производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина, обладающие антиаллергической активностью, способ их получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Классы МПК:C07D495/14 орто-конденсированные системы
C07D487/14 орто-конденсированные системы
C07D491/12 в которых конденсированная система содержит три гетероциклических кольца
C07D491/14 орто-конденсированные системы
C07D519/00 Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам  453/00 или  455/00
A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):Жансен Фармасетика Н.В. (BE)
Приоритеты:
подача заявки:
1993-11-25
публикация патента:

Производные триазол-(пирроло-, тиено- или фурано-)-азерина общей формулы I, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимические изомеры, где каждая из пунктирных линий независимо обозначает необязательную связь, Е - G - бивалентный радикал формулы -X-C(R1)=CH- или -CH=C(R2)-, где Х обозначает O, S или NR3, R1 и R2 - атом водорода, C1-4-алкил, гидрокси-(C1-4-алкил) или формил; R3 - Н или C1-6-алкил, -В=D- - бивалентный радикал формулы C(R4)= или -N=C(R5)-, где R4 и R5 - водород; L - H, C1-6-алкил, возможно замещенный гидроксилом, алкоксилом, гидроксикарбонилом, арилом или арилоксигруппой, C3-6-алкенил, замещенный арилом, при этом каждый арил обозначает фенильную группу, возможно замещенную галогеном или алкоксигруппой, или L - радикал формулы -Alk-Het3, где Alk - C1-4-алкандиил, Het3 - радикал формулы (а), где A-Z обозначает -(CH2)4- или -СН=СН-СН=СН-. Соединения формулы I обладают антиаллергической активностью. 13 с. и 4 з.п.ф-лы.

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Формула изобретения

1. Производные триазоло-(пирроло-, тиено- или фурано-)- азепина общей формулы I

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимические изомерные формы,

где каждая из пунктирных линий независимо обозначает необязательную связь;

E-G - бивалентный радикал формулы

-X-C(R1) = CH- (a - 1)

или формулы

-CH = C(R2) -X- (a - 2)

где X - O, S или NR3, где R3 - атом водорода, C1 - C6-алкил;

R1 и R2 каждый независимо обозначает атом водорода, C1 - C4-алкил, гидрокси-C1-4-алкил или формильную группу;

-B=D - бивалентный радикал формулы

-C(R4) = N- (b - 1)

или формулы

-N = C(R5)- (b - 2)

где R4 и R5 - водород;

L - водород, C1 - C6-алкил, C1 - C6-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксильную группу, C1 - C4-алкилоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, C1 - C4-алкилоксикарбонильную группу, арил или арилоксигруппу, C3 - C6-алкенильную группу, замещенную арилом, при этом каждый арил обозначает фенильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена или C1 - C4-алкилоксигруппой, или L - радикал формулы

-AlK - Het3,

где AlK - C1 - C4-алкандиил, Het3 - радикал формулы

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

где A - Z - обозначает -CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - или -CH = CH - CH = CH-.

2. Соединение по п.1, где R1 и R2 обозначают атом водорода, гидрокси-C1-4-алкил.

3. Соединение по п.1, где X - S или NCH3.

4. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из группы, включающей 5,6,7,10-тетрагидро-7-метил-10-(1-метил-4-пиперидинилиден)пирроло/3,2-d//1,2,4/триазоло/1,5-a/азепин; 10-(1-метил-4-пиперидинилиден)-10H-тиено/3,2-d/1,2,4-триазоло/4,3/азепин и 6,10-дигидро-10-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-тиено/2,3-d//1,2,4/триазоло/1,5-a/азепин, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

5. Соединение по п.1, обладающее антиаллергической активностью.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаллергической активностью, содержащая производное азепина в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного азепина она содержит производные триазоло-(пирроло-, тиено- или фурано-)азепина по п.1 в терапевтически эффективном количестве.

7. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антиаллергической активностью, включающий смешение производного азепина с фармацевтически приемлемым носителем, отличающийся тем, что в качестве производного азепина используют терапевтически эффективное количество соединения по п.1.

8. Соединение общей формулы VII

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

где - E - G - и - B = D имеют указанные в п.1 значения.

Q обозначает C1 - C6-алкилоксикарбонильную группу, C1 - C4-алкилкарбонильную группу или C1 - C6-алкил.

9. Соединения общей формулы VIII

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737 и

общей формулы XIV

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы,

где значения для пунктирной линии, групп -E-G и B=D указаны в п.1.

10. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что проводят циклизацию спирта общей формулы II

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

или кетона общей формулы III

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

где L, -E-G- и B = D имеют указанные в п.1 значения,

в присутствии кислоты.

11. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, в котором имеется двойная связь между пиперидинилом и триазо-(пирроло-, тиено- или фурано)-азепиновым фрагментом, отличающийся тем, что осуществляют дегидратацию спирта общей формулы V

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

или общей формулы VI

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

где L, -E-G- и B = D имеют указанные в п.1 значения,

с помощью дегидратирующего агента.

12. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, содержащего двойную связь в трициклическом фрагменте и простую связь, которая является мостиковой связью между трициклическим фрагментом и пиперидином, отличающийся тем, что осуществляют дегидратацию спирта общей формулы V

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

где центральное кольцо трициклического фрагмента не содержит двойной связи.

в присутствии дегидратирующего агента.

13. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где L - атом водорода, отличающийся тем, что соединение общей формулы I-b

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

где -E-G- и B = D имеют указанные значения,

подвергают деалкилированию - карбонилированию с помощью C1 - C4 - алкилхлорформиата в присутствии основания с последующим гидролизом полученного соединения общей формулы VII-a

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

14. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где L отличен от атома водорода, при этом L обозначен через L1, отличающийся тем, что проводят N-алкилирование соединения формулы I-c

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

реагентом формулы VIII

L1 - W

в инертном растворителе, возможно, в присутствии основания.

15. Способ получения соединения общей формулы I по п. 1, где L - C1-6-алкил или замещенный C1-6-алкил, отличающийся тем, что соединение формулы I-c подвергают взаимодействию с алкеном.

16. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где L - C1 - C6-алкил, замещенный гидроксильной группой, отличающийся тем, что соединение общей формулы I-c по п.14 подвергают взаимодействию с эпоксидом.

17. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, где R1 или R2 обозначают формильную группу, отличающийся тем, что соединение общей формулы I по п.1, где R1 или R2 обозначают атом водорода, подвергают взаимодействию с N, N-диметилформамидом, и в случае необходимости превращают соединение общей формулы I в солевую форму обработкой фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, или, наоборот, превращают солевую форму в свободное основание или в свободную кислоту обработкой щелочью или кислотой соответственно и/или получают его стереохимические изомерные формы.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к производным тиазол (пиррол, тиен или фурано)азепина, проявляющим антиаллергическую активность.

В Европейском патенте A-0339978 описывают (бензо- или пирило)циклогептагетероциклические соединения, которые полезны в качестве антагониста фактора активации тромбоцитов, антигистаминного средства и/или антивоспалительного средства.

В J. Med. Chem. Vol.26, 974-980 (1983) описываются некоторые 1-метил-4- пиперилинилиден-9-замещенные производные пирроло [2,1-b]бензазепина, обладающие нейролептическими свойствами.

В международной патентной публикации WO 92/06981 приводятся замещенные имидазобензазепины и имидазопиридоазепины, обладающие антиаллергической и антивоспалительной активностью.

Задачей настоящего изобретения является создание новых производных триазоло (пирроло, тиено или фурано)азепинов, обладающих антиаллергической активностью, позволяющих создать фармацевтические композиции на их основе для лечения аллергий.

Поставленная цель достигается новыми соединениями общей формулы I

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

их фармацевтически приемлемым аддитивным солями и их стереохимическим изомерным формам,

где каждая из пунктирных линий независимо обозначает необязательную связь,

-E-C- обозначает бивалентный радикал формулы

-X-C(R1)=CH- (а-1),

или формулы

-CH=C(R2)-X- (а-2);

X обозначает О, S или NR3, где R3 - атом водорода, (C1-C6)-алкил или (C1-C4)-алкилкарбонил;

R1 и R2 каждый независимо - атом водорода, (C1-C4)-алкил, атом галогена, этенильная группа, замещенная гидроксикарбонильной группой или (C1-C4)-алкоксикарбонильной группой, гидрокси(C1-C4)-алкил, формильная группа, гидроксикарбонильная группа или гидроксикарбонил (C4-C4)-алкил;

-В=D - бивалентный радикал формулы

-C(R4)=N- (b-1),

или формулы

N=C(R5)- (b-2);

R4 обозначает атом водорода, (C1-C4)-алкил, этенильную группу, замещенную гидроксикарбонильной группой или (C1-C4)-алкоксикарбонильной группой, (C1-C4)-алкил, замещенный гидроксикарбонильной группой или (C1-C4)-алкоксикарбонильной группой, гидрокси(C1-C1)-алкил, формильную группу или гидроксикарбонильную группу;

R5 обозначает атом водорода, (C1-C4)-алкил, этенильную группу, замещенную гидроксикарбонильной группой или (C1-C4)-алкоксикарбонильной группой, (C1-C4)-алкил, замещенный гидроксикарбонильной группой или (C1-C4)-алкоксикарбонильной группой, гидрокси(C1-C4)-алкил, формильную группу, гидроксикарбонильную группу, фенил или пиридинильную группу,

L обозначает атом водорода, (C1-C6)-алкил, (C1-C6)-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксильную группу, (C1-C4)-алкилоксигруппу, гидроксикарбонильную группу, (C1-C4)-алкилоксикарбонильную группу, (C1-C4)-алкилоксикарбонил ( C1-C4)-алкоксигруппу, гидроксикарбонил (C1-C4)-алкилоксигруппу, (C1-C4)-алкиламинокарбониламиногруппу, (C1-C4)-алкиламинотиокарбониламиногруппу, арил или арилоксигруппу, (C1-C6)-алкил, замещенный как гидрокоильной группой, так и арилоксигруппой, (C3-C6)-алкенильную группу, (C3-C6)-алкенильную группу, замещенную арилом, при этом каждый арил обозначает фенильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена, цианогруппой, гидроксильной группой, (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)-алкилоксигруппой или аминокарбонильной группой, или L обозначает радикал формулы

-Alk-Y-Het1 (с-1),

-Alk-NH-CO-Het2 (с-2) или

-Alk-Het3 (c-3),

где Alk - (C1-C4)-алкандиил;

Y - О, S или NH;

Het1, Het2 или Het3 каждый обозначают фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил или имидазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя (C1-C4)-алкильными заместителями, пирролил или пиразолил, необязательно замещенный формильной группой, гидрокси(C1-C4)-алкилом, гидроксикарбонильной группой, (C1-C4)-алкилоксикарбонильной группой, или одним или двумя (C1-C4)-алкильными заместителями, тиадиазолил или оксадиазолил, необязательно замещенный аминогруппой или (C1-C4)-алкилом, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, каждый из которых необязательно замещен (C1-C4)-алкилом, (C1-C4)-алкилоксигруппой, аминогруппой, гидроксильной группой или атомом галогена, Het3 может также обозначать 4,5- дигидро-5-оксо-1H-тетразолил, замещенный (C1-C4)-алкилом, 2-оксо-3-оксазолидинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил или радикал формулы

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

где A-Z обозначает S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH или CH2-CH2-CH2-CH2.

В указанных выше определениях, галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод, (C1-C4)-алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, и 1,1-диметилэтил, (C1-C6)-алкил обозначает (C1-C4)-алкильные радикалы, указанные ранее, и их высшие гомологи, содержащие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил или гексил, (C3-C6)-алкенил обозначает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2- пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-3-пропенил, 2-пентенил, 3- пентенил, 3,3-диметил-2-пропенил, гексенил и т.п., (C1-C4)-алкандиил обозначает бивалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, такой как, например, метилен, 1,1-этандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и т.п.

Cоединения по настоящему изобретению отличаются структурно от соединений, известных из области техники, тем, что центральное 7-членное кольцо их всегда содержит атом азота в конденсированном триазольном кольце, и тем, что они обладают благоприятной антиаллергической активностью.

Вышеупомянутый термин "фармацевтически приемлемая соль присоединения" обозначает нетоксичные, терапевтически активные соли присоединения, которые может образовывать соединение формулы I. Соединения формулы I, обладающие свойствами основания, могут быть превращены по обычной методике в соответствующие терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные соли путем обработки основания соответствующим количеством подходящей кислоты. Примерами подходящих кислот являются неорганические кислоты, например галогеноводородная кислота, в частности соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п., серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, 2-гидроксипропановая кислота, 2- оксопропановая кислота, этандионовая кислота, пропандионовая кислота, бутандионовая кислота, (Z)-2-бутандионовая кислота, (E)-2-бутандионовая кислота, 2-гидроксибутандионовая кислота, 2,3-дигидроксибутандионовая кислота, 2-гидрокси-1,2,3- пропантрикарбоновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 4-метоксибензосульфокислота, бензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая кислота, 2-гидроксибензойная кислота, 4-амино-2-гидроксибензойная кислота и т.п.

Соединения формулы I, обладающие кислотными свойствами, аналогично могут быть превращены в соответствующие терапевтически активные, нетоксичные соли присоединения основания. Примерами таких солей присоединения оснований являются например, соли натрия, калия, кальция и соли с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как, например, аммиак, алкиламины, бензамин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин, аминокислоты, в частности аргинин, лизин. Термин "фармацевтически активные кислотно- аддитивные соли" включает также сольваты, которые могут образовывать соединения формулы I, в частности гидраты, алкоголяты и т.п.

Вышеуказанный термин "стереохимические изомерные формы" определяет возможные различные изомерные, а также конформационные формы, которые могут образовывать соединения формулы I. Если специально не оговаривается или не указывается, то это химическое название обозначает смесь всех возможных стереохимических и конформационных изомерных форм, при этом смесь содержит все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Подразумевается, что все стереохимические изомерные формы соединений формулы I как в чистой форме, так и в смеси друг с другом входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах и подразумевается, что все такие таутомерные формы входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Интересную группу соединений формулы (I) составляют такие соединения формулы (I), где R1, R2, R4 и R5 обозначают атом водорода.

Другую интересную группу соединений формулы I составляют такие, где L - (C1-C4)-алкил.

Наиболее предпочтительными соединениями являются:

5,6,7,10 тетрагидро-7-метил-10-(1-метил-4- пиперидинилиден)пирроло[3,2, -d][1,2,4]триазоло[1,5-a]азепин,

10-(1-метил-4-пиперидинилиден)-10H-тиено[3,2-d-1,2,4- триазоло[4,3]азепин и

6,10-дигидро-10-(1-метил-4-пиперидинилиден)- 5H-тиено[2,3-d] [1,2,4] триазоло[1,5-a] азепин, их стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

В следующих абзацах описываются различные пути получения соединений формулы I. C целью упростить структурные формулы соединений формулы I и промежуточных соединений, участвующих в их синтезе, триазоло(пирроло, тиено или фурано)азепиновый фрагмент далее обозначается символом T:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Соединения формулы I могут быть получены циклизацией спирта формулы II или кетона формулы III

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Указанную реакцию циклизации удобно проводить, обрабатывая промежуточное соединение формулы II или III соответствующей кислотой, получая реакционоспособное промежуточное соединение, которое циклизуется с образованием соединения формулы I. Подходящими кислотами являются, например, сильные кислоты, в частности суперкислоты, например метансульфокислота, трифторметансульфокислота, трифторуксусная кислота, метансульфокислота/трехфтористый бор, фтористый водород/трехфтористый бор, или кислоты Льюиса, например хлорид алюминия, хлорид олова IV и т.п., триметилсилилиодид, хлористый фосфорил и т.п. Очевидно, что в соответствии с указанными выше методиками могут быть получены лишь те соединения формулы I, в которых фрагмент L устойчив в условиях проведения реакции. В случае суперкислот реакцию преимущественно проводят в избытке кислоты, в случае кислоты Льюиса, такой как, например, хлорид олова IV, реакцию удобно проводить в инертном растворителе, таком как, например, дигалоидпроизводное углеводорода, в частности дихлорметана, 1,2-дихлорэтана и т.п.

В указанных ранее и приведенных ниже методиках реакционную смесь получают, используя методы, известные из области техники, и продукт реакции выделяют и, в случае необходимости, подвергают дальнейшей очистке.

Соединения формулы I, где центральное кольцо трициклического фрагмента не содержит необязательную связь, могут быть также получены циклизацией промежуточного соединения формулы IV

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

В формуле IV и далее по тексту W обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, атом галогена, в частности хлора, брома и т.п., или сульфонилокси-группу, такую как, например, метансульфонилокси-группа, 4-метилбензолсульфонилокси-группу и т.д.

Указанную реакцию циклизации удобно проводить в инертном растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, алканол, кетон, простой эфир, диполярный апротонный растворитель или смесь подобных растворителей. Добавление подходящего основания, такого как, например, карбонат, бикарбонат, алкоксид, гидрид, гидроксид или оксид щелочного или щелочноземельного металла, или органическое основание, может быть использовано для связывания кислоты, которая выделяется в процессе реакции. В некоторых случаях удобно добавить иодид, преимущественно иодид щелочного металла. Повышение температуры и перемешивание могут ускорить реакцию.

Иным способом соединения формулы I, где между пиперидинилом и триазоло(пирроло, тиено или фурано)азепиновым фрагментом имеется двойная связь, т. е. соединения, представленные формулой I-a, могут быть получены дегидратацией спирта формулы V или VI

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Указанную реакцию дегидратации удобно проводить, используя обычные дегидратирующие агенты в соответствии с методиками, известными из области техники. Подходящими дегидратирующими агентами являются, например, кислоты, в частности серная кислота, фосфорная кислота, соляная кислота, метансульфокислота, карбоновые кислоты, в частности уксусная кислота, трифторуксусная кислота и смеси указанных кислот; ангидриды, в частности уксусный ангидрид, пятиокись фосфора и т. п. , другие подходящие агенты, в частности хлорид цинка, хлористый тионил, эфират трехфтористого бора, фосфорилхлорид пиридина, бисульфат натрия, едкий калий или хлористый фосфорил. Указанную реакцию дегидратации необязательно можно проводить в инертном растворителе, таком как, например, галоидированный углеводород, в частности дихлорметан. В некоторых случаях указанная реакция дегидратации может потребовать нагревание реакционной смеси, в частности до температуры кипения. Опять-таки с соответствии с указанными выше методами могут быть получены лишь те соединения формулы I-a, где группа L устойчива в указанных условиях проведения реакции. Особо следует отметить то, что при проведении последней реакции с использованием промежуточного соединения V, где пунктирная связь не обозначает необязательной связи, в некоторых случаях могут быть получены соединения, содержащие двойную связь в трициклическом фрагменте и простую связь, которая является мостиковой связью между трициклическим фрагментом и пиперидином:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Соединения формулы I, где L обозначает (C1-C6)-алкил, т.е. соединения, представленные формулой I-b, могут быть различными способами превращены в соединения формулы I, где L - атом водорода, т.е. соединения, представленные формулой I-c. Первый способ включает деалкилирование - карбонилирование соединений формулы I-b с помощью (C1-C4)-алкилхлорформиата и последующий гидролиз полученного соединения формулы VII-a

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Реакцию с (C1-C4)-алкилхлорформиатом удобно проводить при перемешивании и нагревании исходного соединения I-b с реагентом в соответствующем растворителе и в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, в частности метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, простые эфиры, в частности 1,2-диметоксиметан, и аналогичные растворители. Подходящими основаниями являются, например, карбонаты, бикарбонаты, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов или органические основания, такие как N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2- пропанамин и т.п. Соединения формулы VII-a гидролизуют в кислой или щелочной среде, используя обычные методы. Например, можно использовать концентрированные кислоты, такие как бромистоводородная, соляная и серная кислота, или же основания, такие как едкий натр, едкое кали и т.п. в воде, алканоле или смеси вода/алканол. Подходящими алканолами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. C целью ускорить протекание реакции реакционную смесь преимущественно нагревают, в частности до температуры кипения.

Соединения формулы I-b можно также превратить непосредственно в соединения формулы l-с при перемешивании и при нагревании их с альфа-галоген (C1- C4)-алкилхлорформиатом в подходящем растворителе, таком как, например, галоидированный углеводород, в частности дихлорметан, ароматический углеводород, в частности метилбензол, диметилбензол, простой эфир, в частности 1,2-диметоксиэтан, спирт, в частности метанол, этанол, 2-пропанол, необязательно в присутствии основания, такого как, например, карбонат, бикарбонат, гидроксид щелочного или щелочного земельного металла или амин, в частности. N,N -диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин и т.п.

Соединения формулы I-c можно получить также дебензилированием соединения формулы I-d каталитическим гидрированием в присутствии водорода и соответствующего катализатора в инертном растворителе

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Подходящим катализатором в вышеуказанной реакции является, например, платина на угле, палладий на угле и т.п. Подходящим инертным растворителем для указанной реакции дебензилирования является, например, спирт, в частности метанол, этанол, 2-пропанол и т.п., сложный эфир, в частности этилацетат и т.п., кислота, в частности уксусная кислота и т.п.

Соединения формулы I, где L отличен от атома водорода, т.е. соединения, представленные формулой I-e , a L обозначен через L1, могут быть получены N-алкилированием соединений формулы I-c реагентом формулы L4 - W (VIII)

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Указанную реакцию N-алкилирования удобно проводить в инертном растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, алканол, кетон, диполярный апротонный растворитель, галоидированный углеводород или смесь указанных растворителей. Добавление подходящего основания, такого как, например, карбонат, бикарбонат, алкоксид, гидрид, гидроксид или оксид щелочного или щелочноземельного металла, или органическое основание, может быть использовано для связывания кислоты, которая выделяется в процессе реакции. В некоторых случаях удобно добавить иодид, преимущественно иодид щелочного металла. Повышение температуры и перемешивание могут ускорить реакцию. Иным способом указанное N-алкилирование можно провести, применяя известные из области техники условия реакций с использованием катализатора переноса фазы.

Соединения формулы I, где L - (C1-C6)-алкил или замещенный (C1-C6)-алкил, могут быть также получены восстановительным N-алкилированием соединений формулы I-c по методикам, известным из области техники. Соединения формулы I, где L - (C1-C6)алкил или замещенный (C1-C6)алкил, можно также получить по реакции присоединения соединений формулы I-c с подходящим алкеном по методикам, известным из области техники.

Соединения формулы I, где L - (C1-C6)-алкил, замещенный гидроксильной группой, можно получить по реакции соединения формулы I-c с подходящим эпоксидом по методикам, известным из области техники.

Соединения формулы I с двойной связью в трициклическом фрагменте и/или мостиковой двойной связью между трициклическим фрагментом и пиперидином могут быть превращены в соединение формулы I с простой связью как в одном, так и обоих указанных положениях по методикам, известным из области техники.

Соединения формулы I можно далее превратить в другие соединения формулы I, используя известные из области техники способы взаимного превращения функциональных групп.

Например, соединения формулы I, где R1 или R2 обозначает формильную группу, могут быть получены взаимодействием соответствующих соединений формулы I, где R1 или R2 обозначают атом водорода, и N,N-диметилформамида в присутствии подходящего агента, в частности хлористого фосфорила. Соединения формулы I, где R1 или R2 обозначают формильную группу, могут быть далее превращены в соответствующие гидроксиметильные производные по известным из области техники способам восстановления.

Соединения формулы VII-a, образующиеся в процессе осуществления приведенных выше превращений, являются новыми соединениями и специально разработаны для использования в качестве промежуточных соединений в указанных превращениях. Таким образом, настоящее изобретение касается также новых соединений формулы VII

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

их аддитивных солей и их стереохимических изомерных форм,

где каждая пунктирная линия независимо обозначает необязательную связь;

значения -E-G- и -В=D- указаны ранее для соединений формулы I;

Q обозначает (C1-C6)-алкилоксикарбонильную группу, (C1- C4)-алкилкарбонильную группу или (C1-6)-алкил, замещенный атомом галогена, цианогруппой, аминогруппой или метилсульфонилоксигруппой.

Наиболее интересными соединениями формулы VII являются такие, где Q обозначает (C1-C6)-алкилоксикарбонильную группу, их аддитивные соли и их стереохимические изомерные формы.

В следующих абзацах описываются несколько способов получения исходных соединений, которые используются в указанных ранее методиках.

Промежуточные соединения формулы II могут быть получены восстановлением из соответствующих кетонов формулы III:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Указанное восстановление можно осуществить путем взаимодействия исходного кетона (III) с водородом в растворителе, например спирте, в частности метаноле, этаноле, кислоте, в частности уксусной кислоте, сложном эфире, в частности этилацетате, в присутствии катализатора гидрирования, в частности палладия на угле, платины на угле, никеля Ренея. C целью ускорения протекания реакции реакционную смесь можно нагреть и, если необходимо, увеличить давление водорода.

Иным способом спирты формулы II можно также получить восстановлением кетонов (III) с использованием восстановительных агентов, таких как, например, литийалюмогидрид, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п. в подходящем растворителе, таком как, например, простой эфир, в частности 1,1"- оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п., спирт, в частности метанол, этанол и т. п.

Кетоны формулы III, где L - атом водорода, могут быть приготовлены гидролизом карбаматов формулы III-a в кислой или щелочной среде с использованием методов, указанных ранее для получения соединений формулы I-c из соединении формулы I-b:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Промежуточные соединения формулы III-a можно получить взаимодействием хлорангидрида кислоты формулы IX с производным триазола формулы X:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Указанную реакцию удобно проводить при перемешивании и нагревании реагентов в присутствии основания, такого как, например, амин, в частности N, N-диэтилэтанамин, N-метилморфолин и т.п., в подходящем растворителе, таком как, например, пиридин, ацетонитрил или их смеси.

Промежуточные соединения III-c можно также получить из сложного эфира формулы XI взаимодействием с триазолом формулы X в присутствии сильного основания, такого как, например, метиллитий, бутиллитий, амид натрия, амид диалкиллития, в частности амид ди-изо-пропиллития или их смеси в подходящем инертном растворителе, в частности тетрагидрофуране, гексане, метилбензоле и т.п. или их смеси.

Указанную реакцию удобно проводить при низкой температуре. Например, реагент (X) можно перемешивать при температуре приблизительно от -80oC до приблизительно -40oC и добавить сильное основание. Затем добавляют сложный эфир и дают реакционной смеси медленно нагреться до комнатной температуры

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Промежуточные соединения формулы V можно получить, добавляя реактив Гриньяра XII к кетону формулы XIII в присутствии инертного растворителя, в частности тетрагидрофурана:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Трициклические кетоны формулы XIII получают из промежуточных соединений формулы XIV окислением подходящим окислительным агентом в присутствии инертного растворителя:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Подходящими окислительными агентами являются, например, диоксид марганца, диоксид селена, церийаммонийнитрат и т.п.

Инертным растворителями являются, например, галогенсодержащие углеводороды, в частности дихлорметан, трихлорметан и т.п., или диполярный апротонный растворитель, в частности N,N- диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т. п. , или смесь карбоновой кислоты и воды, в частности уксусной кислоты и воды.

Соединения формулы XIV, где пунктирные линии не обозначают необязательную связь, можно получить из соответствующих соединений формулы XIV, где указанные пунктирные линии обозначают необязательную связь, используя способы гидрирования, известные из области техники, в частности по реакции с водородом в присутствии катализатора гидрирования:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Промежуточные соединения формулы XIV-a, где -B-D- обозначает радикал формулы -N= CH-, т. е. промежуточные соединения, представленные формулой XIV-a-1, могут быть получены из бензазепина формулы XV взаимодействием с агентом формулы XVI или его производным в инертном растворителе, таком как, например, спирт, в частности метанол, этанол и т.п.

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Промежуточные соединения формулы XV можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы XVII с гидразином или его производным в инертном растворителе, таком как, например, спирт, в частности метанол, этанол и т.п.

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Промежуточные соединения формулы XVII можно получить по реакции промежуточного соединения формулы XVIII или его производного в кислотной среде. В формуле XVIII R обозначает (C1-C4)-алкил или же оба радикала R вместе обозначают (C2-C6)-алкандиил, в частности 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 2,2-диметил-1,3-пропандиил:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Вышеуказанную реакцию конденсации удобно осуществлять, перемешивая исходное соединение (XVIII) в растворе карбоновой кислоты, такой как, например, уксусная кислота, пропановая кислота и т.п., необязательно в смеси с минеральной кислотой, такой как, например, бромистоводородная кислота, метансульфокислота и т.п.

Промежуточные соединения формулы XVIII можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы XIX или его производного, где R" обозначает (C1-C4)-алкил, с реагентом формулы XX инертном растворителе, таком как, например, простой эфир, в частности 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т. п.

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Иначе промежуточные соединения формулы XIV-a можно получить при взаимодействии промежуточного соединения (XXI) с водородом в присутствии подходящего катализатора, в частности никеля Ренея и т.п., в инертном растворителе, в частности метаноле, этаноле и т.п.

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Промежуточные соединения формулы XXI можно синтезировать циклизацией промежуточного соединения формулы XXII в присутствии кислоты, например серной кислоты

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Промежуточные соединения формулы XXII, могут быть получены при S-алкилировании промежуточного соединения XXIII с помощью агента R"-W (XXIV) в инертном растворителе, в частности метаноле, этаноле и т.п., необязательно в присутствии основания, в частности метоксида натрия

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Промежуточные соединения формулы XXIII можно получить циклизацией промежуточного соединения XXV в присутствии основания, в частности едкого кали

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Промежуточные соединения формулы XXV можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы XXVI с гидразином или его производным в инертном растворителе, в частности этаноле. Полученное промежуточное соединение формулы XXVII далее взаимодействует с агентом формулы XXVIII в инертном растворителе, в частности бензоле и т.п.:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Промежуточные соединения формулы XIV можно также получить циклизацией промежуточного соединения формулы XXIX:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Указанную реакцию циклизации удобно проводить в присутствии кислоты Льюиса, в частности хлорида алюминия и т.п. В некоторых случаях следует добавить в реакционную смесь хлорид натрия.

Промежуточные соединения формулы V можно также синтезировать циклизацией промежуточного соединения формулы III в присутствии кислоты в инертном растворителе:

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Подходящей кислотой для вышеприведенной реакции является, например, кислота Льюиса, в частности хлорид олова IV и т.п. Подходящим инертным растворителем является, например, галогенсодержащий углеводород, в частности дихлорметан, 1,2- дихлорэтан и т. п. Промежуточные соединения формулы VI можно получить взаимодействием кетона формулы XXX с промежуточным соединением формулы XIV в присутствии, в частности, амида ди-изо- пропиллития в инертном растворителе, в частности тетрагидрофуране

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

Соединения формул V, XIII и XIV, образующиеся в процессе осуществления приведенных выше превращений, являются новыми соединениями и специально разработаны для использования в качестве промежуточных соединений в указанных реакциях. Таким образом, настоящее изобретение касается также новых соединений формул

производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737

их аддитивных солей и их стереохимических изомерных форм,

где значения L, -B=D- и -E-G- указаны ранее для формулы I.

Соединения формулы I и некоторые соединения формулы VII, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их стереохимические изомерные формы обладают полезными фармакологическими свойствами, В частности, они являются активными антиаллергическими средствами, активность которых можно со всей очевидностью продемонстрировать по результатам испытаний, полученным в ряде показательных тестов. Антигистаминная активность может быть продемонстрирована по результатам тестовых испытаний, опубликованных в "Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality" (Arch. Int. Pharmacodyn Ther. Vol. 234, 164-176, 1978). Было установлено, что величина ED для соединений 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 14, 16, 19, 23, 26, 27, 29 и 31 составляет не более 0,31 мг/кг.

Преимущество соединений по настоящему изобретению заключается в их отличной оральной активности, соединения по настоящему изобретению при оральном использовании проявляют практически такую же активность, что и при использовании подкожно.

Интересной особенностью соединений по настоящее изобретению является быстрое начало их воздействия и благоприятная продолжительность времени их действия.

Благодаря их антиаллергическим свойствам, соединения формулы I, соединения формулы VII и их аддитивные соли весьма полезны при лечении широкого спектра аллергических заболеваний, таких как, например, аллергический ринит, аллергический коньюктивит, хроническая крапивница, аллергическая астма и т. п.

Благодаря их антиаллергическим свойствам, целевые соединения формулы I могут входить в состав различных назначаемых фармацевтических препаратов. Для приготовления антиаллергических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения в виде аддитивной соли с кислотой или основанием в качестве активного ингредиента готовят в виде однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может иметь различные формы в зависимости от формы требуемого для назначения препарата. Эти фармацевтические композиции преимущественно готовят в виде стандартной дозы, удобной для орального, ректального, чрескожного назначения и для парентеральной инъекции. Например, при приготовлении оральной дозировочной формы можно использовать для получения жидких препаратов для орального назначения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры или растворы, любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, воды, гликоли, масла, спирты и т. п. , или твердые носители, такие как крахмал, сахара, каолин, смазывающие средства, связующие, разрыхлители и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты назначения таблетки и капсулы являются наиболее удобными оральными дозировочными формами, и в этом случае, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно представляет собой стерильную воду, по крайней мере большую часть композиции, хотя могут включаться другие ингредиенты, например для облегчения растворимости. Могут быть получены растворы для инъекций, в которых носителем является солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекции, в которых используются апротонные жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, пригодных для чрескожного назначения, носитель обычно включает агент, способствующий проникновению лекарства через кожу или подходящее смачивающее средство, необязательно вместе с небольшим количеством подходящих добавок, которые не оказывают вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут облегчать приготовление требуемых композиций. Указанные композиции могут назначаться различными способами, в частности в виде бляшек или мазей. Для приготовления водных композиций, очевидно, более удобны аддитивные соли соединений по изобретению вследствие их более высокой растворимости в воде по сравнению с основной формой соединения.

Особенно удобно составлять указанные фармацевтические композиции в виде стандартных доз, что облегчает введение и обеспечивает более равномерную дозировку. Стандартная доза в контексте настоящего описания и формулы изобретения означает физически дискретную единицу, пригодную для использования в качестве единичной дозы, при этом каждая единичная доза содержит определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания требуемого терапевтического воздействия, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных доз являются таблетки (в том числе таблетки с насечкой или в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекции, дозы для чайной ложки, дозы для столовой ложки и т.п. и их различные сочетания.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения теплокровных животных, страдающих от указанных аллергических заболеваний, путем назначения указанным теплокровным животным эффективного антиаллергического количества соединения формулы (I), соединения формулы (VII) или их аддитивных солевых форм.

В общем случае предполагается, что эффективное антиаллергическое количество составляет приблизительно от 0,001 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг веса тела, более предпочтительно приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг веса тела.

Цель следующих примеров состоит в том, чтобы пояснить изобретение, а не ограничить рамки его притязаний.

А. Получение промежуточных соединений

Пример 1.

а) Смесь 3-тиофенэтилового эфира метансульфокислоты (0,286 моль), 1,2,4-триазола (0,571 моль) и карбоната калия (39,47 г) в ацетонитриле (1100 мл) оставляют кипятиться на ночь с обратным холодильником. Смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают. Остаток (49,08 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония от 99/1/0,1 до 97/3/0,1) (35-70 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают, получая 42,4 г (83%) 1- (2-(3-тиенил)этил)-1H-1,2,4-триазола (промежуточное соединение 1).

Аналогично получают 1-(2-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)этил-1H-1,2,4-триазол (промежуточное соединение 2) и 1-(2-(5-метил-2-фуранил)этил-1H-1,2,4-триазол (промежуточное соединение 27).

б) Бутиллитий в гексане (192 мл) добавляют по каплям при температуре -70oC в атмосфере азота к раствору N-(1- метилэтил)-2-пропанамина (43,4 мл) в тетрагидрофуране (400 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. По каплям добавляют раствор промежуточного соединения 1 (0.236 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь перемешивают при температуре минус 70oC в течение 1 час. Добавляют раствор этилового эфира 1-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (0,284 моль) в тетрагидрофуране (50 мл), а затем смесь перемешивают при температуре минус 70oC в течение 1 час. Дают смеси медленно нагреться до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют смесью 1,1"-оксибисэтан/дихлорметан. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают. Остаток (64,3 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент, дихлорметан/метанол/гидроксид аммония от 99/4/0,1 до 90/10/0,1) (35- 70 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают, получая 29,55 г (41%) (1-метил-4-пиперидинил)[2-[2-(3-тиенил)этил]-2H-1,2,4- триазол-3-ил]метанона (промежуточное соединение 3).

Аналогично получают (1-метил-4-пиперидинил) [1-[2-(1-метил-1H-пиррол-2-ил)этил] -1H-1,2,4-триазол-5-ил]метанон (промежуточное соединение 4), [1-[2-(4-метоксифенил)этил] -4-пиперидинил][2-[2-(1-метил- 1H-пиррол-2-ил)этил] -2H-1,2,4-триазол-3-ил] метанон (промежуточное соединение 5), [1-[2-(4-метоксифенил)этил] -4-пипepидинил][2-[2-(3-тиенил)-этил)- 2H-1,2,4-триазол-3-ил] метанон (промежуточное соединение 28) и [2-[-(5-метил-2-фуранил)этил]-2H-1,2,4-триазол-3-ил] (1- метил-4-пиперидинил)метанон (промежуточное соединение 29).

в) Хлорид олова (IV) добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 3 (0,0985 моль) в дихлорэтане (500 мл) и перемешивают смесь при нагревании до 80oC в течение 1 час. Охлаждают смесь, выливают на лед, подщелачивают аммиаком и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат (над сульфатом магния), отфильтровывают и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 92/8/1, затем 85/15/1). Чистые фракции собирают и упаривают, получая 16,4 г (55%) продукта. Образец (3,2 г) растворяют в метаноле и смесь кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов вместе с норитом. Смесь отфильтровывают через слой целита и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси 2- пропанол/1,1"-оксибисэтан, получая 1,44 г (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737) -6,10-дигидро-10- (1-метил-4-пиридинил)-5H-тиено 2,3-о- 1,2,4 триазоло 1,5-а азепин-10-ола с т.пл. 158,3oC (промежуточное соединение 6).

Аналогично получают (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-6,10-дигидро-10-1- 2-(4-метоксифенил)этил-4-пиперидинил-5H-тиено 2,3-о 1,2,4 триазоло 1,5-а азепин-10-ол (промежуточное соединение 30).

Пример 2.

а) Моногидрат гидразина (65 мл) добавляют по каплям к раствору метилового эфира 1-метил-1H-пиррол-2-уксусной кислоты (0,326 моль) в этаноле (300 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Смесь упаривают досуха. Остаток обрабатывают дихлорметаном и водным раствором карбоната калия (10%) и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают. Остаток (48,8 г) растворяют в 1,1"-оксибисэтане и осадок отфильтровывают, получая 45,3 г (90%) гидразид 1-метил-1H-пиррол-2- уксусной кислоты (промежуточное соединение 7).

б) 2-Изотиоцианато-1,1-диметоксиэтана (0,357 моль) добавляют по каплям к раствору промежуточного соединения 7 (0,286 моль) в бензоле (500 мл) и перемешивают смесь при кипячении в течение 1 час. Охлаждают до 0oC. Осадок отфильтровывают и сушат 1,1"-оксибисэтаном, получая 78,2 г (91%) гидразида 2-[[2,2-диметоксиэтил)амино] тиоксиметил] -1-1H-пиррол-2-уксусной кислоты (промежуточное соединение 8).

в) Смесь промежуточного соединения 8 (0,26 мол) в 2 н. растворе (524 мл) гидроксида калия кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Охлаждают смесь в бане со льдом. Добавляют хлорид аммония и смесь отфильтровывают. Осадок промывают водой и сушат в вакууме, получая 61,72 г (84%) 4-(2,2-диметоксиэтил)-5-[(1-метил- 1H-пиррол-2-ил)- метил]-4H-1,2,4-триазол-3-тиола (промежуточное соединение 9)

г) Иодметан (15,4 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения 9 (0,193 моль) в растворе метоксида натрия в метаноле (53,2 мл) и метаноле (500 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 час. Смесь упаривают, остаток выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат (над сульфатом магния) и упаривают. Остаток обрабатывают 1,1"-оксибисэтаном и осадок отфильтровывают, получая 56 г (98%) 4- (2,2-диметоксиэтил)-3-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)метил] -6-(метилтио)- 4H-1,2,4-триазола (промежуточное соединение 10).

д) Смесь промежуточного соединения 10 (0,287 моль) в серной кислоте (500 мл) перемешивают при температуре 0oC в течение 2 час. Выливают смесь в ледяную воду, подщелачивают аммиаком и экстрагируют дихлорметаном (+ метанол). Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают. Остаток (36,67 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:дихлорметан /метанол/гидроксид аммония от 98/2/0,1 до 97/3/0,1) (35-70 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают, получая 25 г (34%) 9,10-дигидро-9-метил-3-(метилтио)пирроло[2,3-d] -1,2,4-триазоло [4,3-а]азепина (промежуточное соединение 11).

Е) Промежуточное соединение 11 (0,108 моль) кипятят с обратным холодильником над никелем Ренея (140 г) (промыт метанолом) в качестве катализатора в этаноле (400 мл) в течение 24 час. Смесь нагревают еще в течение 24 час. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают. Остаток (15 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония от 98/2/0,1). Чистке фракции собирают и упаривают, получая 10,6 г (53%) продукта. Образец (2 г) перекристаллизовывают из смеси метанол/1,1"-оксибисэтан, получая 1,5 г 9,10-дигидро-9-метилпирроло [2,3-d]-1,2,4-триазоло [4,3-a]азепина с т.пл. 177,7oC (промежуточное соединение 12).

Пример 3.

а) Смесь гидрохлорида O-этил 3-тиофенэтанимидата (0,14 моль) в 1,2-диметоксиэтане (150 мл) перемешивают при температуре 15oC. Порциями вносят 2,2-диметоксиэтанамин (0,14 моль) и оставляют смесь перемешиваться на ночь. Упаривают, получая моногидрохлорид N-(2,2-диметоксиэтил)-3-тиофенэтанимидамида (промежуточное соединение 13).

Аналогично, однако используя в качестве растворителя тетрагидрофуран, получают моногидрохлорид N-(2,2-диметокcиэтил)-2-тиофенэтанимидамида (промежуточное соединение 14).

б) Смесь промежуточного соединения 13 (0,14 моль) в уксусной кислоте (150 мл) перемешивают в атмосфере азота. Порциями добавляют метаносульфокислоту (27 г) и смесь оставляют перемешиваться на ночь. Выливают в ледяную воду и подщелачивают гидроксидом натрия. Осадок отфильтровывают и водный слой экстрагируют смесью дихлорметан/метанол и упаривают. Осадок и остаток от упаривания объединяют, получая 13,8 г (60%) 4H-тиено[2,3- d]азепин-5-амина (промежуточное соединение 15).

Аналогично, однако используя 30%-ный раствор бромистого водорода в уксусной кислоте вместо метансульфокислоты, получают 8H-тиено[2,3-d]азепин-5-амин (промежуточное соединение 16).

в) Смесь промежуточного соединения 15 (0,153 моль) в моногидрате гидразина (31,5 мл) и метанола (780 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь упаривают в вакууме при температуре 40oC до объема 200 мл, разбавляют водой и отфильтровывают, получая фракцию 1. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат (над сульфатом магния), отфильтровывают и упаривают, получая фракцию 2. Обе фракции объединяют, получая 19,88 г (73%) 5-гидразино-4H-тиено[2,3-d]азепина (промежуточное соединение 17).

Аналогично получают 7-гидразино-8H-тиено[2,3-d] азепин (промежуточное соединение 18).

г) Смесь промежуточного соединения 17 (0,111 моль) и ацетата метанимидамида (0,166 моль) в этаноле (1200 мл) кипятят c обратным холодильником в течение 2 час 30 минут. Охлажденный раствор отфильтровывают и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой, сушат (над сульфатом магния), отфильтровывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 2,2"-оксибиспропана, получая 15,58 г (74%) продукта. Образец очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 97/3). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/2,2"- оксибиспропан, получая 1,08 г 10H-тиено[3,2-d]-1,2,4- триазоло[4,3]азепина с т. пл. 146,3oC (промежуточное соединение 19).

Аналогично получают 10H-тиено[2,3-d]-1,2,4- триазоло[4,3]азепин с т.пл. 184,1oC (промежуточное соединение 20).

д) Смесь промежуточного соединения 19 (0,0835 моль) и диоксида марганца (158 г) в N,N-диметилформамиде (840 мл) быстро перемешивают и нагревают при температуре 40oC в течение 48 час. Отфильтровывают горячую смесь через целит, промывают горячим N,N- диметилформамидом и упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью 2- пропанон/2,2"-оксибиспропан и осадок отфильтровывают. Осадок промывают 2,2"-оксибиспропаном и сушат, получая 9,85 г (58%) 10H-тиено [3,2-d] -1,2,4-триазоло[1,5] азепин-10-она (промежуточное соединение 21).

Аналогично получают 9-метилпирроло[2,3-d]- 1,2,4-триазоло[4,3]азепин-10(9H)-он (промежуточное соединение 22).

Аналогично, однако используя смесь уксусной кислоты и воды в качестве растворителя, получаются 10H-тиено[2,3-d] -1,2,4-триазоло [4,3] азепин-10(9H)-он (промежуточное соединение 23).

е) 1,2-Дибромэтан (несколько капель) добавляют к перемешиваемой смеси магниевых стружек (0,105 моль) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота. После начала реакции добавляют чистый 4-хлор-1- метилпиперидин (несколько капель), а затем, поддерживая температуру в интервале от 40 до 50oC, добавляют по каплям оставшееся количество 4-хлор-1-метилпиперидина (0,115 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). Разбавляют смесь тетрагидрофураном (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Порциями при температуре 60oC добавляют суспензию промежуточного соединения 21 (0,049 моль) в тетрагидрофуране (200 мл) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 2 час. Охлаждают смесь, разлагают раствором хлорида аммония и экстрагируют смесью дихлорметан/метанол. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния), отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент 1: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, 90/10/1 и элюент 2: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония: 50/50/1). Чистые фракции собирают и упаривают, получая 2,53 г (17%) 10-(1-метил-4-пиперидинил)-10H- тиено[3,2-d] -1,2,4-триазоло)[1,5-а] азепин-10-ола (промежуточное соединение 24).

Аналогично получают (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-9,10-дигидро-9-метил-10-(1- метил-4-пиперидинил)пирроло[2,3-d] -1,2,4-триазоло[4,3-a] азепин- 10-ол (промежуточное соединение 25) и (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737) -10-(1-метил-4- пиперидинил)-10H-тиено[2,3-d][1,2,4]триазоло[4,3-a]азепин-10-ол (промежуточное соединение 26).

Б. Получение конечных продуктов

Пример 4.

Смесь промежуточного соединения 25 (0,008 моль) в оксихлориде фосфора (96 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Охлаждают смесь и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде, подщелачивают аммиаком, экстрагируют дихлорметаном и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния), отфильтровывают и упаривают. Остаток (2 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, 94,5/5/0,5). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (1,5 г) перекристаллизовывают из смеси 2-бутанон/метанол, получая 0,8 г (36%) 9,10-дигидро-9-метил-10-( 1-метил-4-пиперидинилиден)пирроло [2,3-d] -1, 2,4-триазоло[4,3-a]азепина с т.пл. 262,0oC (соединение 1).

Аналогично получают 10-(1-метил-4-пиперидинилиден) -10H-тиено[3,2-d]-1,2,4-триазоло[4,3-а] азепин, т.пл. 244,9oC (соединение 2), 10-(1-метил-4-пиперидинилиден)-10H-тиено [2,3-d] [1,2,4] триазоло[4,3-а] азепин, т. пл. 239,5oC (соединение 3), 6,10-дигидро-10-[1-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-пиперидинилиден] -5H-тиено[2,3-d] [1,2,4]триазоло[1,5-a]азепина этандиоат (2:3) моногидрат, т. пл. 158,6oC (соединение 16), и (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-10-[1-[2-(4- метоксифенил)этил] -4-пиперидинил] -10H-тиено[2,3-d][1,2,4]триазоло[1,5-а]азепин, т. пл. 170,8oC (соединение 17).

Пример 5.

Промежуточное соединение 4 (0,116 моль) добавляют порциями при 0oC к метансульфокислоте (210 мл) и смесь перемешивают при температуре 80oC в течение 3 час. Выливают смесь на лед, подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают досуха. Остаток (28 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, 95/5/0,2) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (0,87 г) перекристаллизовывают из 1,1"-оксибисэтана, получая 0,67 г (2%) 5,6,7,10-тетрагидро-7-метил-10-(1-метил-4- пиперидинилиден)пирроло[3,2-d] [1,2,4] триазоло[1,5-а] азепина с т.пл. 169,1oC (соединение 4).

Пример 6.

Хлорид олова (IV) (12,6 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 5 (0,0285 моль) в 1,2-дихлорэтане (300 мл) и перемешивают смесь при нагревании до 80oC в течение 2 час. Охлаждают смесь, выливают на лед и подщелачивают аммиаком. Смесь отфильтровывают через целит и фильтрат экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают. Остаток (11,52 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/ гидроксид аммония от 97/3/0,1 до 95/5/0,1) (35-70 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (4,4 г) перекристаллизовывают из смеси 2-бутанона и 2,2"- оксибиспропана, получая 3,19 г (38%) (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-7,10-дигидро-10-[1 -[2-(4-метоксифенил)этил] -4-пиперидинил] -7-метилпирроло[3,2-d] - 1,2,4-триазоло[1,5-a] азепина с т.пл. 140,1oC (соединение 5).

Аналогично получают (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-8-метил-10-(1-метил-4-пиперидинил] -10H-фуро[3,2-d]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]азепин, т.пл. 111,8oC (соединение 18 ).

Пример 7.

Соединение 1 (0,00355 моль) в этаноле (250 мл) гидрируют в аппарате Парра над 10%-ным палладием на активированном угле в качестве катализатора в течение 6 час при комнатной температуре и давлении 3 бар. После завершения поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат упаривают. Остаток (0,9 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, 95/5/0,5) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (0,7 г) перекристаллизовывают из смеси 2-бутанон/2,2"-оксибиспропан, получая 0,57 г (70%) 5,6,9,10-тетрагидро-9-метил-10-(1-метил-4- пиперидинилиден)пирроло[3,2-d]-1,2,4-триазоло[4,3-а]азепина с т.пл. 214,1oC (соединение 6).

Аналогично получают (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-5,6,7,10-тетрагидро-10-[1-[2- (4-метоксифенил)этил]-4-пиперидинил]-7-метилпирроло[3,2-d] -1,2,4-триазоло[1,5-a]азепин, т.пл. 132,1oC (соединение 7) и (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-5,6,7,10-тетрагидро-7-метил-10-(1-метил-4- пиперидинил) пирроло[3,2-d][1,2,4]-триазоло[1,5-a]азепин, т.пл. 142,8oC (соединение 8).

Пример 8.

а) Смесь промежуточного соединения 6 (0,034 моль) в 98%-ной фосфорной кислоте (80 мл) перемешивают при нагревании до 100oC в течение 6 час. Смесь охлаждают, выливают в ледяную воду, подщелачивают аммиаком и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают. Остаток (10,61 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония от 95/5/0,1 до 90/10/0,1 и 75/25/0,2) (35-70 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Фракцию 1 перекристаллизовывают из н-пентана, получая 1,6 г (21%) 6,10-дигидро-10-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-тиено[2,3-d] [1,2,4]триазоло[1,5-a]азепина с т. пл. 141,2oC (соединение 9). Фракцию 2 обрабатывают норитом в метаноле и перекристаллизовывают из пентана, получая 1,12 г (12%) (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-10-(1-метил-4-пиперидинил)-10H-тиено[2,3-d] [1,2,4]триазоло [1,5-а]азепина с т.пл. 136,7oC (соединение 10).

б) Смесь соединения 10 (0,00342 моль) и соединения 9 (0,00342 моль) оставляют гидрироваться на ночь в смеси уксусной кислоты (1,65 мл) и этанола (150 мл) в аппарате Парра над палладием над активированным углем (2 г) в качестве катализатора при температуре 50oC и давлении 3 бар. Катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают 10%-ным раствором карбоната калия. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния), фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан /метанол/гидроксид аммония, 90/10/1) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (1,5 г) перекристаллизовывают из 2,2"-оксибиспропана, получая 0,92 г (76%) (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737) -6,10-дигидро-10-(1-метил-4-пиперидинил)-5H-тиено[2,3-d][1,2, 4]триазоло[1,5-a]азепина с т.пл. 123,4oC (соединение 11).

Пример 9.

а) Этиловый эфир хлоругольной кислоты (14,8 мл) добавляют по каплям при температуре 80oC к раствору соединения 4 (0,0193 мол) в N,N-диэтилэтанамина (5,4 мл) в метилбензоле (500 мл) и кипятят смесь с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 час. Смесь охлаждают, выливают в воду, декантируют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат (над сульфатом магния), фильтруют и упаривают. Остаток (9,34 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, 97,5/2,5/0,1) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси 2-бутанон/2,2"-оксибиспропан, получая 1,8 г (36%) моногидрата этилового эфира 4-(5,6,7,10-тетрагидро-7-метилпирроло [3,2-d][1,2,4]триазоло[1,5-a]азепин-10-илиден)-1- пиперидинкарбоновой кислоты с т.пл. 104,1oC (соединение 12).

Аналогично получают этиловый эфир 4-(5, 6-дигидро-10H-тиено[2,3-d] [1,2,4] триазоло[1,5-a] азепин-10-илиден)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (соединение 13), (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-этиловый эфир 4-(10H-тиено[2,3-d] [1,2,4] триазоло [1,5-a] азепин-10-ил)-10-пиперидинкарбоновой кислоты (соединение 19) и этиловый эфир 10-(10H-тиено[2,3-d] -1,2,4-триазоло[4,3-a]азепин-10-илиден)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (соединение 20).

б) Соединение 12 (0,0205 моль) нагревают в растворе едкого кали (11,5 г) в 2-пропаноле (175 мл) в воде (175 мл) в течение 63 час. Смесь охлаждают и упаривают. Остаток разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния), фильтруют и упаривают. Остаток (5,95 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония от 92/8/0,5 до 80/20/0,5). Чистые фракции собирают и упаривают, получая 4,1 г (74%) продукта. Образец (2 г) перекристаллизовывают из смеси 2-бутанон/2,2"-оксибиспропан, получая 1,8 г (36%) 5,6,7,10-тетрагидро-7-метил-10-(4- пиперидинилиден)пирроло[3,2-d][1,2,4]триазоло[1,5-a] азепина с т.пл. 183,1oC (соединение 14).

Аналогично, но в кислых условиях, получают 6,10-дигидро-10-(4-пиперидинилиден)-5H-тиено[2,3-d] [1,2,4] триазоло[1,5-a] азепин, т. пл. 198,8oC (соединение 15), полугидрат (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-10-(4-пиперидинил)-10H-тиено[2,3-d][1,2,4] триазоло [1,5-a] азепин, т.пл. 136,3oC (соединение 21), 10- (4-пиперидинилиден)-10H-тиено[2,3-d]-1,2,4-триазоло[4,3- a]азепин (соединение 22).

Пример 10. Смесь соединения 14 (0,0047 моль), 1-(2- бромэтил)-4-метоксибензола (0,007 моль), иодида калия (0,08 г) и карбоната калия (1,3 г) в 4-метил-2-пентаноне (50 мл) оставляют на ночь кипятиться с обратным холодильником. Охлаждают и упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане. Органический слой промывают водой, сушат (над сульфатом магния), фильтруют и упаривают. Остаток (4 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, 97/3/0,2) (15 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (1,45 г) перекристаллизовывают из смеси этанол/2,2"-оксибиспропан, получая 1,14 г (55%) 5,6,7,10- тетрагидро-10-[1-[2-(4-метоксифенил)этил] -4-пиперидинилиден] -7- метилпирроло[3,2-d] [1,2,4]триазоло[1,5-a]азепина с т.пл. 138,9oC (соединение 23).

Аналогично получают 10-[1-[3-(4-фторфенокси) пропил]-4-пиперидинилиден] -6,10-дигидро-5H-тиено[2,3- d] [1,2,4] триазоло[1,5-a]азепин, т.пл. 131,3oC (соединение 24), (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-(E)-10-[1- (3-фенил-2-пропенил)-4-пиперидинил)-10H-тиено [2,3-d] [1,2,4] триазоло[1,5-a]азепин, т.пл. 149,0oC (соединение 25), 1-этил-1,4-дигидро-4-[2-[4-(5,6,7,10-тетрагидро-7-метилпирроло[3,2-d][1,2,4] триазоло [1,5-a] азепин-10-илиден)-1-пиперидинил] этил] -5H-тетразол-5-он (соединение 26), 10-[1-(2- этоксиэтил-4-пиперидинилиден]-6,10-дигидро-5H-тиено[2,3-d] [1,2,4] триазоло[1,5-a]азепин, т. пл. 82,5oC (соединение 27) и (производные триазоло-(пирроло-тиено- или фурано-)-азепина,   обладающие антиаллергической активностью, способ их   получения, промежуточное для их получения, фармацевтическая   композиция и способ ее получения, патент № 2127737)-2-метил-3-[2-[4-(10H-тиено[2,3-d] [1,2,4]триазоло[1,5-a] азепин-10-ил)-1-пиперидинил]этил]-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин- 4-он, т.пл. 200,1oC (соединение 28).

Пример 11.

Смесь соединения 14 (0,0092 моль) и метилового эфира 2-пропеновой кислоты (0,018 моль) в метаноле (40 мл) оставляют при перемешивании на ночь кипятиться с обратным холодильником. Смесь упаривают досуха. Остаток (2,7 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, 96/4/0,2). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси 2-пропанон/2,2"-оксибиспропан, получая 1,3 г (52%) метилового эфира 4-( 5,6,7,10-тетрагидро-7-метилпирроло- [3,2-d][1,2,4]триазоло[1,5-a]азепин-10-илиден)-1-пиперидинпропановой кислоты с т.пл. 138,9oC (соединение 29).

Аналогично получают метиловый эфир 10-(10H-тиено[3,2-d] -1,2,4-триазоло[1,5-a] азепин-10-илиден)-1-пиперидинпропановой кислоты, т. пл. 128,1oC (соединение 30).

Пример 12.

Оксиран (0,017 моль) барботируют при 0oC через метанол. Полученную смесь по каплям в течение 30 минут добавляют при комнатной температуре к раствору соединения 15 (0,00844 моль) в метаноле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час, упаривают и остаток растворяют в дихлорметане. Органический слой промывают водой, сушат (над сульфатом магния), фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, 95/5/0,5) (15-40 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток (2 г) перекристаллизовывают из 2-пропанола, получая 1,15 г (43%) 4-(5,6- дигидро-10H-тиено[2,3-d][1,2,4]триазоло[1,5-a] азепин-10-илиден)-1- пиперидинэтанола с т.пл. 149,8oC (соединение 31).

Пример 13.

а) При 0oC добавляют по каплям хлористый фосфорил (0,022 моль) к N,N-диметилформамиду (13 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Порциями при 0oC добавляют соединение 4 (0,0106 моль).

Повышают температуру до 30oC и перемешивают при указанной температуре в течение 3 час. Охлаждают реакционную смесь, выливают в ледяную воду и полученный раствор подщелачивают карбонатом калия. Экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат (над сульфатом магния), фильтруют, обрабатывают активированным углем, отфильтровывают через диатомитовую землю и фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из 2,2"- оксибиспропана. Осадок отфильтровывают (2,2 г) и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,3 г (39%) 5,6,7,10-тетрагидро-7-метил-10-(1-метил-4-пиперидинилиден] пирроло [3,2-d] [1,2,4]триазоло[1,5-a]азепин-8- карбоксальдегида с т.пл. 204,5oC (соединение 32).

б) Смесь соединения 32 (0,018 моль) в метаноле (190 мл) охлаждают до 0oC, порциями добавляют боргидрид натрия (5,8 г) и перемешивают смесь в течение часа. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат (над сульфатом магния), фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол/гидроксид аммония, 92/8/0,5). Чистые фракции собирают и упаривают. Продукт перекристаллизовывают из 2,2"-оксибиспропана, получая 1,4 г (24%) 5,6,7,10-тетрагидро-7-метил-10-(1-метил-4-пиперидинилиден] пирроло [3,2-d] [1,2,4] триазоло[1,5-a] азепин-8-метанола с т.пл. 201,2oC (соединение 33).

В. Примеры композиций.

Следующие композиции представляют собой типичные фармацевтические композиции в форме стандартных доз, пригодных для системного и местного назначения для теплокровных животных, в соответствии с настоящим изобретением.

Термин "активный ингредиент", указанный в этих примерах, относится к соединению формулы I или соединению формулы VII, их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или их стереохимической изомерной форме.

Пример 14. Капли для орального назначения.

500 г Активного ингредиента растворяют в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при температуре 60-80oC. После охлаждения до температуре 30-40oC добавляют раствор 1750 г натриевой соли сахарина в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляют 2,5 л отдушки какао и добавляют достаточное количество полиэтиленгликоля, чтобы довести объем до 50 л, получая раствор капель для орального назначения с концентрацией 10 мг/мл активного ингредиента. Полученным раствором заполняют подходящие контейнеры.

Пример 15. Раствор для орального назначения.

9 г Метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и 1 г пропилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л полученного раствора вначале растворяют 10 г 2,3- дигидроксибутандионовой кислоты, а затем 20 г активного ингредиента. Этот раствор смешивают с оставшейся частью полученного ранее раствора и добавляют 12 л 1,2,3- пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбита. 40 г натриевой соли сахарина растворяют в 0,5 л воды и добавляют 2 мл малиновой эссенции и 2 мл крыжовенной эссенции. Этот раствор объединяют с ранее полученным раствором и добавляют достаточное количество воды, чтобы довести объем до 20 л, получая раствор, содержащий 5 мг активного ингредиента на чайную ложку (5 мл). Полученным раствором заполняют подходящие контейнеры.

Пример 16. Капсулы.

20 г Активного ингредиента, 6 л лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния энергично смешивают друг с другом. Полученной смесью далее заполняют 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.

Пример 17. Таблетки в оболочке.

Приготовление начинки таблеток.

Смесь 100 г активного ингредиента, 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно смешивают в увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона (торговое название Kollidon - K 90) приблизительно в 200 мл воды. Влажную смесь порошков просеивают, сушат и вновь просеивают. Добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (торговое название Avicel) и 15 г гидрированного растительного масла (торговое название Sterotex). Все тщательно смешивают и спрессовывают в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.

Оболочка.

К раствору 10 г метилцеллюлозы (торговое название Methocel 60 HG) в 75 мл денатурированного спирта добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы (торговое название Ethocel 22 cps) в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3- пропантриола, 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Этот раствор добавляют к ранее полученному раствору, а затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя (торговое название Opaspray K-1-2109) и гомогенизуют полученную смесь. Начинку таблеток покрывают полученной смесью в специальном аппарате.

Пример 18. Раствор для инъекций.

1,8 г Метилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты и 0,2 г пропилового эфира 4-гидроксибензойной кислоты растворяют приблизительно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до температуры 50oC добавляют при перемешивании 4 г ледяной уксусной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г активного ингредиента. Раствор охлаждают до комнатной температуры и доливают достаточное количество воды для инъекций, чтобы довести объем до 1 л, получая раствор, содержащий 4 мг активного ингредиента в 1 мл. Раствор стерилизуют фильтрованием (Фармакопея США XVII, стр.811) и помещают в стерильные контейнеры.

Пример 19. Суппозитории

3 г Активного ингредиента растворяют в растворе 3 г 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты в 25 мл пропиленгликоля 400. Совместно расправляют 12 г поверхностно-активного вещества (торговой название SPAN) и необходимое до 300 г количество триглицеридов (торговое название Witepsol 555). Полученную смесь смешивают с ранее полученным раствором. Полученную смесь выливают в формы при температуре 37 - 38oC и получают 100 суппозиторий, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента.

Класс C07D495/14 орто-конденсированные системы

конъюгаты и малые молекулы, взаимодействующие с рецептором cd16а -  патент 2519546 (10.06.2014)
спироциклические азаиндольные производные -  патент 2468028 (27.11.2012)
замещенные гидрированные тиено-пирроло [3,2-c] пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения -  патент 2451686 (27.05.2012)
производные n4-фенилхиназолин-4-амина и родственные соединения в качестве ингибиторов рецепторной тирозинкиназы типа erbb для лечения гиперпролиферативных заболеваний -  патент 2428421 (10.09.2011)
4-замещенные-3-(1-алкил-2-хлор-1н-индол-3-ил)фуран-2,5-дионы, способ их получения и применение для фотохимического генерирования стабильных флуоресцирующих соединений и (4,5-замещенные-6-алкил-1н-фуро[3,4-c]карбазол-1,3(6н)-дионы, способ их получения и применение в качестве флуорофоров -  патент 2396267 (10.08.2010)
производные пиримидобензимидазола и их применение в качестве агонистов или антагонистов рецепторов меланокортинов -  патент 2392279 (20.06.2010)
производные тиенопиридина в качестве аллостерических энхансеров гамк-в -  патент 2388761 (10.05.2010)
замещенные 3-сульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиримидины-антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применение -  патент 2378278 (10.01.2010)
три-гетероциклические соединения и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента -  патент 2291869 (20.01.2007)
производные замещенного пирролопиридинона, пригодные в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы -  патент 2267490 (10.01.2006)

Класс C07D487/14 орто-конденсированные системы

полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций -  патент 2486185 (27.06.2013)
n-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2',3':3,4]пиразоло[1,5- ]пиримидин-4-карбоксамиды и способ их получения -  патент 2478640 (10.04.2013)
полициклические средства для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций -  патент 2422444 (27.06.2011)
7-[2-[4-(6-фтор-3-метил-1,2-бензизоксазол-5-ил)-1-пиперазинил]этил]-2-(пропинил)-7h-пиразоло-[4,3-e]-[1,2,4]-триазоло-[1,5-c]пиримидин-5-амин -  патент 2417997 (10.05.2011)
способ получения производных бензо[7,8]азонино[5,4-b]индолов, 7,9-этеноазецино[5,4-b]индолов и 7,9-этаноазецино[5,4-b]индолов -  патент 2397984 (27.08.2010)
тетрациклические имидазо-бензодиазепины в качестве модуляторов гамк-рецепторов -  патент 2393161 (27.06.2010)
производные пиримидобензимидазола и их применение в качестве агонистов или антагонистов рецепторов меланокортинов -  патент 2392279 (20.06.2010)
ингибиторы репликации вируса гепатита с -  патент 2387655 (27.04.2010)
2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина -  патент 2373210 (20.11.2009)
антагонисты пептидного рецептора, связанного с геном кальцитонина -  патент 2341526 (20.12.2008)

Класс C07D491/12 в которых конденсированная система содержит три гетероциклических кольца

Класс C07D491/14 орто-конденсированные системы

Класс C07D519/00 Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам  453/00 или  455/00

производные 5-амино-2-(1-гидроксиэтил)тетрагидропирана -  патент 2525541 (20.08.2014)
производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора -  патент 2524341 (27.07.2014)
n-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения -  патент 2515541 (10.05.2014)
оксазолопиримидины как агонисты рецептора edg-1 -  патент 2503680 (10.01.2014)
пирролопиразиновые ингибиторы киназы -  патент 2503676 (10.01.2014)
поизводные оксазолидинона -  патент 2501799 (20.12.2013)
замещенные гетероциклом пиперазинодигидротиенопиримидины -  патент 2500681 (10.12.2013)
новый моногидрат производного нафтиридина и способ его получения -  патент 2485127 (20.06.2013)
соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, являющихся ответом на модуляцию рецептора 5-ht6 серотонина -  патент 2483068 (27.05.2013)
конденсированное гетероциклическое соединение -  патент 2480473 (27.04.2013)

Класс A61K31/55  содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическая композиция на основе 6-[(4-метил-i-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н,10 н)-диона в качестве противоопухолевого средства -  патент 2523387 (20.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
инъекционная лекарственная форма для лечения болезни паркинсона, способ ее приготовления и применение -  патент 2520758 (27.06.2014)
способ получения биоадгезивных компактированных матриц, которые могут быть использованы как таковые или для замедленного высвобождения активных веществ, и компактированные матрицы, полученные таким способом -  патент 2519224 (10.06.2014)
производные изохинолина, ингибирующие р38 киназу -  патент 2512318 (10.04.2014)
новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах -  патент 2509560 (20.03.2014)
феноксипиридиниламидные производные и их применение в лечении pde4-опосредованных болезненных состояний -  патент 2509077 (10.03.2014)
производное ацилтиомочевины или его соль, и его применение -  патент 2503664 (10.01.2014)
композиция парентерального введения, содержащая карбамазепин в виде субмикронной эмульсии, обладающей противосудорожной активностью -  патент 2490016 (20.08.2013)
Наверх