3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность
Классы МПК: | C07J73/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновое ядро модифицировано замещением одного или двух атомов углерода гетероатомами A61K31/56 соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды |
Автор(ы): | Толстиков Г.А., Чернов С.В., Шульц Э.Э., Ильичева Т.Н., Проняева Т.Р., Покровский А.Г. |
Патентообладатель(и): | Новосибирский институт органической химии СО РАН, Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" |
Приоритеты: |
подача заявки:
1997-09-17 публикация патента:
27.03.1999 |
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, конкретно к З-О-сукциноил-11-оксо-урсоловой кислоте, ее диаммонийной соли формулы
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128185/2128185t.gif)
где Х = Н, NH4, проявляющей иммуностимулирующую активность. 1 табл.
Рисунок 1
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128185/2128185t.gif)
где Х = Н, NH4, проявляющей иммуностимулирующую активность. 1 табл.
Формула изобретения
3-О-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль формулы![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128185/2128185-6t.gif)
где Х - Н, NH4,
проявляющая иммуностимулирующую активность.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к новым химическим соединениям класса тритерпеноидов, конкретно к 3-O-сукциноил-11-оксо-урсоловой кислоте формулы (I)![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128185/2128185-2t.gif)
где X - H, NH4,
Обладающей иммуностимулирующей активностью. Аналогами по строению соединения I являются 3-O-сукциноил-глицирретовая кислота II, а также глицирризиновая кислота, а также глицирризиновая кислота III.
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128185/2128185-3t.gif)
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128185/2128185-4t.gif)
Соединение II в виде динатриевой соли являются высокоэффективным противоязвенным средством и используется в клинике язвы желудка (препарат карбеноксолон [1] ). Иммуностимулирующие свойства карбеноксолона неизвестны. Глицирризиновая кислота III является иммунорегулятором. Однако ее недостаток состоит в том, что, обладая в малых дозах иммуностимулирующим действием, в высоких дозах она проявляет себя как иммуносупрессор [2,3]. Это свойство может отрицательно сказаться при передозировках при длительном применении. Задачей изобретения является получение нового вещества, обладающего иммуностимулирующим действием в широком интервале доз. Поставленная задача решается получением нового вещества -3-O-сукциноил-11-оксо-урсоловой кислоты, формулы I. Способ получения иммуностимулятора I заключается в обработке урсоловой кислоты (IV) янтарным ангидридом в присутствии безводного пиридина и окислении образующейся 3-O-сукциноил-урсоловой кислоты (V, выход 90%) хромовым ангидридом в уксусной кислоте (выход 62%).
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128185/2128185-5t.gif)
Соединение I может использоваться как непосредственно, так и в виде водорастворимых солей, например диаммонийной. Достоинство нового соединения I состоит в том, что исходным соединением для его синтеза является урсоловая кислота IV, которая легко может быть получена экстракцией доступного растительного сырья - шротов, накапливающихся при переработке облепихи, клюквы или брусники. Соединение I относится к 3-ему классу умеренно опасных веществ. Лд50 вещества при внутрибрюшинном введении составляет 500 мг/кг. Иммуностимулирующие свойства патентуемого соединения изучали на беспородных мышах массой 18-20 г при иммунизации слабым антигеном. Исследуемые соединения вводили в дозах 5 мг/кг или 100 мг/кг внутрибрюшинно или подкожно. Контрольной группе животных вводили бычий альбумин без препарата (отрицательный контроль) или с полным адьювантом Фрейнда (положительный контроль). Результаты испытаний приведены в таблице. Из данных табл. видно, что вещество (I) обладает выраженными иммуностимулирующими свойствами, так как титры антител в сыворотках, полученных от иммунизации альбумином с этим препаратом сходны с титрами антител в сыворотках при иммунизации с полным адьювантом Фрейнда и в 30 раз выше, чем при введении альбумина без препарата. Необходимо отметить, что глицирризиновая кислота (III) и кислый сукцинат урсоловой кислоты (V) по активности существенно уступают полному адьюванту Фрейнда. Данное изобретение иллюстрируется примерами. Пример 1. Синтез 3-O-сукциноил урсоловой кислоты (V). В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружали 10 г (0.0219 моль) высушенной кислоты в 30 мл толуола, добавляли 6 г (0.06 моль) янтарного ангидрида и 15 мл сухого пиридина. Реакционную массу кипятили в течение 3 ч, растворитель отогнали в вакууме. Остаток растворили при кипячении в 50 мл воды, после охлаждения выпавший осадок отфильтровали и промыли водой (3х10 мл). После высушивания получили 11.1 г (90%) кислого сукцината урсоловой кислоты (V). Т.пл. 218-220oC (из метанола). ИК спектр
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128165/957.gif)
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128043/948.gif)
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128165/957.gif)
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128043/948.gif)
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128043/948.gif)
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128005/955.gif)
![3-0-сукциноил-11-оксо-урсоловая кислота и ее диаммонийная соль, проявляющая иммуностимулирующую активность, патент № 2128185](/images/patents/343/2128030/949.gif)
- оно доступно, так как получается из доступного сырья (урсоловой кислоты);
- способ получения его прост в технологическом оформлении и не требует дорогостоящих реагентов и оборудования:
- соединение (I) обладает высокой иммуностимулирующей активностью (на уровне адьюванта Фрейнда), не проявляя в то же время иммуносупрессорных свойств, присущих его ближайшему аналогу - глицирризиновой кислоте.
Класс C07J73/00 Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновое ядро модифицировано замещением одного или двух атомов углерода гетероатомами
Класс A61K31/56 соединения, содержащие циклопента(а)гидрофенантреновые кольцевые системы; их производные, например стероиды