Терминология и общие сведения
Как получить патент на изобретение
Роспатент - методические рекомендации
Международная патентная классификация

способ получения 13--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира

Классы МПК:C07J15/00 Стереохимически чистые стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, имеющие частично или полностью инвертированный скелет, например ретростероиды, L-изомеры
C07J1/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):Украинский научно-исследовательский институт фармакотерапии эндокринных заболеваний (UA)
Приоритеты:
подача заявки:
1995-04-06
публикация патента:

Изобретениекасаетсяполучения13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она (13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эстрона) и его метилового эфира формулы

способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129125/2129125t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R = Н, Ме,

являющихся полупродуктами в синтезе активных 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-19-норстероидов. Новизна способа получения заключается в использовании в качестве реагентов 3-замещенного 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она и 1,2-фенилендиамина или его 4-моно- и 4,5-дизамещенных производных и проведении реакции в уксусной кислоте или ее водных при кипячении растворах, в присутствии кислорода воздуха. Процесс представлен на схеме:

способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129125/2129125-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Предлагаемый способ отличается от известных ранее одностадийностью, сокращением времени реакции, высоким общим выходом целевых продуктов. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2

Формула изобретения

1. Способ получения 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она и его метилового эфира формулы

способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129125/2129125-5t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R - H, Me,

отличающийся тем, что соединение формулы

способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129125/2129125-6t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R - H, Me,

вводят в реакцию с соединением формулы

способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129125/2129125-7t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R1-H, Me, Cl, Br, OMe;

R2-H, Me, Cl,

в уксусной кислоте или ее водных растворах при кипячении в присутствии кислорода воздуха в течение 1 - 4 ч с последующим выделением целевых продуктов известными методами.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют уксусную кислоту в концентрации 75 - 100%.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,5-10-триен-19-норандростан-3-ол-17-она (13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эстрона) и его метилового эфира, формулы:

способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129125/2129125-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

где R = H, Me,

являющихся полупродуктами в синтезе активных 13 способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -19-нор-17-кетостероидов [1] , пригодных в качестве антигестагенов и посткоитальных контрацептивов [2, 3, 4].

Известен способ получения 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эстрона и его метилового эфира непосредственно из 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эпимеров с выходами до 31%, заключающийся в облучении их диоксановых растворов ртутной лампой с использованием излучения с длиной волны 313 нм в течение 28 дней с последующим разделением смеси 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- и 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- изомеров действием реактива Жерара [5]. К недостаткам указанного метода относятся нетехнологичность, низкий выход целевых продуктов и трудности в их выделении.

Известны также способы получения метилового эфира 13 способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -эстрона в несколько стадий.

Один из них заключается в изомеризации предварительно получаемого 17-оксима метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эстрона при 12 часовом кипячении в смеси уксусного ангидрида и пиридина в инертной атмосфере с последующим гидролизом образовавшихся 17-моно- и диацетиламидопроизводных метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она, которые выделяются хроматографически на силикагеле [6]. Выход метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эстрона составляет 65%. Этот способ также имеет недостатки: необходимость получения и выделения промежуточных продуктов (оксима, моно- и диацетиламидопроизводных), продолжительность и сложность синтетической процедуры.

Другой способ состоит в изомеризации 17-оксима метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эстрона (в свою очередь получаемого из исходного 17-кетона) действием порошка никеля в условиях кипячения в смеси уксусной кислоты и октана [7]. Выход 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эстрона составляет 67% на исходный оксим. К недостаткам этого метода можно отнести необходимость введения дополнительной стадии получения промежуточного оксима и как следствие уменьшение выхода целевого продукта.

Задачей изобретения является упрощение синтеза путем устранения промежуточных реакций при переходе от производных 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эстрона к 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эпимерам; снижение времени проведения реакции за счет уменьшения количества стадий процесса; увеличение выхода целевых продуктов.

Поставленная задача решается тем, что синтез указанных соединений проводят в одну стадию и в качестве реагентов используют эстрон (или его метиловый эфир) и 1,2-фенилендиамин или его 4-моно- и 4,5-дизамещенные при кипячении в уксусной кислоте или ее водных растворах в присутствии кислорода воздуха. При этом выход целевых продуктов повышается до 87%.

Способ получения предлагаемого соединения представлен следующей схемой реакции:

способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129125/2129125-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

Химическая структура полученных соединений была доказана с использованием спектральных методов (ЯМР 1H, 13C) и сравнением с литературными данными.

Пример 1. Получение 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она .

В раствор 2.70 г (0.01 М) 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она в 50 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1.10 г (0.01 М) 1,2-фенилендиамина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч, охлаждают и оставляют стоять на ночь. Выпавший белый осадок отфильтровывают и сушат при 80oC 4 ч. Получают 2.00 г технического 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она с т. пл. 165 - 170oC. Исходную реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом и хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - хлорформ). Получают 0.30 г 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она с т. пл. 169 - 172oC и 0.25 г исходного стероида (Rf = 0.56, Rf = 0.47 (хлороформ - этанол = 24 : 1) соответственно). Кристаллизация объединенных порций 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- стероида из смеси метанол - хлороформ = 7 : 5 дает продукт массой 2.20 г с т. пл. 174 - 175oC (лит. т. пл. 173 - 174oC [5]). Общий выход составляет 85.2%. ЯМР 1H (ДМСО-D6), способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129118/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м.д.: 0.97 (18-CH3, 3H), 6.44.. . 7.04 (Ar, 3H), 8.9 (OH, 1H); ЯМР 13C (ДМСО-D6), способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129118/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м.д.: 24.44 (18-CH3), 154.79 (3-C), 220.32 (17-C).

Результатыопытовпополучению13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она (13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эстрона) в различных условиях с использованием как 1,2-фенилендиамина, так и его замещенных приведены в табл.1. Из данных табл.1. следует: а) высокий выход 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-эстрона достигается при использовании всех предложенных диаминов, но наибольший выход получен в случае 4-метил и 4,5-диметил-1,2-фенилендиаминов; б) увеличение времени реакции свыше 3 ч не приводит к увеличению выхода целевого продукта; в) наиболее высокий выход целевого стероида получен при использовании ледяной уксусной кислоты.

Пример 2. Получение метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она.

В раствор 2.85 (0.01 М) метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она в 50 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1.10 г (0.01 М) 1,2-фенилендиамина. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч, охлаждают и оставляют стоять на ночь. Выпавший белый осадок отфильтровывают и сушат при 80oC 4 ч. Получают 2.00 г технического метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она с т. пл. 125 - 129oC. Исходную реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлороформом и хроматографируют на колонке с силикагелем (элюент - хлороформ). Получают 0.55 г метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она с т.п. 127 - 129oC и 0.20 г исходного стероида (Rf = 0.56, Rf = 0.47 (хлороформ - этанол = 24 : 1) соответственно). Кристаллизация объединенных порций 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- стероида из метанола дает продукт массой 2.30 г с т.п. 131 - 132oC (лит. т. пл. 130 - 133oC [6] ). Общий выход составляет 82.4%. ЯМР 1H (CDCL3), способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129118/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м.д.: 1.05 (18-CH3, 3H), 3.76 (3-OCH3, 3H), 6.59...7.20 (Ar, 3H); ЯМР 13C (CDCL3), способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129118/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">, м.д.: 25ю04 (18-CH3), 55.10 (3-OCH3), 157.41 (3-C), 221.61 (17-C).

Результаты опытов по получению метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- 1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол-17-она (метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> эстрона) в различных условиях с использованием как 1,2-фенилендиамина, так и его замещенных приведены в табл. 2. Из данных табл. 2 следует: а) высокий выход метилового эфира 13способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- эстрона достигается при использовании всех предложенных диаминов, но наибольший выход получен при использовании 4-метил- и 4,5-диметил-1,2-фенилендиаминов; б) увеличение времени реакции свыше 3-4 ч не приводит к увеличению выхода целевого продукта; в) наиболее высокий выход целевого стероида получен при использовании ледяной уксусной кислоты.

Источники информации.

1. Teutsoh. G., Belanger A..- Tetrahedron be-tters.- 1979.-P. 2051.

2. Neef G., Beler S., Elger W., Henderson D., Wieoher-t R..- SteroicLB.- 1984.- Vol.44.- N 4.- p.349-72.

3. Пат. 129499 EP, МКИ C 07 J 41/00. 13 способ получения 13<img src=--1,3,510-триен-19-норандростан-3-ол- 17-она и его метилового эфира, патент № 2129125" SRC="/images/patents/342/2129005/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> -Alkylgonanes and phartnaoeu-tioal oomposi-tionB containing them / Neef G., Sauer G., Wieohert R., Beier S. , Elger W. , Henderson D., Rohde R. (ФРГ); Sobering A.-G. (ФРГ). 3321826; Заявлено 15.06.1983; Опубл. 27.12.1984.-34 с.

4. Заявка4216004 ФРГ, МКИ A 61 K 31/565. Use of oompetitive progesterone antagonists as female oontraoeptives /Sohering A. -G. (ФРГ).- Заявлено 12.05.1992; Опубл. 18.11.1993.-7 с.

5. H. WerIi, K. Sohaffner Mitteilung Zur UV.- Bestrahiung von 17-oxo- Steroiden.- Helvetioa Chimioa Aota.- 1962.- Vol.45.- N 43-44.- P. 385-9.

6. Boar R.B., Jetuah F.K., Meghie J.F., Robinson M.S., Barton D.H.R. An improved synthesis of 13-epi-AndroBtanes and 13-epi-Oestranes.- J.Chem.Soo. Perkin Trans.l..- 1977.- N 19.- p.2163-5.

7. Jean Boivin, Anne-Marie Schiano, Samir Z.Zard A novel and praotioal aooes to 13-epi-17-ketosteroids. - Tetrahedron betters.- 1992.- Vol.33.- N 51.-P. 7849-52.

Класс C07J15/00 Стереохимически чистые стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, имеющие частично или полностью инвертированный скелет, например ретростероиды, L-изомеры

кристаллическая модификация 3 -гидрокси-5-андростен-17-она fvii и способ ее получения -  патент 2528990 (20.09.2014)
рацемический 3-гидрокси-16-метил-2-фтор-13а-эстра-1,3,5(10),8(9),15-пентаен-17-он в качестве средства заместительной гормональной терапии и способ его получения -  патент 2526264 (20.08.2014)

Класс C07J1/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, не замещенные в положении 17 бета атомом углерода, например эстран, андростан

способ получения андроста-4,9(11)-диен-3,17-диона из фитостерина -  патент 2512076 (10.04.2014)
стероидные лиганды и их применение для модуляции переключения генов -  патент 2487134 (10.07.2013)
способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов -  патент 2466137 (10.11.2012)
новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления -  патент 2458065 (10.08.2012)
диацетат 13-этилгона-1,3,5( 10), 8( 9)-тетраен-3,17бета-диола, обладающий антиимплантационной и антиоксидантной активностью -  патент 2454424 (27.06.2012)
микробиологический способ получения 1,2-дегидрированных производных 4-3-кетостероидов ряда андростана в водно-органических средах -  патент 2447154 (10.04.2012)
способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона -  патент 2425052 (27.07.2011)
3-метокси-2-фтор-18-этил-8 -гона-1,3,5( 10 )-триены, обладающие остеопротекторной и гипохолестеринемической активностью -  патент 2418000 (10.05.2011)
иммуномодуляторные стероиды -  патент 2417792 (10.05.2011)
средство, стимулирующее клеточный иммунитет млекопитающих -  патент 2415863 (10.04.2011)
Наверх