток очищают быстрой хроматографией. Выделяют требуемое соединение.

Пример 270. 4,10-Дигидро-4-(4-аминобезоил)-5H-пирроло[1,2-а]тиено[3,2-e] [1,4] диазепин.

К раствору 5 ммоль 4,10-дигидро-4-(4-нитробезоил)-5H-пирроло[1,2-а]тиено[3,2-e] [1,4] диазепина в 25 мл этилового спирта добавляют 0.3 г 10%-ного Pd/C и 15 ммоль гидразина. Смесь перемешивают и кипятят в течение 3 ч, а затем охлаждают и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в метиленхлориде и пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 271. N-[4-(5H-пирроло[1,2-а]тиено[3,2-e][1,4] диазепин-4(10H)-илкарбонил)фенил]-2-метилбензамид.

К раствору 3 ммоль 2-метилбензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 5 ммоль триэтиламина и 3 ммоль 4,10-дигидро-4-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[1,2-а] тиено[3,2-e] [1,4] диазепина и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч. Реакционную массу промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃, и рассолом. Затем реакционную массу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества, т.пл. 162-188^oC (аморфн. ).

Таблица X (в конце текста)

Соединения примеров 272 - 293 получены по методике примера 271 с использованием соответствующего замещенного ароилхлорида.

Пример 294. 6,7-Дигидро-5-(4-нитробензоил)-5H-пирроло[1,2-a] [1,5]-бензодиазепин.

К раствору 10 ммоль 6,7-дигидро-5-(4-нитробензоил)-5H-пирроло[1,2-a] [1,5] -бензодиазепина в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота добавляют 15 ммоль триэтиламина и охлаждают ледяной баней. Затем по каплям добавляют раствор 11 ммоль 4-нитробензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида. По окончании добавления ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Реакционную массу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 295. 6,7-Дигидро-5-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[1,2-a] [1,5]-бензодиазепин.

Смесь 2 г 6,7-дигидро-5-(4-нитробензоил)-5H-пирроло[1,2-a]- [1,5]-бензодиазепина, 25 мл этилового спирта и 20 мл этилацетата и 0.2 г 10%-ного Pd/C гидрируют в течение 5 ч. Реакционную массу фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный твердый остаток очищают быстрой хроматографией. Выделяют требуемое соединение.

Пример 296. 6,7-Дигидро-5-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[1,2-a][1,5]-бензодиазепин.

К раствору 5 ммоль 6,7-дигидро-5-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[1,2-a][1,5] -бензодиазепина в 25 мл этилового спирта добавляют 0.3 г 10%-ного Pd/C и 15 ммоль гидразина. Смесь перемешивают и кипятят в течение 3 ч, а затем охлаждают и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в метиленхлориде и пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 297. N-[4-[(6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a][1,5] бензодиазепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид.

К смеси 1.37 г (5 ммоль) 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют 7 ммоль триэтиламина и 5 ммоль 6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a] [1,5] бензодиазепина. Охлаждение убирают и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Раствор промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем раствор сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который растирают со смесью эфир-гексан, выделяют требуемое соединение, масс-спектр: 422 (M+H).

Пример 298. N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-a][1,5] бензодиазепин-5-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид.

К раствору 5 ммоль 2-метилбензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 7 ммоль триэтиламина и 3 ммоль 6,7-дигидро-5-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[1,2-a] [1,5] бензодиазепина и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч. Реакционную массу промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, водным раствором NaHCO₃, и рассолом. Затем реакционную массу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества; масс-спектр (химическая ионизация): 422 (M+H).

Таблица XI (в конце текста)

Соединения примеров 299 - 320 получены по методике пример 298 с использованием соответствующего замещенного ароилхлорида.

Пример 321. 5,6-Дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,5]бензодиазепин.

К 7.0 г 5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,5]бензодиазепин-5-она в 25 мл тетрагидрофурана добавляют 9 мл 10 М раствора бор-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь кипятят в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям 25 мл метанола. Летучие компоненты удаляют в вакууме и к полученному остатку добавляют 100 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Смесь кипятят в течение 5 ч, охлаждают и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают 2 н. лимонной кислотой, водой и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме и получают твердый продукт, который очищают хроматографированием на силикагеле. Выделяют требуемое соединение.

Пример 322. N-[4-(4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,5]бензодиазепин- 6(5H)-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид.

К раствору 5 ммоль 5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]-[1,5] бензодиазепина в 20 мл метиленхлорида добавляют 5.5 ммоль 4-[(2-метилбензоил)амино] бензоилхлорида и затем 7.5 ммоль триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, а затем промывают водой, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем раствор сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан, выделяют требуемое соединение в виде стеклообразной массы.

Пример 323. 5,6-Дигидро-6-(4-нитробензоил)-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a]- [1,5]бензодиазепин.

К раствору 3 ммоль 5,6-дигидро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]- [1,5]бензодиазепин в 10 мл метиленхлорида в атмосфере азота добавляют 5 ммоль триэтиламина. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 3.3 ммоль 4-нитробензоилхлорида в 3 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, промывают водой, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме растворитель. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Пример 324. 5,6-Дигидро-6-(4-аминобензоил)-4H-[1,2,4]триазоло [4,3-a]-[1,4]бензодиазепин.

К раствору 5 ммоль 5,6-дигидро-6-(4-аминобензоил)-4H- [1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]бензодиазепина в 25 мл этилового спирта добавляют 0.3 г 10%-ного Pd/C и 15 ммоль гидразина. Смесь перемешивают и кипятят в течение 3 ч, а затем охлаждают и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток растворяют в метиленхлориде и пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток очищают быстрой хроматографией на силикагеле. Выделяют требуемое соединение в виде твердого вещества.

Таблица XII (в конце текста)

Соединения примеров 325 - 351 получены по методике примера 322 с использованием соответствующего замещенного ароилхлорида.

Пример 352. N-[4-(1-Метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,5]бензодиазепин-6(5H)-ил)карбонил]фенил]-2-метилбензамид.

К раствору 5 ммоль 5,6-дигидро-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,5] бензодиазепина в 20 мл метиленхлорида добавляют 5.5 ммоль 4-[(2-метилбензоил)амино] бензоилхлорида и затем 7.5 ммоль триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, а затем промывают водой, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан, выделяют требуемое соединение.

Пример 353. N-[4-(1-Метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,5]бензодиазепин-6(5H)-ил) карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид.

К смеси 5 ммоль 5,6-дигидро-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,5]бензодиазепина в 20 мл метиленхлорида добавляют 5.5 ммоль 4-[(2,4-дихлорбензоил)амино] бензоилхлорида и затем 7.5 ммоль триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, а затем промывают водой, водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают быстрой хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан, выделяют требуемое соединение.

Пример 354. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил-фенил]-3- циклогексанкарбоксамид.

Смесь 0.50 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4] бензодиазепина, 0.286 г 3-циклогексанкарбонилхлорида и 346 мкл триэтиламина в 5 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную массу разбавляют 50 мл метиленхлорида и раствор промывают 20 мл воды, 2 н. раствором лимонной кислоты, 1 н. водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который очищают тонкослойной хроматографией на пластинах, получают твердый остаток, который кристаллизуют из этилацетата. Выделяют 0.34 г кристаллического соединения, т.пл. 216-218^oC.

Пример 355. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил] -5-метил-2-тиофенкарбоксамид.

К раствору 0.318 г 5-метил-2-тиофенкарбонилхлорида в 5 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют 0.50 г 10,11-дигидро-10-(4-бензоил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4] бензодиазепина и 346 мкл триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и разбавляют 50 мл метиленхлорида и раствор промывают 20 мл воды, 2 н. раствором лимонной кислоты, 1 М водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который кристаллизуют из этилацетата. Выделяют 0,53 г кристаллического соединения, т. пл. 235-238^oC.

Пример 356. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]- циклогексилацетамид.

К раствору 0.318 г циклогексилацетилхлорида в 5 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют 0.50 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина и 346 мкл триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляют 50 мл метиленхлорида и раствор промывают 20 мл воды, 2 н. раствором лимонной кислоты, 1 М водным раствором NaHCO₃ и рассолом. Затем органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который кристаллизуют из этилацетата. Выделяют 0.52 г кристаллического соединения, т.пл. 231-234^oC.

Пример 357. N-[4-(5H-Пирроло[{ 2,1-c][1,4]бензодиазепин-1-(11H)-илкарбонил)фенил] -2-фторбензацетамид.

К раствору 0.342 г 2-фторфенилацетилхлорида в 5 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют 0.50 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина и 346 мкл триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и разбавляют 50 мл метиленхлорида. Раствор промывают 20 мл воды, 2 н. раствором лимонной кислоты, 1 М водным раствором NaHCO₃ и рассолом и сушат сульфатом натрия. Затем раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат упаривают в вакууме. Получают твердыйостаток, который кристаллизуют из этилацетата. Выделяют 0.43 г кристаллического соединения, т.пл. 204-207^oC.

Пример 358. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]- циклогексанкарбоксамид.

К раствору 0.342 г циклогексанкарбонилхлорида в 5 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют 0.50 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина и 346 мкл триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и разбавляют 50 мл метиленхлорида. Раствор промывают 20 мл воды, 2 н. раствором лимонной кислоты, 1 М водным раствором NaHCO₃ и рассолом и сушат сульфатом натрия. Затем раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который кристаллизуют из этилацетата. Выделяют 0.54 г кристаллического соединения, т. пл. 202-204^oC.

Пример 359. 4-[N-Метил-N-(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорид.

Раствор 6,72 г 4-[N-метил-N-(2-метилбензоиламино]бензойной кислоты в 20 мл тионилхлориды кипятят 1 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме. К полученному остатку добавляют толуол и затем упаривают его в вакууме (повторяют несколько раз). Получают 7.3 г продукта в виде коричневого масла.

Пример 360. 4-[N-Метил-N-(2-метилбензоил)амино]бензойная кислота.

Навеску 1.51 г гидрида натрия (60% в масле) промывают гексаном в атмосфере аргона для удаления масла. К промытому гидриду натрия добавляют 5 мл N, N-диметилформамида. К этой смеси добавляют по каплям раствор 8,69 г этилового эфира 4-[(2-метилбензоил)амино] бензойной кислоты в 20 мл N, N-диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч и затем добавляют 5.23 г метилиодида. Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат сульфатом натрия, концентрируют для уменьшения объема и раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют в вакууме и получают 11 г масла (смесь продукта реакции и N,N-диметилформамида, 1:1). Предшествующий продукт - этиловый эфир 4-[N-метил-N-(2-метилбензоил)амино] бензойной кислоты (11 г) - растворяют в 30 мл метанола и добавляют 25 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Смесь кипятят в течение 2 ч и упаривают растворитель. Остаток экстрагируют эфиром (отбрасывают) и оставшийся остаток растворяют в 50 мл воды. Основный раствор подкисляют 2 н. раствором лимонной кислоты и отфильтровывают твердый продукт, который промывают водой. Продукт сушат на воздухе, получают 6.72 г кристаллического вещества, т.пл. 187-190^oC.

По методике, описанной в примере 360, но при использовании соответствующего этилового эфира 4-[(N-ароил)аминоамино]бензойной кислоты, получены следующие соединения.

Пример 361. 4-[N-Метил-N-(2-хлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 362. 4-[N-Метил-N-(2,5-дихлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 363. 4-[N-Метил-N-(2,4-дихлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 364. 4-[N-Метил-N-(2-хлор-4-метилбензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 365. 4-[N-Метил-N-(2-метил-4-хлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 366. 4-[N-Метил-N-(2,4-дихлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 367. 4-[N-Метил-N-(2,3-дихлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 368. 4-[N-Метил-N-(2-метоксибензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 369. 4-[N-Метил-N-(2-трифторметоксибензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 370. 4-[N-Метил-N-(2,4-диметоксибензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 371. 4-[N-Метил-N-(2-метокси-4-хлорбензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 372. 4-[N-Метил-N-(2-метилбензоил)амино]бензойная кислота.

Пример 373. 4-[N-Метил-N-(2-метилтиофен-3-илкарбонил)амино] бензойная кислота.

Пример 374. 4-[N-Метил-N-(3-метилтиофен-2-илкарбонил)амино] бензойная кислота.

Пример 375. 4-[N-Метил-N-(2-метилфуран-3-илкарбонил)амино]бензойная кислота.

Пример 376. 4-[N-Метил-N-(3-метилфуран-2-илкарбонил)амино]бензойная кислота.

Пример 377. 4-[N-Метил-N-(фенилацетил)амино]бензойная кислота.

Пример 378. 4-[N-Метил-N-(2-хлорфенилацетил)амино]бензойная кислота.

Пример 379. 4-[N-Метил-N-(2-метоксифенилацетил)амино]бензойная кислота.

Пример 380. 4-[N-Метил-N-(2-метилфенилацетил)амино]бензойная кислота.

Пример 381. 4-[N-Метил-N-(циклогексилкарбонил)амино]бензойная кислота.

Пример 382. 4-[N-Метил-N-(3-циклогексанкарбонил)амино]бензойная кислота.

Пример 383. 4-[N-Метил-N-(циклогексилацетил)амино]бензойная кислота.

Пример 384. N-4-[5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил)-N-метил-2-метилбензамид.

Смесь 0.27 г 10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепина, 0.518 г 4-[N-метил-N-(2-метилбензоил)амино] бензоилхлорида, 0.182 г триэтиламина и 7 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К полученной смеси добавляют 0.29 г 4-[N-метил-N-(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида и 0.10 г триэтиламина в 2 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 2 дней. Смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, 1 н. раствором соляной кислоты, 1 н. раствором NaHCO₃, рассолом и сушат сульфатом натрия. Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют смесью метиленхлорид-гексан. Получают 0.38 г кристаллического продукта, т. пл. 168-170^oC.

По методике, описанной в примере 384, но с использованием соответствующего ароилхлорида, получены следующие соединения.

Пример 385. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-хлорбензамид.

Пример 386. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2,5-дихлорбензамид.

Пример 387. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-хлор-4-метилбензамид.

Пример 388. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-метил-4-хлорбензамид.

Пример 389. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2,4-диметилбензамид.

Пример 390. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2,3-диметилбензамид.

Пример 391. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-метоксибензамид.

Пример 392. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-трифторметоксибензамид.

Пример 393. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2,4-диметоксибензамид.

Пример 394. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-метокси-4-хлорбензамид.

Пример 395. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-метилтиобензамид.

Пример 396. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-метил-3-тиофенкарбоксамид.

Пример 397. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-3-метил-2-тиофенкарбоксамид.

Пример 398. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-метил-3-фуранкарбоксамид.

Пример 399. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метилбензацетамид.

Пример 400. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-хлорбензацетамид.

Пример 401. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-метоксибензацетамид.

Пример 402. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-метилбензацетамид.

Пример 403. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-2-метил-3-тиофенацетамид.

Пример 404. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метилциклогексанкарбоксамид.

Пример 405. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метилциклогексилацетамид.

Пример 406. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-N-метил-3-циклогексанкарбоксамид.

Пример 407. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)-2-метилфенил]-2,3-дихлорбензацетамид.

Смесь 0.40 г 10,11-дигидро-10-(3-метил-4-аминобензоил)-5H- пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин, 0.40 г 2,4-дихлорбензоилхлорида и 0.75 г диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь промывают водой, сушат сульфатом магния и раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют и добавляют гексан до образования кристаллов. После перекристаллизации из гексана получают 0.52 г кристаллического продукта, т.пл. 213-215^oC.

Пример 408. 1-(2-Нитрофенил)-1H-пирроло-2-карбальдегид.

Образец 4.7 г гидрида натрия (60% в масле) промывают гексаном (в атмосфере аргона). К промытому гидриду натрия добавляют 200 мл сухого N,N-диметилформамида и смесь охлаждают до 0^oC. К смеси небольшими порциями добавляют 10.11 г пирроло-2-карбальдегида. Смесь перемешивают в течение 10 мин и по каплям добавляют 1-фтор-2-нитробензола. После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч и затем концентрируют (65^oC) при высоком вакууме. К полученному остатку добавляют 400 мл метиленхлорида и смесь промывают по 150 мл воды и рассола, сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме и получают твердый продукт желтого цвета. Кристаллизация из смеси этилацетат-гексан (9:1) приводит к 17.0 г светло-желтого кристаллического продукта, т.пл. 119-122^oC.

Пример 409. 4,10-Дигидро-5H-пирроло[1,2-a]тиено[3,2-e][1,4]диазепин.

К охлажденной льдом смеси 2.1 г пиррол-2-карбоновой кислоты и 3.2 г метилового эфира 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты в 40 мл сухого метиленхлорида добавляют 4 г N,N-дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и фильтруют. Осадок на фильтре промывают метиленхлоридом и затем дважды экстрагируют 60 мл ацетона. Ацетоновый экстракт концентрируют досуха, получают 0.8 г твердого продукта, т.пл. 214-218^oC. К суспензии полученного соединения (1.19 г) в 20 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 0.2 г гидрида натрия (60% в масле). После начала выделения водорода смесь перемешивают и кипятят в течение 5 ч, охлаждают и выливают в смесь вода-лед. Осадок отфильтровывают и твердый остаток растирают с петролейным эфиром (т. кип. 30-60^oC). Получают 0.75 г 4,10-дигидро-4,10-диоксо-5H-пирроло-[1,2-а] тиено[3,2-е] [1,4] диазепина в виде твердого вещества, т.пл. 280-290^oC. Полученное соединение (0.362 г) добавляют в охлажденный льдом 1 М раствор диборана в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 65 ч. Раствор концентрируют досуха и к остатку добавляют смесь воды и льда. Смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой, перемешивают и затем подщелачивают с помощью твердого NaHCO₃. Смесь фильтруют, получают 0.223 г твердой пены, т.пл. 80-85^oC.

Пример 410. 10,11-Дигидро-5H-1,2,4-триазоло[3,4-с][1,4]бензодиазепина.

Смесь 2.2 г 2-цианоанилина, 2.0 г метилбромацетата и 1.3 г карбоната калия в 12 мл сухого N,N-диметилформамида выдерживают при 150-155^oC в течение 40 мин. Холодную смесь выливают в воду со льдом и смесь фильтруют. Получают 2 г метил-[N-(2-цианофенил)-амино]ацетата в виде желтого твердого продукта, т. пл. 70-78^oC. Полученное соединение (2.0 г) добавляют к раствору 0.5 г метоксида натрия в 50 мл метанола. Смесь встряхивают в атмосфере водорода с катализатором Ni-Ренея в течение 1 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают. К полученному остатку добавляют воду и смесь фильтруют. Получают 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,4-бензодиазепин-3-он в виде желтого твердого вещества, т.пл. 167-170^oC.

Смесь полученного соединения (1.6 г) и 0.84 г пентасульфида фосфора в 10 мл сухого пиридина (высушен KOH) и выдерживают при перемешивании и при 80-85^oC в течение 30 мин. После фильтрования получают 1.0 г 1,2,4,5-тетрагидро-3H-1,4-бензодиазепин-3-тиона в виде желтого твердого вещества, т.пл. 150-153^oC.

Полученное соединение (0.5 г) и 0.5 г N-формилгидразина в 6 мл. н.-бутанола кипятят в течение 16 ч и затем растворитель упаривают. Смолистый осадок растирают с холодной водой и смесь фильтруют. Полученный твердый продукт растирают с ацетоном и получают 0.19 г желтого твердого вещества, т.пл. 232-237^oC.

Пример 411. 4,5-Дигидро-6H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,5] бензодиазепин.

Смесь 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин-2-тиона (0.8 г) и 0.80 г N-формилгидразина в 8 мл н.-бутанола перемешивают и кипятят в течение 18 ч, а затем в вакууме упаривают растворитель. К полученному твердому остатку добавляют ледяную воду и смесь фильтруют. Получают 0.312 г серого твердого вещества, т.пл. 162-165^oC.

Пример 412. 4,5-Дигидро-6H-имидазо[1,2-а][1,5]бензодиазепин.

Смесь 30 г акриловой кислоты и 33 г о-фенилендиамина нагревают на паровой бане в течение 1.5 ч и охлажденную черную смесь растирают со смесью лед-вода. Водную фазу декантируют и к остатку добавляют лед и водный раствор гидроксида аммония. Полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом и экстракт концентрируют досуха. Остаток растирают с четыреххлористым углеродом и фильтруют. Маслянистый продукт растирают с небольшим количеством этанола, получают 9.7 г твердого вещества. При растирании последнего с этилацетатом получают 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин-2-она, т.пл. 75-107^oC.

Смесь полученного соединения (11.3 г) и 5.9 г пентасульфида фосфора в 70 мл сухого пиридина выдерживают при перемешивании и приблизительно при 80^oC в течение 20 мин. Смесь выливают в воду и перемешивают в течение 3 мин. После фильтрования выделяют 8.6 г 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,5-бензодиазепин-2-тиона в виде твердого вещества, т.пл. 154-157^oC.

Смесь полученного соединения (0.70 г), 1.0 г диметилацеталя аминоацетальдегида и 15 мг моногидрата 4-метилбензолсульфокислоты в 6 мл сухого н. -бутанола кипятят в течение 4 ч и растворитель упаривают в вакууме. Остаток кипятят с 10 мл 3 н. раствора соляной кислоты в течение 55 мин. К холодной смеси добавляют лед и смесь подщелачивают с помощью твердого NaHCO₃. Смесь экстрагируют метиленхлоридом и экстракт сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получают оранжевый сироп, который при стоянии затвердевает. Маслянистый твердый продукт растирают с ацетоном, получают светло-желтое твердое вещество (0.185 г), т.пл. 119-122^oC.

Пример 413. Этиловый эфир 1-(2-нитрофенил)-2-пирролуксусной кислоты.

К смеси 1.88 г 1-(2-нитрофенил)пиррола, 4.80 г этилиодацетата и 2.22 г FeSO₄ 7H₂O в 40 мл диметилсульфоксида при перемешивании по каплям добавляют 10 мл 30%-ной перекиси водорода, поддерживая температуру реакционной смеси около комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре один день. Затем к смеси добавляют еще 2.4 г этилиодацетата, 1.1 г FeSO₄ 7H₂O и 5 мл 30%-ной перекиси водорода и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре один день. Смесь разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, рассолом и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают и остаток (2.12 г) хроматографируют на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (1:4). Выделяют 0.30 г продукта в виде коричневой смолы.

Пример 414. 6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]диазепин-6-он.

К раствору 0.8 ммоль этилового эфира 1-(2-нитрофенил)-2-пирролуксусной кислоты в 3 мл этанола добавляют дигидрат хлорида олова (SnCl₂ 2H₂O) в 2 мл концентрированной соляной кислоты (охлаждение водяной баней). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и охлаждают баней со льдом. К смесь медленно добавляют насыщенный раствор карбоната натрия. Образующийся твердый осадок отфильтровывают и промывают водой, а затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают, получают 0.16 г твердого продукта, который растирают с эфиром, выделяют 0.11 г продукта в виде почти белого твердого вещества.

Пример 415. 6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепин.

К раствору 0.070 г 6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-а][1,5]бензодиазепин-6-она в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 0.45 мл 2.0 М раствора дибор-диметилсульфида в тетрагидрофуране. Смесь кипятят в течение 3 ч, выливают в воду и подщелачивают с помощью 2 н. раствора NaOH. Тетрагидрофуран упаривают в вакууме и полученный остаток водной смеси экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают. Получают 0.065 г бесцветного масла; по данным тонкослойной хроматографии (силикагель, элюент этилацетат-гексан, 1:2) продукт представляет собой индивидуальное соединение (R_f = 0; 81).

Пример 416. 10,11-Дигидро-10-(2-хлор-4-аминобензоил)-5H-пирроло[1,2-с]- [1,4]бензодиазепин.

Смесь 5.0 г 10,11-дигидро-10-(2-хлор-4-нитробензоил)-5H-пирроло[1,2-с] [1,4] бензодиазепина, 15 г хлорида олова и 170 мл этанола выдерживают при 70-80^oC в течение 1 ч. Смесь охлаждают (ледяная баня) и подщелачивают 1 М раствором NaHCO₃ (350 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь доводят до pH 5 уксусной кислотой и экстрагируют 500 мл и 300 мл этилацетата. Объединенный экстракт промывают 250 мл рассола и сушат сульфатом натрия. Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрующий слой промывают этилацетатом. Фильтра концентрируют и полученный остаток растворяют в 200 мл горячей смеси хлороформ-метанол (1:) и раствор фильтруют через слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают в вакууме, получают 4.36 г (после сушки в вакууме при 60^oC в течение ночи) продукта в виде белого твердого вещества. Образец перекристаллизовывают из смеси хлороформ-метанол, выделяют белый кристаллический продукт, т.пл. 210-212^oC.

Пример 417. 4-[(5-Фтор-2-метилбензоил)амино]бензойная кислота.

Смесь 0.60 г этил-4-[(5-фтор-2-метилбензоил)амино]бензоната, 0.60 мл 10 н. раствора NaOH, 25 мл воды и 50 мл абсолютного этилового спирта нагревают на паровой бане в течение 1 ч, охлаждают и подкисляют уксусной кислотой. Полученный твердый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 60-80^oC, получают 0.47 г требуемого продукта в виде твердого вещества, т.пл. 272-275^oC.

По методике примера 417 получены соединения примеров 418 -428 (см. в конце текста).

Пример 429. 4-[(2,4-Дихлорбензоил)амино]-2-хлорбензойная кислота.

К смеси 5.19 г 2-хлор-4-аминобензойной кислоты в 150 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 7.86 г N,N-диизопропилэтиламина и 12.67 г 2,4-дихлорбензоилхлорида и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Добавляют воду и органический слой сушат сульфатом натрия, а затем концентрируют в вакууме. Получают 13.68 г требуемого продукта, т.пл. 171-175^oC.

По методике примера 429 получены соединения примеров 430 - 442 (см. в конце текста).

Пример 443.

Этиловый эфир 10,1-дигидро-10-(2-хлор-4-нитробензоил)-5H-пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-3-карбоновой кислоты.

К 25 мл абсолютного этанола добавляют 0,12 г металлического натрия и при перемешивании добавляют 0.68 г 10,11-дигидро-10-(2- хлор-4-нитробензоил)-[3-(трихлорацетил)] -5H-пирроло-[2,1-с] [1,4] -бензодиазепина. Перемешивание продолжают в течение 18 ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме, получают остаток, который распределяют между метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяют, сушат сульфатом натрия и фильтрат нагревают на паровой бане с одновременным добавлением гексана. Получают 0.45 г желаемого соединения в виде твердого вещества, т.пл. 165 - 166^oC.

По методике примера 443 получают соединения примеров 444 - 447 (см. в конце текста).

Пример 448. 10,11-Дигидро-10-(3-метил-4-нитробензоил)-[3- трихлорацетил)]-5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин.

К раствору 3.47 г 10,11-дигидро-10-(3-метил-4-нитробензоил)- 5H-пирроло-[2,1-с][1,4]бензодиазепина в 50 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 3.40 г трихлоруксусного ангидрида и смесь перемешивают в течение 18 ч. Затем добавляют воду, органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия и пропускают через тонкий слой водного силиката магния. К фильтрату при кипении добавляют гексан, получают желаемое соединение в виде твердого вещества. Масс-спектр (хим. ионизация): 491 (MH⁺).

По методике примера 448 получены соединения примеров 449 - 450 (см. в конце текста).

Пример 451. 10,11-Дигидро-10-(4-нитробензоил)-[3-трифторацетил)-5H-пирроло [2,1-с][1,4]бензодиазепин.

Смесь 0.50 г 10,1-дигидро-10-(4-нитробензоил)-5H-пирроло- [2,1-с][1,4] бензодиазепина с 10 мл метиленхлорида охлаждают ледяной баней и добавляют 2.0 г трифторуксусного ангидрида. Баню убирают и полученную смесь перемешивают в течение 18 ч, добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и отделяют органический слой, который сушат сульфатом натрия и затем пропускают через водный силикат магния. К кипящему фильтрату добавляют гексан, получают 0.4 г желаемого продукта, т.пл. 169 - 170^oC.

По методике примера 451 получены соединения примеров 452 - 454 (см. в конце текста).

Пример 455. 10,11-Дигидро-10-(3-метокси-4-нитробензоил)-5H- пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин.

Смесь 5.0 г 3-метокси-4-нитробензойной кислоты и 5.0 г тионилхлорида нагревают в атмосфере аргона в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, получают 2.85 г 3-метокси-4- нитробензоилхлорида, который растворяют в 50 мл метиленхлорида. К полученному раствору добавляют при перемешивании 1.84 г 10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина. Реакционную массу перемешивают в атмосфере аргона в течение 18 ч и разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат сульфатом натрия и пропускают через тонкий слой водного силиката натрия. К фильтрату при кипении добавляют гексан и после охлаждения получают 3.39 г желаемого продукта в виде твердого вещества, т.пл. 191 - 192^oC.

По методике примера 455 получены соединения примеров 456 - 459 (см. в конце текста).

Пример 460.10,11-Дигидро-10-(4-амино-3-метоксибензоил)-5H- пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин.

Смесь 3.24 г 10,11-дигидро-10-(4-нитро-3-метоксибензоил)- 5H-пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепина, 0.35 г 10%-ного Pd/C и 0.60 г безводного гидразина в 100 мл абсолютного этанола нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Горячую реакционную массу фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Органический слой сушат сульфатом натрия и пропускают через слой водного силиката магния. К фильтрату при нагревании на паровой бане добавляют гексан, получают 2 г кристаллического продукта, т.пл. 184 - 185^oC.

По методике примера 460 получают соединения примеров 461 - 464 (см. в конце текста).

Пример 465. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-10- (11H)-илкарбонил)фенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

К раствору 500 мг 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепина в 3 мл метиленхлорида при 0^oC и в атмосфере аргона добавляют 346 мкл триэтиламина, а затем добавляют 340 мг 2-метил-5-фторбензоилхлорида в 2 мл метиленхлорида. Убирают охлаждающую баню и перемешивание продолжают в течение 18 ч. После охлаждения до 0^oC добавляют еще 342 мг 2-метил-5-фторбензоилхлорида в 2 мл метиленхлорида. убирают баню и перемешивают реакционную массу в течение 18 ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в 50 мл метиленхлорида и промывают 20 мл воды, 20 мл 2 н. раствора лимонной кислоты, 20 мл 1 М раствора бикарбоната натрия и 20 мл рассола. Органический слой сушат сульфатом натрия и пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают в вакууме и полученный остаток кристаллизуют смесью этилацетат-гексан, получают 295 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 170 - 180^oC.

По методике примера 465 с использованием соответствующего замещенного ароилхлорида получают соединения примеров 466 - 480, 267, 274 (см. в конце текста).

Пример 481. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)-3-хлорфенил]-3-фтор-2-метилбензамид.

К раствору 1,50 г 10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепина в 25 мл метиленхлорида добавляют 1,23 г N,N-диизопропилэтиламина. Смесь охлаждают ледяной баней и добавляют раствор 3,08 г [4-[(2-метил-5-фторбензоил)амино]-2-хлорбензоилхлорида в 50 мл метиленхлорида. Гомогенную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют воду, органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия и дважды пропускают через слой водного силиката магния. Метиленхлорид упаривают в вакууме и получают 3,81 г стеклообразного продукта. Образец кристаллизуют этилацетатом. Получают кристаллический продукт, т. пл. 200-205^oC.

Пример 482. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)-3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

К раствору 1,84 г 10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепина в 25 мл метиленхлорида добавляют 1,30 г N,N-диизопропилэтиламина. Смесь охлаждают ледяной баней и добавляют раствор 3,45 [4-[(2-метил-5-фторбензоил)амино]-2-хлорбензоилхлорида в 50 мл метиленхлорида. Гомогенную реакционную массу, полученную через 5 мин, перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют воду, органический слой отделяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия и пропускают через слой водного силиката магния. Метиленхлорид упаривают в вакууме и получают 4,60 г стеклообразного продукта. Образец кристаллизуют этилацетатом, получают кристаллический продукт, т. пл. 191-195^oC.

Пример 483. 4-(5H-Пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)бензойная кислота.

Раствор 0,92 г 10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепина и 1,19 г монометилтерефталоилхлорида в 20 мл пиридина кипятят в течение 2 часов. Смесь охлаждают и добавляют 1 н. соляную кислоту до получения рН 5. Смесь фильтруют и промывают водой осадок, получают 1,53 г твердого продукта. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан получают кристаллический продукт, т. пл. 186-188^oC - метиловый эфир 4-(5H-Пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)бензойной кислоты.

Смесь 1,83 г полученного эфира, 8 мл 2 н. раствора NaOH и 14 мл метанола кипятят в течение 0,5 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток концентрируют эфиром и водный слой подкисляют 2 н. лимонной кислотой. Смесь фильтруют и твердый остаток промывают водой и сушат (в вакууме при 60^oC). Получают 1,61 г кристаллического продукта, т. пл. 210-214^oC.

Пример 484. N-(2-Метилфенил)-4-(5H-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)бензамид.

Смесь 0,332 г 4-(5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензадиазепин-10(11H)- илкарбонил)бензойной кислоты, 0,111 г триэтиламина, 0,107 г о-толуидина и 0,15 мл диэфтилфосфорилцианида в 20 мл метиленхлорида нагревают на паровой бане в течение ночи. Смесь промывают водой, 1М раствором бикарбоната натрия, 1н. соляной кислотой, рассолом и сушат сульфатом натрия. Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из смеси метиленхлорид-гексан, получают 0,23 г белых кристаллов, т. пл. 228-231^oC.

Пример 485. N-(2,5-Диметилфенил)-4-(5H-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)бензамид.

Смесь 0,332 г 4-(5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)бензойной кислоты, 0,222 г триэтиламина, 0,157 г 2,5-диметиланилина и 0,15 мл диэтилфосфорилцианида в 20 мл метиленхлорида нагревают на паровой бане в течение 3 ч. Смесь промывают водой, 1М раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, рассолом и сушат сульфатом натрия. Раствор фильтруют через тонкий слой водного силиката магния и осадок на фильтре промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют досуха. Остаток кристаллизуют из смеси метиленхлорид-гексан, получают 0,11 г белых кристаллов, т. пл. 239-240^oC.

Пример 486. N-[4-[(4,5-Дигидро-6H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,5] бензодиазепин-6-ил)карбонил)фенил]-2-метилбензоат.

Смесь 0,246 г [4-(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида, 0,14 г 4,5-дигидро-6H-[1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,5]бензодиазепина и 2 мл пиридина нагревают на паровой бане в течение 4,5 ч и выдерживают (на масляной бане) при 110^oC в течение ночи. Смесь нейтрализуют 1 н. раствором соляной кислоты и фильтруют. Твердый продукт промывают метиленхлоридом и фильтрат упаривают в вакууме. Получают 0,151 г продукта. Масс-спектр (FAB): 424,2 (M + H).

Пример 487. N-[4-(Пирроло[1,2-а]хиноксалин-5(4H)-ил)карбонил)фенил]-2,3- дихлорбензамид.

В соответствии с методикой Примера 157 0,47 г 4,5-дигидро-5-(4- аминобензоил)пирроло[1,2-а] хиноксалина, 346 мкл триэтиламина и 5 мл метиленхлорида охлаждают ледяной баней и добавляют 0,415 г 2,3-дихлорбензоилхлорида в 2 мл метиленхлорида. После перемешивания в течение ночи к реакционной массе добавляют еще 346 мкл триэтиламина и 0,415 г 2,3-дихлорбензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение 2 ч, разбавляют 50 мл метиленхлорида и раствор промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, 1М водным раствором бикарбоната натрия и рассолом (по 20 мл каждого). Органический слой сушат сульфатом натрия и фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют досуха. Полученный остаток хроматографируют на тонком слое силикагеля, элюент этилацетат-гексан (1:1), получают 0,100 г белого твердого соединения, т. пл. 230-240^oC.

Пример 488. 10-[4-[[(2-Хлорфенил)сульфонил] амино] бензоил]-10,11- дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин.

К раствору 0,418 г 2-хлорбензолсульфонилхлорида в 5 мл метиленхлорида при 0^oC добавляют 0,50 г 10,11-дигидро-10- (4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепина и 346 мкл триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют 50 мл метиленхлорида. Смесь промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, 1М водным раствором бикарбоната натрия и рассолом (по 20 мл каждого). Органический слой сушат сульфатом натрия и фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют досуха. Полученный остаток хроматографируют на тонком слое силикагеля (4 пластины), элюент этилацетат-гексан (1:1), получают твердый продукт. Кристаллизация из этилацетата приводит к 0,165 г белого кристаллического продукта, т. пл. 206-210^oC.

Пример 489. Метиловый эфир 4-(5H-пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)бензойной кислоты.

К холодному раствору 0,50 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил) (5H-пирроло[2,1-с] [1,4]бензодиазепина и 346 мкл триэтиламина в 5 мл метиленхлорида добавляют 0,394 г монометилтерефталоилхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере аргона и разбавляют 50 мл метиленхлорида. Смесь промывают водой, 2 н. раствором лимонной кислоты, 1М водным раствором бикарбоната натрия и рассолом (по 20 мл каждого). Органический слой сушат сульфатом натрия и фильтруют через тонкий слой водного силиката магния, а остаток на фильтрате промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют досуха. Полученный остаток кристаллизуют этилацетатом, получают 0,50 г белого кристаллического продукта, т. пл. 224-228^oC.

Пример 490. N-[(Диметиламино)метил]-N-(5H-пирроло[2,1-с][1,4] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2,4-дихлорбензамид.

К суспензии 0,072 г гидрида натрия (60% в масле) в 10 мл тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют 0,71 г N-[4-(5H- пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил] -2,4- дихлорбензамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют N,N-диметилметиленаммонийиодид и смесь перемешивают еще 20 ч. Реакционную массу разбавляют диэтиловым эфиром (30 мл), фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растирают с гексаном и получают 0,76 г белого твердого продукта, т. пл. 126-128 ^oC.

Пример 491. 10-[4-[(Дифенилфосфинил)амино]бензоил]-10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин.

Смесь 0,10 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло [2,1-с][1,4] бензодиазепина, 0,06 г триэтиламина и 0,12 г дифенилфосфинилхлорида в 2 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают рассолом и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают и остаток растирают в смеси эфир-гексан, получают 0,16 г твердого продукта белого цвета.

Пример 492. 10-[4-[(Дифеноксифосфинил)амино] бензоил]-10,11- дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

К раствору 0.10 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H- пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина, 0.06 г триэтиламина в 2 мл метиленхлорида добавляют 0.14 г дифеноксифосфинилхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают рассолом и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают и остаток растирают в смеси эфир-гексан, получают 0.20 г твердого продукта белого цвета.

Пример 493. 10-[4-[[2,5-(Дихлорфенил)сульфонил] амино] бензоил]-10,11- дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

Смесь 0.10 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H- пирроло[2,1-c][1,4] бензодиазепина, 0.05 г триэтиламина и 0.083 г дихлорбензолсульфонилхлорида в 2 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляют 4 мг 4-(N,N-диметиламино)пиридина. После перемешивания еще в течение одного часа добавляют 93 мг дихлорбензолсульфонилхлорида и 50 мг триэтиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 дня и затем добавляют 1 н. раствор NaOH. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают 50%-ным раствором хлорида аммония, рассолом и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают, получают 0.30 г твердого продукта. Этот продукт растворяют в смеси 5 мл тетрагидрофурана, 1 мл метанола, 1 мл 1 н. раствора NaOH и полученную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Органический растворитель упаривают и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают бикарбонатом натрия, рассолом и сушат сульфатом натрия. Полученный после упаривания растворителя остаток (0.16 г) растирают с эфиром, выделяют 0.14 г желтого твердого продукта.

Пример 494. 10-[4[[(Фенилметил)сульфонил] амино]бензоил]-10,11- дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

К раствору 0.10 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина, 0.06 г триэтиламина в 2 мл метиленхлорида добавляют 0.10 г о-толуолсульфонилхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают рассолом и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают и остаток (0.20 г) хроматографируют на силикагеле, элюент этилацетат-гексан, (3:2). Получают 0.080 г белого твердого продукта и 0.08 г 10-[4-[[бис(фенил-метил)сульфонил]амино]бензоил-10,11-дигидро-5H- пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепина в виде белого твердого вещества. Последнее соединение растворяют в метаноле, добавляют 2 н. раствор NaOH и нагревают на паровой бане, растворитель упаривают и щелочной водный остаток экстрагируют этилацетатом. Выделяют дополнительное количество продукта.

Пример 495. Этиловый эфир 4-[(2-метилбензоил)амино] -3-хлорбензойной кислоты.

Смесь 8.26 г этилового эфира 4-аминобензойной кислоты, 8.26 г N-хлорсукцинимида в 50 мл метиленхлорида кипятят в течение ночи. Смесь промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и сушат сульфатом натрия. Раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния и осадок на фильтре промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют и добавляют гексан. При охлаждении получают 7.38 г этилового эфира 3-хлор-4-аминобензойной кислоты, т.пл. 82 - 83^oC.

К последнему соединению (3.66 г) и 3.0 г диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида добавляют 3.55 г 2-метилбензоилхлорида в 10 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, промывают водой, NaHCO₃ и сушат сульфатом магния. Раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния и осадок на фильтре промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют и разбавляют гексаном. После охлаждения получают 4.71 г кристаллического продукта, 129 - 130^oC.

По методике примера 495 получают соединения примеров 496 - 516 (см. в конце текста).

Пример 517. N-[4-(4H-Пиразоло[5,1-c][1,4]бензодиазепин-5(10H)- илкарбонил)фенил]-3-фтор-2-метилбензамид.

Раствор 2.87 г 3-фтор-2-метиилбензойной кислоты в 25 мл тионилхлорида кипятят в течение 1.75 ч и избыток тионилхлорида удаляют в вакууме. К остатку добавляют толуол и упаривают в вакууме (повторяют несколько раз), получают 3-фтор-2-метилбензоилхлорид.

К раствору 0.25 г 5,10-дигидро-5-(4-аминобензоил)-4H-пиразоло[5,1-c] [1,4] бензодиазепина и 0.0914 г триэтиламина в 6 мл метиленхлорида в атмосфере аргона добавляют раствор 0.156 г 3-фтор-2-метилбензоилхлорида в 1.5 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой обрабатывают активированным углем и фильтруют через сульфат магния. Фильтрат упаривают, добавляют этилацетат и растворитель упаривают. Получают 0.38 г белого кристаллического продукта, т.пл. 245 - 250^oC. Масс-спектр: 441.1720 (M+H).

Пример 518. N-[4-(4H-Пиразоло[5,1-c][1,4]бензодиазепин-5(10H)- илкарбонил)фенил]-3-хлорфенил]-5-фтор-2-метилбензамид.

Смесь 0.185 г 5,10-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4]бензодиазепина, 0.391 г 4-[(5-фтор-2-метилбензоил)амино]-2-хлорбензоилхлорида и 0.158 г диизопропилэтиламина в 10 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывают водой, 1 н. соляной кислотой, водой, 1 М раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат сульфатом натрия. Раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния и осадок на фильтре промывают метиленхлоридом. Фильтрат снова пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат концентрируют и твердый остаток кристаллизуют этилацетатом, получают кристаллический продукт, т.пл. 137-140^oC.

Пример 519. N-[4-(4H-Пиразоло[5,1-c][1,4]бензодиазепин-5(10H)- илкарбонил)-3-хлорфенил)-2-метилбензамид.

По методике примера 518 смесь 0.185 г 5,10-дигидро-4H-пиразоло [5,1-c] [1,4]бензодиазепина, 0.369 г 4-[(2-метилбензоил)амино]-2- хлорбензоилхлорида и 0.158 г диизопропилэтиламина в 10 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получают кристаллический продукт (из этилацетата), т.пл. 241-244^oC.

Пример 520. N-[4-(4H-Пиразоло[5,1-c] [1,4]бензодиазепин-5(10H)- илкарбонил)-3-хлорфенил)-2,4-дихлорбензамид.

По методике примера 518 смесь 0.185 г 5,10-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c] [1,4] бензодиазепина, 0.472 г 4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]-2-хлорбензоилхлорида и 0.158 г диизопропилэтиламина в 10 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получают кристаллический продукт (0.27 г), в виде светло-желтой стеклообразной массы.

Элементный анализ: Вычислено: C 58.7; H 3.4; N 11.0; Cl 20.8;

Найдено: C 57.3; H 3.3; N 9.5; Cl 21.3;

Пример 521. 5,10-Дигидро-5-(4-нитро-2-хлорбензоил)-4H-пиразоло[5,1-c] [1,4] бензодиазепин.

К раствору 1.85 г 5,10-дигидро-4H-пиразоло[5,1-c][1,4] бензодиазепина и 1.60 г диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют раствор 2.64 г 4-нитро-2-хлорбензоилхлорида в 25 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в воду. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат сульфатом магния. Раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют смесью метиленхлорид-гексан, получают 3.0 г кристаллического продукта, т.пл. 197 - 199^oC.

Пример 522. 5,10-Дигидро-5-(4-амино-2-хлорбензоил)-4H- пиразоло[5,1-c] [1,4]бензодиазепин.

Смесь 0.553 г 5,10-дигидро-5-(4-амино-2-хлорбензоил)-4H-пиразоло[5,1-c] [1,4] бензодиазепина, 1.70 г дигидрата хлорида олова в 20 мл этанола нагревают при 70-80^oC при 1 ч. Смесь охлаждают, подщелачивают 1 М раствором NaHCO₃ и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Смесь доводят до pH 5 с помощью уксусной кислоты и экстрагируют (несколько раз) этилацетатом. Объединенные экстракты сушат сульфатом натрия, фильтрат упаривают и остаток растворяют в метиленхлориде и полученный раствор пропускают через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают в вакууме, получают 0.40 г стеклообразной массы, т.пл. 98-117^oC.

Элементный анализ: Вычислено: C 62.9; H 4.7; N 16.3; Cl 11.6;

Найдено: C 62.4; H 4.3; N 15.6; Cl 11.7;

В соответствии с методикой примера 465 получены соединения примеров 523 - 529 (см. в конце текста).

Пример 530, N-[4-(5H-Пирроло [2,1-c][1,4] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)-2-хлорфенил]-метилбензамид.

К смеси 1,38 г 5,10-дигидро-5H-пирроло [2,1-c][1,4] бензодиазепина, 1,11 г N,N- диизопропилэтиламина в 50 мл метиленхлорида добавляют 2,61 г 4-[(2-метилбензоил)амино] -3-хлорбензоилхлорида в 25 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем промывают водой и насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушат сульфатом натрия и пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают, получают стеклообразованный продукт (3,62 г). Образец в 1,8 г этого продукта кристаллизуют этилацетатом, получают 1,4 г кристаллического продукта, т. пл. 176-178^oC.

В соответствии с методикой примера 530 получены соединения примеров 531 - 579 (см. в конце текста).

Пример 580. 2,4-Дихлор-N-[4-[(3-формил-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин- 10(11Н)-ил)карбонил]фенил]бензамид.

К раствору 0.48 г 2,4-дихлор-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин- 10(11H)-ил)карбонил)фенил]бензамида в 2 мл N,N-диметилформамида при 0^oC медленно добавляют 0,3 мл POCl₃. Реакционную массу перемешивают при 0^oC в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Конечную смесь гасят льдом и подщелачивают с помощью 1 н. раствора NaOH до pH 12. Полученный осадок собирают, промывают водой и сушат в вакууме. Получают 0.55 г твердого продукта. После дополнительной промывки смесью эфир-изопропанол, 1:1, получают 0.5 г белого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация) - вычислено: 503.0774;

найдено: 503.- 789.

Пример 581. 2,4-Дихлор-N-[4-[[[3-гидроксиметил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-ил]карбонил]фенил]бензамид.

К суспензии 0.3 г NaBH₄ в 1 мл тетрагидрофурана добавляют 0.42 г 2,4-дихлор-N-[4[(3-формил-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-10(11H)-ил) карбонил] фенил] бензамида и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем гасят водой. Тетрагидрофуран упаривают в вакууме и водный остаток обрабатывают 5 мл 1 н. раствора NaOH и экстрагируют 50 мл этилацетата. Органический экстракт промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 0.47 г пены. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии при элюировании смесью этилацетат-гексан, 2:1, получают 0.24 г твердого белого продукта. Масс-сектр (FAB): 488 MH⁺-OH).

Пример 582. 2,4-Дихлор-N-[4-[[3-(1H-имидазол-1-илметил))-5H-пирроло-[2,1-c][1,4] бензодиазепин-10(11H)-ил]карбонил]фенил]бензамид

К суспензии 0.28 г хлоргидрата N,N-диметилглицина в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 0.21 г триэтиламина и 0.35 г карбонилдиимидазола. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем кипятят 18 ч. Тетрагидрофуран упаривают в вакууме и остаток растворяют в этилацетате и промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток промывают смесью эфир-гексан (1:1), получают 0.17 г белого твердого вещества. Масс-спектр (FAB):556 (M+H).

Пример 583. -Хлор -N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил] бензацетамид.

К раствору 0.61 г 10,11-дигидро-1-(4-аминобензоил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина в 8 мл метиленхлорида добавляют 0.30 г триэтиламина, а затем 0.47 г -2-хлор-2-фенилацетилхлорида в 2 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляют 10 мл 50%-ного раствора NaHCO₃. Метиленхлорид упаривают и остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и рассолом, а затем сушат сульфатом натрия и фильтруют через тонкий слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают и полученный остаток перемешивают со смесью эфир-гексан, получают 0.98 г розового твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 456 (M+H).

Пример 584 -[[2-(Диметиламино)этил]тио]-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]бензацетамид

Смесь 0.14 г -хлор-N-[4[(5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H) илкарбонил)фенил]бензацетамида, 0.47 г хлоргидрата 2-диметиламиноэтантиола в 2 мл метилового спирта, 0.30 г триэтиламина и 3 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-1(1H)-пиримидинона выдерживают при 60^oC в течение 48 ч. Метиловый спирт упаривают и остаток разбавляют водой. Полученную суспензию фильтруют и остаток промывают водой. Твердый остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором NaHCO₃, рассолом и сушат сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме, получают остаток, который перемешивают со смесью этилацетат-гексан. Получают 0.15 г бежевого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 525 (M+H).

Пример 585. - -[N-(Ацетамидо)амино]-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]бензацетамид.

Смесь 0.14 г -хлор-N-[4[(5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-10(11H)илкарбонил)фенил] бензацетамида, 0.17 г хлоргидрата глицинамида, 0.15 г триэтиламина и 3 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-1(1H)-пиримидинона выдерживают при 75^oC в течение 2 дней. Метиловый спирт упаривают и остаток разбавляют водой. Полученную суспензию фильтруют и осадок промывают водой, а затем растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Получают остаток, который перемешивают со смесью эфир-гексан, получают 0.13 г желтовато-коричневого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 494 (M+H).

Пример 586. -(Диметиламино)-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин- 10(11H)-илкарбонил)фенил]бензацетамид.

Смесь -хлор-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин- 10(11H)илкарбонил)фенил] бензацетамида и 1 мл метанола обрабатывают 0.5 мл диметиламина и 1 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-1(1H)-пиримидинона и перемешивают в течение 20 ч. Метиловый спирт упаривают и остаток разбавляют водой. Полученную суспензию фильтруют и осадок промывают водой, а затем растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат сульфатом натрия. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Получают остаток, который перемешивают со смесью эфир-гексан, получают 0.15 г бежевого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 465 (M+H).

Пример 587. - (Ацетилокси)-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]бензацетамид.

К раствору 0.30 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H- пирроло[2,1-c] [1,4] -бензодиазепина в 5 мл метиленхлорида добавляют 0.15 г триэтиламина, а затем 0.27 г хлорангидрида O-ацетилминдальной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляют 50%-ным раствором бикарбоната натрия. Метиленхлорид упаривают и полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат сульфатом натрия, после чего пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают, получают остаток, который перемешивают со смесью эфир-гексан, получают 0.54 г бежевого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 480 (M+H).

Пример 588. () -- Гидрокси-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]бензацетамид.

Раствор 0.34 г - (ацетилокси)-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил] бензацетамида в 2 мл 1 н. раствора NaOH и 4 мл метилового спирта перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляют 2 мл воды и упаривают в вакууме. Водную суспензию экстрагируют 30 мл этилацетата и экстракт промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и фильтруют через слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают в вакууме и полученный остаток перемешивают со смесью эфир-гексан, выделяют 0.26 г твердого вещества кремового цвета. Масс-спектр (химическая ионизация): 438 (M+H).

Пример 589. 2-Хлор-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин- 10(11H)-илкарбонил)фенил]ацетамид.

К раствору 0.91 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H- пирроло[2,1-c] [1,4]-бензодиазепина в 10 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 0.46 г триэтиламина и 36 мг диметиламинопиридина, а затем медленно добавляют 0.42 г хлорацетилхлорида в 15 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем разбавляют 10 мл 50%-ного раствора бикарбоната натрия и метиленхлорид упаривают в вакууме. Полученную суспензию фильтруют, осадок промывают 50%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, этилацетатом (2 х 2 мл), эфиром (2 х 5 мл) и сушат в вакууме. Получают 1.14 г бежевого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 380 (M+H).

Пример 590. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-4-морфолинацетамид.

К суспензии 0.19 г 2-хлор-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил] ацетамида в 1 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 0.44 г морфолина, а затем 1 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиридинона и перемешивают в течение 20 ч. Метиленхлорид упаривают, остаток разбавляют водой. Полученную суспензию фильтруют и осадок растворяют в 15 мл этилацетата и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, получают 0.23 г бесцветной смолы, которую перемешивают со смесью этилацетат-гексан. Выделяют 0.21 г белого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 431 (M+H).

Пример 591. N-[(2-Хлорфенил)метил] -N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-4-морфолинацетамид.

Смесь 0.11 г N-[4-(5H-пирроло[2,1-c] [1,4]-бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил] -4-морфолинацетамида, 56 мг O-хлорбензилбромида и 0.41 г K₂CO₃ в 5 мл ацетонитрила кипятят в течение 18 ч. Добавляют еще 0.30 мг O-хлорбензоилбромида и 0.4 ммоля гидрида натрия и нагревают в течение 24 ч. Реакционную массу разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 0.18 г остатка, который очищают хроматографированием на силикагеле, элюент этилацетат-метиленхлорид (1:1). Выделяют 80 мг почти белого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 555 (M+H).

Пример 592. Этиловый эфир 10-[4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]-3-метилбензоил] -10,11-дигидро-5H- пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-3-карбоновой кислоты.

К раствору 0.30 г этилового эфира 10,11-дигидро-10-(4-амино-3-метилбензоил-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] - бензодиазепин-3-карбоновой кислоты в 20 мл метиленхлорида добавляют 0.15 г N,N-диизопропилэтиламина и 0.24 г 2,4-дихлорбензоилхлорида. Реакционную массу промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат сульфатом натрия. Органический слой пропускают через слой водного силиката магния. К фильтрату при кипении добавляют гексан, выделяют 0.24 г твердого продукта, т. пл. 174-184^oC.

Пример 593. Метиловый эфир 10-[4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]- бензоил]-10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-3-карбоновой кислоты.

К 50 мл абсолютного метилового спирта добавляют 0.15 г металлического натрия. После завершения растворения добавляют 1.0 г N-[[3-(трихлорацетил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-10-(11H)- ил)]карбонил] фенил] -2,4-дихлорбензамида и полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют метиленхлорид, а затем Na₂SO₄. Органический слой фильтруют через водный силикат магния. К фильтрату при кипении добавляют гексан, выделяют 0.29 г твердого продукта.

Пример 594. N-[4-[[3-(Трифторацетил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-ил)]карбонил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид.

К раствору 1.0 г N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-2-(трифторметил)бензамида в 10 мл метиленхлорида добавляют 1.0 мл трифторуксусного ангидрида, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную массу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и при кипении добавляют гексан. Выделяют твердый продукт, который кристаллизуют из смеси метиленхлорид-гексан, получают 0.89 г твердого продукта, т.пл. 248-250^oC.

Пример 595. N-[4-[[3-(Трифторацетил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-ил)]карбонил-3-хлорфенил]-2-метилбензамид.

К раствору 0.30 г N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин- 10(11H)-ил)карбонил-3-хлорфенил] -2-метилбензамида в 25 мл метиленхлорида добавляют 0.5 мл трифторуксусного ангидрида и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную массу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют через водный слой силиката магния и к фильтрату при кипении добавляют гексан, получают 0.22 г бесцветного твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): M+551.

Пример 596. Этиловый эфир 10-[4-[(2,4-дихлорбензоил)амино]-бензоил]-10,11-дигидро-5H- пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-3-карбоновой кислоты.

К 50 мл абсолютного этилового спирта добавляют 0.30 г металлического натрия. После завершения растворения добавляют 2.0 г N-[[3-(трихлорацетил)-5H-пирроло[2,1-c] [1,4]-бензодиазепин-10(11H)- ил)]карбонил] фенил] -2,4-дихлорбензамида и полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме и остаток растворяют в метиленхлориде и промывают водой. Органический слой сушат сульфатом натрия и фильтруют через водный силикат магния. К фильтрату при кипении добавляют гексан, выделяют твердый продукт, который кристаллизуют смесью метиленхлорид-гексан, получают 0.57 г твердого соединения. Масс-спектр: (M⁺) - 548.2.

Пример 597. N-[4-[[3-Трихлорацетил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-ил)]карбонил]фенил]-2-(трифторметил)бензамид.

К раствору 0.48 г N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин- 10(11H)-илкарбонил)фенил]-2-(трифторметил)бензамида в 20 мл метиленхлорида добавляют 0.4 г трифторуксусного ангидрида, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную массу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия, пропускают через слой водного силиката магния. К фильтрату при кипении добавляют гексан. Выделяют 0.37 г твердого продукта, т. пл. 219-221^oC.

Пример 598. N-[4-[[3-Трихлорацетил)-5H-пирроло[2,1-c][1,4]- бензодиазепин-10(11H)-ил)]карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид.

К раствору 4.76 г N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин- 10(11H)-илкарбонил)фенил] -2,4-дихлорбензамида в 150 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 3.75 г трихлоруксусного ангидрида, а затем перемешивают в течение 18 ч. Реакционную массу промывают водой и насыщенным раствором NaHCO₃, сушат сульфатом натрия и пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают в вакууме, получают 2.91 г твердого продукта.

Пример 599. N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-2,3,5-трихлорбензамид.

По методике примера 8 0.50 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H- пирроло[2,1-c] [1,4] -бензодиазепина обрабатывают 0.483 г 2,3,5-трихлорбензоилхлорида, получают стеклообразную массу, которую кристаллизуют этилацетатом. Выделяют 0.686 г кристаллического продукта, т. пл. 231-234^oC.

Пример 600. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]тетрагидрофуран-2-карбоксамид.

По методике примера 8 0.50 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H- пирроло[2,1-c] [1,4]-бензодиазепина обрабатывают 0.267 г тетрагидрофуран-2-карбонилхлорида, получают стеклообразную массу, которую кристаллизуют этилацетатом. Выделяют 0.22 г кристаллического продукта, т. пл. 208-214^oC.

По методике примера 297 с использованием соответствующего замещенного ароилхлорида получены соединения примеров 601 - 659 (см. в конце текста).

Пример 660. N-[4-[[[3-[(Диметиламино)метил]-5H-пирроло[2,1-c] [1,4]-бензодиазепин-10(11H)ил-]карбонил]фенил]-2-метиленбамид.

К раствору 0.842 г 2-метил-N-[4-5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-10(11H)ил-] карбонил] фенил]бензамида в 25 мл смеси метанол-тетрагидрофуран, 1:1, при перемешивании и при 0^oC добавляют 10 мл 35%-ного формальдегида и 10 мл 30%-ного N,N-диметиламина. Затем добавляют 2 капли уксусной кислоты и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток растворяют в хлороформе и промывают водой. Органический слой сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюент этилацетат: гесан, 10:1, получают 0.800 г желаемого продукта, M⁺H - 479.

По методике примера 660 с использованием соответствующего замещенного бензамида получают соединения примеров 661 - 669 (см. в конце текста).

Пример 670. N-[4-[(3-Ацетил-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] -бензодиазепин -10(11H)-ил]карбонил]фенил]-2,4-дихлорбензамид.

Раствор 0.954 г N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]-бензодиазепин-10(11H)-ил] карбонил]фенил]- 2,4-дихлорбензамида в 25 мл метиленхлорида и 5 мл уксусного ангидрида при перемешивании кипятят в течение 24 ч. Летучие компоненты упаривают в вакууме, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан, 7:1, получают 0.800 г белого твердого продукта. Масс-спектр: M⁺H - 519.

Пример 671. 1-[2-Нитро-5-(этоксикарбонил)бензил]-пиррол-2- карбальдегид.

К суспензии 2.2 г гидрида натрия (60% в масле, промыт гексаном) в тетрагидрофуране при перемешивании и при 0^oC добавляют 4.5 г пиррол-2-карбальдегида в 25 мл тетрагидрофурана. По окончании добавления в атмосфере азота медленно добавляют раствор 15 г этилового эфира 4-нитро-3-бромметилбензойной кислоты. Реакционную массу перемешивают при 20^oC в течение 8 ч и осторожно гасят водой. Затем реакционную массу экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получают 12 г требуемого твердого продукта. Масс-спектр: M⁺H - 349.

Пример 672. 1-[2-Нитро-5-(этоксикарбонил)бензил]-пиррол-2- карбальдегид.

По методике примера 671 с использованием этилового эфира 3-нитро-4-бромметилбензойной кислоты получают 13.0 г названного соединения в виде твердого продукта. Масс-спектр: M⁺H - 349.

Пример 673. Этиловый эфир 10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин- 7-карбоновой кислоты.

Раствор 10.0 г 1-[2-нитро-5-(этоксикарбонил)бензил]- пиррол-2-карбальдегида в 150 мл абсолютного этанола, содержащего 1.0 г 10%-ного Pd/C, гидрируют в аппарате Парра в течение 16 ч при давлении водорода 40 фунтов/кв. дюйм. Реакционную массу фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 5.5 г желаемого твердого продукта. Масс-спектр: M⁺H - 255.

Пример 674. Этиловый эфир 10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин- 8-карбоновой кислоты.

Гидрирование в условиях примера 673 1-[2-нитро-4-(этоксикарбонил)бензил] -пиррол-2-карбальдегида приводит к 5.0 г желаемого твердого продукта. Масс-спектр: M⁺H - 255.

Пример 675. Этиловый эфир 10,11-дигидро-10-[4-[(2-метилбензоил)амино]-бензоил]- 5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-7-карбоновой кислоты.

Раствор 1.2 г этилового эфира 10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-7-карбоновой кислоты в 100 мл метиленхлорида охлаждают до 0^oC и добавляют 10 мл триэтиламина, а затем 1.5 г 4-[(2-метилбензоил)амино]бензоилхлорида. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрируют в вакууме. Получают остаток, который распределяют между водой и хлороформом. Органический сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент 40% этилацетата-гексан. Выделяют 1.0 г желаемого соединения в виде твердого вещества. Масс-спектр: M⁺H - 494.

Пример 676. Этиловый эфир 10,11-дигидро-10-[4-[(2-метилбензоил) амино] -бензоил]-5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-8-карбоновой кислоты.

По методике примера 675 с использованием этилового эфира 10,11-дигидро-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепин-8-карбоновой кислоты получают 1.2 г названного соединения в виде твердого вещества. Масс-спектр: M⁺H - 494.

Пример 677. 10,11-Дигидро-10-(4-нитробензоил)-5H-имидазо[2,1-c] [1,4] бензодиазепин

Образец 292 г гидрида натрия в масле в атмосфере аргона промывают пентаном. Остаток разбавляют 17 мл диоксана и затем добавляют 1.35 г 10,11-дигидро-5H-имидазо[2,1-c] [1,4] бензодиазепина. Реакционную массу медленно нагревают до окончания выделения водорода. К охлажденной реакционной массе добавляют раствор 1.36 г п-нитробензоилхлорида в 45 мл диоксана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. В вакууме упаривают растворитель и остаток нагревают в хлороформе и фильтруют горячим, осадок на фильтре промывают горячим хлороформом. Объединенные хлороформенные слои промывают водой, насыщенным раствором NaHCO₃, обрабатывают активированным углем, фильтруют через слой сульфата магния и фильтрат упаривают в вакууме, получают 1.82 г коричневого твердого остатка, который очищают быстрой хроматографией, элюент хлороформ-метанол. Выделяют 630 мг желаемого соединения в виде твердого вещества. Масс-спектр (HR FAB): (M+H) = 335.3433.

Пример 678. 10,11-Дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-имидазо[2,1-c] [1,4] бензодиазепин.

Смесь 0.550 г 10,11-дигидро-10-(4-нитробензоил)-5H-имидазо[2,1-c][1,4] бензодиазепина и 1.86 г SnCl₂ 2 H₂O в 22 мл этилового спирта кипятят в атмосфере аргона в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой и затем добавляют 10%-ный раствор NaHCO₃ до получения щелочной реакционной массы. Добавляют дополнительное количество этилового спирта и реакционную массу упаривают в вакууме. Полученный остаток растирают несколько раз в смеси хлороформ-метанол, 1: 1, и фильтруют. Фильтраты объединяют, обрабатывают активированным углем и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат упаривают в вакууме и получают 680 г бежевого кристаллического продукта. Последний перемешивают в этаноле, в воде и в 10%-ном растворе NaHCO₃ до pH 8 в течение 5 ч и экстрагируют хлороформом три раза. Объединенные экстракты обрабатывают активированным углем, фильтруют через сульфат магния и упаривают в вакууме, получают 370 мг бежевого кристаллического продукта. Масс-спектр (химическая ионизация) (CH₄): MH⁺ = 305.

Пример 679. N-[4-(5H-Имидазо[2,1-c] [1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-2,4-дихлорбензамид.

Суспензию 0.330 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-имидазо[2,1-c] [1,4]бензодиазепина в 15 мл диоксана перемешивают и немного нагревают до получения почти полного растворения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 43 мг гидрида натрия в масле. Смесь немного нагревают. Выделение газа прекращается через несколько минут. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и добавляют 153 мкл 2,4-дихлорбензоилхлорида в 2.5 мл диоксана. Добавляют еще 3.5 мл диоксана и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Летучие компоненты упаривают и полученный остаток распределяют между водой и хлороформом. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют два раза хлороформом. Объединенные органические слои обрабатывают активированным углем и фильтруют через сульфат магния. Фильтрат упаривают в вакууме, получают бежевую пену, которую очищают быстрой хроматографией на силикагеле, элюент хлороформ, содержащий 3-7% метанола. Выделяют 310 мг бежевой пены.

Пример 680. 6,7-Дигидро-5-(2-хлор-4-нитробензоил)-5H-пирроло [1,2-a] [1,5]бензодиазепин.

К раствору 0.28 6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепина в 6 мл метиленхлорида добавляют 0.30 г триэтиламина, а затем 0.50 г 2-хлор-4-нитробензоилхлорида в 0.5 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем гасят 5 мл насыщенного раствора NaHCO₃. Метиленхлорид упаривают в вакууме и полученный остаток разбавляют 5 мл воды и экстраригуют 20 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и упаривают в вакууме. Получают 0.59 г желтой пены, которую растирают со смесью эфир-гексан. Выделяют 0.56 г желаемого почти белого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация):

368 (M+H) (Cl³⁵)

370 (M+H) (Cl³⁷).

Пример 681. 6,7-Дигидро-5-(4-амино-2-хлорбензоил)-5H-пирроло [1,2-a] [1,5]бензодиазепин.

К раствору 0.50 г 6,7-дигидро-5-(2-хлор-4-нитробензоил)-5H-пирроло[1,2-a] [1,5] бензодиазепина в 10 мл этилового спирта и 2 мл тетрагидрофурана добавляют 2.35 г SnCl₂ 2 H₂O и полученную смесь перемешивают при 55^oC в течение 30 мин. Растворитель упаривают в вакууме, полученный остаток перемешивают с 20 мл 1 н. раствора NaOH и 40 мл этилацетата в течение 15 мин. Фильтрат пропускают через диатомовую землю. Фильтрующий слой промывают этилацетатом (2 х 10 мл) и объединенные экстракты промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Выделяют 0.47 г твердого остатка, который растирают со смесью эфир-гексан. Получают 0.43 г светло-желтого кристаллического продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 338 (M+H) (Cl³⁵)

340 (M+H) (Cl³⁷).

Пример 682. N-[4-[(6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-a][1,5]бензодиазепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил]-3-фтор-2-метилбензамид.

К смеси 0.10 г 6,7-дигидро-5-(4-амино-2-хлорбензоил)-5H-пирроло[1,2-a] [1,5] бензодиазепина и 0.06 г триэтиламина в 6 мл метиленхлорида добавляют 0.08 г 3-фтор-2-метилбензоилхлорида в 5 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляют 2 мл 1 н. раствора NaOH. Летучие компоненты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 2 ч и упаривают. Полученный остаток растворяют в 2 мл 1 н. раствора NaOH и 5 мл воды. Смесь экстрагируют этилацетатом (15 мл) и экстракт промывают рассолом и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме и остаток растирают со смесью диэтиловый эфир-гексан. Получают 0.15 г белого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация: 474 (M+H, Cl³⁵); 476 (M+H) (Cl³⁷).

Пример 683. N-[4-(6,7-Дигидро-5H-пирроло[1,2-a][1,5] бензодиазепин-5-ил)карбонил]-3-хлорфенил]-2,4-дихлорбензамид,

К смеси 0.10 г 6,7-дигидро-5-(4-амино-2-хлорбензоил)-5H-пирроло[1,2-a] [1,5] бензодиазепина и 0.06 г триэтиламина в 5 мл метиленхлорида добавляют 0.10 г 2,4-дихлрбензоилхлорида в 0.5 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляют 2 мл 1 н. раствора NaOH. Летучие компоненты удаляют в вакууме и к остатку добавляют 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и летучие компоненты упаривают. К полученному остатку добавляют 2 мл 1 н. раствора NaOH и 5 мл воды. Смесь экстрагируют этилацетатом (15 мл) и экстракт промывают рассолом и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают в вакууме и остаток растирают со смесью диэтиловый эфир-гексан. Получают 0.15 г белого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 510 (M+H, Cl³⁵).

Пример 684. N-[4-(5H-пирроло[2,1-с][1,4]бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил)фенил]-2- (1H-[1,2,4]-триазол-1-ил)ацетамид.

К суспензии 0.20 г 1,2,4-триазолнатрия в 1 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинона добавляют 0.10 г 2-хлор-N-[4-(5H-пирроло[2,1-с] [1,4] бензодиазепин-10(11H)-илкарбонил) фенил]ацетамида в 1 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинона, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят 15 мл воды и полученный твердый остаток собирают, промывают водой и гексаном. Получают 0.70 мг желаемого соединения в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета. Масс-спектр (химическая ионизация): 413 (M+H).

Пример 685. N-[4-(5H-Пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил]-2-(2-формил-1-пирроло)ацетамид.

К суспензии 72 г гидрата натрия (60 мас.%) в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 0.14 г пиррол-2-карбальдегида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляют 984 мг 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинона и 0.19 г 2-хлор-N-[4-(5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин-10(11H)- илкарбонил)фенил] ацетамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре, добавляют воду и упаривают в вакууме тетрагидрофуран. Полученную суспензию фильтруют и остаток промывают водой и гексаном. Собранный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат:гексан, 3:2. Получают 50 мг розового твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 439 (M+H).

Пример 686. N-[4-(3-Хлор-4H-пиразоло[5,1-c] [1,4]бензодиазепин-5(10H)- илкарбонил)фенил]-2-метил-5-фторбензамид.

Смесь 356 мг N-[4H-пиразоло[5,1-c][1,4]бензодиазепин-5(10H)- илкарбонил)-3-хлорфенил] -5-фтор-2-метилбезамида и 122 мг N-хлорсукцинимида в 5 мл метиленхлорида кипятят на паровой бане в течение 3 ч. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO₃, водой и рассолом, затем сушат сульфатом магния и пропускают через слой водного силиката магния. Фильтрат упаривают в вакууме и получают 190 мг желаемого продукта в виде твердого вещества.

Соединения примеров 687 -707 получены в соответствии с методикой примера 465 (см. в конце текста).

Пример 708. Метиловый эфир 4-[2-(2-хлорфенил)-2-циано-2-(4-морфолинил)-этил]бензойной кислоты.

Образец 0.876 г 60%-ного гидрида натрия в масле промывают гексаном, а затем добавляют 60 мл сухого N,N-диметилформамида. Реакционную массу перемешивают в течение 1 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре после добавления -(2-хлорфенил)-4-морфолинацетонитрила. Затем к реакционной смеси добавляют 4.8 г метилового эфира 4-(бромметил)бензойной кислоты и продолжают перемешивают в течение 3 ч. Добавляют несколько капель уксусной кислоты к ледяной воде и гасят реакцию. Реакционная масса имеет pH 3-4 и с помощью насыщенного раствора NaHCO₃ величину pH доводят до 6-7. После охлаждения образуется твердый осадок, который фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 5.92 г желтого твердого продукта. Кристаллизация в метиленхлориде приводит к 2.10 г желаемого соединения в виде кристаллического вещества, т. пл. 116 - 118^oC.

Пример 709. Метиловый эфир 4-[2-(2-хлорфенил)-2-оксоэтил] бензойной кислоты.

Смесь 1.0 г метилового эфира [4-(2-хлорфенил)-2-циано-2- (4-морфолининил)этил]бензойной кислоты и 14 мл воды кипятят в течение 20 мин, а затем выливают в размолотый лед. После перемешивания в течение 15 мин полученный осадок собирают, промывают водой и сушат на воздухе. Выделяют 0.63 г бежевого твердого продукта, т.пл. 40-42^oC.

Пример 710. 4-[2-(2-Хлорфенил)-2-оксоэтил]бензойная кислота.

Смесь 18.78 г метилового эфира 4-[2-(2-хлорфенил)-2-оксоэтил]бензойной кислоты в 288.8 мл метилового спирта, 72.7 мл воды и 5.2 г NaOH кипятят в течение 3 ч, а затем подкисляют 2 н. раствором лимонной кислоты. Реакционную смесь упаривают в вакууме. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и подкисляют 1 н. соляной кислотой. Полученный твердый остаток собирают и сушат в вакууме. Получают 17.72 г желаемого продукта, т.пл. 168 - 172^oC.

Пример 711. 3-Метокси-4-нитробензоилхлорид.

Суспензию 1.0 г 3-метокси-4-нитробензойной кислоты и 1.40 мл тионилхлорида кипятят в течение 2 ч. Смесь охлаждают при комнатной температуре, добавляют 2 мл изо-октана и смесь упаривают в вакууме. Получают твердый остаток, который промывают изо-октаном (2 х 2 мл), сушат в вакууме, выделяют 1.08 твердого вещества кремового цвета.

Пример 712. 10,11-Дигидро-10-(4-нитро-3-метоксибензоил)-5H- пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

К раствору 0.55 г 10,11-дигидро-5H- пирроло[2,1-c][1,4] бензодиазепина в 8 мл метиленхлорида добавляют 0.55 г триэтиламина, а затем 0.97 г 3-метокси-4-нитробензоилхлорида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасят 10 мл 1 н. раствора NaOH. Метиленхлоридный слой упаривают и полученную суспензию отфильтровывают. Осадок промывают 1 н. раствором NaOH (2 х 5 мл), водой (3 х 5 мл) и гексаном (2 х 5 мл). Собранный твердый продукт сушат в вакууме, выделяют 1.13 г почти белого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 364 (M+H).

Пример 713. 10,11-Дигидро-10-(4-амино-3-метоксибензоил)-5H- пирроло-[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

Смесь 0.91 г 10,11-дигидро-10-(4-нитро-3-метоксибензоил)-5H- пирроло-[2,1-c][1,4]бензодиазепина, 4.51 г SnCl 2 H₂O, 6 мл этилового спирта, 6 мл тетрагидрофурана и 16 мл метиленхлорида перемешивают при 50^oC в течение 2 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в 80 мл этилацетата. Раствор обрабатывают 50 мл 1 н. раствора NaOH и перемешивают в течение 30 мин. Полученную суспензию фильтруют через диатомовую землю и фильтрующий слой промывают этилацетатом (3 х 15 мл). Объединенные этилацетатные растворы промывают рассолом, сушат сульфатом натрия, фильтруют через водный силикат магния и упаривают в вакууме. Получают 0.99 г остатка, который перемешивают со смесью эфир-гексан. Выделяют 0.90 г кремового твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 334 (M+H).

Пример 714. 10,11-Дигидро-10-[4-[(3-метилпропилоксикарбонил)амино]бензоил]-5H- пирроло-[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

К раствору 0.15 г 10,11-дигидро-10-[4-[(3-метилпропилоксикарбонил) -5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепина в 2 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 0.10 г триэтиламина, а затем 0.10 г изобутилхлорформиата. Реакционную массу перемешивают в течение 3 ч и затем гасят 1 н. раствором NaOH. Органический слой упаривают в вакууме и полученный остаток перемешивают в 5 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч, а затем упаривают в вакууме. Полученный остаток экстрагируют смесью этилацетат-метиленхлорид, промывают рассолом, сушат сульфатом натрия, фильтруют через слой водного силиката магния и упаривают в вакууме. Получают остаток, который перемешивают со смесью этилацетат-метиленхлорид. Выделят 0.22 г твердого продукта кремового цвета. Масс-спектр (химическая ионизация): 404 (M+H).

Пример 715. 10,11-Дигидро-10-[4-(пентаноил)аминобензоил)-5H- пирроло-[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

К раствору 0.15 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил)-5H-пирроло-[2,1-c] [1,4]бензодиазепина в 2 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 0.10 г триэтиламина, а затем 0.09 г хлорангидрида валериановой кислоты. Полученную реакционную массу перемешивают в течение 3 ч и затем гасят 4 мл 1 н. раствора NaOH. Метиленхлорид упаривают в вакууме и остаток растворяют в течение 1 ч в 5 мл тетрагидрофурана и упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют смесью этилацетат-метиленхлорид, промывают рассолом и органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют через водный силикат магния, упаривают в вакууме. Получают 0.23 г остатка, который растирают со смесью эфир-гексан. Выделяют 0.19 г белого твердого продукта.

Пример 716. 10,11-Дигидро-10-[4-[3-метилбутаноил)амино-3-метоксибензоил] - 5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

К раствору 0.10 г 10,11-дигидро-10-(4-аминобензоил]-5H-пирроло[2,1-c] [1,4]бензодиазепина в 1 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 0.06 г триэтиламина, а затем 0.05 г хлорангидрида изо-валериановой кислоты. Полученную реакционную массу перемешивают в течение 3 ч и затем гасят 1 н. раствором NaOH. Органический слой упаривают в вакууме и остаток перемешивают в течение 1 ч в 5 мл тетрагидрофурана и упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют смесью этилацетат-метиленхлорид, промывают рассолом и органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют через водный силикат магния, упаривают в вакууме. Получают 0.15 г остатка, который перемешивают со смесью эфир-гексан. Выделяют 0.13 г светло-желтого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 418 (M+H).

Пример 717. 10,11-Дигидро-10-[3-метокси-4-[(бутилсульфонил)амино]бензоил]- 5H-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин.

К раствору 0.10 г 10,11-дигидро-10-(4-амино-3-метоксибензоил]-5H-пирроло[2,1-c] [1,4] бензодиазепина в 2 мл метиленхлорида при перемешивании добавляют 60 мг триэтиламина, а затем 56 мг н.-бутилсульфонилхлорида. После перемешивания полученной реакционной массы в течение 2 ч растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в метиловом спирте, перемешивают в течение 1 ч и упаривают в вакууме. Получают остаток, который обрабатывают 2 мл раствора NH₄Cl и экстрагируют 15 мл этилацетата. Органический экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO₃, рассола, сушат сульфатом натрия, фильтруют через водный силикат магния и фильтрат упаривают. Полученный остаток перемешивают со смесью эфир-гексан. Выделяют 0.14 г светло-желтого твердого продукта. Масс-спектр (химическая ионизация): 418 (M+H).

Оценка биологической активности.

Оценка связывания с печеночными V₁-рецепторами крыс.

Мембраны клеток печени крыс, которые представляют собой вазопрессиновые V₁-подвиды рецепторов, выделяют методом градиентной плотности сахарозы, который описан Lesko et al., (1973). Эти мембраны быстро суспендируют в 50.0 мМ Tris.HCl буфера, pH 7.4, содержащего 0.2% бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 0.1 мМ фенилметилсульфонилфторида (ФМСФ), и до использования в опытах держат в замороженном состоянии при -70^oC. Для изучения связывания в лунки 96-луночного микротитровального планшета добавляют следующие компоненты: 100 мкл 100.0 мМ Tris.HCl буфера, содержащего 10 мМ MgCl₂, 0.2% инактивированного при нагревании БСА и смесь протеазных ингибиторов: лейпептина, 1.0 мг %; апротинина, 1.0 мг %; 1,10-фенантролина, 2.0 мг %; трипсиновый ингибитор, 10.0 мг % и 0.1 мМ ФМСФ, 20 мкл [фенилаланин-3,4,5-³H]вазопрессина (S. A. 45.1 Ci/ммоль) при 0.8 нМ, и реакцию инициируют добавлением 80 мкл тканевых мембран, содержащих 20 мкг тканевого белка. Планшеты выдерживают в покое на скамье при комнатной температуре в течение 120 мин до установления равновесия. Неспецифичные образцы оценивают в присутствии 0.1 мкМ немеченого антагониста фенилаланилвазопрессина, добавленного в объеме 20.0 мкл.

Исследуемые соединения солюбилизируют в 50% диметилсульфоксида (ДМСО) и добавляют в объем 20.0 мкл до конечного инкубационного объема 200 мкл. По окончании связывания содержимое каждой лунки фильтруют с использованием коллектора клеток Брандела (Brandel, Gairhersburg, MD). Радиоактивность, задержанную на диске фильтрата комплексом лиганд-рецептор, оценивают с помощью сцинцилляционного счетчика Packard LS с эффективностью по тритию 65%. Полученные данные анализируют для оценки величины IC₅₀ с помощью программы для конкуренции LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, OH).

Оценка связывания с почечными медулляторными V₂-рецепторами крыс.

Медулляторные ткани почек крыс отсекают, разрезают на небольшие кусочки и пропитывают 0.154 мМ раствором хлорида натрия, содержащего 1.0 мМ ЭДТУ, при многократной замене жидкой фазы, до тех пор, пока раствор не будет содержать крови. Ткань гомогенизируют в 0.25 М растворе сахарозы, содержащем 1.0 мМ ЭДТУ и 0.1 мМ ФМСФ, с помощью гомогенизатора Potter-Elvehjem с тефлоновым пестиком. Гомогенат фильтруют через многослойную (4 слоя) марлю. Фильтрат снова гомогенизируют с помощью (Dounce ??) гомогенизатора с хорошо притертым пестиком. Полученный гомогенат центрифугируют при 1500 g в течение 15 мин. Содержащий ядра осадок выгружают, а надосадочную жидкость снова центрифугируют при 40000 g в течение 30 мин. Полученная пеллета содержит темную внутреннюю часть и светло-розовую внешнюю часть. Розовую внешнюю часть суспендируют в небольшом количестве 50.0 мМ Tris.HCl буфера, pH 7.4 Содержание белка определяют по методу Лаури (Lowry et al., J. Biol. Chem., 1953). До проведения эксперимента суспензию мембран хранят при -70^oC в 50.0 мМ Tris. HCl, содержащем 0.2% инактивированного БСА и 0.1 мМ ФМСФ, в 1.0 мл аликвоте, содержащей 10.0 мг белка на 1 мл суспензии.

Для изучения связывания в лунки 96-луночного микротитровального планшета добавляют следующие компоненты: 100 мкл 100.0 мМ Tris.HCl буфера, содержащего 10 мМ MgCl₂, 0.2% инактивированного при нагревании БСА и смесь протеазных ингибиторов: лейпептина, 1.0 мг %; апротинина, 1.0 мг %; 1,10-фенантролина, 2.0 мг %; трипсиновый ингибитор, 10.0 мг % и 0.1 мМ ФМСФ, 20 мкл [³H] Аргинин⁸, вазопрессина (S. A. 75/0 Ci/ммоль) при 0.8 нМ, и реакцию инициируют добавлением 80 мкл тканевых мембран (200.0 мкг тканевого белка). Планшеты выдерживают в покое на скамье при комнатной температуре в течение 120 мин до установления равновесия. Неспецифичное связывание оценивают в присутствии 0.1 мкМ немеченого лиганда, добавленного в объеме 20.0 мкл.

Исследуемые соединения солюбилизируют в 50% диметилсульфоксида (ДМСО) и добавляют в объем 20.0 мкл до конечного инкубационного объема 200 мкл. По окончании связывания содержимое каждой лунки фильтруют с использованием коллектора клеток Брандела (Brandel, Gaithersburg, MD). Радиоактивность, задержанную на диске фильтра комплексом лиганд-рецептор, оценивают с помощью сцинцилляционного счетчика Packard LS с эффективностью по тритию 65%. Полученные данные анализируют для оценки величины IC₅₀ с помощью программы для конкуренции LUNDON -2(LUNDONSOFTWARE, OH). Результаты исследования представлены в Таблице XIII.

Оценка связывания меченого лиганда с оболочками тромбоцитов человека.

(а) Подготовка оболочек тромбоцитов.

Замороженную обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП) (Источник тромбоцитов: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Centre, Valhalla, NV) и оттаивают при комнатной температуре. Gробирки, содержащие ОТП центрифугируют при 16000 g в течение 10 мин при 4^oC и надосадочную жидкость выгружают. Тромбоциты ресуспендируют в равном объеме 50.0 мМ Tris,HCl буфера, pH 7.5, содержащего 120 мМ NaCl и 20.0 мМ ЭДТУ. Суспензию снова центрифугируют при 16000 g в течение 10 мин. Такую стадию промывки повторяют более одного раза. Промывную жидкость выбрасывают, а лизированные пелетты гомогенизируют в буфере Tris.HCl с низкой ионной силой, 5.0 мМ, pH 5.5, содержащие 5.0 мМ ЭДТУ. Гомогенат центрифугируют при 39000 g в течение 10 мин. Полученную пелетту снова суспендируют в буфере Tris.HCl, 70.0 мМ, pH 7.5, и снова центрифугируют при 39000 g в течение 10 мин. Конечную пеллету снова суспендируют в 50.0 мМ буфере Tris.HCl, pH 7.4, содержащего 120 мМ NaCl и 5.0 мМ KCl. Получают 1.0 - 2.0 мг белка на 1 мл суспензии.

(б) Связывание с вазопрессиновым V-рецептором в оболочке тромбоцитов человека.

Мембраны тромбоцитов

В лунки 96-луночного микротитровального планшета добавляют 100 мкл 50.0 мМ Tris.HCl буфера, содержащего 10 мМ MgCl₂, 0.2% БСА и смесь протеазных ингибиторов (лейпептина, апротинина и др.). Затем добавляют 20 мкл [³H] Лиганда. (Manning или Arg⁸ Vasopressin) до получения конечной концентрации в интервале от 0.01 до 10.0 нМ. Связывание инициируют добавлением 80.0 мкл суспензии тромбоцитов (приблизительно 100 мкг белка). Все реагенты перемешивают путем отсасывания пипеткой несколько раз вверх и вниз. Неспецифическое связывание измеряют в присутствии 1.0 мкМ немеченого лиганда (Manning или Arg⁸ Vasopressin). Смесь выдерживают в покое при комнатной температуре в течение 90 мин. После этого инкубат быстро фильтруют с вакуумным отсосом через фильтры GF/B с использованием клеточного коллектора Брандела. Определяют содержащуюся на фильтрованном диске радиоактивность путем добавления сцинциллята с помощью сцинцилляционного счетчика.

Связывание с мембранами мышечных клеток фибропласта линии (LV-2), трансфекцированных ц-ДНК экспрессирующим V₂-вазопрессиновым рецептором человека.

(а) Подготовка мембран.

Колбы на 175 мл, содержащие разросшиеся до слияния клетки, очищают от культуральной среды путем отсасывания. Колбы, содержащие разросшиеся клетки, заливают (2х5 мл) фосфатным солевым буфером (ФСБ) и каждый раз жидкость отсасывают. Наконец, в колбы добавляют по 5 мл разлагающего свободные ферменты основного раствора Хэнка (Speciflity Media, Inc., Lafayette, NJ) и колбы оставляют в покое на 2 ч. Содержимое всех колб выливают в пробирку для центрифугирования и центрифугируют при 300 g в течение 15 мин. Раствор Хэнка отсасывают и клетки гомогенизируют с политроном при отстаивании # 6 в течение 10 сек в 10.0 мМ Tris.HCl буфере, pH 7.4, содержащем 0.25 М сахарозы и 1.0 М ЭДТУ. Гомогенат центрифугируют при 1500 g в течение 10 мин для удаления разрушенных мембран. Надосадочную жидкость центрифугируют при 100000 g в течение 60 мин до образования пеллет рецепторного белка. Затем пеллеты ресуспендируют в небольшом объеме 50.0 мМ Tris.HCl буфере, pH 7.4. содержание белка определяют по методу Лаури и рецепторные мембраны суспендируют в 50.0 мМ Tris.HCl буфере, содержащем 0.1 мМ ФСМФ и 0.2% бычьего сывороточного альбумина (БСА). Получают содержание рецепторного белка 27: мг на мл суспензии.

(б) Связывание рецептора.

Для изучения связывания в лунки 96-луночного микротитровального планшета добавляют следующие компоненты: 100 мкл 100.0 мМ Tris.HCl буфера, содержащего 10 мМ MgCl, 0.2% инактивированного при нагревании БСА и смесь протеазных ингибиторов: лейпептина, 1.0 мг %; апротинина, 1.0 мг %; 1,10-фенантролина, 2.0 мг %; трипсиновый ингибитор, 10.0 мг % и 0.1 мМ ФМСФ, 20 мкл [³H] Аргинина⁸ вазопрессина (S. A. 75/0 Ci/ммоль) при 0.8 нМ, и реакцию инициируют добавлением 80 мкл тканевых мембран (200.0 мкг тканевого белка). Планшеты выдерживают в покое на скамье при комнатной температуре в течение 120 мин до установления равновесия. Неспецифичное связывание оценивают в присутствии 0.1 мкМ немеченого лиганда, добавленного в объеме 20.0 мкл.

Исследуемые соединения солюбилизируют в 50% диметилсульфоксида (ДМСО) и добавляют в объем 20.0 мкл до конечного инкубационного объема 200 мкл. По окончании связывания содержимое каждой лунки фильтруют с использованием коллектора клеток Брандела (Brandel, Gaithercburg, MD). Радиоактивность, задержанную на диске фильтра комплексом лиганд-рецептор, оценивают с помощью сцинцилляционного счетчика Packard LS с эффективностью по тритию 65%. Полученные данные анализируют для оценки величины IC₅₀ с помощью программы для конкуренции LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, OH) (таблица XIII приложена в конце описания.)

Вазопрессиновая V₂-антагонистическая активность у находящихся в сознании гидратных крыс.

Находящихся в сознании гидратных крыс обрабатывают изучаемыми соединениями в дозе от 0.01 до 100 мг/кг орально или с носителем. В каждом опыте используют от двух до четырех крыс. Через час в дозе 0.4 мкг/кг внутрибрюшинно вводят аргинин вазопрессина (АВП, антидиуретический гормон, АДГ), растворенный в арахисовом масле. Двум крысам в каждом опыте вводят только носитель (арахисовое масло) без аргинина вазопрессина, и используют их в качестве контроля с водой. Через 12 мин каждой крысе дают 30 мг/кг деионизированной воды орально с помощью желудочного зонда и помещают по отдельности в герметическую камеру для изучения метаболизма, снабженную воронкой и градуированным стеклянным цилиндром для сбора мочи в течение 4 ч. Замеряют объем мочи и анализируют осмолярность с помощью осмометра Fiske One-Ten (Fiske Assoc. Norwood., MA, USA). Содержание натрия, калия и хлоридов в моче анализируется с помощью ион-специфических электродов в анализаторе Бекмана Beckman E3 (Электролит 3).

В приведенных ниже результатах испытаний пониженный объем мочи и пониженная осмолярность относительно АВП-контроля указывает на наличие активности. Результаты этого опыта для конкретных соединений настоящего изобретения показаны в таблице XIV (приложена в конце описания).

Вазопрессиновая V₁-антагонистическая активность у находящихся в сознании крыс.

Находящихся в сознании крыс фиксируют в лежачем положении с помощью эластичных лент. Площадь у основания хвоста локально анестезируют путем подкожного введения 2% прокаина (0.2 мл). С использованием асептической методики извлекают вентральную хвостовую артерию и в нижнюю брюшную артерию пропускают канюлю, сделанную из трубок из ПЭ 10 и 20 (тепловое соединение). Канюлю закрепляют, гепаринизируют (ед/см³), запечатывают и рану закрывают одним или двумя хирургическими швами Dexon 4 - 0. Хвостовую вену также канюлируют аналогичным способом для внутривенного введения лекарства. Длительность хирургического вмешательства составляет приблизительно 5 мин. При необходимости проводится дополнительное местное анестезирование (2% прокаин или лидокаин).

Животных помещают в ограничивающие пластиковые камеры в вертикальном положении. Канюлю присоединяют к датчику давления Statham P23Db и записывают перепады кровяного давления. Увеличение систолического кровяного давления в ответ на инъекции аргинина вазопрессина в 0.01 и 0.2 международных единиц (м. ед. ) записывается до введения любого лекарства (соединения), после чего каждой крысе вводят дозу изучаемого соединения или орально 0.1 - 100 мг/кг (10 см³/кг) или внутривенно 0.1 - 30 мг/кг (1 см³/кг). Инъекции вазопрессина повторяют через 30, 60, 90, 120, 180, 240 и 300 мин. степень подавления соединением расчитывается из расчета, что долекарственная вазопрессиновая сосудосуживающая реакция составляет 100%.

Результаты этого опыта для конкретных соединений настоящего изобретения представлены в Таблице XV.

Результаты этого опыта для конкретных соединений настоящего изобретения - доза, максимальный процент ингибирования и время в минутах, представлены в таблице XVI (приложены в конце описания).

Связывание рецептора окситоцина.

(а) Подготовка мембран.

Самкам крыс Sprague-Damley весом приблизительно 200 - 250 г вводят внутримышечно (в.м.) 0.3 мг/кг диэтилстилбестрола (ДЭС). Крыс умерщвляют через 18 ч под анестезией пентобарбиталом. Затем вскрывают матки, очищают от жира и соединительных тканей и промывают 5 мл нормального физиологического раствора. Ткани от шести крыс гомогенизируют в 50 мл 0.01 мМ Tris.HCl, содержащего 0.5 мМ дитиотреитола и 1,0 мМ ЭДТУ с рН 7.4, с использованием политрона при выседании 6 с тремя фазами в 10 с каждая. Гомогенат пропускают через два (2) слоя марли и фильтрат центрифугируют при 1000 g в течение 10 мин. Чистую надосадочную жидкость удаляют и снова центрифугируют при 165000 g в течение 30 мин. Полученную пеллету, содержащую рецепторы окситоцина, снова суспендируют в 50.0 мМ Tris.HCl, содержащем 5.0 мМ MgCl₂ при pH 7.4, получают концентрацию белка 2.5 мг/мл сусепнзии тканей. Этот препарат используют в последующих оценках связывания с [³H]Окситоцином.

(б) Связывание меченого лиганда.

Связывание 3,5-[³H]Окситоцина ([³H]OT) с его рецепторами проводят в микротитровальных планшетах с использованием [³H]OT при различных концентрациях в 50.0 мМ буфере для оценки Tris.HCl, pH 7.4, содержащем 5.0 мМ MgCl₂ и смесь протеазных ингибиторов: БСА, 0.1 мг; апротинина, 1.0 мг; 1,10-фенантролина, 2.0 мг; трипсина, 10.0 мг; и ФМСФ, 0.3 мг на 100 мл буферного раствора. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1.0 немеченного OT. Реакцию связывания останавливают через 60 мин, при 22 ^oC, путем фильтрования через фильтры из стекловолокна с использованием коллектора клеток Брандела (Brandel, Gaithersburg, MD). Конкурентные опыты проводят при равновесном состоянии с использованием 1.0 нМ [³H]OT при различных концентрациях проявляющих агентов. Концентрации агентов, проявляющих 50% [³H]OT на его сайтах (IC₅₀) рассчитывают с помощью компьютерной программы LUNDON- 2 (LUNDON SOFTWARE INC., Ohio, USA).

Результаты этого анализа для конкретных соединений представлены в таблице XVII (приложена в конце описания).

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в форме солей, получаемых из физиологически и фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Эти соли включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических кислот, таких как соляная, серная, азотная, фосфорная кислоты и такие органические кислоты, как уксусная, щавелевая, янтарная и малеиновая кислоты. Другие соли включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций или магний, или соли органических оснований. Соединения также могут быть использованы в форме эфиров, карбаматов и других привычных "пролекарственных форм", которые при введении в организме превращаются в активный остаток in vivo.

Когда соединения используются для рассмотренных выше целей, то они могут быть смешаны с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, например, с растворителями, разбавителями и другими подобными носителями, и они могут быть введены орально в таких формах как таблетки, капсулы, диспергирующиеся порошки, гранулы или суспензии, содержащие приблизительно от 0.05 до 5% суспендирующего агента, сиропы, содержащие, например, приблизительно от 20 до 50% этанола и т.д., или парентерально в форме стерильных растворов для инъекций или суспензий, содержащих приблизительно от 0.05 до 5% суспендирующего агента в изотоничной среде. Такие фармацевтические препараты могут содержать, например, приблизительно от 0.05 до 0% активного ингредиента в смеси с носителем, более предпочтительно приблизительно от 5 до 60 мас.%.

Эффективные дозы активного ингредиента могут изменяться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и серьезности состояния. Однако, в общем случае, удовлетворительные результаты получают при использовании соединений настоящего изобретения при дневной дозировке приблизительно от 0.5 до 500 мг/кг тела животного, предпочтительно при разделении на два или четыре дозы в день, или в виде формы с постепенным выделением активного ингредиента. Для большинства крупных животных общая дневная доза составляет приблизительно от 1 до 100 мг, предпочтительно приблизительно от 2 до 80 мг. Дозирующие формы, приемлемые для внутреннего использования содержит приблизительно от 0.5 до 500 мг активного соединения, тщательно смешанного с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем. Этот интервал доз может быть отрегулирован для получения оптимальной терапевтической реакции. Например, может быть введено несколько раздельных дозировок в день или доза может быть пропорционально уменьшена в зависимости от терапевтической ситуации.

Активные соединения могут быть введены орально, а также внутривенно, внутримышечно или подкожно. Твердыми носителями могут быть крахмал, лактоза, дикальций фосфат, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза и каолин, тогда как жидкие носители представляют собой воду, полиэтиленгликоль, неионные поверхностно-активные вещества и пищевые масла, такие как кукурузное, арахисовое и кунжутное масла, в зависимости от природы активного ингредиента и желаемого способа введения. Адъюванты, которые обычно используются при приготовлении фармацевтических композиций, представляют собой отдушки, красящие агенты, консервирующие агенты, а также антиоксиданы, например, витамин E, аскорбиновая кислота, BHT и BHA.

Предпочтительными фармацевтическими композициями с точки зрения простоты приготовления и применения является твердые композиции, особенно таблетки и наполненные твердым веществом или жидкостью капсулы. Предпочтительно оральное введение соединений.

Рассматриваемые соединения могут быть введены парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии активных соединений в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли могут быть получены в воде, смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсия также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и использования такие препараты содержат консервирующие агенты, предупреждающие рост микроорганизмов.

Фармацевтические формы, приемлемые для инъекций, включают водные стерильные растворы или дисперсии или стерильные порошки для незапланированного приготовления, стерильных растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть иметь текучесть, обеспечивающую легкое введение с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и при хранении, а также должна быть защищена от заражения микроорганизмами, такими как бактерии или грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, например, это может быть вода, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль), приемлемые смеси этих соединений, а также растительные масла.