производные амидов аминокислот, способы их получения, сельскохозяйственные или садовые фунгициды и способ уничтожения грибов

Формула изобретения

1. Производные амидов аминокислот общей формулы



в которой R¹ - C₁ - C₆-алкильная группа, фенильная группа или бензильная группа;

R² - атом водорода или метильная группа;

X - атом галогена, метильная группа, метокси группа, цианогруппа или трифторметильная группа;

Y - C₁ - C₆-алкильная группа,

А - атом кислорода, атом серы или группа формулы (где R³ является атомом водорода, C₁ - C₆-алкильной группой, C₁ - C₆-алкоксиметильной группой или ацильной группой);

n - 0 или целое число от 1 до 2.

2. Производные по п. 1, где R¹ - C₁ - C₆-алкильная группа, R² - атом водорода или метильная группа; X - атом галогена, метильная группа или метоксильная группа, Y - C₁ - C₆-алкильная группа, А - атом кислорода, атом серы или группа формулы (где R³ является атомом водорода или ацильной группой) и n означает 0 или целое число от 1 до 2.

3. Производные по п. 1, где R¹ - изопропильная группа, R² - метильная группа, X - атом фтора, Y - изопропильная группа, А - атом серы и n = 1.

4. Способ получения производных амидов аминокислот формулы



где R¹ - C₁ - C₆-алкильная группа;

R² - водород, метильная группа;

Y - C₁ - C₆-алкильная группа,

А - кислород или сера или группа формулы (где R³ является атомом водорода, C₁ - C₆-алкильной группой или C₁ - C₆-алкоксиметильной группой;

n = 0 или 1;

X - метоксигруппа, атом галогена, метильная группа, CF₃-группа,

который включает стадию взаимодействия производного амида аминокислоты формулы



где R¹ и Y имеют значения, указанные выше,

или производного амида аминокислоты, имеющего активированную карбоксильную группу с амином формулы



где R², X, A и n имеют значения, указанные выше,

при необходимости в присутствии катализатора и/или основания.

5. Способ получения производных амидов аминокислот формулы



где R¹ - C₁ - C₆-алкильная группа, фенильная группа или бензильная группа;

R² - атом водорода или метильная группа;

X - атом галогена, цианогруппа, метильная группа;

Y - C₁ - C₆-алкильная группа;

А - атом серы;

n означает 0 или целое число от 1 до 2,

который включает стадию взаимодействия соединения формулы



где Z - галоген;

R¹ - имеет значения, указанные выше,

с амином формулы



где R², X, Y, A и n имеют значения, указанные выше,

или его солью неорганической кислоты, в том числе с гидрохлоридом, или его солью органической кислоты, в том числе с тозилатом, при необходимости в присутствии основания.

6. Сельскохозяйственная или садовая фунгицидная композиция, включающая активный ингредиент на основе производного амида аминокислот и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединения общей формулы I по п.1.

7. Способ уничтожения грибов, причиняющих вред сельскому хозяйству или садоводству, включающий обработку растений (стеблей, листьев) фунгицидно эффективным количеством производного амида аминокислоты, отличающийся тем, что в качестве производного амида аминокислоты используют соединения общей формулы I по п.1.

Приоритет по пунктам:

25.10.94 по пп.1, 2, 6 и 7;

03.08.94 по п.3.

Описание изобретения к патенту

Предметом настоящего изобретения являются новые производные амидов аминокислот и способы их получения. Это изобретение относится также к сельскохозяйственным или садовым фунгицидам, содержащим эти соединения в качестве активных ингредиентов, и к способу уничтожения грибов.

Известный уровень техники

Давно известно, что производные амидов аминокислот, в частности, N¹ -[1-(2-фуранил)этил]-N²-феноксикарбонил-L-валинамид, являются весьма полезными биоцидами (заявка на патент Японии, первая публикация N Не; 3-153657). Кроме того, известно, что производные амидов аминокислот, такие как N"-{1- (2-бензо[b] тиенил)этил] -N²-бензилоксикарбонил-L-валинамид, N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-[1-(3-хлор-2- бензофуранил)этил] - L-валинамид, являются эффективными фунгицидами (Европейский патент N 587110).

Однако фунгицидная активность фунгицидов может снижаться из-за появления стойких грибов после многократного применения одних и тех же фунгицидов. По этой причине, а также в связи с проблемами загрязнения окружающей среды весьма желательно создать новые фунгициды, которые могут эффективно уничтожать вредные грибы даже при очень низких концентрациях.

Изложение существа изобретения

Чтобы создать фунгициды, обладающие более сильным фунгицидным действием по сравнению с известными фунгицидами, авторы настоящего изобретения синтезировали различные производные амидов аминокислот и провели обширные научные исследования с целью изучения их влияния на физиологическую активность грибов. В результате этого было установлено, что соединения по настоящему изобретению, имеющие бензотиазольное кольцо, бензоксазольное кольцо или бензимидазольное кольцо, присоединенное к аминовой части молекулы, обладают широким спектром фунгицидного действия при использовании в низких дозах против фито-фтороза томатов и картофеля, ложной мучнистой росы винограда и огурцов, не оказывая при этом вредного влияния на развитие этих растений.

В соответствии с настоящим изобретением предложены:

(I) производное амида аминокислоты, формулы:



в которой R¹-C₁-C₆ алкильная группа, C₃-C₈ циклоалкильная группа, фенильная группа (необязательно содержащая по крайней мере один заместитель из одинаковых или разных атомов галогена) или бензильная группа;

R² - атом водорода или метильная группа;

X - атом галогена, метильная группа, метоксильная группа, метилтиогруппа, цианогруппа или трифторметильная группа;

Y - C₁-C₆ алкильная группа;

A - атом кислорода, атом серы или группа формулы: (где R³ является атомом водорода, C₁-C₆ алкильной группой, C₁-C₆ алкоксиметильной группой или ацильной группой) и

n означает 0 или целое число от 1 до 3;

(2) способ получения производного амида аминокислоты формулы



(где R¹, R², X, Y, A и n имеют значения, указанные в пункте (1)), который включает стадию взаимодействия производного амида аминокислоты формулы:



(где R¹ и Y имеют указанные выше значения), или производного амида аминокислоты, имеющего активированную карбоксильную группу, с амином формулы:



(где R², X, A и n имеют указанные выше значения), при необходимости в присутствии катализаторов и/или оснований;

(3) способ получения производного амида аминокислоты формулы:



(где R¹, R², X, Y, A и n имеют указанные выше значения), включающий взаимодействие соединения формулы:



(где Z является атомом галогена или группой формулы: R¹OC(O)O-, в которой R¹ имеет указанные выше значения)

с амином формулы:



(где R², X, Y, A и n имеют указанные выше значения) или его солью неорганической кислоты, в частности гидрохлоридом, или его солью органической кислоты, в частности тозилатом, при необходимости в присутствии основания;

(4) сельскохозяйственный или садовый фунгицид, содержащий в качестве активного ингредиента указанное выше производное амида аминокислоты; и

(5) способ уничтожения грибов, причиняющих вред сельскому хозяйству или садоводству, который включает стадию использования эффективного в фунгицидном отношении количества указанного выше производного амида аминокислоты.

Термины, используемые в описании настоящего изобретения, имеют приводимые ниже значения.

Термин "алкильная группа" означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода, имеющую прямую или разветвленную цепь, которая представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метил- бутильную группу, 3- метилбутильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную или подобную группу, но не ограничивается ими.

Термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома, иода или другого галогена.

Термин "циклоалкильная группа" означает циклоалкильную группу с 3-8 атомами углерода, которая представляет собой циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную и подобную группу, но не ограничивается ими.

Термин "алкоксиметильная группа" означает алкоксиметильную группу с 1-6 атомами углерода, имеющую прямую или разветвленную цепь, которая может представлять собой метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, изопропоксиметильную группу, бутоксиметильную группу, изобутоксиметильную группу, втор-бутоксиметильную группу или подобную группу.

Термин "ацильная группа" означает ацетильную группу, бензоильную или подобную группу.

Соединения формулы (1) по настоящему изобретению благодаря наличию одного или двух асимметричных атомов углерода могут существовать в виде стереоизомеров, которые можно разделить с помощью известных методов. В объем настоящего изобретения входят все такие стереоизомеры, в том числе диастереоизомеры, энантиомеры и их смеси.

В предпочтительных соединениях формулы (1) R¹ представляет собой алкильную группу с 2-6 атомами углерода и прямой или разветвленной цепью или фенильную группу; R² - атом углерода или метильную) группу; X - атом галогена; Y - изо- пропильную группу; A - атом серы; n означает целое число, равное 0 или 1; и аминокислота является L -изомером. Особенно предпочтительным соединением является N¹-[(R)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)этил]-N² -изопропоксикарбонил-L-валинамид.

В табл. 1 приведены типичные примеры соединений формулы (1) по настоящему изобретению. Однако, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается этими соединениями, в последующем описании изобретения будут делаться ссылки на номера соединений, указанные в табл. 1.

В табл.1 только соединение N 35 имеет аминокислотную часть молекулы с D, L -конфигурацией (^*1), а все другие соединения содержат аминокислотные части с L-конфигурацией. Что касается стереохимической конфигурации другого асимметричного атома углерода (^*2), то соединения N 3-4, 6-12, 16-21, 23, 32 и 111 имеют R-конфигурацию. Соединения N 5, 13-14, 22, 24-31, 34-41, 43-48, 51-67, 69, 71-73, 75- 77, 79-81, 83-94, 96-98, 100-103, 105-107, 109-110 и 112-117 имеют RS -конфигурацию.

Далее рассматриваются способы получения соединений формулы (1) по настоящему изобретению.

Способ получения A



где R¹, R², X, Y, A и n имеют указанные выше значения.

Соединения формулы (1) по настоящему изобретению можно получить в результате взаимодействия производных аминокислоты формулы (II) или производных аминокислоты, имеющих активированные карбоксильные группы, с аминами формулы (III), при необходимости в присутствии катализаторов и/или оснований.

В качестве производных аминокислоты формулы (II) с активированными карбоксильными группами можно указать, например, такой галогенангидрид, как хлорангидрид, ангидрид кислоты, полученный путем дегидрации- конденсации двух молекул производных аминокислоты формулы (II), смешанный ангидрид, полученный из производного аминокислоты формулы (II) и другой кислоты или О-алкилкарбоновой кислоты, и активированный сложный эфир, такой как сложный паранитрофениловый эфир, сложный 2- тетрагидро-пираниловый эфир, сложный 2-пиридиловый эфир и другие.

Кроме того, эту реакцию можно выполнять с использованием такого конденсирующего агента, как N,N"-дициклогексилкарбодиимид, N,N"- карбонилдиимидазол, 2-хлор-1,3-диметилимидазолхлорид и другие.

Эту реакцию можно выполнять в обычном известном растворителе. Таким растворителем может быть любой растворитель, который не оказывает отрицательного воздействия на ход реакции, например, углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, циклогексан, петролейный эфир, лигроин, бензол, толуол, ксилол и другие; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, дихлорбензол и другие; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан и другие; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон и другие; ацетаты, такие как метилацетат, этилацетат и другие; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бензонитрил и другие; апротонные полярные растворители, такие как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, сульфолан и другие; и смешанные растворители, состоящие из нескольких растворителей, указанных выше.

В качестве основания можно использовать любое основание, обычно применяемое в реакции подобного типа. Например, можно указать гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и другие; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция и другие; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и другие; органические основания, такие как триэтиламин, триметиламин, N,N- диметиланилин, пиридин, N-метилпиперидин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7- ен (DBU) и другие; и предпочтительно третичные амины, такие как триэтиламин, пиридин, N-метилпиперидин или другие.

В качестве катализатора можно использовать, например, 4-диметиламинопиридин, 1- гидроксибензотриазол, N,N-диметилформамид и другие.

Эту реакцию проводят при температуре в интервале от -75 до 100^oC, предпочтительно от -60 до 40^oC. Время реакции предпочтительно составляет от 1 до 20 часов.

Ниже описываются способы получения исходных веществ, используемых в настоящем изобретении.

Соединения формулы (II) можно получить, например, путем взаимодействия L-валина с ди(трет-бутил)бикарбонатом в присутствии бикарбоната натрия, в результате чего образуется N-трет-бутоксикарбонил-L-валин, или путем взаимодействия DL - валина с карбобензоксихлоридом в присутствии бикарбоната натрия, в результате чего образуется N-бензилоксикарбонил-DL-валин. Эти методы хорошо известны [(например, см. Methoden der Organischen Chemie, т. 15, N 2, стр. 2; Georg Thieme Verlag Stuttgart: 1974; Chemistry of the Amino Acids, т. 2, стр. 891; John Wiley & Sons, N 4 (1964); и Journal of the American Chemical Society. т. 79, стр. 4686 (1957)].

Кроме того, исходные вещества с активированными карбоксильными группами производных аминокислоты, например смешанный ангидрид, можно получить путем взаимодействия производных аминокислоты формулы (II) с пивалоилхлоридом в присутствии органического основания. Сложные паранитрофениловые эфиры можно получить в результате взаимодействия производных аминокислоты формулы (II) с паранитрофенолом в присутствии конденсирующих агентов.

Эти методы хорошо известны например, см. Methoder der Organischen Chemie, т. 15 N2, стр. 2; Georg Thieme Verlang Stuttgart: 1974; Chemistche Berichte, т. 38, стр. 605 (1905); Journal of the American Chemical Society. т. 74, стр. 676 (1952); и Journal of the American Chemical Society. т. 86, стр. 1839 (1964)].

Конденсированные гетероциклические производные формулы (III) можно получить в соответствии со следующей схемой реакций:

Способ получения исходного вещества A



где X, A и n имеют указанные выше значения.

Соединения формулы (III) можно также получить в соответствии со следующими схемами реакций:

Способ получения исходного вещества B



где R², X, A и n имеют указанные выше значения, R³ является атомом водорода или алкильной группой и Ac-ацетильной группой.

Способ получения исходного вещества C



где R², X, A и n имеют указанные выше значения.

Соединения формулы (III) можно также получить в результате взаимодействия соединений формулы (VIII), имеющих или защищенные аминогруппы, или активированные карбоксильные группы в аминокислотных частях молекулы, с анилинами формулы (IX) при необходимости в присутствии катализаторов и/или оснований с последующим удалением защитных групп в аминокислотных частях молекулы. Защитные группы можно удалить с помощью широко известных методов, например, каталитического восстановления или обработки такими кислотами, как жидкий фтороводород, сульфоновые кислоты, хлороводород, бромоводород, муравьиная кислота и другие.

Способ получения исходного вещества D



где R², X и n имеют указанные выше значения,

A представляет собой атом серы.

Соединения формулы (III-1) можно также получить в результате взаимодействия соединений формулы (VIII), имеющих или защищенные аминогруппы, или активированные карбоксильные группы в аминокислотных частях молекулы, с аминофенилдисульфидами формулы (X) при необходимости в присутствии катализаторов и/или оснований с последующим восстановлением полученных продуктов с помощью восстановителей и удалением защитных групп в аминокислотных частях молекулы. Защитные группы можно удалить с помощью широко известных методов, например, каталитического восстановления или обработки такими кислотами, как жидкий фтороводород, сульфоновые кислоты, хлороводород, бромоводород, муравьиная кислота и другие.

При осуществлении этих способов получения исходных веществ в качестве защитной группы для аминокислотной части молекулы формулы (VIII) можно указать, например, уретановую защитную группу, такую как трет- бутоксикарбонильная группа, бензил-оксикарбонильная группа и другие; ацильную защитную группу, такую как формильная группа, фталоильная группа и другие; алкильную защитную группу, такую как трифенилметильная группа и другие.

В качестве соединения, имеющего активированную карбоксильную группу, можно указать галоидангидрид, такой как хлорангидрид или подобный; галоидангидрид, полученный путем дегидратации-конденсации двух молекул производных аминокислоты формулы (VIII), смешанный галоидангидрид, полученный из производного аминокислоты формулы (VIII) и другой кислоты или О-алкилкарбоновой кислоты; и сложный активированный эфир, такой как сложный паранитрофениловый эфир, сложный 2-тетригидропираниловый эфир, сложный 2- пиридиловый эфир и другие.

Кроме того, при осуществлении способов получения исходных веществ С и D можно использовать конденсирующий агент, такой как N,N"-дициклогексилкарбодиимид, N,N"-дициклогексилкарбодиимид, N,N"- карбонилдиимидазол, 2-хлор-1,3-диметилимидазолхлорид или подобный агент.

Способ получения B



где R¹, R², X, Y, A, и n имеют указанные выше значения,

Z представляет собой атом галогена или группу формулы

R¹OC(O)O-.

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению можно получить в результате взаимодействия соединений формулы (IV) с аминами формулы (V), их солями неорганических кислот, такими как гидрохлорид и другие; или их солями органических кислот, такими как тозилат или другие, при необходимости в присутствии оснований.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе. В качестве растворителя можно назвать, например, углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан, циклогексан, петролейный эфир, лигроин, бензол, толуол, ксилол и другие; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол и другие; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран, диоксан и другие; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон и другие; ацетаты, такие как метилацетат, этилацетат и другие; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бензонитрил и другие; апротонные полярные растворители, такие как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, сульфолан и другие; воду и смешанные растворители, состоящие из указанных выше растворителей.

В качестве основания можно использовать любое основание, обычно применяемое при осуществлении реакции подобного типа. Например, можно указать гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия и другие; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция и другие; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и другие; органические основания, такие как триэтиламин, триметиламин, N, N-диметиланилин, N-метилморфолин, пиридин, N-метилпиперидин, 1,5- диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) и другие; и предпочтительно третичные амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, N-метилпиперидин и другие.

Эту реакцию проводят при температуре в интервале от -20^oC до 100^oC, предпочтительно от -20^oC до 40^oC. Время реакции предпочтительно составляет от 0,5 до 20 часов.

Ниже описываются способы получения исходных веществ, предназначенных для использования при осуществлении этой реакции .

Конденсированные гетероциклические производные формулы (V) можно получить, например, в результате обработки карбамата соединения формулы (I), синтезированного в соответствии со способом получения А, при использовании известного метода удаления защитной группы в аминокислотной части молекулы, такого как каталитическое восстановление или обработка кислотой, такой как жидкий фтороводород, сульфоновая кислота, хлористый водород, бромистый водород, муравьиная кислота и другие.

Кроме того, соединения формулы (IV) можно получить с использованием соответствующего спирта или фенола и фосгена.

Способы получения соединений формулы (III), используемых в качестве исходных веществ, приводятся ниже в справочных примерах.

Справочный пример 1

Получение (R,S)-1-(5-фтор-2-бензимидазол)этиламина

К раствору, содержащему 31,4 г 2-ацетил-5-фторбензимидазола, растворенного в 500 мл метанола, добавляли 135,8 г ацетата аммония и 7,8 цианборогидрида натрия и перемешивали полученную смесь в течение 15 часов при комнатной температуре. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой, после чего добавляли простой диэтиловый эфир. После этого водный слой подщелачивали 5%-ным водным раствором гидроксида натрия, этот раствор экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволило получить 6,2 г требуемого продукта (выход 20%).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, ): 1,57 (3H, д.), 4,39 (1H, к.), 5,10 (3H, широкий синглет), 7,08-7,52 (3H, м.).

Справочный пример 2

Получение (R)-1-(4-хлор-2-бензотиазолил) этиламина

К раствору, содержащему 20,5 г N-трет-бутоксикарбонил-D-аланина, растворенного в 200 мл тетрагидрофурана, постепенно добавляли 18,4 г N,N"-карбонилдиимидазола и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем к этой смеси добавляли 16,5 г 2-амино-3-хлортиофенола и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После окончания реакции смесь выливали в воду, охлаждаемую льдом. Органический слой экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволило получить 16,8 г (R)-N-трет-бутоксикарбонил-1-(4-хлор-2-бензотиазолил) этиламина (температура плавления: 95-96^oC). Затем в течение 3 часов при комнатной температуре газообразный хлороводород барботировали в раствор, содержащий 10 г полученных выше кристаллов, которые были растворены в 50 мл метиленхлорида. После окончания реакции полученную смесь экстрагировали водой и подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия.

Этот раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, после его концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием 5,7 г (выход 84%) требуемого соединения.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, ): 1,60 (3H, д.), 1,89 (2H, с.), 4,55 (1H, к.), 7,17-7,76 (3H, м.).

Справочный пример 3

Получение (B)-1- (6-метил-2-бензотиазолил) этиламина

К раствору, содержащему 12,8 г N-трет-бутоксикарбонил-D- аланина, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана, постепенно добавляли 11,5 г N,N"-карбонилдиимидазола и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. К этой смеси добавляли 8,9г 2-амино-5- метилфенилдисульфида и нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После окончания реакции полученную смесь выливали в воду, охлаждаемую льдом. Раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К раствору, содержащему полученный выше неочищенный 2-[N-(N"-трет-бутоксикарбонил-D-аланил)] -амино-5- метилфенил дисульфид, растворенный в 100 мл тетрагидрофурана, постепенно добавляли 1,2 г алюмогидрида лития и перемешивали реакционную смесь в течение 15 часов при комнатной температуре. Эту смесь выливали в 10%-ную хлористоводородную кислоту. Раствор экстрагировали этилацетатом, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием 3 г (R)-N-трет-буто-ксикарбонил-1-(6-метил-2-бензотиазолил) этиламина (температура плавления: 101-104^oC). Затем в течение 3 часов при комнатной температуре газообразный хлороводород барботировали в раствор, содержащий полученные выше кристаллы, растворенные в 30 мл метиленхлорида. После окончания реакции растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием 1,3 г (выход: 11%) требуемого продукта.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl, : 1,59 (3H, д.), 1,90 (2H, с.), 2,42 (2H, с.), 4,45 (1H, к.), 7,05-7,90 (3H, м.).

Далее приводятся примеры способов получения при использовании в качестве исходных веществ соединений формулы (V).

Справочный пример 4

Получение N"-[(R)-1-(2-бензотиазолил)этил]-L-валинамида

Газообразный хлороводород в течение одного часа при комнатной температуре барботировали в раствор, содержащий 0,6 г N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-[(R)-1-(2-бензотиазолил) этил] -L-валинамила, растворенного в 20 мл метиленхлорида. После окончания реакции к реакционной смеси добавляли 50 мл воды и интенсивно перемешивали. Водный слой подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Этот раствор экстрагировали этилацетатом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с образованием 0,44 г (выход: 100%) требуемого продукта.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃), ): 0,93 (6H, т.), 1,59 (2H, с.), 1,69 (3H, д.), 2,33 (1H, м.), 3,28 (1H, д.), 5,49 (1H, двойной квартет), 7,16-8,03 (4H, м. ), 8,13 (1H, широкий синглет).

Предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения

В приводимых ниже примерах подробно описываются способы получения соединений по настоящему изобретению

Пример получения 1

Получение N¹-[(R)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)этил]-N² - изопропоксикарбонил-1-валинамида (соединение N 4)

К раствору, содержащему 0,8 г N-изопропоксикарбонил-L-валина, растворенного в 25 мл метиленхлорида, при температуре -20^oC добавляли 0,4 г N-метилпиперидина. Полученную смесь перемешивали в течение 10 минут при той же температуре, добавляли 0,6 г изобутилхлорформиата и перемешивали в течение 1 часа при температуре от -20 до -10^oC. После добавления к этой смеси 0,8 г (R)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил) этиламина при температуре -60^oC охлаждающий агент удаляли и при перемешивании доводили смесь до комнатной температуры. После окончания реакции полученную смесь последовательно промывали водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием 0,95 г требуемого продукта в виде белого порошка (выход: 63%).

Пример получения 2

Получение N¹-[(R)-1-(4-хлор-2- бензотиазолил)этил]-N²-изопропоксикарбонил-L -валинамида (соединение N 7)

К раствору, содержащему 0,96 г N-изопропоксикарбонил-L-валина, растворенного в 50 мл метиленхлорида, при температуре -20^oC добавляли 0,5 г N-метилпиперидина и перемешивали в течение 10 минут при той же температуре. Затем к этой смеси при температуре -20^oC добавляли 0,6 г изобутилхлорформиата и перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. При температуре -60^oC к реакционной смеси добавляли 1,0 г (R)-1-(4-хлор-2-бензотиазолил)этиламина. Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. После окончания реакции реакционную смесь последовательно промывали водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с образованием 0,35 г требуемого продукта в виде бесцветного порошка (выход: 19%).

Пример получения 3

Получение N²-трет-бутоксикарбонил-N¹- [(R)-1-(6-xлop-2-бензотиазолил)этил]-L-валинамида (соединение - 21)

К раствору, содержащему 0,8 г N-трет-бутоксикарбонил-L-валина, растворенного в 50 мл метиленхлорида, при температуре -20^oC добавляли 0,37 г N-метилпиперидина. Эту смесь перемешивали в течение 10 минут при температуре -20^oC, добавляли 0,51 г изобутилхлорформиата и перемешивали еще 30 минут при той же температуре. После добавления к этой смеси 0,8 г (R)-1-(6-хлор-2-бензотиазолил)этиламина при температуре -60^oC охлаждающий агент удаляли при перемешивании доводили реакционную смесь до комнатной температуры и продолжали ее перемешивать в течение 15 часов при комнатной температуре. После окончания реакции полученную смесь последовательно промывали водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток, который представлял собой неочищенные кристаллы, очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего было получено 1,3 г требуемого продукта в виде бесцветной призмы (выход: 87%).

Пример получения 4

Получение N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-[1-(5-фтор-2- бензимидазолил)этил] -L-валинамида (соединение N 24)

К раствору, содержащему 2,4 г N-трет-бутоксикарбонил-L- валина, растворенного в 100 мл метиленхлорида, при температуре -20^oC добавляли 1,1 г N-метилпиперидина и перемешивали в течение 10 минут при той же температуре -20^oC к полученной смеси добавляли 1,5 г изобутилхлорформиата и перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. После добавления к этой смеси 2,0 г 1-(5-фтор-2-бензимидазолил)этиламина при температуре -60^oC охлаждающий агент удаляли и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. После окончания реакции полученную смесь последовательно промывали водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Органический слой сушили безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток, который представлял собой неочищенные кристаллы, очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволило получить 2,5 г требуемого продукта в виде бесцветных игл (выход: 60%).

Пример получения 5

Получение N¹-[1-(2-бензотиазолил)этил] -N²- изопропокси-карбонил-L-валинамида (соединение N 31)

К раствору, содержащему 0,6 г N-изопропоксикарбонил-L-валина, растворенного в 40 мл метиленхлорида, при температуре -20^oC добавляли 0,3 г N-метилпиперидина и перемешивали в течение 10 минут при той же температуре. При температуре -40^oC к полученной смеси добавляли 0,4 г изобутилхлорформиата и перемешивали в течение 1 часа при температуре от -40^oC до -15^oC. После добавления к этой смеси 0,5 г 1-(2-бензотиазолил) этиламина при температуре -60^oC охлаждающий агент удаляли и при перемешивании доводили реакционную смесь до комнатной температуры. После окончания реакции полученную смесь последовательно промывали водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток, который представлял собой неочищенные кристаллы, очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволило получить 0,6 г требуемого продукта в виде белого порошка (выход: 59%).

Пример получения 6

Получение N¹-[1-(2-бензоксазолил)этил] -N² -изопропокси-карбонил-L-валинамида (соединение N 57).

К раствору, содержащему 0,6 г N-изопропоксикарбонил-L-валина, растворенного в 30 мл метиленхлорида, при температуре -20^oC добавляли 0,3 г N-метилпиперидина и перемешивали в течение 15 минут при той же температуре. При температуре -30^oC к полученной смеси добавляли 0,4 г изобутилхлорформиата и перемешивали в течение 30 минут при температуре от -30^oC до -20^oC. После добавления к этой смеси 0,5 г 1-(2-бензоксазолил)этиламина при температуре -50^oC охлаждающий агент удаляли и перемешивали реакционную смесь в течение 15 часов при комнатной температуре. После окончания реакции полученную смесь промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток, который представлял собой неочищенные кристаллы, очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволило получить 0,4 г требуемого продукта в виде белого порошка (выход: 39%).

Пример получения 7

Получение N¹-[(R)-1-(2-бензотиазолил)этил]-N² -изопропокси-карбонил-L-валинамида (соединение N 32)

К раствору, содержащему 1,5 г N-изопропоксикарбонил-L-валина, растворенного в 25 мл метиленхлорида, при температуре -20^oC добавляли 0,7 г N-метилпиперидина и перемешивали в течение 10 минут при той же температуре. Затем при температуре -40^oC к полученной смеси добавляли 1,0 г изобутилхлорформиата и перемешивали в течение 1 часа при температуре от -40^oC до -15^oC. После добавления к этой смеси 1,3 г (R)-1-(2-бензотиазолил)этиламина при температуре -60^oC охлаждающий агент удаляли и при перемешивании доводили реакционную смесь до комнатной температуры.

После окончания реакции полученную смесь последовательно промывали водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток, который представлял собой неочищенные кристаллы, очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволило получить 0,5 г требуемого продукта в виде белого порошка (выход: 19%).

Пример получения 8

Получение N¹-[1-(5-хлор-2-бензотиазолил)этил] -N² -фенокси-карбонил-L-валинамида (соединение N 91)

К раствору, содержащему 0,4 г гидрохлорида N¹-[1-(5-хлор-2-бензотиазолил)этил] -L-валинамида, растворенного в 30 мл метиленхлорида, при температуре -50^oC добавляли 0,24 г N-метилпиперидина. После перемешивания этой смеси в течение 10 минут без изменения температуры к ней добавляли 0,19 г фенилхлорформиата при температуре -50^oC и удаляли охлажденный агент. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. После окончания реакции полученную смесь промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток, который представлял собой неочищенные кристаллы, очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволило получить 0,35 г требуемого продукта в виде белого порошка (выход: 70%).

Пример получения 9

Получение N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-[1-(1- метил-2-бензимидазолил)этил] -L-валинамида (соединение N 65)

К раствору, содержащему 0,41 г N-трет-бутоксикарбонил-L-валина, растворенного в 40 мл метиленхлорида, при температуре -20^oC добавляли 0,19 г N-метилпиперидина и перемешивали в течение 10 минут при той же температуре. Затем при температуре -40^oC к полученной смеси добавляли 0,26 г изобутилхлорформиата и перемешивали в течение 1 часа при температуре от -40 до -15^oC. После добавления к этой смеси 0,33 г 1-(1-метил-2-бензимидазолил)этиламина при температуре -60^oC охлаждающий агент удаляли и при перемешивании доводили реакционную смесь до комнатной температуры. После окончания реакции полученную смесь последовательно промывали водой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток, который представлял собой неочищенные кристаллы, очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, что позволило получить 0,53 г требуемого продукта в виде белого порошка (выход: 76%).

Сельскохозяйственные или садовые фунгициды по настоящему изобретению содержат в качестве активных ингредиентов производные амида аминокислоты формулы (I). Если соединения по настоящему изобретению предназначены для применения в качестве сельскохозяйственных или садовых фунгицидов, можно составить соответствующие композиции на их основе в зависимости от назначения, хотя эти соединения можно использовать в том виде, как они есть. Активный ингредиент обычно разводят в инертном жидком или твердом носителе и при необходимости добавляют поверхностно-активное или подобное вещество. Из этой смеси затем известными способами получают, например, тонкоизмельченный порошок, смачиваемый порошок, эмульгируемый концентрат, гранулы и другие составы.

Пропорцию активного ингредиента выбирают в зависимости от назначения. При изготовлении тонкоизмельченного порошка или гранул активный ингредиент предпочтительно составляет от 0,1 до 20 весовых процентов. В случае эмульгируемого концентрата или смачиваемого порошка активный ингредиент предпочтительно составляет от 5 до 80 весовых процентов.

В качестве приемлемых носителей, используемых в композиции по настоящему изобретению, можно указать твердые носители, такие как тальк, бентонит, глину, каолин, диатомовую землю, белую сажу, вермикулит, известь, кварцевый песок, сульфат аммония, мочевину и другие; и жидкие носители, такие как изопропиловый спирт, ксилол, циклогексанон, метилнафталин и другие.

В качестве поверхностно-активных веществ и диспергаторов можно назвать динафтилметандисульфонат, сульфаты спиртов, алкиларилсульфонаты, лигнинсульфонаты, простые эфиры полиоксиэтиленгликоля, полиоксиэтиленалкилариловые эфиры, моноалкилаты полиоксиэтиленсорбита и другие.

В качестве вспомогательных средств можно указать карбоксиметилцеллюлозу и подобные вещества.

Сельскохозяйственные или садовые фунгициды, представляющие собой указанные выше композиции по настоящему изобретению, можно использовать в виде разбавленных составов или так, как есть.

Норма внесения сельскохозяйственных или садовых фунгицидов по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от типа применяемого активного соединения, вида вредителя или заболевания, для борьбы с которыми они предназначены, степени поражения, состояния окружающей среды, формы используемого препарата и других факторов. Когда сельскохозяйственные или садовые фунгициды по настоящему изобретению используют в виде тонкоизмельченного порошка или гранул, норму активных ингредиентов рекомендуется выбирать в интервале от 0,1 г до 5 кг на 10 ар, предпочтительно в интервале от 1 г до 1 кг на 10 ар. Кроме того, в случае применения фунгицидов по настоящему изобретению в виде жидкого состава, такого как эмульгируемый концентрат или смачиваемый порошок, норму активных ингредиентов рекомендуется выбирать в интервале от 0,1 до 5000 частей на миллион, предпочтительно в интервале от 1 до 1000 частей на миллион. Сельскохозяйственные или садовые фунгициды по настоящему изобретению можно применять для разных целей: например, для обработки семян, опрыскивания стеблей и листьев, внесения в почву и подпочвенного внесения.

Сельскохозяйственные или садовые фунгициды по настоящему изобретению способны уничтожать болезни растений, вызываемые грибами видов Oomycetes, Ascomycetes, Deuteromycetes и Basidiomycetes или другими патогенными грибами.

Эти грибы вызывают такие болезни, как Phytophthora, в частности фитофтороз томатов (возбудитель - гриб Phytophthora infestans), Plasmopara, в частности мучнистая роса винограда (возбудитель - гриб Plasmopara viti cola) и Pseudoperonospora., в частности мучнистая роса огурцов (возбудитель - гриб Pseudoperonospora cubensis).

Соединения по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в сочетании с другими фунгицидами, инсектицидами, гербицидами, модификаторами роста растений, удобрениями и другими веществами.

Типичные композиции иллюстрируются в приводимых ниже примерах, в которых все "%" являются "весовыми процентами".

Пример композиции 1: тонкоизмельченный порошок

2% соединения N 1, 5% диатомовой земли и 93% глины однородно смешивали и измельчали с образованием тонкоизмельченного порошка.

Пример композиции 2: смачиваемый порошок

50% соединения N 9, 45% диатомовой земли, 2% динафтилметандисульфоната натрия и 3% лигнинсульфоната натрия однородно смешивали и измельчали с образованием смачиваемого порошка.

Пример композиции 3: эмульгируемый концентрат

30% соединения N 18, 20% циклогексанона, 11% полиоксиэтиленалкиларилового эфира, 4% алкилбензолсульфоната кальция и 35% метилнафталина растворяли до однородности с образованием эмульгируемого концентрата.

Пример композиции 4: гранулы

5% соединения N 26, 2% натрийлаурилсульфоната натрия, 5% лигнинсульфоната натрия, 2% карбоксиметилцеллюлозы и 86% глины смешивали и измельчали. К измельченной смеси добавляли 20% воды. Полученную смесь перемешивали, с помощью экструзионного гранулятора формовали из нее гранулы размером 14 ч 32 меш и сушили с образованием необходимых гранул.

Эффективность настоящего изобретения

Сельскохозяйственные или садовые фунгициды по настоящему изобретению характеризуются высокой эффективностью в борьбе с грибными инфекциями, представляющими собой фитофтороз томатов (возбудитель - гриб Phytophthora infestans), фитофтороз картофеля (возбудитель - гриб Phytophthora infestans), мучнистую росу винограда (возбудитель - гриб Plasmopara viticola) и мучнистую росу огурцов (возбудитель - гриб Pseudoperonospora cubensis). Кроме того, сельскохозяйственные или садовые фунгициды по настоящему изобретению способны не только успешно предотвращать грибные инфекции, но и эффективно уничтожать патогенные грибы после поражения ими растения- хозяина.

Более того, сельскохозяйственные или садовые фунгициды по настоящему изобретению отличаются также тем, что они не оказывают вредного воздействия и обладают такими великолепными характеристиками, как системное действие, остаточная активность и стойкость после дождя.

Отличительные особенности соединений по настоящему изобретению далее иллюстрируются со ссылкой на следующие испытательные примеры. В этих примерах в качестве сравнительных соединений были использованы соединения, описанные в европейском патенте N 587110.

Сравнительное соединение A: N²-трет- бутоксикарбонил-N¹-[1- (1,3-диметил-2-индолил)этил]-L-валинамид.

Сравнительное соединение B: N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-[1- (3-метил-2-индолил)этил]-L-валинамид.

Сравнительное соединение С: N²-бензилоксикарбонил-N¹-[2- (5-хлор-1-метил-2-индолил)этил]-L-валинамид.

Сравнительное соединение D: N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-[1-(5-хлор-3-метил-2-бензо[b]тиенил)этил]-L-валинамид.

Сравнительное соединение E: N¹-[1-(2-бeнзo[b]тиенил) этил]-N²-бензилоксикарбонил-L-валинамид.

Сравнительное соединение F: N²-трет-бутоксикарбонил-N¹-[1- (3-хлор-2-бензофуранил)этил]-L-валинамид.

Сравнительное соединение G: N¹-[1-(5-хлор-2-бензофуранил)этил]-N² -метоксикарбонил-L-валинамид.

Испытательный пример 1

Испытание на эффективность предотвращения заражения фитофторозом томатов (Phytophthora infestans)

В керамические горшки (диаметр 12 см) высаживали по одному проростку томата (сорт "Ponterosa") и выращивали их в теплице. Смачиваемый порошок, полученный в соответствии с примером композиции 2, разбавляли водой до концентрации, равной 500 частям на миллион активного ингредиента, и этим водным препаратом обрабатывали растения томатов на стадии 6- или 7-го листа при норме 20 мл на горшок. После сушки на воздухе растения инокулировали путем распыления взвеси зооспорангия грибов фитофтороза томатов (Phytophthora infestans) и помещали во влажную камеру с температурой 22^oC. На четвертый день после инокуляции измеряли площадь поражения.

Индекс заболеваемости определяли на основании размера площади поражения, как это показано в табл. 2. Степень поражения подсчитывали по уравнению (1), а способность предотвращать возникновение заболевания (контролирующую активность) определяли по уравнению (2). Результаты приведены в табл. 3.

Испытательный пример 2

Испытание на эффективность предотвращения поражения мучнистой росой винограда (Plasmopara viti cola)

Укоренившиеся черенки винограда (сорт "Kyoho") выращивали из срезанных, высаженных в керамические горшки (диаметр 12 см) и помещенных в теплицу черенков. Смачиваемый порошок, полученный в соответствии с примером композиции 2, разбавляли водой до концентрации, равной 500 частям на миллион активного ингредиента, и этим водным препаратом обрабатывали черенки винограда на стадии 4- или 5-го листа при норме 20 мл на горшок. После сушки на воздухе растения инокулировали путем распыления взвеси зооспорангия грибов мучнистой росы винограда (Plasmopara viti cola) и помещали на 24 часа во влажную камеру с температурой 22^oC, после чего горшки переносили в теплицу для развития поражения. На седьмой день нахождения в теплице после инокуляции, растения вновь помещали на 24 часа во влажную камеру с температурой 22^oC для культивирования конидиоспор. После этого исследовали площадь поражения, на которой образовались конидиоспоры.

Индекс заболеваемости определяли в соответствии с стандартными параметрами, приведенными в таблице 2. Степень поражения высчитывали по вышеуказанному уравнению с использованием индекса заболеваемости и количества пораженных листьев. Кроме того, с помощью приведенного выше уравнения определяли способность предотвращать возникновение болезни (контролирующую активность). Результаты испытания представлены в табл. 4.

Испытательный пример 3

Испытание на эффективность предотвращения заражения мучнистой росой огурцов (Pseudoperonospora cubensis)

Семена огурцов (сорт "Sagami hanjiro) высевали при норме 10 семян в каждый квадратный поливинилхлоридный горшок со стороной, равной 9 см. Семена проращивали в теплице в течение 7 дней по семядольной стадии. Смачиваемый порошок, полученный в соответствии с примером композиции 2, разбавляли водой до концентрации, равной 500 частям на миллион активного ингредиента, и этим водным препаратом обрабатывали проростки огурцов на семядольной стадии при норме 10 мл на горшок. После сушки на воздухе растения инокулировали путем распыления взвеси спор грибов мучнистой росы огурцов (Pseudoperonospora cubensis), помещали на 24 часа во влажную камеру с температурой 22^oC, а затем переносили в теплицу. Степень поражения определяли на седьмой день после инокуляции.

Результаты испытания, определенные в соответствии со стандартными параметрами оценки, приведенными в таблице 5, представлены в табл. 6.

Испытательный пример 4

Испытание на эффективность борьбы с мучнистой росой огурцов (Pseudoperonospora cubensis)

Семена огурцов (сорт "Sagami hanjiro) высевали при норме 10 семян в каждый квадратный поливинилхлоридный горшок со стороной, равной 9 см. Семена проращивали в теплице в течение 7 дней до семядольной стадии. Проростки инокулировали путем распыления взвеси спор грибов мучнистой росы огурцов (Pseudoperonospora cubensis) и помещали на 24 часа во влажную камеру с температурой 22^oC. После сушки на воздухе смачиваемый порошок, полученный в соответствии с примером состава 2, разбавляли водой до концентрации, равной 500 частям на миллион активного ингредиента, и этим водным препаратом обрабатывали проростки огурцов при норме 10 мл на горшок. После этого проростки помещали в теплицу. Степень поражения оценивали на седьмой день инокуляции.

Результаты испытаний, определенные в соответствии со стандартными параметрами оценки, приведенными в табл. 5, представлены в табл. 7.