трициклические производные пиррола, фармацевтический препарат

Формула изобретения

1. Трициклические производные пиррола формулы I



где R¹ - R⁴ обозначает водород, галоген, низший алкил, фенил, циклоалкил или низший алкокси, R² обозначает дополнительно также низший алкоксикарбонил, ацилокси или мезилокси;

R⁵ обозначает низший алкил;

R⁶ и R⁷ обозначают водород или низший алкил;

Х обозначает -СН₂СН(С₆Н₅)-, -СН= С(С₆Н₅)-, УСН₂-, -СН= СН- либо -(CR¹¹R¹²)_п;

R¹¹ и R¹² обозначают водород, фенил или низший алкил;

n обозначает 1 - 3;

У обозначает 0 или S,

а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединения по п.1, где R⁵ обозначает метил.

3. Соединения по п.2, где R¹, R³ и R⁴ обозначают водород, а R² обозначает галоген, низший алкил или метокси.

4. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-2-(4,4,7-триметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метил-этиламин.

5. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-2-(7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил-метил-этиламин.

6. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-2-(7-этил-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метил-этиламин.

7. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-2-(7-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)1-метил-этиламин.

8. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-2-(7-бром-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метил-этиламин.

9. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метил-этиламин.

10. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-2-(7-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метил-этиламин.

11. Соединение по п. 1, представляющее собой (S)-2-(8-метокси-1Н-бенз(д)индол-1-ил)-1-метил-этиламин.

12. Фармацевтический препарат, обладающий способностью связывания с серотонин-рецепторами, содержащий активное вещество, один или несколько терапевтически приемлемых наполнителей и возможные добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I по пп.1 - 11.

Приоритет по пунктам:

22.10.93 - по пп.1 - 3 и 8 - 12;

17.08.94 - по пп.4 - 7.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к трициклическим производным пиррола, в частности оно относится к производным пиррола общей формулы



где R¹-R⁴ обозначают водород, галоген, низший алкил, фенил, циклоалкил или низший алкокси, a R² обозначает дополнительно также низший алкоксикарбонил, ацилокси или мезилокси;

R⁵ обозначает низший алкил;

R⁶ и R⁷ обозначают водород или низший алкил;

X обозначает -CH₂CH(C₆H₅)-, -CH= C(C₆H₅)-, -YCH₂-, -CH=CH-, либо -(CR¹¹R¹²)_n;

R¹¹ и R¹² обозначают водород, фенил, низший алкил;

n обозначает 1 - 3; и

Y обозначает О или S,

а также к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Указанные соединения и их соли являются новыми и отличаются ценными фармакологическими свойствами.

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли как таковые и в качестве фармацевтических активных веществ, получение соединений и солей общей формулы I, далее, лекарственные средства, содержащие эти соединения и соли формулы I, и получение этих лекарственных средств, а также применение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения и соответственно предупреждения болезней и для улучшения здоровья, прежде всего для лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, как депрессии, биполярные нарушения, состояние страха, нарушения сна и расстройства в сексуальной сфере, психозы, шизофрения, мигрени и другие болезненные состояния, связанные с головными болями и болями другого типа, расстройства, связанные с личными переживаниями или навязчивыми идеями, социальная фобия или приступы паники, психические органические расстройства, нарушения психики в детском возрасте, агрессивность, нарушения памяти, связанные с возрастом, нарушения отношений с окружающими, болезненная страсть, ожирение, булимия и т.п.; нарушений функций нервной системы, вызванных травмами, кровоизлияние в мозг, нервно-дегенеративные заболевания и т.д.; нарушений в сердечно-сосудистой системе, как высокое кровяное давление, тромбоз, инсульт и т.д.; желудочно-кишечных расстройств, как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта, и для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Соединения общей формулы



где R¹-R⁷ имеют указанные выше значения, a R⁸ обозначает переводимый в аминогруппу радикал или гидроксильную группу,

представляют собой важные промежуточные продукты для получения фармацевтически ценных соединений общей формулы I.

Указанное выше определение "низший" обозначает радикалы с числом атомов углерода максимум 7, предпочтительно до 4. Алкил обозначает линейные либо разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, такие как метил, этил, пропил, изопропил или трет.-бутил. Алкокси обозначает связанную через атом кислорода алкильную группу. Галоген может обозначать Cl, Br, F или J. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают в себя соли неорганических и органических кислот, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, n-толуолсульфокислота и тому подобное.

R⁵ предпочтительно обозначает метил.

Если R⁵ обозначает метил, то особенно предпочтительными являются соединения, где R¹, R³ и R⁴ обозначают водород, а R² обозначает галоген, низший алкил или метокси.

Некоторыми, указанными в рамках данного изобретения как особенно предпочтительные, представителями класса веществ согласно формуле I являются следующие:

(S)-2-(4,4,7-триметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин,

(S)-2-(7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол- 1-ил)-1-метилэтиламин,

(S)-2-(7-этил-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол- 1-ил)-1-метилэтиламин,

(S)-2-(7-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин,

(S)-2-(7-бром-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин,

(S)-2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин,

(S)-2-(7-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин,

(S)-2-(8-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтиламин.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно изобретению следующим путем:

а) соединение общей формулы



где R¹-R⁷ имеют указанные выше значения, a R⁸¹ обозначает переводимый в аминогруппу радикал,

переводят в соответствующее аминосоединение и

б) при необходимости полученное соединение формулы I переводят в фармацевтически приемлемую соль.

Соединения общей формулы IIa, где R⁸¹ обозначает переводимый в аминогруппу остаток, предпочтительно азидогруппу, ацетиламиногруппу или какую-либо другую защищенную аминогруппу, могут быть получены, как это описано ниже, с помощью известных методов. Если радикал R⁸¹ представляет собой азидогруппу, то соединения формулы I получают путем восстановления. Это восстановление может осуществляться с помощью комплексных гидридов, как, например, литийалюмогидрида, или посредством каталитического гидрирования с помощью металлических катализаторов, как, например, платина или палладий. Если в качестве восстановителя используют литийалюмогидрид, то в качестве растворителя наиболее пригоден простой безводный эфир или тетрагидрофуран. Процесс целесообразно проводить следующим образом. После добавки по каплям соединения формулы IIa, где R⁸¹ обозначает азидогруппу, в раствор, содержащий безводный растворитель и гидрид, полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником, после чего гидролизуют водным раствором простого эфира или ТГФ и осадок гидроокиси алюминия и лития кипятят с водным раствором простого эфира или ТГФ.

Каталитическое гидрирование с помощью катализаторов, например платины или палладия, целесообразно осуществлять при комнатной температуре. В качестве растворителей особенно пригодны для этой цели вода, спирты, этилацетат, диоксан или же смеси этих растворителей. Гидрирование целесообразно осуществлять в атмосфере водорода в автоклаве или в аппаратуре для встряхивания. Если R⁸¹ обозначает ацетиламиногруппу или какую-либо другую защищенную аминогруппу, как, например, трифторметилкарбониламино, то перевод в соответствующее аминосоединение осуществляют путем гидролиза.

Гидролиз до соответствующих аминосоединений общей формулы I осуществляют по известной методике. Пригодными для этой цели являются гидроокиси металлов, например, гидроокись натрия или калия, которые в присутствии воды и смешиваемого с водой органического растворителя, как этиленгликоль и т.п., гидролизуют до соединений формулы I.

Перевод соединений формулы I в их соответствующие кислотно- аддитивные соли осуществляют на последней стадии, т.е. после гидрирования или гидролиза без промежуточного выделения соединений формулы I.

В силу их стабилизирующих свойств особенно пригодны для фармацевтического применения соли фумаровой кислоты. Однако и все другие вышеупомянутые кислоты образуют фармакологически приемлемые соли.

Получение солей осуществляют при комнатной температуре, в качестве растворителей особенно пригодны спирто-эфирные смеси. Получение промежуточных продуктов формулы II, используемые для синтеза соединений общей формулы I, представлено на схеме 1 (см. в конце описания). При этом все заместители R¹-R⁴ имеют значения, указанные в формуле I. R⁵¹, R⁶¹ и R⁷¹ обозначают метил. Me обозначает метил и Ac - ацетил. X также имеет значение, указанное в формуле I, кроме -CH=CH-. Получение соответствующих соединений, где X обозначает -CH=CH-, представлено на схеме 2 (см. в конце описания).

Получение соединений формулы IIa2, исходя из соединения III, осуществляют предпочтительно следующим образом:

Соединение формулы III нагревают с обратным холодильником вместе с 3-бутен-2-олом, 2,2-диметоксипропаном и каталитическими количествами п-толуолсульфокислоты в безводном толуоле. В другом варианте растворителем служит 2,2-диметоксипропан без использования толуола. В этом случае реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в заполненном молекулярным ситом водоотделителе. Затем полученные таким путем соединения формулы IV переводят в соответствующие оксоэтиловые соединения. С этой целью соединение IV растворяют в безводном растворителе, например в дихлорметане и метаноле, и при температуре приблизительно -70^oC обрабатывают озоновым потоком. После этого соединение формулы V может быть циклизовано до пирролацетаминосоединений. Целесообразно применять при этом N-ацетилэтилендиамин, а в качестве растворителя - толуол или уксусную кислоту. После окончания обменной реакции и очистки ацетильная группа может, как указывалось выше, отщепляться и соединение формулы IIa2 переводиться в соединение формулы I.

Исходя из соединений формулы V, предпочтительно путем циклизации с помощью 1-амино-2-пропанола в безводном толуоле с использованием каталитических количеств п-толуолсульфокислоты нагревом в водоотделителе получают гидроксильное соединение формулы IIb12. Затем гидроксильная группа по известной методике может быть переведена в уходящую группу, например, обработкой хлоридом сульфокислоты, предпочтительно метансульфонилхлоридом, в сульфонат. В результате обработки азидом, предпочтительно азидом натрия, в полярном растворителе, как, например, ДМФ, соединения формулы IIb12 могут быть переведены в соответствующие азидосоединения формулы IIa12, которые, как указывалось выше, путем восстановления азидо-группы могут переводиться в соединения формулы I.

Соединения формулы V могут быть получены согласно схеме 1 также другим путем.

Соединение формулы III предпочтительно нагревают с N,N-диметилгидразином в атмосфере аргона, после чего проводят отгонку с помощью колонны Вигро. Полученное соединение формулы VII обрабатывают ДМП (1,3- диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон), растворяют в безводном ТГФ, охлаждают до приблизительно -75^oC и затем обрабатывают н-бутиллитием в гексане и бромацетальдегиддиметилацеталем.

Затем полученное соединение формулы VIII с помощью фосфатного буфера и дигидрата хлорида меди (II) в ТГФ переводят в соединение формулы V.

Согласно схеме 1 могут быть получены также соединения формулы IIb11. Эти соединения могут быть затем, как указано выше, переведены в соединения 10 формулы I. Целесообразно при этом работать следующим образом: Соединение формулы III, растворенное в безводном ТГФ, обрабатывают диизопропиламином и н-бутиллитием, после чего проводят обработку хлорацетоном, соответственно 3-хлор-2-бутаноном. Полученные соединения VI нагревают в водоотделителе в безводном толуоле с каталитическими количествами п- толуолсульфокислоты. Затем обрабатывают 1-амино-2-пропанолом до получения соединений формулы IIb11.

На схеме 2 представлено получение соединений формулы IIa22, где R¹-R⁷ имеют значения, указанные выше, а X обозначает -CH=CH-, R¹⁰ может представлять собой метильную либо трифторметильную группу.

Целесообразно работать следующим образом: Соединение формулы Ia подвергают обменной реакции в растворе, содержащем триэтиламин и этиловый эфир трифторуксусной кислоты в безводном растворителе, предпочтительно метаноле. После удаления растворителя остаток растворяют в диоксане и обрабатывают ДДБ (2,3-дихлор-5,6-дициан-1,4-бензохинон). Затем защитную группу можно, как указано выше, отщеплять от аминогруппы.

Как уже отмечалось выше, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они могут связывать с серотонин-рецепторами и пригодны поэтому для лечения или предупреждения болезней или функциональных нарушений упомянутого выше типа, соответственно для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Связывание предлагаемых по изобретению соединений формулы I с серотонин-рецепторами определяли с помощью стандартных методов in vitro. Препараты испытывали в указанных ниже тестах.

Метод I

а) Для связывания 5HT_1A-рецептора согласно тесту на связывание ³H-8-OH-DPAT по методу S.J.Peroutka, Biol. Psychiatry 20, 971-979 (1985).

б) Для связывания 5HT_2C-рецептора согласно тесту на связывание ³H- мезулергина по методу A. Pazos et al., Europ. J. Pharmacol. 106, 539- 546, соответственно D.Hoyer, Receptor Research 8, 59-81 (1988).

в) Для связывания 5HT_2A-рецептора согласно тесту на связывание ³H- кетансерина по методу J.E.Leysen, Molecular Pharmacology 21, 301-304 (1981).

В ходе экспериментов определяли значения IC₅₀ испытуемых веществ, т.е. определяли концентрацию в нМ, при которой вытеснялись 50% связанного с рецептором лиганда.

Определенная таким путем активность некоторых соединений согласно изобретению и активность некоторых сравнительных соединений представлена в табл. 1, где приняты следующие обозначения:

3 = (S)-2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин;

4 = (S)-2-(7-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин;

5 = (S)-2-(8-метокси-4,5-дигидро-1H-бенз[g]индол-1-ил)- 1-метилэтиламин;

7 = (S)-2-(8-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил-1-метилэтиламин;

21 = (RS)-2-(7-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин;

22 = (RS)-2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламин;

23 = 2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)- этиламин;

28 = (R)-2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)- 1-метилэтиламин;

30 = (R)-2-(8-метокси-4,5-дигидро-1H-бенз[g]индол-1-ил)-1- метилэтиламин;

31 = (R)-2-(8-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтилэтиламин;

32 = 2-(8-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)-этиламин;

34 = (RS)-1-(1,4-дигидро[1]бензопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)- 1-метилэтиламин;

53 = (RS)-2-(6-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-1-10 метилэтиламин;

54 = (RS)-1-(8-метокси-1,4-дигидро[1]бензопирано[4,3-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламин;

55 = (RS)-2-(6-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1- ил)-1-метилэтиламин;

59 = 2-(8-мeтoкcи-4,5-дигидpo-1H-бeнз[g]индoл-1-ил)-этилaмин;

64 = (RS)-1-(1,4-дигидро [1] бензотиопирано [4,3-b] пиррол-1- ил)-1-метилэтиламин;

67 = (RS)-2-(8-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)- 1-метилэтиламин;

69 = (2RS,4RS)-2-(4-фенил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1- ил)-1-метилэтиламин.

Метод II

а) Для выявления сродства соединения с 5HT_1A-рецептором проводили опыты по вытеснению с помощью [3H]-5-HT (1 нМ) в качестве радиолиганда на рекомбинированных 5HT_1A-рецепторах человека, экспремированных в клетках 3Т3 мышей. При этом использовали мембраны, полученные из клеток 210⁵, а также различные концентрации соответствующего испытуемого соединения.

б) Для связывания 5HT_2C-рецептора согласно тесту на связывание [3H]-30 5-HT по методу S.J.Peroutka et al., Brain Research 584. 191-196 (1992).

в) Для связывания 5HT_2A - рецептора согласно тесту на связывание [3H] - DOB по методу T. Branchek et al. , Molecular Pharmacology 38, 604 - 609 (1990).

Ниже указаны значения p_ki (p_ki=log₁₀Ki) испытуемых веществ. Значение ki расшифровывается по следующей формуле:



где значения IC₅₀ соответствуют концентрациям испытуемых соединений в нМ, при которых вытесняются 50% связанного с рецептором лиганда. [L] обозначает концентрацию лиганда, а значение К_D представляет собой константу диссоциации лиганда.

Определенная таким путем активность некоторых соединений по изобретению представлена в табл. 2, где приняты следующие обозначения:

1 = фумарат (S)-2-(4,4,7-триметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол- 1-ил)-1-метилэтиламина (1:1):

2 = фумарат (8)-2-(7-метокси-4,4-диметил- 1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1);

8 = (S)-2-(7-этил-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-1-метилэтиламина (1:1);

9 = фумарат (S)-2-(7-фтор-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1);

12 = фумарат (S)-2-(7-метокси-4,4-диэтил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5);

14 = фумарат (S)-2-(7-фенил-1.4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-1-метилэтиламина (1:0,5);

17 = фумарат (S)-2-(7-этил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1- ил)-1-метилэтиламина (1:0,5);

25 = фумарат (S)-2-(6,7-дифтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-1-метилэтиламина (1:0,5);

26 = фумарат (S)-2-(6-хлор-7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5);

37 = фумарат (RS)-2-(5-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-1-метилэтиламина (1:0,5);

44 = фумарат (S)-1-метил-2-(7"-метил-1",4"-дигидроспиро [циклопентан-1,4"-индено[1,2-b]пиррол]-1-ил)-этиламина (1:1);

50 = фумарат (RS)-2-(5-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол- 1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5).

Эрекция полового члена (у крыс)

В ходе экспериментов было установлено, что эрекция полового члена зависит от стимулирования 5HT_2C-рецептора (ср. Berendsen & Broekkamp, Eur. Journ. Pharmacol. 135, 179-184 (1987)).

В течение 45 мин после введения подопытным животным испытуемого вещества определяли число эрекций полового члена. ED₅₀ обозначает дозу, вызывающую 50% таких эрекций (таблица 3).

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот соединений формулы I могут находить применение в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут вводиться орально, например, в виде таблеток, покрытых лаком таблеток, драже, мягкожелатиновых и твердожелатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение, однако, может проводиться также ректально, например, в виде суппозиториев, парэнтерально, например, в виде растворов для инъекций, или же через нос.

Для изготовления фармацевтических препаратов в соединения формулы I и фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот соединений формулы I могут добавляться инертные в фармацевтическом отношении, неорганические или органические наполнители. В качестве таковых для таблеток, покрытых лаком таблеток, драже и твердожелатиновых капсул используют, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т. п. В качестве наполнителей для мягкожелатиновых капсул пригодны, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в зависимости от тех или иных свойств активного вещества для мягкожелатиновых капсул вообще может не потребоваться никаких наполнителей. Для изготовления растворов и сиропов в качестве наполнителей пригодны, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. В качестве наполнителей для суппозиториев пригодны, например, природные или отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие либо жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтические препараты могут содержать, кроме того, также консерванты, вещества, способствующие растворимости, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, вещества, улучшающие вкус, красители, ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочки или антиокислители. Они могут содержать также другие терапевтически ценные вещества.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты и терапевтически инертный наполнитель, также являются предметом настоящего изобретения, также как и способ их изготовления, отличающийся тем, что одно или несколько соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот вместе с одним или несколькими терапевтически инертными наполнителями преобразуют в галеновую форму.

Согласно изобретению соединения общей формулы I, а также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот могут применяться для лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, как депрессии, биполярные нарушения, состояние страха, нарушения сна и расстройства в сексуальной сфере, психозы, шизофрения, мигрени и другие болезненные состояния, связанные с головными болями и болями другого типа, расстройства, связанные с личными переживаниями или навязчивыми идеями, социальная фобия или приступы паники, психические органические расстройства, нарушения психики в детском возрасте, агрессивность, нарушения памяти, связанные с возрастом, нарушения отношений с окружающими, болезненная страсть, ожирение, булимия и т.п. ; нарушений функций нервной системы, вызванных травмами, кровоизлияние в мозг, нервно-дегенеративные заболевания и т.д.; нарушений в сердечно-сосудистой системе, как высокое кровяное давление, тромбоз, инсульт и т.д.; желудочно-кишечных расстройств, как дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта, и для изготовления соответствующих лекарственных средств. Дозировку можно варьировать в широких пределах, с учетом, естественно, в каждом отдельном случае индивидуальных особенностей. При оральном введении дозу назначают в пределах от 0,01 мг (на одну дозу) до 500 мг (суточная доза) соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты, причем верхняя граница, если это окажется целесообразным, также может превышаться.

Ниже настоящее изобретение поясняется более подробно на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем. Все температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1

а) Раствор 18,9 г (108 ммолей) 3,3,6-триметил-1-инданона, 22,4 мл (0,26 моля) 3-бутен-2-ола и 300 мг п-толуолсульфокислоты в 200 мл 2,2- диметоксипропана в течение 64 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 6:1). Наряду с 4,5 г эдукта получали 12,7 г (51%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-3,3,6-триметил-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 12,7 г (55,6 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-3,3,6-триметил-1-инданона в 200 мл безводного дихлорметана и 40 мл безводного метанола при перемешивании в течение 60 мин пропускали поток озона (2,5 г озона/час). Затем в раствор в течение 5 мин пропускали кислород и в течение 10 мин аргон. После добавки 6,12 мл (83,4 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 150 мл дихлорметана и после добавки 25 мл воды и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали добавками с помощью шпателя гидрокарбоната натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном соответственно порциями по 150 мл. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 11,3 г (94%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-3,3,6- триметил-1-инданона в виде масла, слегка окрашенного в желтый цвет.

в) Раствор 2,16 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-3,3,6-триметил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем кипятили еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Остывшую реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:2). В результате получали 1,5 г (59%) (R)-1-(4,4,7-триметил-1,4-дигидро-индено[1,2-5 b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0 раствор 1,5 г (5,87 ммолей) (R)-1-(4,4,7- триметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,27 мл (23,5 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании по каплям добавляли 0,91 мл (11,7 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 150 мл дихлорметана, промывали дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 70 мл и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество зеленого цвета растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,76 г (11,7 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали с помощью этилацетата соответственно порциями по 100 мл. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и раствор концентрировали в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4:1). В результате получали 1,13 г (68%) (S)-1-(2-азидопропил)-4,4,7-триметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде красноватого масла.

д) 1,1 г (3,92 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-4,4,7-триметил-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 110 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и раствор отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 80 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 455 мг (3,92 ммоля)фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 805 мг (77%) фумарата (S)-2-(4,4,7-триметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол -1-ил)-1-метилэтиламина (1:1) с Т.пл. 196^o.

Пример 2

а) Раствор 12,1 г (63,7 ммоля) 6-метокси-3,3-диметил-1-инданона, 11,1 мл (0,13 моля) 3-бутен-2-ола и 110 мг п-толуолсульфокислоты в 110 мл 2,2-диметоксипропана кипятили в течение 67 ч с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4:1). Наряду с 4,64 г эдукта получали 5,86 г (38%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6- метокси-3,3-диметил-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 5,86 г (24 ммоля) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-6-метокси-3,3-диметил-1-инданона в 100 мл безводного дихлорметана и 20 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 40 мин поток озона (3 г озона/час). Затем в раствор в течение 5 мин пропускали кислород и в течение 10 мин аргон. После добавки 2,64 мл (36 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 60 мл дихлорметана и после добавки 10 мл воды и 10 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали добавками с помощью шпателя гидрокарбоната натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью дихлорметана соответственно порциями по 150 мл. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 4,94 г (89%) (RS) -2- (2-оксоэтил)-6-метокси-3,3-диметил-1-инданона в виде масла желтоватого цвета.

в) Раствор 4,94 г (21,3 ммоля) (RS)-2- (2-оксоэтил)-6-метокси-3,3-диметил-1-инданона и 220 мг п-толуолсульфокислоты в 200 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 6,39 г (85,2 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 40 мл безводного толуола. Затем кипятили еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 40 мл. Остывшую реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 3,42 г (60%) (R)-1-(7-метокси-4,4-диметил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 3,42 г (12,7 ммолей) (R)-1-(7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)- пропан-2-ола и 7,3 мл (50,8 ммолей) триэтиламина в 70 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 2,0 мл (25,4 ммолей) метансульфонилхлорида и перемешивали еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 170 мл дихлорметана, дважды промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия соответственно порциями по 90 мл и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 90 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 70 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,35 г (20,4 ммолей) азида натрия и нагревали реакционную смесь при перемешивании в течение 20 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, после чего сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4:1). В результате получали 1,89 г (50%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррола в виде желтого масла.

д) 1,89 г (6,38 ммолей) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррола, растворенного в 100 мл безводного этанола, гидрировали с помощью окиси платины в течение 2 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель удаляли в вакууме.

Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 740 мг (6,38 ммолей) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. В течение 15 ч перемешивали при комнатной температуре и затем отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,46 г (60%) фумарата (S)-2-(7-метокси-4,4- диметил- 1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1) с Т.пл. 181^o.

Пример 3

а) Раствор 9,3 г (57,3 ммолей) 6-метокси-1-инданона, 11,8 мл (0,14 моля) 3-бутен-2-ола и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл 2,2-диметоксипропана в течение 64 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4:1). В результате получали 9,2 г (74%) (RS) -2-(2-бутен-1-ил)-6-метокси-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 15,2 г (70,3 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-метокси-1-инданона в 250 мл безводного дихлорметана и 50 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 80 мин поток озона (3 г озона/час). Затем в раствор пропускали в течение 5 мин кислород и в течение 10 мин аргон. После добавки 7,75 мл (105 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 250 мл дихлорметана и после добавки 25 мл воды и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 100 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном соответственно порциями по 150 мл. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт кристаллизовали из диэтилового эфира/гексана. В результате получали 12 г (83%) (RS)-2- (2-оксоэтил)-6-метокси-1-инданона в виде желтоватого твердого вещества с Т.пл. 59^o.

в) Раствор 2 г (9,8 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метокси-1- инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,94 г (39,2 ммолей) (Р)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем кипятили еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Остывшую реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,5 г (63%) (R)-1-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2- b] пиррол-1- ил)-пропан-2-ола в виде твердого вещества с Т.пл. 75^o.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,5 г (6,2 ммолей) (R)-1-(7- метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,45 мл (24,6 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,96 мл (12,3 ммолей) метансульфонилхлорида и перемешивали еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, дважды промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия соответственно порциями по 70 мл и соединенные водные фазы экстрагировали один раз 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Полученное масло коричневого цвета растворяли в 60 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,77г (11,8 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали с помощью диэтилового эфира соответственно порциями по 140 мл. Соединенные органические фазы промывали по одному разу 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,0 г (60%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде бесцветного масла.

д) 1 г (3,7 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пирролла, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали с помощью 100 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель удаляли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 240 мг (2,07 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 870 мг (77%) фумарата (S)-2-(7-метокси-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с Т.пл. 206^oC.

Пример 4

а) Раствор 20,2 г (0,12 моля) 6-хлор-1-инданона, 25 мл (0,29 моля) 3-бутен-2-ола и 200 мг п-толуолсульфокислоты в 25 мл 2,2- диметоксипропана и 200 мл безводного толуола кипятили в течение 16 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1). В результате получали 10,3 г (39%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-хлор-1- инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 10,3 г (46,7 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил) -6-хлор-1-инданона в 200 мл безводного дихлорметана и 100 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 45 мин поток озона (3 г озона/час). Затем в раствор пропускали в течение 5 мин кислород и в течение 10 мин аргон. После добавки 5,13 мл (70 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 60 мл дихлорметана и после добавки 15 мл воды и 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 150 мл воды и нейтрализовали при перемешивании, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью дихлорметана соответственно порциями по 150 мл. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт кристаллизовали из этилацетата/гексана. В результате получали 8,29 г (85%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-хлор-1-инданона в виде белого твердого вещества с Т.пл. 80^oC.

в) Раствор 2,5 г (12,0 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-хлор-1- инданона и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 120 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,6 г (47,9 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем кипятили еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 2,42 г (81%) (R)-1-(7-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2- ола в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали при проведении последующей реакции.

г) В охлажденный до 0^o раствор 2,42 г (9,8 ммолей) (R)-1-(7-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 5,48 мл (39,1 ммолей) триэтиламина в 70 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,53 мл (19,54 ммолей) метансульфонилхлорида и перемешивали еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы экстрагировали один раз с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,27 г (19,54 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали с помощью диэтилового эфира соответственно порциями по 140 мл и один раз 70 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и раствор концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,5 г (56%) (S)-1-(2- азидопропил)-7-хлор-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде масла.

д) 1,5 г (5,5 ммолей) (S)-1-(2-азидопропил)-7-хлор-1,4-дигидро-индено [1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали с помощью 150 мг окиси платины в течение 14 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и удаляли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 306 г (2,64 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,12 г (67%) фумарата (S)-2-(7-хлор-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с Т.пл. 197^o.

Пример 5

а) Раствор 2 г (9,2 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-7-метокси-1- тетралона и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор из 2,78 г (37 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем кипятили еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 25 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 2,25 г (94%) (R)-1-(4,5-дигидро-8-метоки-1H-бенз[g] индол-1- ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

б) В охлажденный до 0^o раствор 2,25 г (9 ммолей) (R)-1-(4,5- дигидро-8-метокси-1H-бенз[g] индол-1-ил)-пропан-2-ил и 5 мл (36 ммолей) триэтиламина в 60 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,4 мл (18 ммолей) метансульфонилхлорида и перемешивали еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 300 мл диэтилового эфира, дважды промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия соответственно порциями по 100 мл и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 100 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное масло коричневого цвета растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,17 г (18 ммолей) азида натрия и при перемешивании реакционную смесь нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и раствор концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,78 г (71%) (S)-1-(2-азидопропил)-4,5-дигидро-8-метокси-1Н-бенз[g] индола в виде бесцветного масла.

в) 2,78 г (9,8 ммолей) (S)-1-(2-азидопропил)-4,5-дигидро-8-метокси-1Н-бенз [g] индола, растворенного в 100 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 280 мг окиси платины в течение 16 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель удаляли в вакууме. 700 мг (2,7 ммоля) полученного бесцветного масла растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 317 мг (2,7 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 820 мг (81%) фумарата (S)-2-(4,5-дигидро- 8-метокси-1H-бенз[g]индолп-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1) с т.пл. 193^o.

Пример 6

а) Раствор 19,7 г (0,13 моля) 6-фтор-1-инданона, 27,0 мл (0,31 моля) 3-бутен-2-ола и 200 мг п-толуолсульфокислоты в 200 мл 2,2- диметоксипропана в течение 67 ч кипятили с обратным холодильником в заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм) водоотделителе. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4:1). В результате получали 18,9 г (71%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-фтор-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 18,9 г (92,5 ммолей) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-6-фтор-1-инданона в 300 мл безводного дихлорметана и 60 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 100 мин поток озона (3 г озона/час). Затем в раствор в течение 5 мин пропускали кислород и в течение 10 мин аргон. После добавки 10,2 мл (140 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 300 мл дихлорметана и после добавки 43 мл воды и 43 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 200 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя на кончике шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 200 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт кристаллизовали из диэтилового эфира/гексана. В результате получали 16,5 г (92%) (RS)-2-(2- оксоэтил)-6-фтор-1-инданона в виде твердого белого вещества с т.пл. 62^o.

в) Раствор 1,92 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-фтор-1- инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,73 г (75%) (R)-1-(7-фтор-1,4- дигидроиндено[1,2- b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла, которое без дополнительной очистки использовали в последующей реакции.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,73 г (7,5 ммолей) (R)-1-(7-фтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 4,2 мл (29,9 ммолей) триэтиламина в 60 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,17 мл (15,0 ммолей) метансульфонилхлорида и перемешивали еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 150 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное масло коричневого цвета растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 973 мг (15 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 50^o. После охлаждения раствор выливали в 110 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 110 мл диэтилового эфира и один раз 60 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 80 мл воды и 80 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и раствор концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 750 мг (39%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-фтор-1,4-дигидроиндено[1,2- b] пиррола в виде бесцветного масла.

д) 750 мг (2,9 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-фтор-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 40 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 75 мг окиси платины в течение 15 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 370 мг (1,46 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл этанола. Затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 460 мг (54%) фумарата (S)-2-(7-фтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 194^o.

Пример 7

а) Раствор 1,5 г (5,9 ммолей) (S)-2-(4,5-дигидро-8-метокси-1Н-бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтиламина, 0,74 г (7,3 ммолей) триэтиламина и 1,04 г (7,3 ммолей) этилового эфира трифторуксусной кислоты в 100 мл безводного метанола перемешивали в течение 27 ч при комнатной температуре. После отгонки растворителя в вакууме остаток растворяли в 100 мл безводного диоксана, добавляли 1,56 г (6,9 ммолей) ДДБ и кипятили в течение 1,5 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/ацетон 4:1). В результате получали 1,2 г (59%) (S)-N- [2-(8- мeтoкcи-1H-бeнз[g]индoл-1-ил)-1-мeтилэтил] -тpифтopaцeтaмидa в виде твердого светлокоричневого вещества, которое без дальнейшей перекристаллизации использовали в последующей реакции.

б) Смесь из 1,2 г (3,4 ммоля) (S)-N-[2-(8-метокси-1H- бенз[g]индол-l-ил)-1-метилэтил] -трифторацетамида, 1,2 г (21 ммоль) гидроокиси калия в 3 мл воды и 50 мл метанола кипятили в течение 3 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выливали в 100 мл 1H натрового щелока, дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл диэтилового эфира и один раз 100 мл этилацетата, соединенные органические фазы один раз промывали 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После концентрации в вакууме остаток растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 398 мг (3,4 ммоля) фумаровой кислоты в 30 мл метанола. Затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 780 мг (73%) фумарата (S)-2-(8- метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 208^o.

Пример 8

а) Раствор 9,1 г (48,3 ммоля) 6-этил-3,3-диметил-1-инданона, 9,98 мл (0,12 моля) З-бутен-2-ола и 250 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл 2,2-диметоксипропана в течение 88 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 6:1). В результате наряду с 2,0 г эдукта получали 8,2 г (70%) (RS)-2-(2-бутен-1- ил)-6- этил-3,3-диметил-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 8,2 г (33,8 ммолей) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-6-этил-3,3-диметил-1-инданона в 120 мл безводного дихлорметана и 30 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 40 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 3,72 мл (50,7 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 100 мл дихлорметана и после добавки 15 мл воды и 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя на кончике шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концен- трировали в вакууме. В результате получали 7,55 г (97%) (RS)-2-(2- оксоэтил)-6-этил-3,3-диметил-1-инданона в виде желтоватого масла.

в) Раствор 2,3 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-этил-3,3- диметил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 40 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя снижался до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 3:2). В результате получали 2,45 г (91%) (R)-1-(7-этил-4,4-диметил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде красного масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 2,4 г (8,91 ммолей) (R)-1-(7-этил- 4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 4,97 мл (35,6 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,39 мл (17,9 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, промывали дважды соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы экстрагировали один раз с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 90 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,16 г (17,8 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и раствор концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4:1). В результате получали 1,44 г (55%) (S)-1-(2- азидопропил)-7-этил-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде масла красного цвета.

д) 1,44 г (4,89 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-этил-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 140 мг окиси платины в течение 1,5 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и раствор отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 120 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 568 мг (4,89 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,04 г (55%) фумарата (S)-2-(7- этил-4,4- диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1) с т.пл. 178^o.

Пример 9

а) Раствор 10,0 г (56,1 ммолей) 6-фтор-3,3-диметил-1-инданона, 11,1 мл (0,13 моля) З-бутен-2-ола и 200 мг п-толуолсульфокислоты в 200 мл 2,2-диметоксипропана в течение 96 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 8:1). В результате наряду с 11,9 г эдукта получали 3,38 г (26%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-фтор- 3,3-диметил-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 3,38 г (14,6 ммолей) (RS)-2- (2-бутен-1-ил)-6-фтор-3,3-диметил-1-инданона в 75 мл безводного дихлорметана и 15 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 30 мин поток озона (1,5 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 1,6 мл (21,8 ммоль) диметилсульфида перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 40 мл дихлорметана и после добавки 5 мл воды и 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 90 мл воды и нейтрализовали при перемешивании, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Далее добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 3,04 г (95%) (RS)-2-(2- оксоэтил)-6-фтор-3,3-диметил-1-инданона в виде желтоватого масла.

в) Раствор 3,04 г (13,8 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-фтор-3,3- диметил-1-инданона и 110 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 4,14 г (55,2 ммолей) (Р)-1-амино-2-пропанола в 40 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращался до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 2,0 г (56%) (R)-1-(7- фтор-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 2,0 г (8,15 ммолей) (R)-1-(7-фтор- 4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 4,52 мл (32,6 ммолей) триэтиламина в 60 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,27 мл (16,3 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 60 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное масло коричневого цвета растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,07 г (16,3 молей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 16 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 30 80 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 70 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и раствор концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (толуол). В результате получали 1,22 г (54%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-фтор- 4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррола в виде желтого масла.

д) 1,22 г (4,29 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-фтор-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 100 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 120 мг окиси платины в течение 2 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 150 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 498 мг (4,29 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем продолжали перемешивать в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,12 г (70%) фумарата (S)- 2-(7-фтор-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метил- этиламина (1:1) с т.пл. 211^o.

Пример 10

а) Раствор 14,2 г (97,3 ммолей) 6-метил-1-инданона, 20,1 мл (0,23 моля) 3-бутен-2-ола и 140 мг п-толуолсульфокислоты в 140 мл 2,2- диметоксипропана кипятили с обратным холодильником в течение 69 ч в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1). В результате получали 16,3 г (83%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-метил-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 16,3 г (81,4 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-метил-1-инданона в 300 мл безводного дихлорметана и 60 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 80 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 8,95 мл (122 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 300 мл дихлорметана и после добавки 40 мл воды и 40 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 200 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 200 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаллизовывали из диэтилового эфира/гексана. В результате получали 12,7 г (82%) (RS)-2-(2- оксоэтил)-6-метил-1-инданона в виде желтого твердого вещества с т.пл. 53 - 54^o.

в) Раствор 2,82 г (15 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метил-1- инданона и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 4,51 г (60 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращался до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 2,7 г (79%) (Р)-1-(7-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричнево-зеленого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 2,7 г (11,9 ммолей) (Р)-1-(7-метил- 1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 6,7 мл (47,6 ммолей) триэтиламина в 75 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,8 мл (23,8 ммоля) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 90 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 90 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное масло коричневого цвета растворяли в 70 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,55 г (23,8 ммоля) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 150 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 120 мл воды и 120 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и раствор концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,5 г (50%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде желтоватого масла.

д) 1,5 г (5,94 ммолей) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 150 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем катализатор отфильтровывали, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 150 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 345 мг (2,97 ммоля) фумаровой кислоты в 25 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,1 г (65%) фумарата (S)-2-(7-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 194^o.

Пример 11

а) Раствор 10,0 г (47,4 ммолей) 6-бром-1-инданона, 9,79 мл (0,11 моля) 3-бутен-2-ола и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл 2,2- диметоксипропана в течение 71 ч нагревали с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 1:1). В результате наряду с 3,07 г эдукта получали 9,86 г (78%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-бром-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 9,86 г (37,2 ммолей) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-6-бром-1-инданона в 150 мл безводного дихлорметана и 30 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 60 мин поток озона (2 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 4,09 мл (55,8 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 150 мл дихлорметана и после добавки 20 мл воды и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаллизовывали из этилацетата/гексана. В результате получали 7,5 г (80%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-бром-1-инданона в виде желтоватого твердого вещества с т.пл. 84^o.

в) Раствор 2,0 г (7,9 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-бром-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,37 г (31,6 ммоль) (R)-1-амино-2-пропанола в 10 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращался до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 4:1). В результате получали 1,19 г (52%) (R)-1-(7-бром-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,19 г (4,07 ммоля) (Р)-1-(7-бром- 1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,27 мл (16,3 ммолей) триэтиламина в 40 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,63 мл (8,14 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы экстрагировали один раз 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное масло зеленого цвета растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,53 г (8,14 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и экстрагировали дважды соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,95 г (74%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-бром-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррола в виде бесцветного масла.

д) 0,95 г (2,99 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-бром-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 40 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 95 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Смесь продуктов разделяли на силикагеле (метанол/дихлорметан 5:95). Полученное бесцветное масло (507 мг) растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 101 мг (0,87 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 503 мг (50%) фумарата (S)-2-(7-бром-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 197^o.

Пример 12

а) Раствор 22,0 г (101 ммоль) 6-метокси-3,3-диэтил-1-инданона, 20,8 мл (0,24 моля) З-бутен-2-ола и 220 мг п-толуолсульфокислоты в 220 мл 2,2-диметоксипропана в течение 87 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 6:1). В результате наряду с 15,7 г эдукта получали 4,1 (15%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6- метокси-З,З-диэтил-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 4,1 г (15,2 молей) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-6-метокси-3,3-диэтил-1-инданона в 60 мл безводного дихлорметана и 15 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 25 мин поток озона (2 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 1,66 мл (22,6 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 50 мл дихлорметана и после добавки 8 мл воды и 8 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 70 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 3,9 г (99%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метокси-3,3-диэтил-1-инданона в виде желтоватого масла.

в) Раствор 3,9 г (15 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метокси-3,3-диэтил-1-инданона и 120 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор из 4,5 г (60 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 30 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращался до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1). В результате получали 2,73 г (61%) (R)-1-(7-метокси-4,4- диэтил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде масла красно-коричневого цвета.

г) В охлажденный до 0^o раствор 2,73 г (9,12 ммолей) (R)-1-(7- метокси-4,4-диэтил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 5,08 мл (36,5 ммолей) триэтиламина в 70 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,42 мл (18,2 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,18 г (18,2 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 80 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 80 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4:1). В результате получали 2,33 г (79%) (S)- 1-(2-азидопропил)-7-метокси-4,4-диэтил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде желтого масла.

д) 2,25 г (6,94 ммолей) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-4,4-диэтил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррола, растворенного в 100 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 225 мг окиси платины в течение 2 ч. Затем катализатор отфильтровывали, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании 406 мг (3,5 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,93 г (78%) фумарата (S)-2-(7-метокси-4,4- диэтил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 189^o.

Пример 13

а) Раствор 20,0 г (133 ммоля) 5-фтор-1-инданона, 27,5 мл (0,32 моля) 3-бутен-2-ола и 200 мг п-толуолсульфокислоты в 200 мл 2,2-диметоксипропана в течение 63 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4:1). В результате получали 18,6 г (68%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-5-фтор-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 18,5 г (90,6 ммолей) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-5-фтор-1-инданона в 300 мл безводного дихлорметана и 50 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 85 мин поток озона (3,5 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 9,9 мл (135 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 220 мл дихлорметана и после добавки 40 мл воды и 40 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 4,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 170 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 110 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 170 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали желтое масло, которое кристаллизовали из диэтилового эфира/гексана. В результате получали 13,6 г (78%) (RS)-2-(2- оксоэтил)-5-фтор-1-инданона в виде твердого желтоватого вещества с т.пл. 56^o.

в) Раствор 2,88 г (15 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5-фтор-1-инданона и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор по каплям добавляли в течение 5 мин раствор 4,51 г (60 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращался до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 2,75 г (79%) (R)-1-(6-фтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде масла коричневого цвета.

г) В охлажденный до 0^o раствор 2,75 г (11,9 ммолей) (R)-1-(6-Фтор- 1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 6,7 мл (47,6 ммолей) триэтиламина в 70 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,8 мл (23,8 ммоля) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 90 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 90 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 60 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,55 г (12,5 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 80 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,23 г (40%) (S)-1-(2-азидопропил)-6-фтор-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде желтоватого масла.

д) 1,23 г (4,80 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-6-фтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 60 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 125 мг окиси платины в течение 6 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 130 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 279 мг (2,40 15 ммоля) фумаровой кислоты в 25 мл метанола. Затем перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,0 г (72%) фумарата (S)-2-(6-фтор-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 200^o.

Пример 14

а) Раствор 13,2 г (63,4 ммоля) 6-фенил-1-инданона, 11 мл (0,13 моля) 3-бутен-2-ола и 110 мг п-толуолсульфокислоты в 110 мл 2,2-диметоксипропана в течение 48 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1). В результате получали 12,0 г (72%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-фенил-1-инданона в виде желтоватого твердого вещества, которое без дополнительной перекристаллизации использовали в последующей реакции.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 12,0 г (45,8 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-фенил-1-инданона в 180 мл безводного дихлорметана и 40 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 75 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 5,04 мл (68,7 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 120 мл дихлорметана и после добавки 30 мл воды и 30 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 200 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 11,2 г (97%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-фенил-1-инданона в виде желтоватого масла.

в) Раствор 2,5 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил) -6-фенил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращался до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 1,5 г (52%) (R)-1-(7-фенил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде масла коричневого цвета.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,5 г (5,2 ммоля) (R)-1-(7-фенил-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3 мл (20,8 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,82 мл (10,4 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 150 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы экстрагировали один раз с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество зеленого цвета растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,53 г (8,2 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 80 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,64 г (39%) (S)-1-(2- азидопропил)-7-фенил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде масла коричневого цвета.

д) 0,64 г (2,04 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-фенил-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 65 мг окиси платины в течение 2 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное твердое вещество зеленоватого цвета растворяли в 80 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 118 мг (1,02 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали бежевые кристаллы. В результате получали 0,37 г (53%) фумарата (S)-2-(7- фенил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 202 - 204^o.

Пример 15

а) Раствор 16 г (108 ммолей) 6-гидрокси-1-инданона, 22,3 мл (0,26 моля) З-бутен-2-ола и 160 мг п-толуолсульфокислоты в 170 мл 2,2-диметоксипропана в течение 38 ч нагревали с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4:1). В результате наряду с 7,5 г эдукта получали 6,21 г (28%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-гидрокси-1-инданона в виде желтого масла.

б) Раствор 5,0 г (24,7 ммоля) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-гидрокси-1-инданона, 4,1 мл (54,4 ммоля) этилбромида, 6,83 г (49,4 ммоля) карбоната калия и 10 мл N,N-диметилформамида в 70 мл ацетона нагревали в течение 35 ч до 35^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. В результате получали 5,6 г (98%) (RS)-2- (2-бутен-1-ил)-6-этокси-1-инданона в виде красно-коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

в) Через охлажденный до -70^o раствор 5,6 г (24,3 ммоля) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-этокси-1-инданона в 150 мл безводного дихлорметана и 30 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 90 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 2,72 мл (37,1 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 170 мл дихлорметана и после добавки 25 мл воды и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концен- трировали в вакууме. В результате получали 3,4 г (64%) (RS)-2-(2- оксоэтил)-6-этокси-1-инданона в виде масла красно-коричневого цвета.

г) Раствор 1,6 г (7,33 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-этокси-1- инданона и 70 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,2 г (29,3 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращался до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 4:1). В результате получали 1,03 г (52%) (RS)-1-(7-этокси-1,4- дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

д) В охлажденный до 0^o раствор 1,03 г (3,8 ммоля) (RS)-1-(7- этокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,1 мл (15,2 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,59 мл (7,6 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 30 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,6 г (9,2 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 20 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетат. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:10). В результате получали 948 мг (72%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-этокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррола в виде желтоватого масла.

е) 0,94 г (3,32 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-этокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 80 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 94 мг окиси платины в течение 3 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 198 мг (1,7 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 581 мг (56%) фумарата (RS)-2-(7-этокси- 1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 212 - 214^o.

Пример 16

а) Раствор 4,74 г (21,6 ммоля) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-гидрокси-1-инданона, 5,18 мл (47,6 ммолей) изобутилбромида и 5,98 г (43,3 ммоля) карбоната калия в 40 мл N,N-диметилформамида нагревали в течение 48 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 70 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. В результате получали 5,2 г (93%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-изобутокси-1-инданона в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 5,1 г (19,7 ммолей) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-6-изобутокси-1-инданона в 150 мл безводного дихлорметана и 30 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 90 мин поток озона (2 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 2,16 мл (29,4 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 170 мл дихлорметана и после добавки 25 мл воды и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 2,3 г (48%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-изобутокси-1-инданона в виде красно-коричневого масла.

в) Раствор 2,3 г (9,34 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-изобутокси-1-инданона и 70 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,93 г (37,3 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращался до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:4).

В результате получали 1,52 г (57%) (RS)-1-(7-изобутокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)- пропан-2-ола в виде масла коричневого цвета.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,5 г (5,26 ммолей) (RS)-1-(7- изобутокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,93 мл (21,0 ммоль) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,81 мл (10,5 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 30 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,68 г (10,5 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:4). В результате получали 0,43 г (26%) (RS) -1 -(2-азидопропил)-7-изобутокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде масла слегка желтоватого цвета.

д) 0,43 г (1,38 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-изобутокси-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 50 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 70 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 80 мг (0,69 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 0,25 мг (53%) фумарата (RS)-2-(7- изобутокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 178^o.

Пример 17

а) Раствор 11,8 г (73,7 ммоля) 6-этил-1-инданона, 15,4 мл (0,18 моля) 3-бутен-2-ола и 110 мг п-толуолсульфокислоты в 110 мл 2,2- диметоксипропана в течение 46 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1). В результате получали 7,92 г (50%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-этил-1-инданона в виде коричневого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 7,92 г (37,0 ммолей) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-6-этил-1-инданона в 150 мл безводного дихлорметана и 30 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 40 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 3,36 мл (45,8 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 150 мл дихлорметана и после добавки 30 мл воды и 30 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 6,94 г (93%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-этил-1-инданона в виде желтого масла.

в) Раствор 2,02 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-этил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращался до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1).

В результате получали 1,7 г (71%) (R)-1-(7-этил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,7 г (7,04 ммолей) (R)-1-(7-этил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,9 мл (28,2 ммолей) триэтиламина в 55 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,1 мл (14,1 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,84 г (12,8 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 16 ч до 60^o. После охлаждения смесь выливали в 120 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 120 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,74 г (40%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-этил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррола в виде желтого масла.

д) 0,74 г (2,7 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-этил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 80 мг окиси платины в течение 15 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 345 мг (2,97 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 0,45 г (56%) фумарата (S)-2-(7-этил- 1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 189 - 190^o.

Пример 18

а) Раствор 8 г (42 ммоля) 6-метоксикарбонил-1-инданона, 8 мл (0,1 моля) З-бутен-2-ола и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 80 мл 2,2- диметоксипропана кипятили с обратным холодильником в течение 28 ч в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 3:1). В результате наряду с 1,3 г эдукта получали 8,5 г (83%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-метоксикарбонил-1-инданона в виде масла желтого цвета.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 10,5 г (42,9 ммоля) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-метоксикарбонил-1-инданона в 150 мл безводного дихлорметана при перемешивании пропускали в течение 45 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 4,74 мл (64,4 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир). Путем перекристаллизации полученного твердого вещества получали 4,5 г (45%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метоксикарбонил-1- инданона в виде желтоватого твердого вещества с т.пл. 92^o.

в) Раствор 2,32 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6- метоксикарбонил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор из 3 г (40 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 2,2 г (81%) (RS)-l-(7-метоксикарбонил-l,4- 30 дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде масла коричневого цвета.

г) В охлажденный до 0^o раствор 2,2 г (8,1 ммолей) (RS)-1-(7- метоксикарбонил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 4,55 мл (32,4 ммоля) триэтиламина в 60 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,26 мл (16,2 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,05 г (16,2 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы по одному разу промывали соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 950 мг (40%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-метоксикарбонил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде масла коричневатого цвета.

д) 0,95 г (3,2 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-метоксикарбонил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 70 мл безводного метанола, гидрировали в присутствии 95 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали метанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 110 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 186 мг (1,6 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 770 мг (73%) фумарата (RS)-2-(7-метоксикарбонил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 199 - 200^o.

Пример 19

а) В охлажденный до 0^o раствор 3,55 г (10,7 ммолей) (RS)-1-(2- азидопропил)-7-мезилоксикарбонил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в 90 мл безводного диэтилового эфира и 90 мл безводного тетрагидрофурана в течение 5 мин добавляли по каплям 5,87 мл (11,7 ммолей) 2М раствора фениллития. Через 15 мин при той же температуре повторно добавляли по каплям 5,87 мл раствора фениллития и перемешивали еще в течение 5 мин, после чего реакционную смесь обрабатывали 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 25 мл воды. Затем один раз экстрагировали с помощью 50 мл этилацетата, водную фазу слегка подкисляли 1Н соляной кислотой и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы один раз промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 2,7 г (99%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-гидрокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде коричневого масла.

б) В раствор 1,05 г (4,13 ммоля) (RS) -1- (2-азидопропил)-7- гидрокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола и 0,6 мл (7,4 ммолей) пиридина в 30 мл дихлорметана при перемешивании добавляли 0,7 мл (7,4 ммолей) ацетангидрида и продолжали перемешивать еще в течение 16 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали 50 мл дихлорметана и 40 мл воды, отделяли органическую фазу и промывали ее один раз 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над сульфатом магния концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:2). В результате получали 0,9 г (85%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7- ацетокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррола в виде масла слегка оранжевого цвета.

в) 0,84 г (2,84 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-ацетокси-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 100 м безводного этанола, гидрировали в присутствии 85 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 178 мг (1,54 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 400 мг (43%) фумарата (RS)-2-(7- ацетокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 187 - 188^o.

Пример 20

а) Раствор 1,88 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор из 3,0 г (40 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 0,99 г (44%) (RS)-1-(7-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

б) В охлажденный до 0^o раствор 0,98 г (4,3 ммоля) (RS)-1-(7-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,4 мл (17,2 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,67 мл (8,6 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,56 г (8,6 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 16 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 737 мг (68%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде бесцветного масла.

в) 0,73 г (2,89 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] -пиррола, растворенного в 40 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 75 мг окиси платины в течение 3 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 168 мг (1,45 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получили 596 мг (73%) фумарата (RS)-2-(7- метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 194^o.

Пример 21

а) Раствор 2,08 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксиэтил)-6-хлор-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 30 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 3:7). В результате получали 1,52 г (61%) (RS)-1-(7-хлор-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)пропан-2-ола в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

б) В охлажденный до 0^o раствор 1,52 г (6,1 ммолей) (RS)-1-(7-хлор- 1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,4 мл (24,5 ммоля) триэтиламина в 40 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,95 мл (12,3 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 280 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 30 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 718 мг (11,0 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира и одни раз 140 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 140 мл воды и 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,0 г (60%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-хлор-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде масла.

в) 1,0 г (3,7 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-хлор-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 40 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 100 мг окиси платины в течение 17 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 75 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 195 мг (1,68 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 945 мг (85%) фумарата (RS)-2-(7- хлор-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 206^o.

Пример 22

а) Раствор 2 г (9,8 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метокси-1- инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 2,94 г (39,2 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,7 г (71%) (RS)-1-(7-метокси-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде твердого вещества с т.пл. 76^o.

б) В охлажденный до 0^o раствор 1 г (4,1 ммоля) (RS)-1-(7-метокси-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,3 мл (16,4 ммолей) триэтиламина в 30 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,64 мл (8,2 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,53 г (8,2 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 750 мг (68%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-метокси- 1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррола в виде бесцветного масла.

в) 1 г (3,7 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 100 мг окиси платины в течение 3 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 216 мг (1,8 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем продолжали перемешивать в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 882 мг (79%) фумарата (RS)-2-(7-метокси- 1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 203^o.

Пример 23

а) Раствор 20,0 г (0,12 моля) 6-метокси-1-инданона, 31,3 мл (0,36 моля) З-бутен-2-ола, 53,5 мл (0,43 моля) 2,2-диметоксипропана и 200 мл п-толуолсульфокислоты в 200 мл толуола нагревали до кипения. Образующуюся смесь метанол/ацетон упаривали и реакционный раствор кипятили в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения раствор промывали 500 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали с помощью 50 мл этилацетата, соединяли с органической фазой, сушили сульфатом магния и упаривали в вакууме. После очистки на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1) получали 13,6 г (55%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-метокси-1-инданона в виде светложелтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 13,6 г (62 ммоля) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-метокси-1-инданона в 200 мл безводного дихлорметана и 400 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 60 мин озон (3 г озона/час). Затем раствор продували кислородом, после чего в холодный раствор добавляли 6,4 мл (87 ммолей) диметилсульфида. В течение ночи температура раствора достигала комнатной и затем раствор упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 1600 мл дихлорметана, раствор обрабатывали 600 г силикагеля и 100 мл 10%-ного раствора щавелевой кислоты и перемешивали в течение ночи. Затем фильтровали и концентрировали в вакууме. В результате получали 6,5 г (51%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метокси-1-инданона в виде желтого масла.

в) Раствор 4,5 г (22 ммоля) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метокси-1-инданона и 2,3 г (22 ммоля) N-ацетилэтилендиамина в 100 мл толуола кипятили в течение 10 мин с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривали в вакууме, растворяли в дихлорметане, сушили с помощью сульфата магния и повторно упаривали. После очистки на силикагеле (этилацетат) получали 0,9 г (15%) N- [2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-этил] -ацетамида в виде твердого вещества желтоватого цвета.

г) 2,4 г (8,9 ммолей) N-[2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол- 1-ил)-этил] -ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 48 мл этиленгликоля/воды 2: 1 в присутствии 2,5 г гидроокиси калия в течение 17 ч до 140^o. Затем охлаждали и обрабатывали 250 мл полунасыщенного раствора хлорида натрия. После этого трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Коричневое масло растворяли в 30 мл метанола и обрабатывали 1,0 г (8,6 ммолей) фумаровой кислоты, что сопровождалось выпадением светлокоричневых кристаллов. Эти кристаллы растворяли в 120 мл теплого метанола. После охлаждения до комнатной температуры продукт кристаллизовали медленной добавкой 120 мл диэтилового эфира. В результате получали 2,0 г (66%) фумарата 2-(7-метокси-1,4 -дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-этиламина (1:1) с т.пл. 177 - 180^o.

Пример 24

а) Раствор 2,0 г (10,4 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5-фтор-1-инданона и 85 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,12 г (41,6 ммоль) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 2:3). В результате получали 1,66 г (69%) (RS)-1-(6-фтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

б) В охлажденный до 0^o раствор 1,66 г (7,17 ммолей) (RS)-1-(6-фтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,98 мл (28,7 ммолей) триэтиламина в 60 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,12 мл (14,3 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 70 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,82 г (12,5 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 80 мл воды и 5 трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,45 г (24%) (RS)-1-(2-азидопропил)-6-фтор- 1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррола в виде желтого масла.

в) 0,44 г (1,71 ммоль) (RS)-1-(2-азидопропил)-6-фтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 45 мг окиси платины в течение 5 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 40 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 100 мг (0,86 ммоля) фумаровой кислоты в 7 мл метанола. Затем перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 0,39 г (80%) фумарата (RS)-2-(6-фтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 202^o.

Пример 25

а) Раствор 10,6 г (63,3 ммоля) 5,6-дифтор-1-инданона, 13,1 мл (0,15 моля) З-бутен-2-ола и 110 мг п-толуолсульфокислоты в 110 мл 2,2- диметоксипропана в течение 64 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 2:1). В результате наряду с 3,6 г эдукта получали 5,32 г (38%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-5,6-дифтор-1-инданона в виде коричневого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 5,3 г (23,8 ммоля) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-5,6-дифтор-1-инданона в 125 мл безводного дихлорметана и 25 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 40 мин поток озона (2 г озона/час). Затем раствор в течение 5 мин продували кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 2,64 мл (36 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 60 мл дихлорметана и после добавки 10 мл воды и 10 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 80 мл воды и нейтрализовали при перемешивании, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 40 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Таким путем получали желтое масло, которое кристаллизовали из диэтилового эфира/гексана. В результате получали 3,82 г (76%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5,6-дифтор-1-инданона в виде белого твердого вещества с т.пл. 78-81^o.

в) Раствор 2,1 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5,6-дифтор-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,0 г (40 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 1,13 г (45%) (R)-1-(6,7-дифтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде твердого вещества коричневого цвета, которое без дальнейшей перекристаллизации использовали в последующей реакции.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,13 г (4,5 ммоля) (R)-1-(6,7-дифтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,48 мл (18 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,7 мл (9 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 2 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 70 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы экстрагировали один раз с помощью 60 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 90 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,58 г (8,98 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 70 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4: 1). В результате получали 0,97 г (79%) (S)-1-(2-азидопропил)-6,7-дифтор-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде бесцветного масла.

д) 0,97 г (3,5 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-6,7-дифтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 100 мг окиси платины в течение 18 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное твердое вещество белого цвета растворяли в 75 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 406 мг (3,5 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 0,78 г (61%) фумарата (S)-2-(6,7-дифтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламина (1:1) с т.пл. 215 - 217^o.

Пример 26

а) Раствор 14,5 г (64,5 ммоля) 5-хлор-6-метокси-3,3-диметил-1- инданона, 13,3 мл (0,15 моля) З-бутен-2-ола и 300 мг п- толуолсульфокислоты в 150 мл 2,2-диметоксипропана в течение 71 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 6:1). В результате наряду с 2,25 г эдукта получали 11,9 г (66%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-5-хлор-6-метокси-3,3-диметил-1-инданона в виде желтоватого твердого вещества с т.пл. 86^o.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 11,9 г (42,7 ммоля) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-5-хлор-6-метокси-3,3-диметил-1-инданона в 160 мл безводного дихлорметана и 40 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 50 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 4,7 мл (64 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 120 мл дихлорметана и после добавки 20 мл воды и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное масло кристаллизовали из гексана/этилацетата. В результате получали 10,3 г (90%) (RS)-2-(2- оксоэтил)-5-хлор-6-метокси-3,3-диметил-1-инданона в виде желтоватого твердого вещества с т.пл. 102 - 103^o.

в) Раствор 6,67 г (25 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5-хлор-6-метокси-3,3-диметил-1-инданона и 150 мг п-толуолсульфокислоты в 200 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 7,51 г (0,1 моля) (R)-1-амино-2-пропанола в 40 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 40 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1). В результате получали 7,0 г (92%) (R)-1-(6- хлор-7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,84 г (6,0 ммолей) (R)-1-(6-хлор-7- метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,35 мл (24 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,93 мл (12 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 150 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 90 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 90 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное масло зеленого цвета растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,78 г (12 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора; хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 3:1). В результате получали 1,58 г (80%) (S)-1-(2-азидопропил)-6-хлор-7-метокси-4,4-диметил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррола в виде красного масла.

д) 1,56 г (4,72 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-6-хлор-7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 100 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 160 мг окиси платины в течение 16 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное масло желтоватого цвета растворяли в 125 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 548 мг (4,72 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали желтоватые кристаллы. В результате получали 1,57 г (80%) фумарата (S)-2-(6- хлор-7-метокси-4,4-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламина (1:1) с т.пл. 186 - 188^o.

Пример 27

а) Раствор 1,92 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-фтор-1- инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (S)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 2:3). В результате получали 1,51 г (65%) (S)-1-(7-фтор-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

б) В охлажденный до 0^o раствор 1,51 г (6,5 ммолей) (S)-1-(7-фтор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,64 мл (26,1 ммолей) триэтиламина в 40 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,51 мл (13,1 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 30 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 711 мг (10,9 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 16 ч до 50^o. После охлаждения раствор выливали в 110 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 110 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 90 мл воды и 90 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 631 мг (38%) (R)-1-(2-азидопропил)-7-фтор-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррола в виде масла.

в) 620 мг (2,4-ммоля) (R)-1-(2-азидопропил)-7-фтор-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 62 мг окиси платины в течение 15 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 75 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 140 мг (1,2 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 4,5 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 409 мг (53%) фумарата (R)-2-(7- фтор-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1) с т.пл. 174^o.

Пример 28

а) Раствор 2 г (9,8 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-метокси-1- инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,94 г (39,2 ммолей) (S)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,5 г (63%) (S)-1-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол- 1-ил)-пропан-2-ола в виде твердого вещества с т.пл. 74^o.

б) В охлажденный до 0^o раствор 1,5 г (6,2 ммолей) (S)-1-(7-метокси- 1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,45 мл (24,6 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,96 мл (12,3 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 60 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,71 г (10,9 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,0 г (60%) (R)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррола в виде бесцветного масла.

в) 1 г (3,7 ммоля) (R)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 100 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 240 мг (2,07 ммоля) фумаровой кислоты, растворенной в 20 мл метанола. После этого перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 760 мг (68%) фумарата (R)-2-(7-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 207^o.

Пример 29

а) Раствор 2,5 г (12,0 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-хлор-1- инданона и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 120 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,6 г (47,9 ммолей) (S)-1-амино-1-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,56 г (53%) (S)-1-(7-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

б) В охлажденный до 0^o раствор 1,55 г (6,3 ммолей) (S)-1-(7-хлор-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-олаи 3,5 мл (25,0 ммолей) триэтиламина в 40 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,97 мл (12,5 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 30 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 815 мг (12,5 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 140 мл воды и 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 833 мг (49%) (R)-1-(2-азидопропил)-7-хлор-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде масла.

в) 750 мг (2,8 ммоля) (R)-1-(2-азидопропил)-7-хлор-1,4-дигидроиндено [1.2-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 75 мг окиси платины в течение 16 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 70 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 154 мг (1,3 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 633 мг (76%) фумарата (R)-2-(7-хлор- 1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 195^o.

Пример 30

а) Раствор 3 г (13,9 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-7-метокси-1- тетралона и 150 мг п-толуолсульфокислоты в 130 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 4,16 г (55,5 ммолей) (S)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 25 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 3,0 г (84%) (S)-1-(4,5-дигидро-8-метокси-1Н- бенз[g]индол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

б) В охлажденный до 0^o раствор 3 г (11,7 ммолей) (S)-1-(4,5- дигидро-8-метокси-1H-бенз[g] индол-1-ил)-пропан-2-ола и 6,55 мл (46,7 ммолей) триэтиламина в 80 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,8 мл (23,3 ммоля) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 300 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 100 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное масло растворяли в 70 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,52 г (23,3 ммоля) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,9 г (58%) (R)-1-(2-азидопропил)-4,5-дигидро-8- метокси-1H-бенз[g] индола в виде желтоватого масла.

в) 1,9 г (6,4 ммолей) (R)-1-(2-азидопропил)-4,5-дигидро-8-метокси-1Н-бенз[g] индола, растворенного в 100 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 190 мг окиси платины в течение 16 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. В результате получали 1,64 г (95%) (R)-2-(4,5-дигидро-8-метокси-1Н- бeнз[g]индoл-1-ил)-1-мeтилэтилaминa в виде бесцветного масла, 440 мг (1,7 ммоля) которого растворяли в 70 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 200 мг (1,7 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 450 мг (70%) фумарата (R)-2-(4,5-дигидро-8-метокси- 1H-бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1) с т.пл. 194^o.

Пример 31

а) Раствор 1,2 г (4,7 ммоля) (R)-2-(4,5-дигидро-8-метокси-1Н- бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтиламина, 0,52 г (5,1 ммолей) триэтиламина и 0,83 г (5,8 ммолей) этилового эфира трифторуксусной кислоты в 50 мл безводного метанола перемешивали в течение 27 ч при комнатной температуре. После отгонки растворителя в вакууме остаток растворяли в 70 мл безводного диоксана, добавляли 1,8 (7,9 ммолей) ДДБ и кипятили в течение 1,5 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/ацетон 4:1). В результате получали 0,97 г (59%) (R)-N-[2-(8- мeтoкcи-1H-бeнз[g]индoл-1-ил)-1-мeтилэтил] -тpифтopaцeтaмидa в виде светлокоричневого твердого вещества, которое без дальнейшей перекристаллизации использовали в последующей реакции.

б) Смесь 0,97 г (2,8 ммоля) (R)-N-[2-(8-метокси-1Н-бенз[g]индол-1- ил)-1-метилэтил] -трифторацетамида, 1 г (17,8 ммолей) гидроокиси калия, 2 мл воды и 40 мл метанола кипятили в течение 15 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выливали в 80 мл 1H едкого натра, дважды экстрагировали соответственно порциями по 80 мл диэтилового эфира и один раз 80 мл этилацетата, соединенные органические фазы один раз промывали 120 мл насыщенного раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После концентрации в вакууме остаток растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 322 мг (2,77 ммоля) фумаровой кислоты в 30 мл метанола. Затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 600 мг (69%) фумарата (R)-2-(8- метокси- 1H-бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 209^o.

Пример 32

а) 254 мг (1,0 ммоль) N-[2-(4,5-дигидро-8-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)этил]-ацетамида в атмосфере аргона растворяли в 10 мл диоксана, добавляли 238 мг (1,05 ммоля) ДДБ и нагревали в течение 1 ч с обратным холодильником. Выпавшие кристаллы удаляли путем фильтрации, фильтрат упаривали и остаток хроматографировали на 50 г силикагеля с помощью метиленхлорида/ацетона в соотношении 9: 1. В результате получали 211 мг (83%) R-[2-(8- метокси-1Н-бенз[g]идол-1-ил)этил]-ацетамида в виде твердого вещества слегка желтоватого цвета. TX (силикагель): R_f = 0,25 (метиленхлорид/ацетон 9:1).

6) 211 мг (0,83 ммоля) N-[2-(8-метокси-1H-бенз[g]индол-1- ил)этил]-ацетамида в атмосфере аргона нагревали в 3 мл этиленгликоля/воды 2:1 в присутствии 0,25 г (4,4 ммоля) гидроокиси калия в течение 9,5 ч до 140^o. Затем реакционную смесь охлаждали и выливали в 20 мл полуконцентрированного раствора хлорида натрия. Затем трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 2 мл метанола, после чего добавляли 70 мг (0,6 ммоля) фумаровой кислоты. После добавки 5 мл диэтилового эфира кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали из 8,5 мл метанола/ДМФ 16:1. В результате получали 142 мг (53%) фумарата 2-(8-метокси-1Н- бенз[g]инаол-1-ил)-этиламина (1:1) в виде белых кристаллов с т.пл. 200 - 201^o.

Пример 33

а) Раствор 20 г (104 ммоля) 5,6-диметокси-1-инданона, 21,5 мл (0,25 моля) З-бутен-2-ола и 200 мг п-толуолсульфокислоты в 21,5 мл 2,2- диметоксипропана и 200 мл безводного толуола в течение 24 ч кипятили с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 3:2). В результате получали 6,8 г (27%) (R)-2- (2-бутен-1-ил)-5,6-диметокси-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 6,8 г (27,6 ммолей) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-5,6-диметокси-1-инданона в 100 мл безводного дихлорметана и 20 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 30 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор в течение 5 мин продували кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 4 мл (54,3 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 250 мл дихлорметана и после добавки 10 мл воды и 10 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 70 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 120 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт кристаллизовали из диэтилового эфира/гексана. В результате получали 4,7 г (73%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5,6-диметокси-1-инданона в виде желтоватого твердого вещества с т.пл. 122^o.

в) Раствор 2 г (8,5 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5,6-диметокси-1- инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 2,56 г (34,2 ммоля) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 2:3). В результате получали 0,91 г (40%) (RS)-1-(1,4-дигидро-6,7-диметоксииндено[1,2-b]пиррол-1-ил)- пропан-2-ола в виде масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 0,91 г (3,3 ммоля) (RS)-1-(1,4- дигидро-6,7-диметоксииндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 1,86 мл (13,4 ммолей) триэтиламина в 25 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,52 мл (6,7 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 140 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,43 г (6,7 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 15 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол/этилацетат 4:1). В результате получали 400 мг (40%) (RS)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро-6,7-диметоксииндено[1,2-b] пиррола в виде масла, которое без дальнейшей очистки использовали в последующей реакции.

д) 0,4 г (1,3 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро-6,7-диметоксииндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 20 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 40 мг окиси платины в течение 16 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 25 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 62,2 мг (0,54 ммоля) фумаровой кислоты в 5 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 314 мг (71%) фумарата (RS)-2-(1,4- дигидро-6,7-диметоксииндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 203 - 205^o.

Пример 34

а) Раствор 48 г (0,324 моля) 4-хроманона, 67 мл (0,78 моля) З-бутен-2-ола и 500 мг п-толуолсульфокислоты в 67 мл 2,2-диметоксипропана и 500 мл безводного толуола кипятили в течение 46 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4:1). В результате получали 24,7 г (38%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-4-хроманона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 24,6 г (0,12 моля) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-4-хроманона в 450 мл безводного дихлорметана и 150 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 2 ч поток озона (3,5 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 15 мин аргоном. После добавки 13,4 мл (0,18 моля) диметилсульфида перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 250 мл дихлорметана и после добавки 40 мл воды и 40 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 70 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 120 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 22,7 г (99%) 2-(2-оксоэтил)-4-хроманона в виде желтого масла, которое без дальнейшей очистки использовали в последующей реакции.

в) Раствор 1,9 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-4-хроманона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,0 г (40 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 35 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 2:3). В результате получали 1,82 г (79%) (RS)- 1-(1,4-дигидро-[1]бензопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде желтого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,82 г (7,9 ммолей) (RS)-1-(1,4-дигидро-[1] бензопирано[4,3-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 4,4 мл (31,7 ммоля) триэтиламина в 50 мл безводного дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,23 мл (15,9 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 280 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,03 г (15,9 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,44 г (71%) (RS)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро-[1] бензопирано[4,3-b]пиррола в виде бесцветного масла.

д) 1,44 г (5,7 ммолей) (RS)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро-[1]бензопирано[4,3-b] пиррола, растворенного в 60 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 150 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 329 мг (2,83 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,42 г (88%) фумарата (RS)-1-(1,4- дигидро-[1]бензопирано[4,3-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина(1:0,5) с т. пл. 208 - 209^o.

Пример 35

а) В охлажденный до -70^o раствор 2,96 г (18,3 ммолей) 6-метокси-1-инданона в 300 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляли по каплям свежеприготовленный из 3,12 мл (22 ммоля) диизопропиламина и 13,8 мл (22 ммоля) 1,6H н-бутиллития в гексане раствор литийдиизопропиламида в 40 мл безводного тетрагидрофурана. Затем продолжали перемешивать еще в течение 30 мин при этой температуре, после чего в течение 10 мин по каплям добавляли раствор 2,03 мл (20,2 ммолей) З-хлор-2-бутенона в 40 мл безводного тетрагидрофурана. В течение 30 мин реакционной смеси давали остыть до 0^o и затем перемешивали еще в течение 30 мин при этой температуре. После этого реакционную смесь выливали в 150 мл льда, добавляли 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия и отделяли органическую фазу. Водную фазу один раз экстрагировали с помощью 400 мл диэтилового эфира, соединенные органические фазы один раз промывали 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное масло красного цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 3:2). В результате наряду с 0,93 г эдукта получали 1,56 г (37%) рацемического 6-метокси-2-(3-оксо-2-бутил)-1-инданона в виде желтого масла.

б) Раствор 1,5 г (6,46 ммолей) рацемического 6-метокси-2-(3-оксо-2- бутил)-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 1,94 г (25,8 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 85 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 2:3). В результате получали 1,23 г (70%) (R)-1-(7-метокси- 2,3- диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде желтого масла.

в) В охлажденный до 0^o раствор 1,22 г (4,5 ммоля) (R)-1-(7-метокси- 2,3-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,5 мл (18 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,7 мл (9,0 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 60 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,58 г (9,0 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали в течение 18 ч при перемешивании до 80^o. После охлаждения смесь выливали в 70 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,64 г (48%) (S)-1-(2-азидопропил)-7- метокси-2,3-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде бледножелтого масла.

г) 0,63 г (2,12 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-2,3-диметил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррола, растворенного в 40 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 63 мг окиси платины в течение 2,5 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бледножелтое масло растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 123 мг (1,06 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали желтоватые кристаллы. В результате получали 528 мг (76%) фумарата (S)-2- (7-метокси-2,3-диметил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламина (1: 0,5) с т.пл. 197^o.

Пример 36

а) В охлажденный до -70^o раствор 2,96 г (18,3 ммолей) 6-метокси-1-инданона в 300 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании по каплям добавляли свежеприготовленный из 3,12 мл (22 ммоля) диизопропиламина и 13,8 мл (22 ммоля) 1,6H н-бутиллития в гексане раствор литийдиизопропиламида в 40 мл безводного тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали еще в течение 30 мин при этой температуре, после чего в течение 10 мин добавляли по каплям раствор 1,62 мл (20,2 ммолей) хлорацетона в 40 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь охлаждали в течение 90 мин до комнатной температуры и продолжали перемешивать еще в течение 45 мин при этой температуре. Затем реакционную смесь выливали в 100 мл льда, добавляли 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия и отделяли органическую фазу. Водную фазу один раз экстрагировали с помощью 300 мл диэтилового эфира, соединенные органические фазы один раз промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное красное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 3: 2). В результате получали 2,24 г (56%) (RS)-6-метокси-2-(2-оксопропил)-1- инданона в виде желтого твердого вещества, которое без дополнительной перекристаллизации использовали в последующей реакции.

б) Раствор 1,45 г (6,64 ммолей) (RS)-6-метокси-2-(2-оксопропил)-1- инданона и 60 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 2,0 г (26,6 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 90 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 2:3). В результате получали 1,05 г (61%) (R)-1-(7-метокси-2-метил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде желтого твердого вещества с т.пл. 110^o.

в) В охлажденный до 0^o раствор 0,8 г (3,1 ммоля) (R)-1-(7-метокси- 2- метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 1,73 мл (12,4 ммолей) триэтиламина в 40 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,48 мл (6,2 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 60 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 25 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,40 г (6,2 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали в течение 16 ч при перемешивании до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,44 г (50%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-2- метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде бледно-желтого масла.

г) 0,44 г (1,56 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-2- метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 35 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 45 мг окиси платины в течение 16 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бледножелтое масло растворяли в 35 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 90 мг (0,78 ммоля) фумаровой кислоты в 7 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали желтоватые кристаллы. В результате получали 414 мг (84%) фумарата (S)-2-(7-метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 199^o.

Пример 37

а) Раствор 14,0 г (84 ммоля) 4-хлор-1-инданона, 17,3 мл (0,20 моля) 3-бутен-2-ола и 140 мг п-толуолсульфокислоты в 140 мл 2,2- диметоксипропана в течение 64 ч кипятили с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 6:1). В результате получали 15,2 г (81%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-4-хлор-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 15,1 г (68,4 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-4-хлор-1-инданона в 200 мл безводного дихлорметана и 40 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 90 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 7,55 мл (103 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 200 мл дихлорметана и после добавки 25 мл воды и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 200 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 120 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 13,9 г (97%) (RS)-2- (2-оксоэтил)-4-хлор-1-инданона в виде желтоватого масла.

в) Раствор 2,08 г (10,0 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-4-хлор-1- инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,0 г (40 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:2). В результате получали 1,47 г (59%) (RS)-1-(5-хлор-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,47 г (5,93 ммолей) (RS)-1-(5-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пирролл-1-ил)-пропан-2-ола и 3,3 мл (23,7 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,92 мл (11,9 ммолей) метансулфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 50 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,77 г (11,9 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали в течение 17 ч при перемешивании до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 80 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4: 1). В результате получали 1,0 г (62%) (RS)-1- (2-азидопропил)-5-хлор-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде бледно-желтого масла.

д) 1,0 г (3,66 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-5-хлор-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 100 мг окиси платины в течение 5 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 80 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 212 мг (1,83 ммоля) фумаровой кислоты в 16 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,05 г (94%) фумарата (RS)-2-(5-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 182^o.

Пример 38

а) Раствор 1,8 г (8,25 ммолей) (RS)-6-метокси-2-(2-оксопропил)-1-инданона и 70 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 2,48 г (33 ммоля) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 90 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 1,37 г (65%) (RS)-1-(7-метокси-2-метил- 1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого твердого вещества, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

б) В охлажденный до 0^o раствор 1,35 г (5,25 ммолей) (RS)-1-(7- метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил) -пропан-2-ола и 2,92 мл (21,0 ммоль) триэтиламина в 60 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,81 мл (10,5 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 120 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 90 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное масло коричневого цвета растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,68 г (10,5 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 23 ч до 80^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,93 г (63%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде бледно-желтого масла.

в) 0,92 г (3,26 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 70 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 90 мг окиси платины в течение 16 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное масло, слегка окрашенное в желтый цвет, растворяли в 70 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 189 мг (1,63 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали кристаллы, слегка окрашенные в желтый цвет. В результате получали 800 мг (78%) фумарата (RS)-2-(7-метокси-2-метил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) ст.пл. 187- 188^o.

Пример 39

а) Раствор 11,2 г (64,1 моля) 6-изопропил-1-инданона, 13,3 мл (0,15 моля) З-бутен-2-ола и 110 мг п-толуолсульфокислоты в 110 мл 2,2- диметоксипропана кипятили в течение 89 ч с обратным холодильником в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1). В результате наряду с 6,6 г эдукта получали 5,6 г (38%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-изопропил-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 5,6 г (24,5 ммоля) (RS)- 2-(2-бутен-1-ил)-6-изопропил-1-инданона в 125 мл безводного дихлорметана и 25 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 50 мин поток озона (2 г озона/час). Затем раствор продували в течение мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 2,7 мл (36,8 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 60 мл дихлорметана и после добавки 10 мл воды и 10 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 50 мл воды и нейтрализовали при перемешивании, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 50 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 200 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 5,08 г (95%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-изопропил-1-инданона в виде желтого масла.

в) Раствор 2,16 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-изопропил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 60 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,0 г (40 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 1,4 г (55%) (RS)-1-(7-изопропил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,38 г (5,4 ммолей) (RS)-1-(7- изопропил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,01 мл (21,6 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,84 мл (10,8 ммолей) метансульфонихлорида и продолжали перемешивать в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 150 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,7 г (10,8 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,08 г (72%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-изопропил- 1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде масла, слегка окрашенного в желтый цвет.

д) 1,06 г (3,78 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-изопропил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 110 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 80 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 219 мг (1,89 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 918 мг (78%) фумарата (RS)-2-(7- изопропил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 203^o.

Пример 40

а) Раствор 2,16 г (10 ммолей) (RS)-2- (2-оксоэтил)-6-изопропил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,78 г (70%) (R)-1-(7-изопропил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

б) В охлажденный до 0^o раствор 1,78 г (6,97 ммолей) (R)-1-(7- изопропил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,86 мл (27,9 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,08 мл (13,9 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 70 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,91 г (13,9 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 16 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 150 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 200 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,12 г (57%) (S)-1-(2- азидопропил)-7-изопропил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде бесцветного масла.

в) 1,12 г (3,99 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-изопропил-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 100 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 112 мг окиси платины в течение 3 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 232 мг (2,0 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 371 мг (29%) фумарата (S)-2-(7-изопропил- 1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,57) с т.пл. 179 - 181^o.

Пример 41

а) Раствор 11,0 г (58,0 ммолей) 6-трет.-бутил-1-инданона, 12,5 мл (145 ммолей) З-бутен-2-ола и 110 мг п-толуолсульфокислоты в 110 мл 2,2- диметоксипропана кипятили с обратным холодильником в течение 41 ч в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 6:1). В результате получали 7,35 г (53%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-трет.-бутил-1- инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 7,35 г (30,5 ммолей) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-6-трет. -бутил-1-инданона в 150 мл безводного дихлорметана и 30 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 35 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 3,36 мл (45,8 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 100 мл дихлорметана и после добавки 15 мл воды и 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 50 мл воды, фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 6,44 г (92%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-трет.-бутил-1-инданона в виде желтого масла.

в) Раствор 2,3 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-трет.-бутил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,9 г (70%) (R)-1-(7-трет.-бутил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,9 г (7,05 ммолей) (R)-1-(7-трет.-бутил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,9 мл (28,2 ммолей) триэтиламина в 55 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,1 мл (14,1 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 150 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное масло коричневого цвета растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,83 г (12,6 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 16 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 120 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 120 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,82 г (44%) (S)-1-(2-азидопропил)-7-трет.-бутил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде масла коричневатого цвета.

д) 0,82 г (2,8 ммоля) (S)-1-(2-азидопропил)-7-трет.-бутил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 80 мг окиси платины в течение 2 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 50 мл безводного диэтилевого эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 163 мг (1,4 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали кристаллы розоватого цвета. В результате получали 0,33 г (36%) фумарата (S)-2-(7-трет.-бутил-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1- метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 188-190^o.

Пример 42

а) Раствор 9,73 г (45 ммолей) 5"-метокси-2",3"-дигидроспиро [циклопентан-1,1"-[1Н] инден] -3"-она, 9,3 мл (108 ммолей) З- бутен-2-ола и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл 2,2-диметоксипропана кипятили с обратным холодильником в течение 90 ч в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, после чего очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 7:1). В результате наряду с 4,0 г эдукта получали 6,24 г (51%) (RS)-2"-(2-бутен-1-ил)-5"-метокси-2", 3"- дигидроспиро[циклопентан-1,1"-[1H]инден]-3"-она в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 6,2 г (22,9 ммоля) (RS)-2"-(2-бутен-1-ил)-5"-метокси-2", 3"-дигидроспиро[циклопентан-1,1"- [1Н]инден]-3"-она в 80 мл безводного дихлорметана и 20 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 40 мин поток озона (2,5 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 2,52 мл (34,4 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 100 мл дихлорметана и после добавки 15 мл воды и 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 50 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 5,74 г (97%) (RS)-2"-(2-оксоэтил)-5"-метокси-2", 3"- дигидроспиро[циклопентан-1,Г-[1Н]инден]-3"-она в виде желтоватого масла.

в) Раствор 2,58 г (10 ммолей) (RS)-2"-(2-оксоэтил)-5"-метокси- 2",3"-дигидроспиро[циклопентан-1, Г-[1H] инден]-3"-она и 80 мг п- толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1:1). В результате получали 1,98 г (67%) (R)-1-[7"-метокси-1", 4"-дигидроспиро[циклопентан-1,4"-индено [1,2- b]пиррол]-1"-ил]пропан-2-ола в виде желтого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,95 г (6,6 ммолей) (R)-1-[7"- метокси-1",4"-дигидроспиро[циклопентан-1,4"-индено [1,2-b]пиррол-1"-ил] пропан-2-ола и 3,65 мл (26,2 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,02 мл (13,1 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия 15 и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,86 г (13,2 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 5 ч до 70^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 80 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4:1). В результате получали 1,45 г (68%) (S)- 1"-(2-азидопропил)-7"-метокси-1",4"-дигидроспиро[циклопентан] -1,4" -индено [1,2-b] пиррола в виде масла желтоватого цвета.

д) 1,45 г (4,5 ммоля) (S)-1"-(2-азидопропил)-7"-метокси-1",4"- дигидроспиро[циклопентан]-1,4"-индено[1,2-b]пиррола, растворенного в 60 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 145 мг окиси платины в течение 14 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 522 мг (4,5 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,47 г (79%) фумарата (S)-1-метил-2-(7"-метокси-1", 4"- дигидроспиро[циклопентан-1,4"- индено[1,2-b]пиррол]-1-ил)-этиламина (1:1) с т.пл. 183 - 185^o.

Пример 43

а) Раствор 25,0 г (116 ммолей) 5"-метил-2",3"- дигидроспиро[циклогексан- 1,1"-[1H] инден] -3"-она, 24,1 мл (280 ммолей) З-бутен-2-ола и 250 мг п-толуолсульфокислоты в 250 мл 2,2-диметоксипропана кипятили с обратным холодильником в течение 88 ч в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 6: 1). В результате наряду с 8,4 г эдукта получали 18,4 г (59%) (RS)-2"-(2-бутен-1-ил)-5"-метил-2", 3"-дигидроспиро[циклогексан- 1,1"-[1Н]инден]-3"-она в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 18,4 г (68,5 ммолей) (RS)-2"-(2-бутен-1-ил)-5"-метил-2",3"-дигидроспиро[циклогексан-1,1"-[1Н]инден]-3"-она в 300 мл безводного дихлорметана и 60 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 75 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 7,55 мл (103 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 200 мл дихлорметана и после добавки 30 мл воды и 30 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 200 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 50 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 17,0 г (97%) (RS)-2"-(2-оксоэтил-5"-метил-2",3"-дигидроспиро [циклогексан-1,1"-[1H]инден] -3"-она в виде желтого масла.

в) Раствор 2,56 г (10 ммолей) (RS)-2"-(2-оксоэтил)-5"-метимл-2",3"- дигидроспиро[циклогексан-1,1"-[1Н] инден] -3"-она и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 2:3). В результате получали 2,45 г (83%) (R)-1-[7"-метил-1", 4"-дигидроспиро[циклогексан-1,4"- индено[1,2-b]пиррол]-1"-ил]пропан-2-ола в виде масла коричневого цвета.

г) В охлажденный до 0^o раствор 2,45 г (8,3 ммолей) (R)-1- [7"-метил-Г, 4"-дигидроспиро[циклогексан-1,4"-индено[1,2-b]пиррол] -1"-ил]-пропан-2-ола и 4,57 мл (33,2 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,3 мл (16,6 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 2,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли в 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное желтое масло растворяли в 75 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,08 г (16,6 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 16 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 90 мл воды и 90 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4:1). В результате получали 1,76 г (66%) (S)-1"-(2-азидопропил)-7"-метил-1",4"- дигидроспиро[циклогексан] -1,4"-индено[1,2-b] пиррола в виде масла, слегка окрашенного в красный цвет.

д) 1,76 г (5,49 ммолей) (S)-1"-(2-азидопропил)-7"-метил-1",4"- дигидроспиро[циклогексан] -1,4"-индено[1,2-b] пиррола, растворенного в 100 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 170 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное масло коричневатого цвета растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 637 мг (5,49 ммолей) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,7 г (76%) фумарата (S)-1-метил-2-(7"-метил-1", 4"-дигидроспиро[циклогексан-1,4"- индено[1,2-b]пиррол]-1-ил)-этиламина (1:1) с т.пл. 195 - 196^o.

Пример 44

а) Раствор 17,0 г (84,8 ммоля) 5"-метил-2",3"-дигидроспиро [циклопентан-1,1"-[1H] инден] -3"-она, 17,5 мл (204 ммоля) З- бутен-2-ола и 170 мг п-толуолсульфокислоты в 170 мл 2,2-диметоксипропана кипятили с обратным холодильником в течение 71 ч в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4: 1). В результате наряду с 4,0 г эдукта получали 12,7 г (59%) (RS)-2"-(2-бутен-1-ил)-5"-метил-2",3"-дигидроспиро [циклопентан-1,1"-[1H]инден]-3"-она в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 12,7 г (50,1 ммолей) (RS)-2"- (2- бутен-1-ил)-5"-метил-2",3"-дигидроспиро[циклопентан-1,Г-[1Н] инден]-3"-она в 250 мл безводного дихлорметана и 50 мл безводного метанола пропускали при перемешивании в течение 60 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 5,54 мл (75,5 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 160 мл дихлорметана и после добавки 15 мл воды и 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 12 г (99%) (RS)-2"-(2-оксоэтил)-5"-метил-2", 3"- дигидроспиро[циклопентан-1,1"-[1H]инден]-3"-она в виде масла, слегка окрашенного в красный цвет.

в) Раствор 2,42 г (10 ммолей) (RS)-2"-(2-оксоэтил)-5"-метил-2",3"-дигидроспиро[циклопентан-1,1"- [1Н]инден]-3"-она и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1- амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 3: 2). В результате получали 2,06 г (73%) (R)-1-[7"-метил-1",4"-дигидроспиро[циклопентан-1,4"-индено [1,2-b] пиррол] -1"-ил]-пропан-2-ола в виде красного масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 2,06 г (7,32 ммолей) (R)-1-[7"-метил-1", 4"-дигидроспиро[циклопентан-1,4"-индено[1,2-b] пиррол]-1"-ил]-пропан-2-ола и 4,03 мл (14,6 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,15 мл (14,6 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 75 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,95 г (14,6 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 5 ч до 70^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4:1). В результате получали 1,34 г (60%) (S)-1"- (2-азидопропил)-7"-метил-1,4"-дигидроспиро[циклопентан] -1,4"- индено[1,2-b]пиррола в виде масла, слегка окрашенного в красный цвет.

д) 1,34 г (4,37 ммоля) (S)-1"-(2-азидопропил)-7"-метил-1",4"- дигидроспиро[циклопентан]-1,4"-индено[1,2-b]пиррола, растворенного в 75 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 135 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 80 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 507 мг (4,37 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение ч при комнатной температуре и отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,23 г (71%) фумарата (S)-1-метил-2-(7" -метил-1",4"-дигидроспиро[циклопентан-1,4"-индено [1,2-b] пиррол] -1-ил)-этиламина (1:1) с т.пл. 192^o.

Пример 45

а) Раствор 1,05 г (4,13 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-гидрокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррола и 0,77 мл (8,26 ммолей) изопропилбромида, 1,14 г (8,26 ммолей) карбоната калия в 30 мл N,N-диметилформамида нагревали в течение 48 ч до 50^o. После охлаждения раствор выливали в 150 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали один раз 70 мл полунасыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,35 г (28%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-изопропокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде масла оранжевого цвета, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

б) 0,35 г (1,17 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-изопропокси-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 40 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 40 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 70 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 68 мг (0,58 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 0,22 мг (57%) фумарата (RS)-2-(7-изопропокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 192^o.

Пример 46

а) Раствор 8,0 г (54 ммоля) 6-гидрокси-1-инданона, 6,3 мл (59,4 ммолей) циклопентилбромида, 16,4 г (119 ммолей) карбоната калия и 10 мл N,N-диметилформамида в 100 мл ацетона нагревали в течение 35 ч до 75^o. После охлаждения раствор выливали в 150 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 200 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 3: 1). В результате получали 9,45 г (81%) 6-циклопентокси-1-инданона в виде масла оранжевого цвета, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

б) Раствор 9,45 г (43,7 ммоля) 6-циклопентокси-1-инданона, 9,0 мл (105 ммолей) З-бутен-2-ола и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл 2,2-диметоксипропана кипятили с обратным холодильником в течение 63 ч в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, после чего очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 6:1). В результате получали 8,1 г (69%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-циклопентокси-1-инданона в виде желтого масла.

в) Через охлажденный до -70^o раствор 8,1 г (29,9 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-6-циклопентокси-1-инданона в 150 мл безводного дихлорметана и 30 мл безводного метанола пропускали при перемешивании в течение 60 мин поток озона (1,5 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 3,29 мл (44,9 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 21 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 75 мл дихлорметана и после добавки 12,5 мл воды и 12,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 150 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 50 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 5,63 г (73%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6- циклопентокси-1-инданона в виде масла оранжевого цвета.

г) Раствор 2,58 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-циклопентокси-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7: 3). В результате получали 1,44 г (48%) (RS)-1-(7-циклопентокси-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде бледно-желтого масла.

д) В охлажденный до 0^o раствор 1,44 г (4,8 ммоля) (RS)-1-(7- циклопентокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,66 мл (19,3 ммолей) триэтиламина в 55 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,75 мл (9,6 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 30 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,62 г (9,6 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 16 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1: 4). В результате получали 1,27 г (82%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-циклопентокси-1,4-дигидроиндено[1,2- b] пиррола в виде слегка желтоватого твердого вещества, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

е) 1,27 г (3,93 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-циклопентокси-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 75 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 125 мг окиси платины в течение 16 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное масло, слегка окрашенное в красный цвет, растворяли в 80 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 198 мг (1,7 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали кристаллы, слегка окрашенные в розовый цвет. В результате получали 926 мг (80%) фумарата (RS)-2-(7-циклопентокси- 1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 196 - 198^o.

Пример 47

а) В охлажденный до 0^o раствор 12,0 г (81 ммоль) 6-гидрокси-1-инданона и 45,2 мл (162 ммоля) триэтиламина в 350 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 12,6 мл (162 ммоля) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 150 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. В результате получали 18,3 г (99%) 6-мезилокси-1-инданона в виде коричневого твердого вещества, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

б) Раствор 18,5 г (80,9 ммолей) 6-мезилокси-1-инданона, 16,7 мл (194 ммоля) З-бутен-2-ола и 300 мг п-толуолсульфокислоты в 400 мл 2,2- диметоксипропана кипятили с обратным холодильником в течение 46 ч в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 4:1). В результате наряду с 8,31 г эдукта получали 11,3 г (50%) (RS) -2-(2-бутен-1-ил)-6-мезилокси-1-инданона в виде желтого масла.

в) Через охлажденный до -70^o раствор 11,3 г (40,3 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-2-ил)-6-мезилокси-1-инданона в 300 мл безводного дихлорметана и 60 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 55 мин поток озона (2 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 4,51 мл (61,5 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 250 мл дихлорметана и после добавки 25 мл воды и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 200 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 50 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 200 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 9,38 г (85%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-мезилокси-1-инданона в виде слегка окрашенного в коричневый цвет твердого вещества с т.пл. 85 - 87^o.

г) Раствор 2,31 г (8,59 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6- мезилокси-1-инданона и 110 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,58 г (34,4 ммоля) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 2:3). В результате получали 0,74 г (28%) (RS)-1-(7-мезилокси-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде твердого вещества коричневатого цвета, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

д) В охлажденный до 0^o раствор 0,72 г (2,38 ммоля) (RS)-1-(7- мезилокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 1,33 мл (9,53 ммолей) триэтиламина в 30 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,37 мл (4,77 ммоля) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное зеленое масло растворяли в 30 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,62 г (4,77 ммоля) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 16 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 70 мл этилацетата. Соединенные органические фазы по одному разу промывали соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 1: 4). В результате получали 0,68 г (86%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-мезилокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде слегка окрашенного в желтоватый цвет твердого вещества, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

e) 0,66 г (2,0 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-мезилокси-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 66 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное масло коричневатого цвета растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 116 мг (1,0 ммоль) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали кристаллы, слегка окрашенные в розовый цвет. В результате получали 400 мг (55%) фумарата (RS)-2-(7-мезилокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1 -ил)-1-метилэтиламина (1: 0,5) с т.пл. 201^o.

Пример 48

а) В охлажденный до -70^o раствор 3,24 г (20,0 ммолей) 5-метокси-1-инданона в 350 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляли по каплям раствор литийдиизопропиламида в 60 мл безводного тетрагидрофурана, свежеприготовленный из 4,25 мл (30,0 ммолей) диизопропиламина и 18,7 мл (30,0 ммолей) 1,6H н-бутиллития в гексане. Затем продолжали перемешивать еще в течение 45 мин при этой температуре, после чего в течение 15 мин добавляли по каплям раствор 1,6 мл (20,0 ммолей) хлорацетона в 60 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционной смеси в течение 100 мин дали остыть до комнатной температуры и продолжали перемешивать еще в течение 45 мин при этой температуре. Затем реакционную смесь выливали на 150 мл льда, добавляли 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия и отделяли органическую фазу. Водную фазу один раз экстрагировали с помощью 400 мл диэтилового эфира, соединенные органические фазы один раз промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученное красное масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 3:7). В результате получали 1,67 г сырого продукта, который перекристаллизовывали из диэтилового эфира/гексана. После кристаллизации получали 1,21 г (56%) (RS)-5-метокси-2-(2-оксопропил)-1-инданона в виде желтоватого твердого вещества, т.пл. 73^o.

б) Раствор 1,2 г (5,5 ммолей) (RS)-5-метокси-2-(2-оксопропил)-1-инданона и 60 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 1,65 г (22,0 ммоля) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 90 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 1,17 г (82%) (RS)-1-(6-метокси-2- метил-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде желтого твердого вещества, которое без дальнейшей перекристаллизации использовали в последующей реакции.

в) В охлажденный до 0^o раствор 1,16 г (4,51 ммоля) (RS)-1-(6- метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] -пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,5 мл (18,0 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,7 мл (9,0 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 60 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 60 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,58 г (9,0 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 16 ч до 80^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,86 г (68%) (RS)-1-(2-азидопропил)-6-метокси- 2- метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде желтого масла,

г) 0,85 г (3,01 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-6-метокси-2- метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 85 мг окиси платины в течение 17 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное масло желтоватого цвета растворяли в 70 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 175 мг (1,51 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре и отфильтровывали беловатые кристаллы. В результате получали 779 мг (82%) фумарата (RS)-2-(6-метокси- 2-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1: 0,5) с т.пл. 218^o.

Пример 49

а) Раствор 12,3 г (61,2 ммоля) 5,6-дихлор-1-инданона, 12,6 мл (0,15 моля) З-бутен-2-ола и 125 мг п-толуолсульфокислоты в 125 мл 2,2-диметоксипропана кипятили с обратным холодильником в течение 68 ч в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4:1). В результате наряду с 4,3 г эдукта получали 10,8 г (69%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил) -5,6-дихлор-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 10,8 г (42,4 ммоля) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-5,6-дихлор-1-инданона в 150 мл безводного дихлорметана и 30 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 45 мин поток озона (3,5 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 4,66 мл (63,6 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 150 мл дихлорметана и после добавки 20 мл воды и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 11,6 г сырого продукта, который кристаллизовали из гексана/этилацетата. После кристаллизации получали 7,59 г (73%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5,6-дихлор-1-инданона в виде твердого вещества желтоватого цвета с т. пл. 93-96^o.

в) Раствор 2,0 г (8,23 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5,6-дихлор-1-инданона и 70 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 2,47 г (32,9 ммоля) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 4:1). В результате получали 0,62 г (27%) (RS)-1-(6,7-дихлор-1,4- дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла.

г) В охлажденный до 0^o раствор 0,6 г (2,12 ммоля) (RS)-1-(6,7-дихлор- 1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 1,18 мл (8,5 ммолей) триэтиламина в 30 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,33 мл (4,25 ммоля) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 50 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 275 мг (4,24 ммоля) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 60 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 90 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,45 г (69%) (RS)-1-(2-азидопропил)-6,7- дихлор-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде бесцветного масла.

д) 0,44 г (1,43 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-6,7-дихлор-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 45 мг окиси платины в течение 3 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 30 мл безводного диэтилевого эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 83 мг (0,72 ммоля) фумаровой кислоты в 5 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 395 мг (81%) фумарата (RS)-2-(6,7- дихлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (12:0,5) с т.пл. 203^o.

Пример 50

а) Раствор 13,0 г (89 ммолей) 4-метил-1-инданона, 19,2 мл (0,22 моля) 3-бутен-2-ола и 170 мг п-толуолсульфокислоты в 170 мл 2,2- диметоксипропана кипятили с обратным холодильником в течение 46 ч в водоотделителе, заполненном молекулярным ситом (0,4 нм, гранулы 2 мм). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1). В результате получали 12,0 г (67%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-4-метил-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 12,0 г (60 ммолей) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-4-метил-1-инданона в 220 мл безводного дихлорметана и 45 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 90 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 6,6 мл (90 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 160 мл дихлорметана и после добавки 20 мл воды и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 200 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя, гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, разделяли фазы и водную фазу. дважды экстрагировали соответственно порциями по 200 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 10,6 г (94%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-4-метил-1-инданона в виде масла бледно-желтого цвета.

в) Раствор 1,9 г (10,0 ммолей) (RS)-2- (2-оксоэтил)-4-метил-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 45 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 0,63 г (28%) (RS)-1-(5-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

г) В охлажденный до 0^o раствор 0,63 г (2,8 ммоля) (RS)-1-(5-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 1,6 мл (11,2 ммолей) триэтиламина в 25 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,44 мл (5,6 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 50 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество зеленого цвета растворяли в 30 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,36 г (5,6 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 16 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 80 мл воды и трижды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70. мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,69 г (98%) (RS)-1-(2-азидопропил)-5-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде масла желтоватого цвета.

д) 0,69 г (2,7 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-5-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 70 мг окиси платины в течение 3 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 80 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 157 мг (1,35 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 0,34 г (44%) фумарата (RS)-2-(5-метил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 214^o.

Пример 51

а) Через охлажденный до -70^o раствор 10,1 г (50 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-4-хроманона в 100 мл безводного дихлорметана и 300 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 55 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 15 мин перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток вместе с 5,62 г (55 ммолей) N- ацетилэтилендиамина растворяли в 100 мл концентрированной уксусной кислоты и кипятили в течение 45 мин с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат). В результате получали 5,7 г (45%) N-[2-(1,4-дигидро [1] бензопирано [4,3-b]пиррол-1-ил)-этил] ацетамида в виде коричневого твердого вещества, которое без дальнейшей перекристаллизации использовали в последующей реакции.

б) Смесь 2,5 г (9,7 ммолей) N-[2-(l, 4-дигидро-[1]бензопирано[4,3-b] пиррол-1-ил)-этил] -ацетамида, 3,28 г (58 ммолей) гидроокиси калия, 20 мл воды и 40 мл этиленгликоля нагревали при перемешивании в течение 23 ч до 110^o. После охлаждения реакционную смесь выливали в 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия и трижды экстрагировали соответственно порциями по 200 мл этилацетата. Органические фазы один раз промывали 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол/аммиак 200:10:1). Полученное масло растворяли в 110 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали раствором 436 мг (3,8 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл безводного метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали на нутче белые кристаллы. В результате получали 812 мг (31%) фумарата 2-(1,4-дигидро-[1]бензопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)-этиламина (1:0,5) с т.пл. 180^o.

Пример 52

а) Раствор 1,9 г (10,0 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-4-хроманона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,0 г (40 ммолей) (R)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 35 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 2: 3). В результате получали 1,9 г (83%) (R)-1-(1,4-дигидро-[1] бензопирано[4,3-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде желтого масла.

б) В охлажденный до 0^o раствор 1,88 г (8,2 ммолей) (R)-1-(1,4- дигидро-[1] бензопирано[4,3-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 4,57 мл (32,8 ммоля) триэтиламина в 50 мл безводного дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,27 мл (16,4 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 280 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество коричневого цвета растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,0 г (15,2 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 18 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло В результате получали 1,67 г (80%) (S)-1-(2-азидопропил)-1,4- дигидро-[1]бензопирано[4,3-b]пиррола в виде бесцветного масла.

в) 1,65 г (6,5 ммолей) (S)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро- [1]бензопирано[4,3-b] пиррола, растворенного в 60 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 170 мг окиси платины в течение 4 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное таким путем бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором из 309 мг (2,67 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,35 г (73%) фумарата (S)-1-(1,4- дигидро-[1] бензопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 194 - 195^o.

Пример 53

а) Раствор 25 г (0,15 моля) 5-хлор-1-инданона, 31 мл (0,36 моля) 3- бутен-2-ола и 250 мг п-толуолсульфокислоты в 31 мл 2,2- диметоксипропана и 250 мл безводного толуола кипятили в течение 17 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1). В результате получали 11,9 г (36%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-5-хлор-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 11,9 г (53,9 ммоля) (RS)-2-(2-.бутен-1-ил)-5-хлор-1-инданона в 200 мл безводного дихлорметана и 100 мл безводного метанола пропускали при перемешивании в течение 60 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 5,9 мл (80,9 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 50 мл дихлорметана и после добавки 12 мл воды и 12 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, разделяли фазы и водную фазу экстрагировали соответственно порциями по 150 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт кристаллизовали из этилацетата/гексана. В результате получали 8,98 г (80%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-6-хлор-1-инданона в виде белого твердого вещества с т.пл. 66^o.

в) Раствор 2 г (9,6 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5-хлор-1-инданона и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,88 г (38,3 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 35 мин, причем объем растворителя сокращали до 30 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,9 г (80%) (RS)-1-(6-хлор-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,9 г (7,7 ммолей) (RS)-1-(6-хлор-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 4,3 мл (30,6 ммолей) триэтиламина в 60 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,2 мл (15,3 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 150 мл дихлорметана, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 1,0 г (15,3 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 17 ч до 50^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира и один раз 140 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 140 мл воды и 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,8 г (38%) (RS)-1- (2-азидопропил)-6-хлор-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде масла желтоватого цвета.

д) 0,8 г (2,9 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-6-хлор-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 80 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 80 мг окиси платины в течение 3 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 150 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 170 мг (1,46 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 780 мг (87%) фумарата (RS)-2-(6-хлор-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 212^o.

Пример 54

а) Раствор 11,9 г (66,7 ммолей) 7-метокси-4-хроманона, 13,8 мл (0,16 моля) З-бутен-2-ола и 120 мг п-толуолсульфокислоты в 14 мл 2,2- диметоксипропана и 120 мл безводного толуола кипятили в течение 24 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4:1). В результате получали 6,3 г (41%) (RS)- 2-(2 бутен-1-ил)-7-метокси-4-хроманона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 6,25 г (26,9 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-7-метокси-4-хроманона в 90 мл безводного дихлорметана и 30 мл безводного метанола пропускали при перемешивании в течение 1 ч поток озона

(3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 15 мин аргоном. После добавки 3 мл (40,5 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 60 мл дихлорметана и после добавки 15 мл воды и 15 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 70 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 2,9 г (49%) 2-(2- оксоэтил)-7-метокси-4-хроманона в виде желтого масла.

в) Раствор 2,38 г (10,8 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-7-метокси-4- хроманона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,25 г (43,2 ммоля) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 35 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 2:3). В результате получали 1,95 г (70%) (RS)-1-(1,4-дигидро-8- метокси-[1]бензопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде масла коричневого цвета.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,92 г (7,4 ммолей) (RS)-1-(1,4-дигидро-8-метокси- [1]бензопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 4,13 мл (29,6 ммолей) триэтиламина в 50 мл безводного дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,15 мл (14,8 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 280 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,96 г (14,8 ммолей) азида натрия и реакционную смесь при перемешивании нагревали в течение 18 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,58 г (75%) (RS)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро-8-метокси-[1] бензопирано [4,3-b] пиррола в виде бесцветного масла.

д) 1,57 г (5,5 ммолей) (RS)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро-8-метокси-[1] бензопирано [4,3-b] пиррола, растворенного в 60 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 160 мг окиси платины в течение 17 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 281 мг (2,45 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,42 г (86%) фумарата (RS)-1-(1,4- дигидро-[1] бензопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 197-198^o.

Пример 55

а) Раствор 50,0 г (0,31 моля) 5-метокси-1-инданона, 80 мл (0,92 моля) 3-бутен-2-ола, 132 мл (1,08 моля) 2,2-диметоксипропана и 600 мг п- толуолсульфокислоты в 500 мл толуола нагревали до кипячения. Образующуюся смесь метанол/ацетон отгоняли, после чего реакционный раствор продолжали кипятить еще в течение 48 ч с обратным холодильником. После охлаждения раствор упаривали в вакууме. После очистки на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1) получали 19,2 г (31%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-5-метокси-1-инданона в виде масла светло-желтого цвета.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 19,2 г (89 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-5-метокси-1-инданона в 600 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 85 мин озон (3 г озона/час). Затем раствор продували кислородом, после чего в холодный раствор добавляли 9,1 мл (0,12 моля) диметилсульфида. В течение ночи раствор остывал до комнатной температуры, после чего его упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали (дихлорметан) на колонке с помощью адсорбированного на силикагеле раствора щавелевой кислоты (600 г силикагеля/100 мл 10%-ного раствора щавелевой кислоты). В результате получали 14,1 г (78%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5-метокси-1-инданона в виде желтого масла.

в) Через охлажденный до -70^o раствор 13,3 г (61,5 ммоля) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-5-метокси-1-инданона в 200 мл безводного дихлорметана и 100 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 60 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 6,82 мл (92,2 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 200 мл дихлорметана и после добавки 25 мл воды и 25 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. Затем добавляли еще 100 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 11,6 г (92%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5- метокси-1-инданона в виде желтого масла, которое без дальнейшей очистки использовали в последующей реакции.

г) Раствор 2 г (9,8 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-5-метокси-1- инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,94 г (39,2 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 35 мин, причем объем растворителя сокращали до 25 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,6 г (67%) (RS)-1-(6-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

д) В охлажденный до 0^o раствор 1,41 г (5,8 ммолей) (RS)-1-(6- метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 3,24 мл (23,2 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,9 мл (11,6 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 150 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 558 мг (8,6 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 7 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 140 мл воды и 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,75 г (48%) (RS)-1-(2-азидопропил)-6-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде бесцветного масла.

е) 0,75 г (2,8 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-6-метокси-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 60 мг окиси платины в течение 16 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 324 мг (2,79 ммоля) фумаровой кислоты в 50 мл метанола. Затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 530 мг (63%) фумарата (RS)-2-(6- метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 189^o.

Пример 56

а) Раствор 1,9 г (10,0 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-4-хроманона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,0 г (40 ммолей) (8)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 35 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 2:3). В результате получали 1,73 г (76%) (S)-1-(1,4-дигидро-[1] бензопирано[4,3-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде желтого масла.

б) В охлажденный до 0^o раствор 1,7 г (7,4 ммолей) (S)-1-(1,4-дигидро-[1] бензопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)- пропан-2-ола и 4,13 мл (29,7 ммолей) триэтиламина в 50 мл безводного дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,15 мл (14,8 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество коричневого цвета растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,88 г (13,5 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 18 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,49 г (79%) (R)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро-[1] бензопирано [4,3-b] пиррола в виде бесцветного масла.

в) 1,47 г (5,8 ммолей) (R)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро- [1]бензопирано[4,3-b] пиррола, растворенного в 60 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 150 мг окиси платины в течение 18 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 294 мг (2,53 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 1,3 г (79%) фумарата (R)-1-(1,4-дигидро- [1]бензопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 194 - 195^o.

Пример 57

0,5 г (1,8 ммоля) N-[2-(4,5-дигидро-7-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)этил] -ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 21 мл этиленгликоля/воды 2:1 в присутствии 0,60 г (10,7 ммолей) гидроокиси калия в течение 23 ч до 140^o. После охлаждения реакционную смесь выливали в 100 мл полуконцентрированного раствора хлорида натрия. Затем трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 20 мл диэтилового эфира и по каплям добавляли в раствор 245 мг (2,11 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 1 ч, после чего отфильтровывали кристаллы желтоватого цвета. В результате получали 241 мг (38%) фумарата 2-(4,5-дигидро-7-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)-этиламина (1:0,8) с т.пл. 195^o.

Пример 58

а) 35,25 г (0,2 моля) 5-метокси-1-тетралона и 61 мл (0,8 моля) N,N-диметилгидразина нагревали в атмосфере аргона в течение 5 ч до приблизительно 80^o. После охлаждения добавляли 200 мл 10%-ного раствора хлорида натрия и несколько раз экстрагировали с помощью диэтилового эфира. Затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Маслянистый остаток отгоняли с помощью колонки Вигро (10 см). В результате получали при 85 - 95 /0,1 мбар 36,4 г (83%) 5-метокси-1-тетралон-N",N"-диметилгидразона в виде желтого масла.

б) 3,12 г (14,3 ммолей) 5-метокси-1-тетралон-N",N"- диметилгидразона и 4,15 мл ДМП растворяли в атмосфере аргона в 70 мл абсолютного ТГФ и охлаждали до -75^o. После этого по каплям добавляли 10,7 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Затем в течение 1 ч перемешивали при-75^o, после чего медленно обрабатывали 2,0 мл (17,1 ммолей) бромацетальдегиддиметилацеталя. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 26 ч. При приблизительно 0^o добавляли 20 мл воды и трижды экстрагировали с помощью этилацетата. После сушки над сульфатом натрия фильтровали, упаривали, после чего остаток хроматографировали на силикагеле сначала с помощью толуола, а затем толуола/этилацетата 9:1. В результате получали 1,62 г (37%) 2-(2,2-диметокси-1-этил)-5-метокси-1-тетралон-N",N"- диметилгидразона в виде масла.

в) 280 мг (0,9 ммоля) 2-(2,2-диметокси-1-этил)-5-метокси-1- тетралон-N", N"-диметилгидразона растворяли в 12,5 мл ТГФ, после чего добавляли 5 мл фосфатного буфера (полученного из 2 мл 1/15 М гидрофосфата калия и 3 мл 1/15 М гидрофосфата динатрия), а также 156 мг (0,9 ммоля) дигидрата хлорида меди (II). После перемешивания в течение 3,5 г при комнатной температуре реакция заканчивалась. Затем обрабатывали 10 мл 20%-ного раствора хлорида аммония и 0,8 мл концентрированного аммиака. После этого несколько раз экстрагировали с помощью этилацетата, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле сначала с помощью толуола, а затем толуола/этилацетата 9: 1. В результате получали 180 мг (80%) 2-(2-оксоэтил)-5-метокси-1-тетралона в виде желтоватого масла (R_f=0,31, силикагель (толуол/этилацетат 9:1)).

г) 175 мг (0,7 ммоля) 2-(2-оксоэтил)-5-метокси-1-тетралона и 144 мг (1,4 ммоля) N-ацетилэтилендиамина нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в 4 мл уксусной кислоты в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 25 мл воды и несколько раз экстрагировали с помощью дихлорметана. После хроматографии на 20 г силикагеля с помощью этилацетата получали окрашенное в зеленоватый цвет масло. Для очистки кристаллизовали из толуола. В результате получали 91 мг (46%) N-[2-(4,5-дигидро-6-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)этил] -ацетамида с т.пл. 133^o.

д) 3,34 г (11,7 ммоля) N-[2-(4,5-дигидро-6-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)этил]-ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 75 мл этиленгликоля/воды 2:1 в присутствии 3,93 г (58,8 ммолей) гидроокиси калия в течение 23 ч до 140^o. После охлаждения реакционную смесь выливали в 300 мл полуконцентрированного раствора хлорида натрия. Затем трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 30 мл метанола и обрабатывали 1,61 г (13,8 ммолей) фумаровой кислоты. Выпавшие кристаллы перекристаллизовывали из в общей сложности 140 мл метанола. В результате получали 3,8 г (90%) фумарата 2-(4,5-дигидро-6-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)-этиламина (1:1) в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 198^o.

Пример 59

6,30 г (22,2 ммоля) N-[2-(4,5-дигидро-8-метокси-1H-бенз[g] индол-1-ил)этил] -ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 64 мл этиленгликоля/воды 2: 1 в присутствии 7,40 г (132 ммоля) гидроокиси калия в течение 21 ч до 140^o. После охлаждения реакционную смесь выливали в 250 мл полуконцентрированного раствора хлорида натрия. Затем трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 100 мл метанола и обрабатывали 2,6 г (22,4 ммоля) фумаровой кислоты. Выпавшие кристаллы перекристаллизовывали из в общей сложности 340 мл метанола. В результате получали 3,8 г (48%) фумарата 2-(4,5-дигидро-8-метокси-1H-бенз[g] индол-1-ил)-этиламина (1: 1) в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 183 - 185^o.

Пример 60

а) 8,85 г (49,0 ммолей) 8-хлор-1-тетралона растворяли в атмосфере аргона в 90 мл тетрахлорметана, после чего добавляли 21,0 мл (245 ммолей) 3-бутенола и 190 мг п-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в водоотделителе в течение 9 дней. Растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на 200 г силикагеля сначала с помощью гексана/этилацетата в соотношении 9:1, а затем с помощью гексана/этилацетата в соотношении 4:1. В результате наряду со значительным количеством не прореагировавшего эдукта (8,3 г) получали 4,1 г (35%) 2-(2-бутен-1-ил)-8-хлор-1-тетралона в виде желтого масла.

б) 7,7 г (32,8 ммоля) 2-(2-бутен-1-ил)-8-хлор-1-тетралона растворяли в смеси из 220 мл дихлорметана и 60 мл метанола и охлаждали до -75^o, после чего двойную связь обычным образом озонировали. После продувки реакционной смеси кислородом и аргоном добавляли по каплям 4,8 мл (65,6 ммолей) диметилсульфида. Затем смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, после чего перемешивали еще в течение 15 ч. Сырой продукт (10,8 г) растворяли в примерно 100 мл дихлорметана и добавляли в смесь из 12 мл 10%-ной водной щавелевой кислоты, 120 г силикагеля и 300 мл дихлорметана. Затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После промывания с помощью дихлорметана получали 6,4 г (83%) 8-хлор-2-(2- оксоэтил)-1-тетралона в виде масла светло-коричневого цвета.

в) 325 мг (1,46 ммоля) 8-хлор-2-(2-оксоэтил)-1-тетралона и 290 мг (2,84 ммоля) N-ацетилэтилендиамина нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в 14 мл уксусной кислоты в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 10 мл воды и несколько раз экстрагировали с помощью этилацетата. После хроматографии на 20 г силикагеля сначала с помощью гексана/этилацетата 1: 1, а затем этилацетата получали 190 мг (45%) N-[2-(9-хлор-4,5-дигидро-1H-бенз[g] индол-1-ил)этил] -ацетамида в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 146-147^o.

г) 1,55 г (5,3 ммоля) N-[2-(9-хлор-4,5-дигидро-1H-бенз[g]индол]-1-ил)этил] -ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 23 мл этиленгликоля/воды 2: 1 в присутствии 1,80 г (32,1 ммоля) гидроокиси калия в течение 21 ч до 140^o. После охлаждения реакционную смесь выливали в 60 мл полуконцентрированного раствора хлорида натрия. Затем трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 10 мл метанола и обрабатывали 0,62 г (5,3 ммоля) фумаровой кислоты. Выпавшие кристаллы перекристаллизовывали из в общей сложности 20 мл метанола. В результате получали 1,26 г (65%) фумapaтa 2-(9-xлop-4,5-дигидpo-1H-бeнз[g]индoл-1-ил)-этиламина (4:5) в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 181-183^o.

Пример 61

1,80 г (6,2 ммолей) N-[6-хлор-2-(4,5-дигидро-1H-бенз[g]индол-1-ил) этил] -ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 17 мл этиленгликоля/воды 12:5 в присутствии 0,9 г (16,1 ммолей) гидроокиси калия в течение 20 ч до 140^o. После охлаждения обрабатывали 140 мл полунасыщенного раствора хлорида натрия. Затем трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Коричневое масло хроматографировали на 50 мг силикагеля с помощью дихлорметана/метанола (сначала в соотношении 19: 1, а затем 9:1). Сырой продукт растворяли в 7 мл диэтилового эфира, после чего добавляли 0,98 г (8,4 ммолей) фумаровой кислоты. Растворитель удаляли в вакууме и остаток перекристаллизовывали из 50 мл хлороформа/этанола 4:1. В результате получали 1,41 г (62%) фумарата 2-(6-хлор-4,5-дигидро-1H-бенз[g]индол-1-ил)-этиламина (1:1) с т.пл. 187-188^o.

Пример 62

0,5 г (1,7 ммоля) N-[7-xлop-2-(4,5-дигидpo-1H-бeнз[g]индoл-1-ил)-этил] -ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 4,5 мл этиленгликоля/воды 2:1 в присутствии 0,25 г (4,5 ммоля) гидроокиси калия в течение 22 ч до 140^o. После охлаждения обрабатывали 40 мл воды и 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Затем трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 30 мл диэтилового эфира и по каплям добавляли в суспензию из 208 мг (1,79 ммоля) фумаровой кислоты в 30 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли в вакууме и остаток перекристаллизовывали из 75 мл этанола/этилацетата 3: 2. В результате получали 355 мг (58%) фумарата 2-(7-хлор-4,5-дигидро-1H-бенз[g]индол-1-ил)-этиламина (1:1) с т.пл. 176-177^o в виде белых кристаллов.

Пример 63

1,0 г (3,4 ммоля) N-[8-хлор-2-(4,5-дигидро-1H-бенз[g]индол-1-ил)этил] -ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 7,5 мл этиленгликоля/воды 2:1 в присутствии 0,50 г (8,9 ммолей) гидроокиси калия в течение 24 ч до 140^o. После охлаждения смесь выливали в 75 мл ледяной воды. После добавки 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 20 мл диэтилового эфира и по каплям добавляли в суспензию из 406 мг (3,5 моля) фумаровой кислоты в 80 мл диэтилового эфира. Растворитель удаляли в вакууме и остаток перекристаллизовывали из 90 мл этанола/этилацетата 5:4. В результате получали 556 мг (45%) фумарата 2-(8-хлор-4,5-дигидро-1H-бенз[g] индол-1-ил)-этиламина (1:1) с т.пл. 179 - 180^o в виде белых кристаллов.

Пример 64

а) Раствор 23,9 г (0,145 моля) 4-тиохроманона, 30 мл (0,35 моля) 3-бутен-2-ола и 240 мг п-толуолсульфокислоты в 30 мл 2,2-диметоксипропана и 240 мл безводного толуола кипятили в течение 20 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1). В результате получали 15,3 г (48%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-4-тиохроманона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 3 г (13,7 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-4-тиохроманона в 100 мл безводного дихлорметана и 30 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 15 мин поток озона (3 г озона/час). Затем продували раствор в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 2 мл (20,5 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 50 мл дихлорметана и после добавки 5 мл воды и 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 50 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 50 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 80 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 2,8 г (99%) 2-(2- оксоэтил)-4-тиохроманона в виде желтого масла, которое без дальнейшей перекристаллизации использовали в последующей реакции.

в) Раствор 2 г (9,7 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-4-тиохроманона и 120 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,9 г (38,6 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 35 мин, причем объем растворителя сокращали до 20 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:1). В результате получали 1,8 г (76%) (RS)-1-(1,4-дигидро-[1]бензотиопирано [4,3-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде светлокоричневого твердого вещества, которое без дальнейшей перекристаллизации использовали в последующей реакции.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,8 г (7,3 ммолей) (RS)-1-(1,4-дигидро -[1] бензотиопирано[4,3-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 4,1 мл (29,3 ммолей) триэтиламина в 50 мл безводного дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,15 мл (14,7 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 180 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 70 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 50 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,96 г (14,7 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 17 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 100 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 120 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное масло коричневого цвета очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,17 г (59%) (RS)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро-[1] бензотиопирано[4,3-b] пиррола в виде желтоватого масла.

д) В суспензию из 247 мг (6,49 ммолей) литийалюмогидрида в 30 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляли по каплям 1,17 г (4,3 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-1,4-дигидро- [1]бензотиопирано[4,3-b] пиррола, растворенного в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Затем кипятили в течение 2 ч с обратным холодильником, после чего проводили гидролиз с помощью 20%-ного водного тетрагидрофурана. Жидкую фазу выделяли и остаток повторно кипятили в течение 15 мин с 50 мл 20%-ного водного тетрагидрофурана. Соединенные растворы обрабатывали 100 мл диэтилового эфира, органическую фазу выделяли, а водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 50 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 970 мг (92%) бесцветного масла, которое растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 461 мг (3,97 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали желтоватые кристаллы. В результате получали 1,2 г (77%) фумарата (RS)-1-(1,4- дигидро-[1]бензотиопирано[4,3-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:1) с т.пл. 201^o.

Пример 65

а) Раствор 29,5 г (0,22 моля) 1-инданона, 73,5 мл (0,85 моля) З- бутен-2-ола, 77,0 мл (0,63 моля) 2,2-диметоксипропана и 400 мг п- толуолсульфокислоты в 400 мл толуола нагревали в течение 24 ч с обратным холодильником. После охлаждения раствор промывали 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Промывную воду экстрагировали с помощью 150 мл этилацетата, органические фазы соединяли, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. После очистки на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 7:1) получали 19,8 г (48%) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-1-инданона в виде масла светло-желтого цвета.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 19,8 г (0,11 моля) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-1-инданона в 700 мл безводного дихлорметана и 200 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 120 мин озон (3 г озона/час). Затем раствор продували кислородом, после чего в холодный раствор добавляли 11,0 мл (0,15 моля) диметилсульфида. В течение ночи раствор нагревался до комнатной температуры и затем его упаривали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (этилацетат). В результате получали 10,1 г (43%) (RS)-2-(2,2-диметоксиэтил)-1-инданона в виде желтого масла.

в) Раствор 1,7 г (7,7 ммолей) (RS)-2-(2,2-диметоксиэтил)-1- инданона, 25 г (0,25 моля) N-ацетилэтилендиамина и 30 мл трифторуксусной кислоты в 500 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 96 ч. После охлаждения и добавки 21,5 г гидроокиси натрия в 100 мл воды упаривали до объема приблизительно 100 мл. Смесь обрабатывали 200 мл этилацетата и промывали последовательно 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, 1H соляной кислотой (4х100 мл), 2H гидроокисью натрия (4х100 мл) и 100 мл воды. Водные фазы экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата, соединяли органические фазы, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Остаток очищали сначала основной окисью алюминия (111, дихлорметан), а затем на силикагеле (этилацетат). В результате получали 0,4 г (22%) N-[2-(1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)этил]- ацетамида в виде бесцветного твердого вещества.

г) 385 мг (1,6 ммоля) М-[2-(1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1- ил)этил] -ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 6 мл этиленгликоля/воды 2:1 в присутствии 540 мг (9,6 ммолей) гидроокиси калия в течение 22 ч до 140^o. После охлаждения обрабатывали 20 мл полунасыщенного раствора хлорида натрия. Затем трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Коричневое масло растворяли в 5 мл метанола и обрабатывали 185 (1,59 ммоля) фумаровой кислоты и при этом выпадали светлокоричневые кристаллы, Эти кристаллы растворяли в 50 мл теплого метанола. После охлаждения до комнатной температуры продукт кристаллизовали медленной добавкой 50 мл диэтилового эфира. Полученный продукт нагревали в течение 1 ч в 15 мл трет.-бутилметилового эфира, фильтровали и сушили в вакууме. В результате получали 220 мг (53%) фумарата 2-(1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-этиламина (1:0,5) с т.пл. 201 - 202^o.

Пример 66

а) Раствор 29,6 г (0,20 моля) бензосубирона и 60,9 мл (0,80 моля) N,N-диметилгидразина в 150 мл безводного этанола кипятили в течение 3 дней с обратным холодильником. Этанол и избыточный N,N-диметилгидразин удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане и сушили с помощью сульфата магния. После отгонки на колонке Вигро (10 см) получали 32,9 г (83%) бензосубирон-N",N"-диметилгидразона в виде желтого масла. Т.пл. 78 - 81^oC/0,210^-3 атм.

б) В атмосфере аргона раствор 33,6 г (0,17 моля) бензосубирон- N",N"-диметилгидразона и 29,9 мл (0,20 моля) тетраметилэтилендиамина в 400 мл абсолютного тетрагидрофурана охлаждали до -70^o и в течение 15 мин по каплям добавляли 106 мл 1,6М раствора н-бутиллития в гексане. Затем перемешивали в течение 30 мин при -70^o, давали нагреться до -30^o и к смеси при этой температуре по каплями добавляли бромацетальдегиддиметилацеталь в количестве 23,4 мл (0,20 моля). После перемешивания в течение 1,5 ч при -30^o смеси давали нагреться в течение ночи до комнатной температуры, после чего обрабатывали 500 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (1х500, 2х500 мл), органические фазы соединяли, сушили с помощью сульфата магния и упаривали в вакууме. После хроматографии на силикагельной колонке (гексан/этилацетат 10: 1-3: 1) получали 37,7 г (78%) (RS)-2-(2,2-диметоксиэтил)- бензосубирон-N", N"-диметилгидразона в виде масла оранжево-желтого цвета.

в) Суспензию 37,7 г (0,13 моля) (RS)-2-(2,2-диметоксиэтил)- бензосубиpoн-N",N"-диметилгидразона, 30,2 г (0,37 моля) ацетата натрия и 78,8 г (0,37 моля) периодата натрия в 2000 мл тетрагидрофурана обрабатывали 300 мл уксусной кислоты и перемешивали в течение ночи при 50^o. Затем смесь охлаждали, выливали в 3000 мл воды и экстрагировали с помощью дихлорметана (1х3000, 2х1000 мл). Органические фазы соединяли, сушили с помощью сульфата магния и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагельной колонке (гексан/этилацетат 2:1) наряду с 9,7 г (26%) исходного вещества получали 8,2 г (25%) (RS)-2-(2,2-диметоксиэтил)-бензосуберона в виде масла красного цвета.

г) 8,2 г (RS)-2-(2,2-диметоксиэтил)-бензосуберона хроматографировали на колонке с помощью адсорбированного на силикагеле раствора щавелевой кислоты (180 г силикагеля/20 мл 10%-ного раствора щавелевой кислоты). В результате получали 6,2 г (90%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-бензосуберона в виде масла красного цвета.

д) Раствор 6,2 г (30 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-бензосуберона и 3,3 г (32 ммоля) N-ацетилэтилендиамина в 50 мл безводного дихлорметана обрабатывали 50 г молекулярного сита 4 и в течение ночи кипятили с обратным холодильником. После охлаждения фильтровали через Celite, упаривали в вакууме и перекристаллизовывали остаток из гексана/этилацетата 2:1. В результате получали 4,0 г (50%) N-[2-(1,4,5,6- тетрагидробензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиррол-1-ил)этил]-ацетамида в виде бесцветного твердого вещества.

е) 1,80 г (6,7 ммолей) N-[2-(1,4,5,6- тетрагидробензо[6,7]циклогепта[1,2-b] пиррол-1-ил)этил] - ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 18 мл этилен гликоля/воды 2:1 в присутствии 1,0 г (17,8 ммолей) гидроокиси калия в течение 24 ч до 140^o. После охлаждения реакционную смесь выливали в 140 мл полуконцентрированного раствора хлорида натрия. Затем трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты один раз промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное таким путем масло хроматографировали на 60 г силикагеля с помощью метиленхлорида/метанола 19:1. Сырой продукт растворяли в 5 мл диэтилового эфира и обрабатывали 505 мг (4,35 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл диэтилового эфира. Кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали из 50 мл этилацетата/этанола 2:1. В результате получали 1,65 г (72%) фумарата 2-(1,4,5,6- тетрагидробензо[6,7]циклогепта[1,2-b]пиррол-1-ил)-этиламина (1: 1) в виде белых кристаллов с т.пл. 175 - 176^o.

Пример 67

а) Раствор 26,4 г (0,16 моля) 7-метокси-1-инданона, 33,6 мл (0,39 моля) З-бутен-2-ола и 265 мг п-толуолсульфокислоты в 33,6 мл 2,2- диметоксипропана и 265 мл безводного толуола кипятили в течение 17 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 5:1). В результате получали 9,9 г (28%) (RS)-2- (2-бутен-1-ил)-7-метокси-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 9,9 г (45,8 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-7-метокси-1-инданона в 200 мл безводного дихлорметана и 100 мл безводного метанола пропускали при перемешивании в течение 45 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 5 мл (67,7 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 200 мл дихлорметана и после добавки 20 мл воды и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт кристаллизовали из этилацетата/гексана. В результате получали 6,6 г (71%) (RS)-2-(2-оксоэтил)- 7-метокси-1-инданона в виде белого твердого вещества с т.пл. 102^o.

в) Раствор 2,04 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-7-метокси-1- инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 3,0 г (40 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 35 мин, причем объем растворителя сокращали до 25 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 2:3). В результате получали 1,1 г (45%) (RS)-1-(8-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2- b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,1 г (4,5 ммоля) (RS)-1-(8-метокси- 1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,5 мл (18,0 ммолей) триэтиламина в 25 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,7 мл (9,0 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 526 мг (8,1 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 29 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 140 мл воды и 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,68 г (56%) (RS)-1-(2-азидопропил)-8-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде бесцветного масла.

д) 0,67 г (2,5 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-8-метокси-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 25 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 67 мг окиси платины в течение 5 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 70 мл безводного диэтилевого эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 273 мг (2,35 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 559 мг (74%) фумарата (RS)-2- (8-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 193^o.

Пример 68

а) Раствор 23,3 г (0,105 моля) (RS)-3-фенил-1-тетралона, 21,6 мл (0,25 моля) З-бутен-2-ола и 230 мг п-толуолсульфокислоты в 21,6 мл 2,2-диметоксипропана и 230 мл безводного толуола кипятили в течение 30 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 4: 1). В результате получали 11,8 г (41%) (2RS/3RS)-2-(2-бутен-1-ил)-3-фенил-1-тетралона в виде масла красного цвета.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 11,8 г (42,7 ммоля) (2RS/3RS)-2-(2-бутен-1-ил)-3-фенил-1-тетралона в 300 мл безводного дихлорметана и 100 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 40 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 4,45 мл (60,8 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 300 мл дихлорметана и после добавки 30 мл воды и 30 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол/этилацетат 9: 1). В результате получали 9,7 г (86%) (2RS/3RS)-2-(2-оксоэтил)-3-фенил-1-тетралона в виде желтого масла.

в) Раствор 2 г (7,6 ммолей) (2RS/3RS)-2-(2-оксоэтил)-3-фенил-1- тетралона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 2,18 г (29,0 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 30 мин, причем объем растворителя сокращали до 25 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:9). В результате получали 1,04 г (45%) (2RS/4RS)-1- (4,5-дигидpo-4-фeнил-1H-бeнз[g]индoл-1-ил)-пpoпaн-2-oлa в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

г) В охлажденный до 0^o раствор 1,04 г (3,4 ммоля) (2RS/4RS)-1-(4,5- дигидpo-4-фeнил-1H-бeнз[g]индoл-1-ил)-пpoпaн-2-oлa и 1,9 мл (13,6 ммолей) триэтиламина в 30 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,53 мл (6,8 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 130 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 25 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,45 г (6,8 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 6 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 100 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 473 мг (42%) (2RS/4RS)-1-(2-азидопропил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-бенз[g] индола в виде бесцветного масла.

д) 473 мг (1,44 ммоля) (2RS/4RS)-1-(2-азидопропил)-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-бенз[g] индола, растворенного в 20 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 50 мг окиси платины в течение 5 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и растворитель отгоняли в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 40 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 148 мг (1,28 ммоля) фумаровой кислоты в 5 мл метанола. Затем перемешивали в течение 7 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 446 мг (74%) фумарата (2RS/4RS)-2-(4,5-5 дигидpo-4-фeнил-1H-бeнз[g] индoл-1-ил)-1-мeтилэтилaминa (1:1) с т.пл. 187^o.

Пример 69

а) Раствор 20 г (96 ммолей) (RS)-3-фенил-1-инданона, 20 мл (0,23 моля) З-бутен-2-ола и 200 мг п-толуолсульфокислоты в 20 мл 2,2- диметоксипропана и 200 мл безводного толуола кипятили в течение 22 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 5:1). В результате получали 10 г (40%) (2RS/3RS)-2-(2-бутен-1-ил)-3-фенил-1- инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 10 г (38,1 ммолей) (2RS/3RS)-2-(2-бутен-1-ил)-3-фенил-1-инданона в 200 мл безводного дихлорметана и 70 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 40 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 4,3 мл (58,2 ммолей) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 150 мл дихлорметана и после добавки 20 мл воды и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. В результате получали 9,5 г (99%) (2RS/3RS)-2-(2-оксоэтил)-3-фенил-1-инданона в виде масла, которое без дальнейшей перекристаллизации использовали в последующей реакции.

в) Раствор 3,0 г (12 ммолей) (2RS/3RS)-2-(2-оксоэтил)-3-фенил-1-инданона и 100 мг п-толуолсульфокислоты в 100 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,6 г (48 ммолей) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 35 мин, причем объем растворителя сокращали до 25 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этила- цетат/толуол 1:1). В результате получали 2.4 г (69%) (2RS/4RS)-1-(4- фенил-1,4-дигидро-индено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

г) В охлажденный до 0^o раствор 2,3 г (7,9 ммолей) (2RS/4RS)-1-(4- фенил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 4,46 мл (31,8 ммоль) триэтиламина в 60 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 1,24 мл (15,9 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 60 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 884 мг (13,6 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 16 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 140 мл воды и 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 1,22 г (49%) (2RS/4RS)-1-(2-азидопропил)-4-фенил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде масла, слегка окрашенного в коричневый цвет.

д) 1,2 г (3,8 ммоля) (2RS/4RS)-1-(2-азидопропил)-4-фенил-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 120 мг окиси платины в течение 5 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 100 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 480 мг (4,13 ммоля) фумаровой кислоты в 20 мл метанола. Затем перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали кристаллы. В результате получали 1,04 г (65%) фумарата (2RS/4RS)-2- (4-фенил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,86) с т.пл. 191^o.

Пример 70

а) 13,7 г (77,0 ммолей) 8-метокси-1-тетралона растворяли в атмосфере аргона в 140 мл толуола, после чего добавляли 13,3 мл (155 ммолей) 3-бутен-2-ола, 14,2 мл (116 ммолей) 2,2-диметоксипропана и 300 мг п-толуолсульфокислоты. Раствор нагревали в течение 90 ч с обратным холодильником. Растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на 500 г силикагеля сначала с помощью гексана/этилацетата в соотношении 9:1, затем гексана/ этилацетата в соотношении 4:1 и, наконец, гексана/ этилацетата в соотношении 1:1. В результате наряду со значительным количеством непрореагировавшего эдукта (8,3 г) получали 3,95 г (22%) 2-(2-бутен-1-ил)- 8-метокси-1-тетралона в виде желтого масла.

б) 11,4 г (49,5 ммолей) 2-(2-бутен-1-ил)-8-метокси-1-тетралона растворяли в смеси из 340 мл дихлорметана и 100 мл метанола, затем охлаждали до -75^o и озонировали двойную связь по обычной методике. После продувки реакционной смеси кислородом и аргоном добавляли по каплям 7,2 мл (99,0 ммолей) диметилсульфида. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 200 мл диэтилового эфира и промывали водой. Затем сушили с помощью сульфата натрия, фильтровали и упаривали и получали при этом 10,6 г смеси из диметилацеталя и альдегида. 7,0 г этой смеси растворяли в 70 мл метиленхлорида и добавляли в смесь из 8,4 мл 10%-ной водной щавелевой кислоты, 80 г силикагеля и 210 мл дихлорметана. Затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. В результате вымывания с помощью дихлорметана /диэтилового эфира 9:1 получали 5,6 г 8-метокси-2-(2- оксоэтил)-1-тетралона в виде светло-коричневого масла.

в) 400 мг (1,8 ммоля) 8-метокси-2-(2-оксоэтил)-1-тетралона нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона с 205 мг (2,0 ммоля) N-ацетилэтилендиамина в 8 мл толуола в течение 15 мин. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток хроматографировали на 40 г силикагеля сначала с помощью гексана/этилацетата 1:1, а потом с помощью этилацетата. В результате получали 280 мг (54%) N-[2-(4,5-дигидро-9-метокси-1H-бенз[g]индол-1-ил)этил]-ацетамида в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 132-133^o.

г) 2,3 г (8,0 ммолей) N-[2-(4,5-дигидро-9-метокси-1Н-бенз[g]индол-1-ил) этил] -ацетамида нагревали в атмосфере аргона в 23 мл этиленгликоля/воды 2:1 в присутствии 2,70 г (48,2 ммолей) гидроокиси калия в течение 16 ч до 140^o. После охлаждения реакционную смесь выливали в 200 мл полуконцентрированного раствора хлорида натрия. Затем трижды экстрагировали с помощью диэтилового эфира, соединенные экстракты промывали один раз насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растворяли в 20 мл метанола и обрабатывали 0,93 г (8,0 ммолей) фумаровой кислоты. Выпавшие кристаллы перекристаллизовывали из в общей сложности 70 мл метанола. В результате получали 1,76 г (61%) фумарата 2-(4,5-дигидро-9-метокси-1H- бенз[g]индол-1-ил)-этиламина (1:1) в виде желтоватых кристаллов с т.пл. 184 - 185^o.

Пример 71

а) Раствор 21,5 г (0,13 моля) 4-метокси-1-инданона, 27,4 мл (0,32 моля) З-бутен-2-ола и 210 мг п-толуолсульфокислоты в 27,4 мл 2,2- диметоксипропана и 210 мл безводного толуола кипятили в течение 16 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат 9:1). В результате получали 6,42 г (23%) (RS)-2-(2- бутен-1-ил)-4-метокси-1-инданона в виде желтого масла.

б) Через охлажденный до -70^o раствор 6,42 г (29,7 ммолей) (RS)-2-(2-бутен-1-ил)-4-метокси-1-инданона в 180 мл безводного дихлорметана и 60 мл безводного метанола при перемешивании пропускали в течение 35 мин поток озона (3 г озона/час). Затем раствор продували в течение 5 мин кислородом и в течение 10 мин аргоном. После добавки 3,3 мл (44,7 ммоля) диметилсульфида перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, остаток обрабатывали 200 мл дихлорметана и после добавки 20 мл воды и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 100 мл воды и при перемешивании нейтрализовали, добавляя с помощью шпателя гидрокарбонат натрия. После этого добавляли еще 100 мл воды, разделяли фазы и водную фазу дважды экстрагировали соответственно порциями по 150 мл дихлорметана. Соединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт кристаллизовали из этилацетата/гексана. В результате получали 5,1 г (84%) (RS)-2-(2-оксоэтил)-4-метокси-1-инданона в виде белого твердого вещества с т.пл. 71^o.

в) Раствор 2,04 г (10 ммолей) (RS)-2-(2-оксоэтил)-4-метокси-1-инданона и 80 мг п-толуолсульфокислоты в 90 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 3,13 г (41,7 ммоля) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 35 мин, причем объем растворителя сокращали до 25 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/толуол 1:4). В результате получали 0,7 г (29%) (RS)-1-(5-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1- ил)-пропан-2-ола в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции.

г) В охлажденный до 0^o раствор 0,7 г (2,9 ммоля) (RS)-1-(5-метокси-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)- пропан-2-ола и 1,6 мл (11,5 ммолей) триэтиламина в 20 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,45 мл (5,77 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 200 мл диэтилового эфира, дважды промывали соответственно порциями по 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и соединенные водные фазы один раз экстрагировали с помощью 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 20 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 366 мг (5,6 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 18 ч до 60^o. После охлаждения раствор выливали в 140 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 140 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 140 мл воды и 140 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и раствор концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,55 г (73%) (RS)-1-(2-азидопропил)-5-метокси- 1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола в виде бесцветного масла.

д) 0,54 г (2,0 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-5-метокси-1,4- дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 20 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 54 мг окиси платины в течение 17 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 50 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 110 мг (0,95 ммоля) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Затем перемешивали в течение 22 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 500 мг (83%) фумарата (RS)-2-(5- метокси- 1,4-дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 194^o.

Пример 72

а) Раствор 0,95 г (3,1 ммоля) (2RS/4RS)-2-(4,5-дигидро-4-фенил-1Н- бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтиламина в 15 мл безводного пиридина обрабатывали 15 мл ангидрида уксусной кислоты и нагревали при перемешивании в течение 30 мин до 50^o. Затем реакционную смесь сливали на лед и обрабатывали 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Затем дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана, соединенные органические фазы один раз промывали холодной 3H серной кислотой и один раз холодным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки раствора над сульфатом магния растворитель отгоняли в вакууме и остаток растворяли в 40 мл безводного диоксана. Затем добавляли 729 мг (3,21 ммоля) ДДБ и кипятили в течение 1 ч с обратным холодильником, после чего реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 20: 1). В результате получали 0,69 г (64%) (RS)-N-[2-(4-(фенил-1H-бенз[g]индол-1-ил)-1-метилэтил]-ацетамида в виде светлокоричневого твердого вещества, которое без дальнейшей перекристаллизации используют в последующей реакции.

б) Смесь 670 мг (1,96 ммоля) (RS)-N-[2-(4-фенил-1H-бенз[g]индол-1- ил)-1-метилэтил] -ацетамида, 1,32 г (23,4 ммолей) гидроокиси калия в 15 мл воды и 30 мл этиленгликоля кипятили в течение 46 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выливали в 80 мл насыщенного раствора хлорида натрия и дважды экстрагировали соответственно порциями по 80 мл этилацетата. Соединенные органические фазы один раз промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После концентрации в вакууме остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 9:1) и полученное масло [308 мг (1,03 ммоля)] растворяли в 30 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и при перемешивании обрабатывали раствором 119 мг (1,03 ммоля) фумаровой кислоты в 6 мл метанола. Затем перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 308 мг (41%) фумарата (RS)-2-(4-фенил-1H-бенз[g] индол-1-ил)-1- метилэтиламина (1:0,7) с т.пл. > 230^o.

Пример 73

а) В охлажденный до -70^o раствор 2,96 г (18,3 ммолей) 6-метокси-1-инданона в 300 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляли по каплям в течение 10 мин приготовленный при 0^o из 3,12 мл (22 ммоля) диизопропиламина и 13,8 мл (22 ммоля) н-бутиллития (1,6Н в гексане) раствор ЛДА (литийдиизопропиламида) в 40 мл безводного тетрагидрофурана. Через 30 мин в этот раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор 1,62 мл (20,2 ммолей) хлорацетона в 40 мл безводного тетрагидрофурана, после чего перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 150 мл льда, добавляли 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия и дважды экстрагировали соответственно порциями по 300 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы один раз промывали 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир сначала в соотношении 3:2, а затем 2:3). В результате получали 1,8 г (45%) (RS)-6-метокси-2-(2-оксопропил)-1-инданона в виде масла красного цвета.

б) Раствор 1,8 г (8,3 ммолей) (RS)-6-метокси-2-(2-оксопропил)-1-инданона и 70 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин добавляли по каплям раствор из 2,48 г (33 ммоля) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 3 ч, причем объем растворителя сокращали до 30 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 1,37 г (65%) (RS)-1-(7-метокси-2-метил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде твердого вещества с т.пл. 110^o.

в) В охлажденный до 0^o раствор 1,35 г (5,3 ммолей) (RS)-1-(7- метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,9 мл (20,9 ммолей) триэтиламина в 40 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,81 мл (10,5 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь выливали в 70 мл воды, дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана и соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,68 г (10,5 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 23 ч до 80^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,93 г (62%) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола в виде бесцветного масла.

г) 0,92 г (3,3 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-7-метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррола, растворенного в 70 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 90 мг окиси платины в течение 16 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 70 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 160 мг (1,4 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 800 мг (78%) фумарата (RS)-2-(7- метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 187 - 188^o.

Пример 74

а) В охлажденный до -70^o раствор 3,24 г (20 ммолей) 5-метокси-1-инданона в 350 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляли по каплям в течение 15 мин приготовленный при 0^o из 4,25 мл (30 ммолей) диизопропиламина и 18,8 мл (30 ммолей) н-бутиллития (1,6Н в гексане) раствор ЛДА в 60 мл безводного тетрагидрофурана. Через 45 мин в этот раствор в течение 15 мин добавляли по каплям раствор 1,6 мл (20 ммолей) хлорацетона в 60 мл безводного тетрагидрофурана, после чего перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 150 мл льда, добавляли 150 мл насыщенного раствора хлорида натрия и дважды экстрагировали соответственно порциями по 300 мл диэтилового эфира. Соединенные органические фазы один раз промывали 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир 3:7). В результате получали 1,4 г (32%) (RS)-5-метокси-2-(2-оксопропил)-1-инданона в виде твердого вещества с т.пл. 73^o.

б) Раствор 1,2 г (5,5 ммолей) (RS)-5-метокси-2(2-оксопропил)-1- инданона и 60 мг п-толуолсульфокислоты в 70 мл безводного толуола нагревали в водоотделителе. В кипящий раствор в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 1,65 г (22 ммоля) (RS)-1-амино-2-пропанола в 20 мл безводного толуола. Затем продолжали кипятить еще в течение 3 ч, причем объем растворителя сокращали до 30 мл. Охлажденную реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир/гексан 7:3). В результате получали 1,17 г (82%) (RS)-1-(6-метокси-2- метил-1,4- дигидроиндено[1,2-b]пиррол-1-ил)-пропан-2-ола в виде масла.

в) В охлажденный до 0^o раствор 1,16 г (4,5 ммоля) (RS)-1-(6- метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррол-1-ил)-пропан-2-ола и 2,5 мл (18 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при перемешивании добавляли по каплям 0,7 мл (9,0 ммолей) метансульфонилхлорида и продолжали перемешивать еще в течение 1,5 ч при этой температуре. Затем реакционную смесь выливали в 70 мл воды, дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл дихлорметана и соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и упаривали в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в 40 мл безводного диметилформамида, обрабатывали 0,58 г (9,0 ммолей) азида натрия и реакционную смесь нагревали при перемешивании в течение 16 ч до 80^o. После охлаждения раствор выливали в 70 мл воды и дважды экстрагировали соответственно порциями по 100 мл этилацетата. Соединенные органические фазы промывали по одному разу соответственно 70 мл воды и 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали раствор в вакууме. Полученное коричневое масло очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (толуол). В результате получали 0,86 г (55%) (RS)-1-(2-азидопропил)-6-метокси-2-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b]пиррола в виде бесцветного масла.

г) 0,85 г (3,0 ммоля) (RS)-1-(2-азидопропил)-6-метокси-2- метил-1,4-дигидроиндено[1,2-b] пиррола, растворенного в 50 мл безводного этанола, гидрировали в присутствии 85 мг окиси платины в течение 17 ч. Затем отфильтровывали от катализатора, промывали этанолом и отгоняли растворитель в вакууме. Полученное бесцветное масло растворяли в 70 мл безводного диэтилового эфира, фильтровали и обрабатывали при перемешивании раствором 155 мг (1,3 ммоля) фумаровой кислоты в 15 мл метанола. Затем перемешивали в течение 19 ч при комнатной температуре, после чего отфильтровывали белые кристаллы. В результате получали 780 мг (83%) фумарата (RS)-2-(6-метокси- 2-метил-1,4-дигидроиндено [1,2-b] пиррол-1-ил)-1-метилэтиламина (1:0,5) с т.пл. 215^o.

Пример A

По обычной методике изготавливают таблетки следующего состава, указанного в табл.4.

Пример Б

По обычной методике изготавливают таблетки следующего состава, указанного в табл. 5.

Пример В

Изготовление капсул следующего состава, приведенного в табл. 6.

Активное вещество с соответствующей величиной частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу тщательно перемешивают до получения гомогенной массы, пропускают через сито, после чего добавляют тальк и стеарат магния и перемешивают. Затем из полученной смеси изготавливают твердожелатиновые капсулы соответствующей величины.