производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Формула изобретения

1. Производное дигидробензопирана формулы I



его фармацевтически приемлемая соль, образованная присоединением кислоты или основания, или его стереохимически изомерная форма,

где R¹, R² и R³ - каждый независимо водород или C_1-6-алкил;

R⁴ - водород, галоген или C_1-6-алкил;

R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, в которых R^5a и R^6a, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал, который присоединен в 7- и 8-позиции к фрагменту дигидропирана, и имеет формулу

-CH=CH-CH=CH- (a1),

-(CH₂)_n- (a2),

-(CH₂)_m-X- (a3),

-X-(CH₂)_m- (a4),

-CH=CH-X- (a5),

-X-CH=CH- (a6),

-O-(CH₂)_t-Y- (a7),

-Y-(CH₂)_t-O- (a8),

в этих двухвалентных радикалах один или два атома водорода могут замещаться C_1-6-алкилом;

n равно 3 или 4;

каждый X независимо представляет собой -O-;

каждое m - независимо 2 или 3;

каждый Y независимо представляет собой -O-;

каждое t - независимо 1 или 2;

или R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, в которых R^5b - водород и R^6b - карбоксил-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксикарбонил-C_1-6-алкил, тригалогенметил, C_1-6-алкилоксикарбонил-C_1-6-алкил-S-, карбоксил-C_1-6-алкил-S-, C_1-6-алкил-S-(O)-, C_1-6-алкил-S-, арил-S-, арил-S(O)-, или R^6b - радикал формулы



R⁸ и R⁹ - каждый независимо водород, карбоксил, C_1-6-алкилоксикарбонил;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R²⁵ - каждый независимо водород, галоген или C_1-6-алкил;

или R⁵ и R⁶ обозначают R^5c и R^6c и в таком случае R⁴ может только означать водород; и R^5c и R^6c - каждый независимо водород, галоген, C_1-6-алкил, гидрокси, C_1-6-алкилокси;

Alk¹ - C_1-6-алкандиил;

Alk² - C_2-15-алкандиил;

Q - радикал формулы



в которых R²⁶ - водород, циано, аминокарбонил;

R²⁷ - водород, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил или арил-C_1-6-алкил;

R²⁸ - водород или C_1-6-алкил, или R²⁷ и R²⁸, взятые вместе, образуют пиперазин, который может замещаться C_1-6-алкилом;

R³¹, R³⁷, R³⁸, R⁴¹, R⁴², R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹ и R⁵² - водород;

R²⁹, R³⁰, R³⁶ и R⁵⁵ - каждый независимо водород, гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси или арил-C_1-6-алкил;

q равно 1 или 2;

R³³ и R³⁴ - каждый водород или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, они могут образовать C(O);

R³⁹ и R⁴⁰ - каждый независимо водород, C_1-6-алкил или аминокарбонил;

R⁴² - водород, галоген, циано, C_1-6-алкил, аминокарбонил, гидрокси или C_1-6-алкилокси;

R⁴³ - водород, C_1-6-алкилтио, C_1-6-алкилокси, моно- или ди(C_1-6-алкил)амино или пиперидинил;

r равно 1 или 2;

R⁴⁷ и R⁴⁸ - каждый водород или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, они могут образовать C(O);

R³³, R³⁴, R⁵³ и R⁵⁴ - каждый независимо водород или гидрокси;

R⁵⁰ - водород;

R⁵¹ - гидрокси; или R⁵⁰ и R⁵¹, взятые вместе, могут образовать двухвалентный радикал формулы (CH₂)₃ или (CH₂)₄;

арил представляет собой фенил, возможно замещенный гидрокси, галогеном, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилокси;

при условии, что если R⁴ - водород и R⁵ и R⁶ обозначают R^5c и R^6c, тогда Q должен быть радикалом формулы (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), (ll), (mm), (nn); радикалом формулы (aa), в которой R²⁷ представляет собой C_3-6-циклоалкил или арил-C_1-6-алкил; радикалом формулы (aa), в которой R²⁷ и R²⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазин, который может замещаться C_1-6-алкилом; радикалом формулы (bb), в которой R²⁹ - гидрокси на атоме углерода, примыкающем к атому азота; радикалом формулы (dd), в которой R³⁵ - водород, и R³³ и R³⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O); радикалом формулы (ee), в которой R⁵⁵ - арил-C_1-6-алкил.

2. Соединение по п.1, в котором R¹, R², R³ и R⁴ - те же, что определены в п.1, и в котором R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, где в формулах (a7) и (a8) t -2; Q - радикал формулы (aa), (bb), (cc), (dd), в которых q - 1 или 2; (ee), где R⁵⁵ - водород, (gg), (ff), (hh), (ii), (jj), (kk), где q - 1 или 2; (ll).

3. Соединение по п. 1, в котором R¹, R², R³ имеют те же значения, что определены в п.1, R⁴ - водород, галоген, C_1-6-алкил; R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, при этом R^5b - водород и R^6b - карбоксил-C_1-6-алкил; C_1-6-алкилоксикарбонил-C_1-6-алкил, тригалогенметил, радикал формулы (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), Q - радикал формулы (aa), (bb), (cc), (dd), где q - 1 или 2; (ee), где R⁵⁵ - водород, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), где q - 1 или 2; (ll).

4. Соединение по п.1, в котором R¹, R², R³ - те же, что определены в п. 1, R⁴ - водород, R⁵ и R⁶ обозначают R^5c и R^6c и Q - радикал формулы (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), где q - 1 или 2; (ll); радикал формулы (bb), где R²⁹ - гидрокси на атоме углерода, примыкающем к атому азота; радикал формулы (dd), где R³⁵ - водород и R³³ и R³⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и q - 1 или 2.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой:

N - [(2,3,4,7,8,9-гексагидробензо [2,1-b : 3,4-b"] дипиран-2-ил)метил] - N" -2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;

N - [(2,3,4,7,8,9-гексагидроциклопента [h] -1-бензопиран-2-ил)метил] - N" -2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;

() - N - [(2,3,4,8,9,10-гексагидробензо [2,1-b : 3,4-b"] дипиран-2-ил)метил] - N" -2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;

N - [(3,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-нафто [1,2-b] пиран-2-ил)-метил] - N" -2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;

N -(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)- N" - [(2,3,4,7,8,9-гексагидроциклопента [h] -1-бензопиран-2-ил)метил] -1,3-пропандиамин;

N - [(2,3,4,7,8,9-гексагидробензо [2,1-b : 3,4-b] дипиран-2-ил)метил] - N" -(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил) 1,3-пропандиамин;

N - [(2,3,4,7,8,9-гексагидроциклопента [h] -1-бензопиран-2-ил)метил] - N" - (1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин;

N - [(2,3,7,8-тетрагидро-9H-пирано [2,3-f]-1,4-бензо-диоксин-9-ил)метил] - N" -(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин;

N - [(3,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-нафто [1,2-b] пиран-2-ил)-метил] - N" -(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин;

метил 3- [6-фтор-3,4-дигидро-2- [[[3-(2-пиримидиниламино)-пропил]амино] метил] - 2H-1-бензопиран-8-ил] -2-пропиноат;

N - [[(6-фтор-8-(2-фуранил)-3,4 -дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил] метил] - N" -2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;

N - [[(6-фтор-3,4-дигидро-8-(2-тиенил)-2H-1-бензопиран-2-ил]-метил] - N" -(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин;

N-(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил] - N" -(3,4,5,6-тетрагидро-2-пиридинил)-1,3-пропандиамин;

N⁴ - [3-[[(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил] амино] пропил] -N^R-метил-2,4-пиримидиндиамин;

их фармацевтически приемлемую соль кислотного присоединения или их стереохимически изомерную форму.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая сосудосуживающим действием, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента - терапевтически эффективное количество соединения по п.1.

7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по п.1 тщательно смешивается с фармацевтически приемлемым носителем.

8. Промежуточное соединение формулы V-a



его фармацевтически приемлемая соль кислотного присоединения или его стереохимически изомерная форма,

в которых R³, R^5a и R^6a имеют те же значения, что определены в п.1,

Alk³ - C₁ - C₄-алкандиил.

9. Соединения по п.1, обладающие сосудосуживающим действием.

10. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие промежуточного соединения формулы II



в которой R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Alk¹ и Alk² - те же, что определены в п.1,

с реагентом формулы III

W¹-Q,

в которой Q - тот же, что в п.1;

W¹ - реактивная уходящая группа,

при необходимости соединения формулы I подвергают гидрированию, или деалкоксилированию, или N-ацилированию, или N-алкилированию, и, при желании, превращая соединения формулы I в терапевтически активную нетоксичную соль кислотного присоединения, или, наоборот, превращая соли кислотного присоединения путем обработки щелочами в форму свободного основания, и/или получая их стереохимически изомерные формы.

11. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что проводят восстановление производного ацила формулы IV



в которой R³, R⁴, R⁵ и R⁶ - те же, что в п.1;

Alk³ - C₁ - C₄-алкандиил,

и восстановительное N-алкилирование промежуточного соединения формулы VI



где R¹, R², Alk² и Q - те же, что определены в п.1,

с полученным альдегидом формулы V



в которой R³, R⁴, R⁵ и R⁶ - те же, что определены в п.1;

Alk³ - C₁ - C₄-алкандиил,

при необходимости соединение формулы I подвергают гидрированию, или деалкоксилированию, или N-ацилированию, или N-алкилированию, и, при желании, превращая соединения формулы I в терапевтически активную нетоксичную соль кислотного присоединения, или наоборот, превращая соли кислотного присоединения путем обработки щелочами в форму свободного основания, и/или получая их стереохимически изомерные формы.

12. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что проводят N-алкилирование амина формулы VI



в которой R¹, R², Alk² и Q - те же, что определены в п.1,

промежуточным соединением формулы VII



в которой R³, R⁴, R⁵, R⁶ и Alk¹ - те же, что в п.1;

W² - реактивная уходящая группа,

при необходимости соединение формулы I подвергают гидрированию, или деалкоксилированию, или N-ацилированию, или N-алкилированию, и, при желании, превращая соединения формулы I в терапевтически активную нетоксичную соль кислотного присоединения, или наоборот, превращая соли кислотного присоединения путем обработки щелочами в форму свободного основания, и/или получая их стереохимически изомерные формы.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым производным дигидробензопирана, способом их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их и их применению в качестве лекарственного средства, в частности для профилактики или лечения нарушений, характеризующихся избыточным расширением сосудов, в частности, мигрени.

Мигрень - несмертельное заболевание, которым страдает десятый человек. Основным симптомом является боль; другие симптомы включают рвоту и светобоязнь. В течение многих лет наиболее широко используемое лечение мигрени включало назначение эрготалкалоидов, которые давали неприятные побочные явления. Недавно в качестве нового препарата против мигрени стали применять производное триптамина, т.е. суматриптан. Неожиданно выявлено, что настоящие новые производные дигидробензопирана проявляют 5-НТ₁-подобную агонистическую активность и могут применяться в лечении нарушений, характеризующихся избыточным расширением сосудов, особенно мигрени.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы:



их фармацевтически приемлемых солей кислотного или основного присоединения и к их стереохимически изомерным формам,

в которой R¹, R² и R³ каждый независимо - водород или C_1-6-алкил;

R⁴ - водород, галоген, C_1-6-алкил, гидрокси, C_1-6-алкилокси, арилокси или арилметокси;

R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a где R^5a и R^6a, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал, который связан в 7 и 8 позиции с фрагментом дигидробензопирана и имеет формулу:

-CH=CH-CH-CH- (а1),

-(CH₂)_n- (a2),

-(CH₂)_m-X- (a3),

-X-(CH₂)_m-- (a4),

-CH=CH-X- (a5),

-X-CH=CH- (a6),

-O-(CH₂)_t-Y- (а7),

-Y-(CH₂)_t-O- (а8)

-(CH₂)_t-Z- (а9),

-Z-(CH₂)_t- (a10),

-CH=CH-Z- (a11),

-Z-CH=CH- (а12),

-NH-C(A)=N- (a13),

O-C(A)=N- (a14),

N=C(A)-O- (а15);

в этих двухвалентных радикалах один или два атома водорода могут замещаться C_1-6-алкилом, С_1-6-алкилкарбонилом или C_1-6-алкилом- S(O)-;

n - 3 или 4;

каждый X независимо - -O-, -S-, -S(O)-, -S(О)₂-, -O(O)-, -NR⁷-;

каждое m независимо 2 или 3;

каждый Y независимо -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, NR⁷-;

Z -O-C(О)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-, -C(O)-NH-; каждое t независимо - 1 или 2;

R⁷ - водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилкарбонил или C_1-6-алкил- S(O)-,

Каждый А - независимо гидрокси, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилокси; или R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6b, где R^5b - водород и R^6b-гидрокси C_1-6-алкил, карбоксилC_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксикарбонил C_1-6-алкил, тригалоидометил, C_1-6-алкилкарбонил, C_1-6-алкилоксикарбонил C_1-6-алкил-S-, карбоксилC_1-6-алкил-S-, C_1-6-алкил-S-, C_1-6-алкил-S(O)-, арил-S-, арил-S(О)- или R^6b представляет собой радикал формулы:



R⁸ и R⁹ каждый независимо - водород, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди(C_1-6алкил)аминокарбонил;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ каждый независимо - водород, галоген или C_1-6-алкил;

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ каждый независимо - водород или C_1-6-алкил;

или R⁵ и R⁶ обозначают R^5c и R^6c, и в таком случае R⁴ может только означать водород; и R^5c и R^6c каждый независимо водород, галоген, C_1-6-алкил, C_3-6-алкенил, C_3-6-алкинил, гидрокси, C_1-6-алкилокси, циано, аминоC_1-6 -алкил, карбоксил, C_1-6-алкилоксикарбонил, нитро, амино, аминокарбонил, C_1-6-акилкарбониламино, или моно- или ди(C_1-6-алкил)амино;

Alk¹ - C_1-5-алкандиил;

Alk² - C_2-15-алкандиил;

Q - радикал формулы;



в которых R²⁶ - водород, циано, аминокарбонил или C_1-6;-алкил;

R²⁷ - водород, C_1-6-алкил, C_3-6-алкенил, C_3-6-алкинил, C_3-6-циклоалкил или арилC_1-6-алкил;

R²⁸ - водород или C_1-6алкил; или

R²⁷ и R²⁸, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, или пиперазин, который, при необходимости, может замещаться C_1-6-алкилом;

R²⁹, R³⁰, R³¹, R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³,

R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁵³, R⁵⁴ и R⁵⁵ каждый независимо - водород, гидрокси, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, арилокси, арилC_1-6-алкил, C_1-6-алкилтио, циано, амино, моно- или ди-(C_1-6алкил)амино, моно- или ди(C_3-6-циклоалкил)амино, аминокарбонил, C_1-6-алкилоксикарбониламино, C_1-6-алкиламинокарбониламано, пиперидинил, пирролидинил;

R³², R³⁵ и R⁵² каждый независимо - водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкилкарбонил, или арилC_1-6-алкил;

q - 1, 2 или 3;

R³³ и R³⁴ каждый водород или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O);

r - 1, 2 или 3;

R⁴⁷ и R⁴⁸ - каждый водород или взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать O(O);

R⁴⁹ - водород, галоген или C_1-6-алкил;

R⁵⁰- водород и

R⁵¹ - гидрокси;

или R⁵⁰ и R⁵¹, взятые вместе, могут образовать двухвалентный радикал формулы (CH₂)₃ или (CH₂)₄ который при необходимости может замещаться C_1-6-алкилом;

арил представляет собой фенил, с возможностью замещения гидрокси, галогеном, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилокси; при условии, что, если R⁴ - водород и R⁵ и R⁶ обозначают R^5c и R^6c, тогда Q должно быть радикалом формулы (qq), (hh), (ii), (jj), (kk), (ll), (mm), (nn); радикалом формулы (aa), где R²⁷ - C_3-6-циклоалкил или арилC_1-6-алкил; радикалом формулы (aa), где R²⁷ и R²⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазин, который при необходимости может замещаться C_1-6-алкилом; радикалом формулы (bb), где R²⁹ - гидрокси на атоме углерода, примыкающем к атому азота; радикалом формулы (dd), где R³⁵ -водород и R³³ и R³⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O); радикалом формулы (ee), где R⁵⁵ - арилC_1-6-алкил.

Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать в своих таутомерных формах. Такие формы также включаются в объем настоящего изобретения, хотя это конкретно не указывается в вышепредставленной формуле.

Здесь в определениях и далее галоген означает фтор, хлор, бром и йод;

C_1-6-алкил определяет радикалы насыщенного углеводорода с прямой и разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода, такие, как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и другие;

C_3-6-алкенил определяет радикалы углеводорода с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие 3-6 атомов углерода, такие, как, например, 2-пропенид, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и другие; и атом углерода указанного C_3-6-алкенила, связанного с атомом азота, предпочтительно является насыщенным, C_3-6-алкинил определяет радикалы углеводорода с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну тройную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие, как, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинилин, 3-гексинил и другие; и атом углерода указанного C_3-6-алкинил радикала, связанного с атомом азота, предпочтительно является насыщенным; C_3-6-циклоалкил является общим понятием для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; C_1-5-алкандиил определяет двухвалентные радикалы насыщенного углеводорода с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 5 атомов углерода, такие, как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил или 1,4-пентандиил и их изомеры с разветвленной цепью; C_2-15-алкандиил определяет двухвалентные радикалы насыщенного углеводорода с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 2 до 15 атомов углерода, такие, как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил, 1,13-тридекандиил, 1,14-тетрадекандиил, 1,15-пентадекандиил, и их разветвленные изомеры. Термины C_1-4-алкандиил, C_2-6алкандиил и C_2-14-алкандиил определены аналогичным образом. Термин "C(O)" относится к группе карбонила.

Фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения, упомянутые выше, включают в себя терапевтически активные нетоксичные формы солей кислотного присоединения, которые способны образовать соединения формулы (I). Последние можно легко получить обработкой формы основания такими соответствующими кислотами, как неорганические кислоты, например, галоидоводородными кислотами, например, хлористоводородной, бромистоводородной и другими; серной, азотной, фосфорной кислотой и другими; или органическими кислотами, например, уксусной, пропановой, гликолевой, 2-оксипропионовой, этандикислотой, пронандикислотой, бутандикислотой, (Z)-2-бутендикислотой, (Е)-2-бутендикислотой, 2-яблочной кислотой, 2,3-дияблочной кислотой, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, 4-метилбензолсульфокислотой, циклогексансульфаминовой, 2-оксибензойной, 4-амино-2-оксибензойной и подобными им кислотами. И наоборот, солевую форму можно преобразовать обработкой щелочами в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно также преобразовать в их терапевтически активные нетоксичные формы соли присоединения металлов или амина обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основной соли включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и прочие, соли с органическими основаниями, например, бензатин, N-метил-D-глюкамин, соли гидрабамина, и соли c аминокислотами, такими, как аргинин, лизин и другие. И наоборот, солевую форму можно преобразовать обработкой кислотой в форму свободной кислоты.

Термин соль присоединения также включает гидраты и формы присоединения из растворителя, которые способны образовать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные им.

Термин "стереохимически изомерные формы" здесь определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указано или не упомянуто иначе, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Даже более того, стереогенные центры могут иметь R- или S- конфигурацию; заместители на двухвалентных радикалах циклического насыщенного углеводорода могут иметь или цис- или транс-конфигурацию и радикалы C_3-6-алкенила могут иметь E- или Z -конфигурацию. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) также входят в объем этого изобретения.

R² - обычно метил или водород, лучше водород;

R² - обычно метил или водород, лучше водород;

R³ - обычно метил или водород, лучше водород;

R⁴ - обычно водород, C_1-6-алкил или C_1-6-алкилокси, предпочтительно водород;

если R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, R^5a и R^6a обычно образуют двухвалентный радикал формулы (а1), (а2), (а3), (а4), (a7), (a8), (all) или (а12);

X - обычно O, S или S(O)₂, предпочтительно X - О или S(O)₂;

Y - обычно O или S, предпочтительно Y - O;

Z - обычно -O-C(O)- или -C(O)-O-;

если R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b,

R^6b - обычно гидрокси C_1-6-алкил, тригалоидметил, или радикал формулы (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6) или (b13);

R^6b - предпочтительно находится в 8-позиции дигидробензопирана;

R⁸ - обычно водород или C_1-6-алкилоксикарбонил, лучше, если R⁶ - водород,

R⁹ - обычно водород или C_1-6-алкилоксикарбонил, предпочтительно R⁷ - водород или метилоксикарбонил;

R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо обычно водород или C_1-6-алкил, предпочтительно R¹⁰ и R¹¹ - водород или метил;

R¹² и R¹³ каждый независимо - водород или гидрокси;

R¹⁴ и R¹⁵ каждый независимо - водород или C_1-6-алкил, предпочтительно водород;

R¹⁶ и R¹⁷ - каждый независимо водород или C_1-6-алкил, предпочтительно они оба водород;

R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ предпочтительно водород, если R^5c и R^6c обозначают R^5c и R^6c;

тогда R^5c и R^6c - обычно водород, галоген или C_1-6-алкил, предпочтительно водород, хлор, фтор, метил или этил;

Alk¹ - обычно C_1-3-алкандиил, предпочтительно метилен;

Alk² - обычно C_2-6-алкандиил, предпочтительно - 1,3-пропандиил;

если Q - радикал формулы (aa),

R²⁶ - обычно водород, циано, аминокарбонил или метил, предпочтительно - водород или пиано;

R²⁷ - обычно водород или C_1-6-алкил, предпочтительно - водород, или метил, или этил;

R²⁸ - водород или C_1-6-алкил, предпочтительно водород или метил;

радикал формулы (bb),

R²⁹ и R³⁰ - каждый независимо водород, гидрокси, галоген, метил, предпочтительно оба радикала - водород или R²⁹ - водород и R³⁰ гидрокси;

радикал формулы (ос),

R³¹ - обычно водород, гидрокси, предпочтительно водород;

R³² - обычно водород, или фенилметил, предпочтительно водород;

радикал формулы (dd),

q - предпочтительно 2,

R³³ и R³⁴ - оба предпочтительно водород;

R³⁵ - обычно водород или фенилметил, предпочтительно водород;

радикал формулы (ее),

R³⁶ - обычно водород, галоген или метил, предпочтительно водород или хлор;

R⁵⁵ - обычно водород или фенилметил; радикал формулы (ff),

R³⁷ и R³⁸ - каждый независимо водород, галоген или метил, предпочтительно R³⁷ и R³⁸ водород или хлор;

радикал формулы (qq),

R³⁹ и R⁴⁰ - обычно каждый независимо водород, гидрокси, хлор или метил, предпочтительно они оба - водород или R³⁹ - водород и R⁴⁰ - гидрокси;

радикал формулы (hh),

R⁴¹ и R⁴² - обычно каждый независимо водород, гидрокси, галоген или метил, предпочтительно они оба - водород или R⁴¹ - водород и R⁴² - хлор;

радикал формула (ii),

R⁴³ и R⁴⁴ - каждый независимо водород, галоген, C_1-6-алкилокси, C_1-6-алкилтио, амино, моно- или ди(C_1-16-алкил)амино, предпочтительно R⁴³ - водород, хлор, метилтио или амино и R⁴⁴ - водород;

радикал формулы (jj),

R⁴⁵ и R⁴⁶ - обычно каждый независимо водород, галоген, C_1-6-алкил, предпочтительно водород или хлор;

радикал формулы (kk),

r - предпочтительно 2;

R⁴⁷ и R⁴⁸ - оба предпочтительно водород;

радикал формулы (ll),

R⁴⁹ - обычно водород или метил, предпочтительно водород;

радикал формулы (mm),

R⁵⁰ и R⁵¹ взятые вместе, обычно образуют двухвалентный радикал формулы (CH₂)₄;

R⁵² - обычно водород;

радикал формулы (nn),

R⁵³ - обычно водород и R⁵⁴ - обычно гидрокси; и арил - предпочтительно фенил.

Группу предпочтительных соединений представляют собой соединения формулы (I), в которой R¹, R², R³ и R⁴ те же, что определены под формулой (I), из которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, в которых в формулах (a7) и (a8) t - 2;

Q - радикал формулы (aa), (bb), (cc), (dd), где q - 1 или 2, (ee), где R⁵⁵ - водород, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), где q - 1 или 2, (ll).

Другая группа предпочтительных соединений - те соединения формулы (I), в которых R¹, R², R³ - те же, что определены под формулой (I), R⁴ - водород, галоген, C_1-6-алкил; R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, R^5b представляет собой водород и R^6b - гидроксиC_1-6алкил, карбоксиC_1-6-алкил, C_1-6-алкилоксикарбонилC_1-6-aлкил, тригалоидметил, радикал формулы (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11), (b12); Q - радикал формулы (aa), (bb), (cc), (dd), где q 1 или 2, (ee), где R⁵⁵ - водород, (ff), (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), где q - 1 или 2, или (ll).

Еще одну группу особых соединений представляют собой те соединения формулы (I), в которых R¹, R², R³ имеют те же значения, что определены под формулой (I), R⁴ - водород и R⁵ и R⁶ обозначают R^5c и R^c, и Q - радикал формулы (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), где q - 1 или 2; (ll); радикал формулы (bb), где R²⁹ - гидрокси на атоме углерода, примыкающем к атому азота; или радикал формулы (bb), где R³⁵ - водород и R³³ и R³⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O) и q - 1 или 2.

Интересными соединениями являются те соединения формулы (I), в которых R² - водород.

Также интересны соединения, в которых R³ - водород.

Особыми соединениями являются соединения формулы (I), в который R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a и Q - радикал формулы (bb), где R²⁹ и R³⁰ - водород; или Q - радикал формулы (dd), где q - 1 или 2 и R³¹ и R³² - оба водород.

Также интересны соединения формулы (I), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, R^5b- водород и R^6b - C_1-6-алкилoксикарбонил-C_1-6-алкил, тригалоидметил, C_1-6-алкилоксикарбонил-C_1-6-алкил-S-, арил-S-, арил-S(O)-, или R^6b в - радикал формулы (b1), где R⁸ - водород; (b2), где R⁹ - C_1-6-алкилоксикарбонил; (b3) где R¹⁰ и R¹¹ - оба водород; (b4), где R¹² и R¹³ оба водород; (b5), где R¹⁴ и R¹⁵ - оба водород; (b6), где R¹⁶ - водород или галоген и R¹⁷ - водород; или (b13), где R²⁵ - водород; Q - радикал формулы (bb), где R²⁹ и R³⁰ - водород; или Q - радикал формулы (dd), где q - 1 или 2 и R³¹ и R³² - оба водород.

Другими интересными соединениями являются соединения формулы (I), в которых R⁴ - водород; R⁵ и R⁶ обозначают R^5c, R^6c, R^5c - водород и R^6c - водород, галоген, C_1-6-алкил или C_1-6-алкилокси; Q радикал формулы (aa), где R²⁶ - водород, циано или аминокарбонил, R²⁷ - арилC_1-6алкил и R²⁸ - водород или C_1-6-алкил, или R²⁷ и R²⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, которое N-замещено C_1-16-алкилом; радикал формулы (bb), где R²⁹ - гидрокси на атоме углерода, примыкающем к атому азота; радикал формулы (dd), где R³⁵ водород и R³³ и R³⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(O); радикал формулы (ee), где R³⁶ - гидрокси и R⁵⁵ - арил-C_1-6-алкил; радикал формулы (gg), где R³⁹ и R⁴⁰ - каждый независимо - водород, C_1-6алкил или аминокарбонил; радикал формулы (hh), где R⁴¹ и R⁴² каждый независимо - водород, галоген, гидрокси, C_1-6-алкил или аминокарбонил; радикал формулы (ii), где R⁴⁴ - водород и R⁴³ - водород, C_1-6-алкилоски, C_1-6-алкилтио, амино, моно- или ди(C_1-6-алкил))амино, пиперидинил; радикал формулы (jj), где R⁴⁵ и R⁴⁶ - оба водород; радикал формулы (kk), где R⁴⁷ и R⁴⁸ - оба водород; радикал формулы (ll), где R⁴⁹ - водород; радикал формулы (mm), где R⁵⁰ - водород, R⁵¹ - гидрокси или R⁵⁰ и R⁵¹, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы (CH₂)₄ и R⁵² - водород; или радикал формулы (nn), где R⁵³ - водород и R⁵⁴ -гидрокси.

Предпочтительными соединениями являются:

N -[(2,3,4,7,8,9-гексангидробензо[2,1-b: 3,4-b"]дапиран-2-ил)- метил]-N"-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;

N-[(2,3,4,7,8,9-гексагидроциклопента[h] -1-бензопирай-2-ил)- метил]-N"-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;

()-N-[(2,3,4,8,9,10-гексагидробензо[2,1-b: 3,4-b"] дипиран-2-ил)метил] -N"-2-пиримидинил-1,3- пропандиамин;

N-[(3,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-нафто[1,2-b] пиран-2-ил)-метил] - N"-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;

N-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-N"-[(2,3,4,7,8,9- гексагидроциклапенто[h]-1-бензопиран-2-ил)метил]-1,3-пропандиамин;

N-[(2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[2,1-b: 3,4-b"] дипиран-2-ил) метил] -N"(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин;

N-[(2,3,4,7,8,9-гексагидроциклопента[h] -1-бензопиран-2-ил) метил]-N"-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин;

N-[(2,3,7,8-тетрагидро-9Н-пирано[2,3-f] -1,4-бензодиоксин-9-ил) метал]-N"-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин;

N-[(3,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-нафто[1,2-b] пиран-2-ил)-метил] -N"-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин;

метил 3-[6-фтор-3,4-дигидро-2[[[3-(2-пиримидиниламино)-пропил] амино] метил] -2Н-1-бензопиран-8-ил]-2-пропеноат;

N-[[6-фтор-8-(2-фуранил)-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил] -метил]-N"-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;

N-[[6-фтор-3,4-дигидро-8-(2-тиенил)-2Н-1-бензопиран-2-ил] - метил]-N"-(1,4,5,6-тетpaидро-2-пипиридил)-1,3-пpoпaндиамин;

N-[(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил] -N"-(3,4,5,6- тетрагидро-2-пиридинил)-1,3-пропандиамин;

N⁴-[3-[[(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил] амино] - пропил] -N²-метил-2,4-пиримидиндиамии,

их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения и их стереохимически изомерные формы.

Соединения формулы (I) можно обычно получать реакцией диамина формулы (II) с реагентом формулы (III), в котором W¹ - реактивная уходящая группа, такая, как, например, галоген, а именно хлор, бром; алкилокси, например, метокси, этокси и другие; арилокси, например, фенокси и другие; алкилтио, например, метилтио, этилтио и прочие; арилтио, например, бензолтио и т.п.

В формулах (II), (III) и всех последующих формулах значения R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Alk¹, Alk² и Q - те же, что определены под формулой (I), если не указано иначе.

Указанную реакцию можно проводить перемешиванием диамина формулы (II) с реагентом формулы (III) в соответствующем растворителе, таком, как, например, спирт, например, этанол и др.; галогенированный углеводород - трихлорметан и др. или эфир - тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие; ароматический углеводород, например, метилбензол и другие, или их смесях. Для поглощения кислоты, которая может образоваться в ходе реакции, можно добавить основание, такое, как карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия или калия, бикарбонат щелочного металла: бикарбонат натрия или калия; подходящее органическое основание, например, N,N-диэтилэтанамин, пиридин и другие основания. Реакцию можно ускорить повышенными температурами. Желательно ее проводить при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы (I) можно также получить восстановительным N-алкилированием аминопроизводного формулы (VI) соответствующим альдегидом формулы (V), в которой Alk³ - прямая связь или C_1-4-алкандиил.

Эту реакцию проводят перемешиванием реагентов в подходящем растворителе, таком, как спирт: этанол и др.; эфир: ТГФ и др.; ароматический растворитель: метилбензол и др. ; или их смесях. Для отделения воды, образующейся в ходе реакции, используют сепаратор воды. Затем полученный имин можно восстановить реактивными гидридными агентами, такими, как боргидрид натрия или каталитическим гидрированием на соответствующем катализаторе, например, палладированном угле, платинированном угле, скелетном никелевом катализаторе и других в приемлемом растворителе, таком, как, спирт: метанол, этанол и др.; эфир: ТГФ и др.; эфир карбоновой кислоты: этилацетат, бутилацетат и др.; или карбоновая кислота: уксусная, пропионовая и другие кислоты. Возможно проведение реакции при повышенных температурах и/или давлении.

Промежуточный альдегид формулы (V) можно восстановлением производного ацила формулы (IV), в которой Alk³ - тот же, что определен выше. Ацилгалогенид можно получить реакцией соответствующей кислоты с галогенирующим агентом, таким, как тионил хлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, оксалилхлорид и другие. Последнюю реакцию можно проводить в избытке галогенирующего реагента или в соответствующих растворителях, таких, как галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан и другие; ароматические углеводороды - метилбензол; эфиры: тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и др. , или биполярные апротонные растворители, например, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и прочие. Перемешивание и повышенные температуры способствуют ускорению реакции.

Восстановление ацилгалогенида формулы (IV) можно провести каталитическим гидрированием c катализатором, таким, как палладированный уголь, палладий на сульфате бария, платинированный уголь и другие в соответствующих растворителях, таких, как эфиры: ТГФ и др.; лучше в смеси с биполярным апротонным растворителем, таким, как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и другие. Возможно добавление каталитического яда, такого, как тиофен, хинолин-сера и других.

Стадии реакции, начиная с промежуточного соединения формулы (IV) и кончая выходом соединений формулы (I), можно провести в одном реакторе.

Промежуточные соединения формулы (V), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, определены как промежуточные соединения формулы (V-a); промежуточные формулы (V), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, определены как промежуточные формулы (V-b). Промежуточные формулы (V-a) и (V-b) считаются новыми.

Соединения формулы (I) можно также получить восстановительным N-алкилированием амина формулы (IX) альдегидом формулы (X), в которой Alk⁴ - C_2-14-алкандиил. Реакционные условия аналогичны описанным для реакции промежуточных соединений формулы (V) с соединениями формулы (VI).

Промежуточные формулы (IX), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, указаны как промежуточные формулы (IX-a); промежуточные формулы (IX), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, указаны как промежуточные соединения формулы (IX-b). Промежуточные формулы (IX-a) и (IX-b) считаются новыми.

Соединения формулы (I) можно также получить N-алкилированием амина, формулы (VI) промежуточным соединением формулы (VII), в которой W^b - реактивная уходящая группа, такая, как галоген, например, хлор, бром или йод; сульфонилокси, например, метансульфонилокси, метилбензолсульфонилокси и другие, в подходящих растворителях, таких, как кетоны, например, 2-бутанон и другие; эфиры: ТГФ и др.; ароматические углеводороды: метилбензол и др.; биполярные апротонные растворители, например, N,N-ДМФ, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и другие.

Перемешивание и подогрев могут ускорить реакцию. Для поглощения кислоты, образующейся в ходе реакции, можно добавить подходящее основание, например, карбонат щелочного металла: карбонат натрия или калия, бикарбонат щелочного металла: бикарбонат натрия или калия и другие; подходящее органическое основание, например, N,N-диэтилэтанамин, пиридин и прочие.

Промежуточные соединения формулы (VII), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a, указаны здесь как промежуточные формулы (VII-a); промежуточные соединения формулы (VII), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, указаны здесь как промежуточные формулы (VII-b). Промежуточные соединения формулы (VII-a) и (VII-b) считаются новыми.

Соединения формулы (I), в которых R² - водород, представленные формулой (I"), можно получить дебензилированием промежуточного формулы (VIII).

Дебензилирование можно провести известными процедурами, такими, как каталитическое гидрирование с использованием подходящих катализаторов, например, платинированного угля, палладированного угля в подходящих растворителях, таких, как спирты: метанол, этанол, 2-пропанол и другие; эфиры: 1,1"-оксибисэтан, ТГФ, 2,2"-оксибиспропан и другие. Возможно применение повышенных температур и давления.

Соединения формулы (I), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b, указаны как соединения формулы (I-b). Соединения формулы (I-b) можно получить ароматическим замещением галоидзамещенного, предпочтительно йодзамещенного, дигидробензопиран-замещенного производного формулы (XI). Это ароматическое замещение можно провести реагентом формулы (XII) в подходящем растворителе и в присутствии подходящего катализатора, такого, как тетракис(трифенилфосфин) палладий.

Соединения формулы (I) можно также преобразовать друг в друга превращением функциональных групп. Например, соединения формулы (I), в которых Q представляет фрагмент пиримидинила или пиридинила, можно преобразовать в тетрагидроаналоги хорошо известными процедурами каталитического гидрирования. Кроме того, соединения формулы (I), несущие C_3-6-алкинилгруппу или C_3-6-алкенилгруппу, можно преобразовать в соответствующие соединения, несущие C_1-6-алкилгруппу по известной технологии гидрирования. Соединения формулы (I), несущие цианогруппу, можно преобразовать в соответствующие соединения, несущие аминометиловый заместитель, следуя известной технологии гидрирования. Соединения, несущие алкоксизаместитель, можно преобразовать в соединения, несущие гидроксигруппу обработкой алкоксисоединения соответствующим кислотным реагентом, таким, как галоидводородная кислота, например, бромистоводородная кислота или трехбромистый бор и другими. Соединения, несущие аминозаместитель, можно N-ацилировать или N-алкилировать, следуя известным процедурам N-ацилирования или N-алкилирования.

Промежуточные соединения, упомянутые выше, являются новыми, и их можно получить известными процедурами, которые показаны в экспериментальной части.

Стереохимически чистые изомерные формы настоящего изобретения можно получить применением известных процедур. Диастереоизомеры можно отделить физическими способами отделения, такими, как селективная кристаллизация и хроматография, например, жидкостная хроматография. Энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей оптически активными кислотами. Чистые стереохимически изомерные формы получают также из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция проходит стереоспецифически. Если нужен конкретный стереоизомер, соединение синтезируется стереоспецифическими способами получения. Эти способы используют энантиомерно чистые исходные материалы.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения и их стереохимически изомерные формы обладают интересными фармакологическими свойствами: они проявляют 5HT_I -подобную агонистическую активность. Соединения хорошо сужают сосуды. Они полезны в профилактике или лечении состояний, которые связаны с расширением сосудов. Например, они полезны в лечении состояний, характеризующихся или связанных с головной болью, связанной с сосудистыми нарушениями, особенно мигренью. Эти соединения также полезны в лечении венозной недостаточности и лечении состояний, связанных с пониженным давлением. Сосудосуживающее действие соединений формулы (I) можно определить использованием ин витро теста, как описано в "Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins" в American J. of Physiology 234(4), H330-H337, 1978; или в тесте, описанном в фармакологическом примере, в котором серотонинподобная ответная реакция соединений настоящего изобретения тестировалась на базилярных артериях свинок.

Учитывая их полезные фармакологические свойства, соединения можно перевести в различные фармацевтические формы с целью назначения. Для приготовления фармацевтических композиций этого изобретения эффективное количество конкретного соединения в форме соли кислотного или основного присоединения в качестве активного ингредиента, тщательно смешивается с фармацевтически приемлемым носителем, который имеет множество форм, в зависимости от формы приготовления, нужной для назначения. Эти фармацевтические композиции удобнее готовить в унифицированных единицах дозировки для орального, ректального, чрескожного или парентерального назначения. Например, для приготовления композиций в оральной дозирующей форме может использоваться любая из обычных фармацевтических сред, такая, как вода, гликоли, масла, спирты и пр., в случае оральных жидких препаратов, таких, как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие, как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие, связующие агенты, способствующие распаду и другие в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости приема таблетки и капсулы являются наиболее удобной формой дозирующей единицы орального назначения. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, большую часть, хотя могут и включаться другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. В инъекционных растворах носитель может содержать физраствор, раствор глюкозы или их смесь. В приготовлении инъекционных суспензий можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и другие составляющие. В композициях, приемлемых для чрескожного применения, носитель может включать агент, усиливающий проникновение, и/или смачивающий агент, скомбинированный с добавками любого характера в небольших количествах, которые не вредят коже. Такие добавки могут облегчить назначение через кожу и/или быть полезными в приготовлении нужных соединений. Эти композиции можно назначать разными способами, например, с помощью трансдермальной накладки, точечным способом или как мазь. Для легкости назначения лучше переводить композиции в унифицированные единицы дозировки, которые здесь означают физически дискретные единицы как унифицированные дозы с содержанием в каждой определенного количества активного ингредиента, рассчитанного на произведение нужного терапевтического действия, вместе с нужным фармацевтическим носителем. Примеры таких единиц дозировок - таблетки (с покрытием и без него), капсулы, пилюли, порошки, пастилки, инъекционные растворы или суспензии, объемы в чайную, столовую ложку и другие, которых очень много. Поэтому соединения настоящего изобретения можно использовать как лекарственные средства в состояниях, характеризующихся расширением сосудов, в частности, при пониженном давлении, венозной недостаточности, головной боли, особенно мигрени. Здесь также предлагается способ лечения теплокровных животных, страдающих состояниями, связанными с расширением сосудов, такими, как, пониженное давление, венозная недостаточность и особенно головная боль и мигрень, назначением эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли кислотного присоединения или его стереоизомерных форм. Специалисты смогут легко определить эффективное количество из результатов теста, представленных ниже. В общем, эффективным количеством можно считать I г/кг - I мг/кг веса тела, и в частности, от 2 г/кг до 200 г/кг веса тела. Нужную дозу лучше назначать в два, три, четыре или больше приемов с интервалами в течение дня и в нужных единицах дозировки, содержащих, например, 0,005 - 20 мг, лучше 0,1 - 10 мг активного ингредиента на единицу дозировки.

Экспериментальная часть

A. Получение соединений формулы (I), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5a и R^6a и их промежуточных соединений

Пример 1-a

а) Смесь 2,3-дигидро-1H-инден-4-ола (0,37 M) и уксусного ангидрида (0,37 M) в серной кислоте (300 мл) перемешивалась в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционная смесь выливалась в смесь воды и 1,1"-оксибисэтана. Органический слой отделялся, высушивался (MgSO₄), фильтровался и раствор выпаривался, с выходом 75 г ( > 100% сырого остатка), 2,3-дигидро-1H-инден-4-ол ацетата (эфир) (промеж. 1-a).

b) Промежуточное соединение 1-a (0,37 M) нагревалось до 100^oC. Добавлялся хлорид алюминия (200 г) и реакционная смесь перемешивалась 1 час при 120^oC. Реакционная смесь охлаждалась и добавлялся лед с последующим добавлением смеси воды и концентрированной хлористоводородной кислоты. Эта смесь экстрагировалась 1,1"-оксибисэтаном. Органический слой отделялся, обрабатывался активированным углем, высушивался (MgSO₄), фильтровался и фильтрат выпаривался. Остаток очищался дистилляцией (масляный насос; 110^oC), с выходом 29 г 1-(2,3-дигидро-4- гидрокси-1H-инден-5-ил)этанона (промеж. 2-a).

c) Метилат натрия (24 г) перемешивался в метилбензоле (300 мл). По каплям добавлялась смесь диэтилоксалата (0,16 M) и промежуточное соединение (2-a) (0,16 M) в метилбензоле (10 мл). Эта смесь перемешивалась и кипятилась в течение 2 часов. Полученный осадок отфильтровывался и высушивался. Твердое вещество перемешивалось в смеси хлористоводородной кислоты (10 мл) и уксусной кислоты (500 мл). Реакционная смесь перемешивалась и кипятилась 1 час. Смесь выливалась в воду. Полученный осадок отфильтровывался и высушивался (вакуумом), с выходом 21 г 4,7,8,9-тетрагидро-4-оксоциклопента[h]-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты (промеж. 3-a).

d) Смесь промежуточного соединения 3-a (0,09 M) в уксусной кислоте (200 мл) гидрировалась палладием на активированном угле (1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (3 экв) катализатор отфильтровывался. Раствор выпаривался. Остаток высушивался в вакууме, с выходом 21 г ()-2,3,4,7,8,9- гексагидроциклопентана[h]-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты (промеж. 4-a).

e) Смесь промежуточного соединения 4-a (0,11 M) в тетрагидрофуране (250 мл) перемешивалась в потоке азота. Добавлялся 1,1"-карбонилбис-1H-имидазол (0,11 M) и реакционная смесь перемешивалась 2 часа при комнатной температуре. Затем она охлаждалась до 80^oC. По каплям добавлялся раствор диизобутилалюминийгидрида в метилбензоле (20%) (0,33 M) и реакционная смесь перемешивалась 2 часа при -80^oC. Смесь разлагалась метанолом, затем выливалась в воду. Смесь окислялась, затем экстрагировалась 1,1"-оксибисэтаном. Отделенный органический слой высушивался (MgSO₄), фильтровался и раствор выпаривался, с выходом 12 г ()-2,3,4,7,8,9-гексагидроциклопента[h]-1- бенэопиран-2-карбоксальдегида (промеж. 5-a).

Аналогичным образом были получены следующие соединения:

()-2,3,7,8-тетрагидро-9H-пирано [2,3-f] -1,4-бензодиоксин- -9-карбоксальдегид (промеж. 6-a).

()-2,3,4,8,9,10-гексагидробензо[1,2-b:3,4-b"]дипиран-2- карбоксальдегид (промеж. 7-a).

()-2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[2,1-b: 3,4-b"]дипиран-2- карбоксальдегид (промеж. 8-a).

Пример 2-a

a) Смесь 4-оксо-4H-нафто[1,2-b]пиран-2-карбоновой кислоты (12 г) и 2-метокси-этанола (100 мл) гидрировалась под нормальным давлением и при комнатной температуре в присутствии палладия на активированном угле 10% (2 г) в качестве катализатора. После того, как было поглощено расчетное количество водорода, катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался, с выходом 7 г (61,4%) 3,4-дигидро-2H-нафто [1,2-b]пиран-2-карбоновой кислоты (промеж. 9-a).

b) Смесь промежуточного соединения 9-a (7 г), этанола (160 мл) и серной кислоты перемешивалась и кипятилась в течение 1 часа. Реакционная смесь выпаривалась и масляный остаток забирался водой. После обработки гидроксидом натрия, продукт экстрагировался дихлорметаном. Экстракт высушивался, фильтровался и выпаривался, с выходом 5 г (63,5%) этил 3,4-дигидро-2H-нафто[1,2-b] пиран-2- карбоксилата (промеж. 10-a).

c) Смесь промежуточного соединения 10-a (0,03 M) в метаноле насыщалась аммиаком (200 мл) и перемешивалась при комнатной температуре всю ночь. Осадок отфильтровывался и промывался метанолом. Продукт использовался без дальнейшей очистки, с выходом 6,6 г (97%) ()-3,4-дигидро-2H-нафто[1,2-b]пиран-2-карбоксамида (промеж. II-a).

d) Смесь промежуточного соединения II-a (0,0291 M) и боргидрида натрия (0,1455 M) в 1,4-диоксане (50 мл) охлаждалась до 0^oC под азотом. По каплям добавлялась уксусная кислота (0,1455 M) в 1,4-диоксане (20 мл) и смесь перемешивалась и кипятилась 2 часа 30 минут. Смесь выпаривалась досуха. В остаток добавлялась вода. Смесь окислялась концентрированной HCl и перемешивалась 30 минут. Смесь подщелачивалась 50% раствором NaOH и экстрагировалась дихлорметаном. Органический слой высушивался, отфильтровывался и выпаривался до сухости. Остаток переводился в соль хлористоводородной кислоты и выделялся в свободном состоянии. Остаток (2,9 г) очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 9,75/0,25). Чистые фракции собирались и выпаривались, с выходом 2,4 г (39%) ()-3,4-дигидро-2H-нафто[1,2-b] пиран-2-метанамин (промеж. 12-a).

Аналогичным образом было получено следующее соединение:

()-3,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-нафто[1,2-b] пиран-2- метанамин (промеж. 13-a).

Пример 3-a

Смесь промежуточного соединения 5-a (0,03 M) и бензолметанамина (0,073 M) в 2,2"-оксибиспропане (250 мл) и N,N-диметилацетамиде (10 мл) гидрировалась палладием на активированном угле (10%) (1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (I экв), катализатор отфильтровывался. Фильтрат выпаривался. Остаток перемешивался в смеси воды в и 1,1"-оксибисэтана. Органический слой отделялся, высушивался (MgSO₄), фильтровался и раствор выпаривался, с выходом 6,5 г ()-2,3,4,7,8,9-гексагидро-N-(фенилметил)циклопента[h]-1- бензопиран-2-метанамина (промеж. 14-a).

Пример 4-a

Окись промежуточного соединения 14-a (0,02 M) и 2-пропеннитрила (0,2 M) в этаноле (100 мл) перемешивалась и кипятилась всю ночь. Раствор выпаривался. Остаток растворялся в метаноле. Добавлялся палладий на активированном угле (10%) (2 г) и смесь гидрировалась. После поглощения водорода (3 экв.), катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался с выходом 5,2 г ()-N-[(2,3,4,7,8,9- гексагидроциклопента[h] -1-бензопиран-2-ил)метил] -1,3-пропандиамина (промеж. 15-a).

Пример 5-a

Раствор этил 6-оксо-2,3-диметил-6H-фуро[3,2-h][I]бензопиран-8- карбоксилата (0,1 M) в метаноле (250 мл) гидрировался 10 часов при 170^oC (под давлением) на палладии на активированном угле (палладий 5%) (2 г) в качестве катализатора в присутствии 4% раствора тиофена (10 мл). После поглощения водорода (3 экв.), катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток очищался флэш хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂). Нужные фракции собирались и растворитель выпаривался с выходом 20 г (72,9%) ()-этил 7,8-дигидро-2,3-диметил-6H-фуро[3,2-h][l] бензопиран-8-карбоксилата (промеж. 16-a).

Пример 6-a

Смесь промежуточного соединения (8a) (6,9 г неочищенного твердого вещества и N-2-пиримидинил-1,2-пропандиамина (0,02 M) в метаноле (200 мл) гидрировалась с палладием на активированном угле (10%) (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (4%) (1 мл). После поглощения водорода (1 экв.), катализатор отфильтровывался. Фильтрат выпаривался. Остаток очищался путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃ 95/5). Чистые фракции собирались, и растворитель выпаривался. Остаток растворялся в 2-пропаноне и преобразовывался в соль этандикислоты (1:2), соль отфильтровывалась и высушивалась (вакуум; 60^oC) с получением 7,8 г (73,0%) ()-N-[(2,3,4,7,8,9-гексагидробензо[2,1-b: 3,4-b] - дипиран-2-ил)метил]-N"-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин этандиоата (1:2), т. пл. 190,4^oC (соед. I-a).

Пример 7-a

Смесь промежуточного соединения (13-a) (0,0088 M) и 3-(2-пиримидиниламино)пропаналя (0,0112 M) в метаноле (100 мл) гидрировалась с палладием на активированном угле (10%) (1 г) в качестве катализатора при комнатной температуре и 3 атм. в аппарате Парра. После поглощения водорода (1 экв.), катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался досуха. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃/ 97/3)> Почти чистые фракции собирались и выпаривались. Остаток вновь очищался ЖХВР на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 95/5). Чистые фракции собирались и выпаривались с выходом 0,85 г (27%) ()-N-[(3,4,7,8,9,10-гексагидро-2H-нафто[1,2-b] пиран-2-ил) метил] -N"-2-пиримидинил-1,3-пропандиамина, т. пл. 57,6^oC (соед. 5-a).

Пример 8-a

Промежуточное соединение 16-a (0,072 M) растворялось в метилбензоле (250 мл)/H (100 мл). Раствор охлаждался до -70^oC. По каплям добавлялся диизобутилалюминийгидрид, 1,5 M раствор в гексане (0,1 M) и смесь перемешивалась 1 час при -70^oC. По каплям добавлялся метанол (15 мл) и реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры. Смесь выливалась в воду, окислялась хлористоводородной кислотой и экстрагировалась диэтиловым эфиром. Отделенный органический слой высушивался, фильтровался и растворитель выпаривался. Остаток растворялся в метаноле (150 мл). Добавлялся N-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин (0,06 M) и смесь гидрировалась на палладии на угле (небольшое количество) в качестве катализатора в присутствии тиофена, 4% раствор (10 мл). После поглощения H₂ (1 экв.), катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10). Три фракционные группы собирались и растворитель выпаривался с получением остатков (1), (2) и (3) (12 г). Образец остатка (3) (3,6 г) растворялся в 2-пропаноне и переводился в соль этандикислоты (1:2) обработкой раствором этандикислоты. H₂O (0,020 M) в 2-пропаноне. Осадок отфильтровывался и высушивался с получением 4,5 г (46,1%) (-N -[(7,8-дигидро-2,3-диметил-6H-фуро-[3,2-h] [I] бензопиран-8-ил)метил] -N"-2-пиримидидинил-1,3-пропандиамин этандиоата (1:2), т.пл. 208,8^oC (соед. 7-a).

Остаток (2) повторно очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 85/15). Нужные фракции собирались и растворитель выпаривался. Остаток (1,8 г) растворялся в этаноле и переводился в соль этандикислоты (1: 2) обработкой этандикислотой (0,010 M). Осадок отфильтровывался и высушивался с выходом 1,1 г (3,3%) ()-N-2-пиримидинил-N"- [3,6,7,8-тетрагидро-2,3-диметил-2H-фуро[3,2-h] [I] бензопиран-8-ил) метил]-1,3-пропандиамин этандиоата (1:2), т. пл. 171,2^o (соед. 8-a).

Были получены соединения, представленные в таблице 2 a (см. в конце описания).

Пример 9-a

Смесь промежуточного соединения (15-a) (0,02 M) и 2-метилтиоимидазол моногидрохлорида (0,02 M) в этаноле (100 мл) перемешивалась и кипятилась 16 часов. Растворитель выпаривался. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/(CH₃OH/NH₃) 90/9/1). Чистые фракции собирались и растворитель выпаривался. Остаток растворялся в 2-пропаноле и переводился в соль обработкой хлористоводородной кислотой (1:2) HCl/2-пропанолом. Соль отфильтровывалась и сушилась с выходом 2,4 г ()-N-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-N"-[(2,3,4,7,8,9- гексагидроциклопента[h] -1-бензопиран-2-ил)метил] -1,3-пропандиамин дигидрохлорида, полугидрата; т. пл. 180,7^oC (соед. 9-a).

Пример 10-a

Смесь соединения I-а (0,0099 M) в метаноле (300 мл) гидрировалась на палладии на активированном угле (10%) (2 г) в присутствии раствора тиофена (4%) (1 мл). После поглощения водорода (2 экв.), катализатор отфильтровывался. Фильтрат выпаривался и остаток кристаллизовался из метанола. Осадок отфильтровывался и сушился с получением 0,9 г (16,9%). Маточная жидкость выпаривалась. Остаток высушивался с получением 0,4 г (7,5%) ()-N-[(2,3,4,7,8,9- гексагидробензо[2,1-b: 3,4-b"]дипиран-2-ил)метил-N"(1,4,5,6- тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин этандиоата (1:2), т. пл. 226,9^oC (соед. 10-a).

Полученные соединения приведены в табл. 2 b.

B. Получение соединений формулы (I), в которых R⁵ и R⁶ обозначают R^5b и R^6b и их промежуточных соединений

Пример 1-b

a) 6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-метанол (0,093 M) растворялся в уксусной кислоте (100 мл). Монохлорид йода (0,150 M) нагревался до 35^oC и добавлялся в виде жидкости к раствору 6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-метанола в уксусной кислоте. Реакционная смесь перемешивалась и кипятилась 24 часа. Смесь охлаждалась, выливалась на лед (200 мл) и экстрагировалась CH₂Cl₂. Отделенный органический слой высушивался, фильтровался и выпаривался. Остаток очищался флэш колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂). Нужные фракции собирались и растворитель выпаривался с получением 23,6 г (72,2%) ()-6-фтор-3,4-дигидро-8-йод-2H-1-бензопиран-2-метиловый эфир уксусной кислоты (промеж. 1-b).

b) Промежуточное соединение 1-b (0,035 M) растворялось в N,N-диэтилэтанамине (250 мл). Через раствор в течение 15 минут пропускался N₂. Добавлялись био(трифенилфосфин) палладий (II) хлорид (0,00042 M) и йодид меди (0,0015 M). Добавлялся триметилсилилацетилен (0,065 M) и реакционная смесь перемешивалась 30 минут при 50^oC (в потоке N₂). Почерневшая смесь охлаждалась и растворитель выпаривался. Остаток растворялся в метаноле, насыщенном аммиаком (50 мл) и перемешивался 4 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривался. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3). Нужные фракции (смесь нескольких соединений) собирались и растворитель выпаривался. Остаток (7,1 г) растворялся в дихлорметане (150 мл). Добавлялся N,N-диэтилэтанамин (15 мл) с последующим добавлением 4-метилбензолсульфонилхлорида (0,035 М) и реакционная смесь перемешивалась всю ночь при комнатной температуре. Добавлялась вода (150 мл). Органический слой отделялся. Водный слой промывался CH₂Cl₂ (150 мл). Объединенные органические слои сушились (MgSO₄), фильтровались и растворитель выпаривался. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂). Чистые фракции собирались и растворитель выпаривался с выходом 7,16 г (56,8%). Эта фракция перекристаллизовалась из DIPE. Осадок отфильтровывался и высушивался с выходом 4,27 г (33,9%) 4-метилбензолсульфоната ()-8-этинил-6-фтор-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-метанол, т.пл. 120,2^oC (промеж. 2-b).

Аналогичным способом были получены:

()-метил 3-[6-фтор-3,4-дигидро-2-[[[(4-метилфенил) сульфонил]окси]метил]-2Н-1-бензопиран-8-ил]-2-пропеноат (промеж. 3-b).

Пример 2-b

Суспензия ()-метил-6-фтор-3,4-дигидро-8-йод-2Н-1-бензопиран-2- карбоксилата (0,026 М), (трифторметил)триметилсилана (0,081 М), иодида меди (0,1 М) и фторида калия (0,081 М) в смеси ДМФ (50 мл) и 1-метил-2-пирролидинона (50 мл) перемешивалась 3 часа при 60^oC. Охлажденная реакционная смесь выливалась в раствор хлорида железа (III) (200 г) и соляной кислоты (50 мл) в воде (300 мл). Эта смесь экстрагировалась трижды диэтиловым эфиром (150 мл). Соединенные органические слои промывались 5% водным раствором Na₂S₂O₃ (обесцвечивание), сушились (MgSO₄), фильтровались, и растворитель выпаривался. Остаток очищался путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂). Чистые фракции собирались, и растворитель выпаривался с выходом 5,7 г (78,8%). Эта фракция перекристаллизовалась из DIPE. Осадок отфильтровывался и сушился с выходом 1,2 г (16,6%) ()-метил-6-фтор-3,4-дигидро-8-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран- 2-карбококсилата;

т.пл. 71,8^oC (промеж. 4-b).

Пример 3-b

а) Раствор промежуточного соединения 1-b (0,022 М), 2-трибутилстаннилфурана (0,024 М) и тетракис/трифенилфосфин/палладия (0,0005 М) в 1-метил-2-пирролидиноне (50 мл) перемешивались в течение 16 часов при 100^oC. Охлажденная реакционная смесь выливалась в воду (200 мл), и полученная смесь экстрагировалась DIPE (200 мл). Отделенный органический слой высушивался, фильтровался, и растворитель выпаривался. Остаток перемешивался в метаноле, насыщенном аммиаком (50 мл) в течение 16 часов. Растворитель выпаривался. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/гексан 50/50, обогащение до чистого CH₂Cl₂). Нужные фракции собирались, и растворитель выпаривался с выходом 4,5 г (82,4%) ()-6-фтор-8- (2-фуранил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанол (промеж. 5-b).

b) 4-Метилбензолсульфонил хлорид (0,021 М) добавлялся к раствору промежуточного соединения 5-b (0,018М) в CH₂Cl₂ (50 мл). Туда же добавлялся N,N -диэтилэтанамин (5 мл), и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционная смесь выливалась в воду, и полученная смесь экстрагировалась CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушился, фильтровался, и растворитель выпаривался. Остаток очищался путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/гексан 50/50). Чистые фракции собирались, и растворитель выпаривался. Остаток перемешивался в DIPE, и белый остаток отфильтровывался и сушился с выходом 5,2 г (71,8%) 4-метилбензолсульфоната ()-6-фтор-8-(2-фуранил)- 3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола; т.пл. 110,4^oC (промеж. 6-b).

Аналогичным способом были получены:

4-метилбензолсульфонат ()-6-фтор-3,4-дигидро-8-(2-тиэнил)- 2Н-1-бензопиран-2-метанола (промеж. 7-b);

()-6-фтор-3,4-дигидро-8-фенил-2H-1бензопиран-2-метиловый эфир 4-метилбензолсульфокислоты (промеж. 8-b);

4-метиль-бензолсульфонат ()-6-фтор-3,4-дигидро-8-(2-пиридинил)-2H-1-бензопиран-2-метанола (промеж. 9-b);

метансульфонат ()-8-(этилтио)-6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1- бензопиран-2-метанола; т.пл. 107,7^oC (промеж. 10-b); и

метансульфонат ()-6-фтор-3,4-дигидро-8-(фенилтио)-2Н-1-бензопиран-2-метанола (промеж. 11-b).

Пример 4-b

Раствор промежуточного соединения 11-b (0,016 М) в дихлорметане (15 мл) добавлялся каплями к смеси Al₂O₃ (16 г, нейтральной, влажной и 2 KHSO₅ KHSO₄ K₂SO₄ (0,016 М) в дихлорметане (65 мл). Реакционная смесь перемешивалась всю ночь при комнатной температуре. Затем фильтровалась, промывалась CH₂Cl₂ и фильтрат сушился (MgSO₄), фильтровался и растворитель выпаривался. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 97,5/2,5). Нужные фракции собирались и растворитель выпаривался. Остаток (7,2 г) очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент : CH₂Cl₂ с обогащением до CH₂Cl₂/(CH₃/NH₃) 50/50). Чистые фракции собирались и растворитель выпаривался с получением 3,8 г (61,8%) метансульфоната ()-6-фтор-3,4-дигидро-8-(фенилсульфонил)-2Н-1-бензопиран-2- метанол (промеж. 12-b).

Пример 5-b

а) ()-Метил 6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилат (0,26 М) добавлялся к перемешанной азотной кислоте (300 мл). Реакционная смесь перемешивалась 10 минут при 40^oC, затем 60 минут при 60^oC. Смесь выливалась в воду. Полученный осадок отфильтровывался. Фильтрат экстрагировался CH₂Cl₂. Отделенный органический слой выпаривался с получением 33 г остатка и выход составил 33 г ()-6-фтор-3,4-дигидро-8-нитро-2Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты (промеж. 13-b).

b) 1 М раствор (CH₃)₂S BH₃ в дихлорметане (0,28 М) каплями добавлялся к смеси промежуточного соединения 13-b (0,25 М) в тетрагидрофуране (800 мл), перемешивался в потоке азота. Перегонкой удалялось около 60 мл растворителя. Реакционная смесь перемешивалась и кипятилась 2 часа. Смесь охлаждалась, разлагалась CH₃OH (20 мл), выливалась в H₂O/NaOH и экстрагировалась CH₂Cl₂. Отделенный органический слой промывался водой, сушился (MgSO₄), фильтровался и растворитель выпаривался с получением 59 г ()-6-фтор-3,4-дигидро-8-нитро-2Н-1-бензопиран-2-метанола (104% сырого остатка) (промеж. 14-b).

c) Смесь промежуточного соединения 14-b (0,25 М), 3,4-дигидро-2Н-пирана (0,50 М) и хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле (0,5 мл) в трихлорметане (700 мл) перемешивалась 3 часа на водяной бане. Реакционная смесь промывалась 10% раствором NaOH. Органический слой отделялся, сушился (MgSO₄), фильтровался и растворитель выпаривался с получением 81 г ()-6-фтор-3,4-дигидро-8-нитро-2-[[тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси] метил] -2Н-1-бензопирана (104% сырого остатка) (промеж. 15-b).

d) Смесь промежуточного соединения 15-b (0,47 М) в метаноле (600 мл) гидрировалась на палладии на активированном угле в качестве катализатора, содержание палладия 10% (5 г) в присутствии 4% раствора тиофена (3 мл). После поглощения H₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывался, инфильтрат выпаривался с получением 130 г (98,3%) ()-6-фтор-3,4-дигидро-2-[[(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси] метил]-2Н-1-бензопиран-8-амина (промеж. 16-b).

e) Смесь промежуточного соединения 16-b (0,036 М), 2,5-диметокситетрагидрофурана (0,22 М) и PTSA (каталитическое количество) в ДМФ (140 мл) перемешивалась 90 минут при 100^oC. Растворитель выпаривался. Остаток растворялся в CH₂Cl₂. Органический раствор промывался один раз водой, сушился (MgSO₄), фильтровался, и растворитель выпаривался с выходом 6,6 г (55,3%) ()-6-фтор-3,4-дигидро-8- (1Н-пиррол-1-ил)-2-[[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-окси]-метил] -2Н- 1-бензопирана (промеж. 17-b).

f) 10% раствор хлористоводородной кислоты (25 мл) добавлялся к смеси промежуточного соединения 17-b (0,019 М) в метаноле (65 мл). Реакционная смесь перемешивалась 60 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривался. Остаток разделялся между CH₂Cl₂ и H₂О. Органический слой отделялся, сушился (MgSO₄), фильтровался и растворитель выпаривался. Остаток очищался на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: CH₂CL₂/CH₃OH 98/2). Чистые фракции собирались и растворитель выпаривался с выходом 3,4 г (72,4% ()-6-фтор-3,4-дигидро-8-(1Н-пиррол-1-ил)-2Н-1-бензопиран-2- метанола (промеж. 18-b).

g) N,N -диэтилэтанамин (7 мл) каплями добавлялся к смеси промежуточного соединения 18-b (0,024 М) и метансульфонил хлорида (0,035 М) в 2-пропаноне (30 мл), все перемешивалось и охлаждалось на ледяной бане. Реакционная смесь перемешивалась 1 час. Смесь фильтровалась и фильтрат выпаривался. Остаток растворялся в CH₂Cl₂. Органический раствор промывался водным раствором хлористоводородной кислоты, сушился (MgSO₄), фильтровался и растворитель выпаривался с получением 7,6 г (97,3%) метансульфоната ()-6-фтор-3,4-дигидро-8-(1Н-пиррол-1-ил)-2Н- 1-бензопиран-2-метанола (промеж. 19-b).

Пример 6-b

Раствор Br₂ (0,01 М) в дихлорметане (50 мл) каплями добавлялся к раствору 4-метилбензолсульфоната ()-6-фтор-3,4- дигидро-8-(2-тиенил)-2Н-1-бензопиран-2-метанола (0,01 М) в дихлорметане (50 мл), перемешивался при 0^oC. Реакционная смесь выливалась в воду. Органический слой отделялся, сушился, фильтровался и растворитель выпаривался с выходом 3,8 г (76,4%) 4-метилбензолсульфоната ()-8-(5-бром-2-тиэнил)-6-фтор-3,4-дигидро- -1Н-1-бензопиран-2-метанола (промеж. 20-b)

Пример 7-b

Оксид кальция добавлялся (5 г) к раствору промежуточного соединения 2-b (0,0125 М) и N-2-пиримидинил-1,3-пропандиамина (0,019 М) в тетрагидрофуране (100 мл) и реакционная смесь перемешивалась всю ночь при 150^oC (аппарат высокого давления). Реакционная смесь охлаждалась и фильтровалась. Фильтрат выпаривался. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле: CH₂Cl₂ с обогащением до CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10). Две нужные фракции собирались и растворитель выпаривался с получением 1,2 г чистой фракции. Эта фракция растворялась в метаноле (100 мл) и переводилась в соль этандикислоты (1:1) путем обработки гидратом этандикислоты (0,620 г). Смесь концентрировалась, добавлялся 2-пропанон и полученный осадок отфильтровывался и сушился с выходом 1,2 г (22,3%) ()-N-[(8-этинил-6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)- метил] -N"-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин этандиоата (1; 1); т. пл. 201,1^oC (соед. 1-b).

Пример 8-b

Раствор диизобутилалюминий гидрида в метилбензоле (20%) (22 мл) добавлялся каплями к раствору промежуточного соединения 4-b (0,018М) в метилбензоле (50 мл), перемешивался при -70^oC. Эта смесь перемешивалась 1 час при -70^oC. Добавлялся метанол (10 мл), и смесь нагревалась до комнатной температуры, выливалась в воду, окислялась HCl, затем экстрагировалась дихлорметаном. Отделенный органический слой выпаривался. Смесь остатка и N-2-пиримидинил-1,3-пропандиамина (0,014 М) гидрировалась палладием (2 г) как катализатором в присутствии раствора тиофена (4%, 2 мл). После поглощения водорода (250 мл) катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток очищался колоночной хроматографией на cиликагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10). Чистые фракции собирались и растворитель выпаривался. Остаток (2,2 г) растворялся в этаноле (50 мл) и переводился в соль этандикислоты (1:1) путем обработки этандикислотой (0,024 М). Осадок отфильтровывался и сушился. Эта фракция перекристаллизовалась из метанола (300 мл). Осадок отфильтровывался и сушился с получением 0,950 г (13,6%) ()-N- [[6-фтор-3,4-дигидро-8-[трифторметил)-2Н-1-бензопиранил] метил-N"- -2-пиримидинил-1,3-пропандиамин этандиоата (1:1), т.пл. 216,3^oC (соед. 2-b)

Пример 9-b

Раствор свободного основания соединения 2-b (0,00313 М) и дигидрата этандикислоты (0,00635 М) в метаноле (50 мл) гидрировался 2 часа при 50^oC на палладии на активированном угле в качестве катализатора (1 г). После поглощения водорода (2 экв.) катализатор отфильтровывался и фильтрат концентрировался. Полученный осадок отфильтровывался (^*) и сушился с получением 0,310 г (17,2%) продукта. Соответствующий (*) фильтрат обрабатывался 2-пропаноном и полученный осадок отфильтровывался и сушился с получением 0,500 г (27,7% ()-N-[[6-фтор-3,4-дигидро-8-(трифторметил)-2Н-1- бензопиран-2-ил] метил] -N"-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)- 1,3-пропандиамин этандиоата (1:2) полугидрата, т.пл. 177,1^oC (соед. 3-b).

Пример 10-b

Реакцию проводили в потоке N₂. Раствор Bu₃SnCH₂COOE+ (0,011 М) в метилбензоле (40 мл) каплями добавлялся к смеси промежуточного соединения 1-b (0,011 М) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (0,00029 М) в метилбензоле (160 мл). Реакционная смесь перемешивалась и кипятилась всю ночь, затем охлаждалась, промывалась 10% раствором KP, сушилась (MgSO₄), фильтровалась и растворитель выпаривался. Остаток очищался на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Нужные фракции собирались и растворитель выпаривался. Остаток растворялся в 2-пропаноне и переводился в соль этандикислоты (1:2). Осадок отфильтровывался и сушился (вакуум, 60^oC) с выходом 4,4 г (65,1%) ()-этил[[6-фтор-3,4-дигидро-2-[[[3-(2-пиримидиниламино)пропил] - амино]-метил]-2Н-1-бензопиран-8-ил]тио]ацетат этандиоата (1: 2), т.пл. 154,4^oC (соед. 17-b).

Полученные соединения см. в табл. 1 b.

Пример 1-c

Смесь 3,6-дихлорпиридазина (0,168 М), 1,3-пропандиамина (0,84 М) и карбоната натрия (0,17 М) в этаноле (500 мл) перемешивалась и кипятилась всю ночь. Реакционная смесь фильтровалась через сикалит. Фильтрат выпаривался. Остаток кристаллизовался из ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывались и сушились с получением 20,7 г N-(6-хлор-3-пиридазинил)-1,3-пропандиамина; т. пл. 124,9^oC (промеж. 1-e).

Аналогичным способом были получены:

N-3-пиридазинил-1,3-пропандиамин дигидрохлорид; т.пл. 210,9^oC (промеж. 2-e)

N-(6-метил-3-пиридазинил)-1,3-пропандиамин (промеж. 3-e).

Пример 2-c

а) Смесь ()-3-[[(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] (фенилметил)-амино] пропаннитрила (0,069М) в метаноле (250 мл) гидрировалась на скелетном никелевом катализаторе (5 г). После поглощения водорода (2 экв. ) катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался с выходом 20 г (94% сырого остатка) ()-N-[(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-метил] -N"- (фенилметил)-1,3-пропандиамина (промеж. 4-c).

b) Смесь промежуточного 4-c (0,01 М) и 2-метилтио-4(1Н)- пиримидинона (0,01 М) нагревалась 2 часа при 150^oC. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5). Чистые фракции собирались и растворитель выпаривался. Остаток переводился в соль хлористоводородной кислоты путем обработки (1:2) HCl 2-пропанолом и кристаллизовался из 1,1"-оксибисэтана. Соль отфильтровывалась и сушилась с получением 2,8 г (56,5%) ()-2-[[3-[[3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] (фенилметил)-амино] пропил] амино] -4(1Н)-пиримидинон дигидрохлорид моногидрата; т.пл. 150,2^oC (промеж. 5-c, см. табл. 1 с).

Пример 3-c

а) Смесь 2-хлоркарбонил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (0,47 М) в N,N-диметилацетамиде (100 мл), раствора тиофена (4%, 3 мл) и 2,2"-оксибиспропана (400 мл) гидрировалась с палладием на активированном угле (10%, 5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток, ацетат калия (20 г) и бензолметанамин (50 г) в N,N-диметилацетамиде (2 мл) и метаноле (300 мл) гидрировались на палладии на активированном угле (10%, 5 г). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток в метаноле (500 мл) гидрировался на палладии на активированном угле (10%, 5 г). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток забирался в 1,1"-оксибисэтан и промывался раствором NaOH. Органический слой сушился (MgSO₄), отфильтровывался и выпаривался. Остаток (70 г) дистиллировался при 70^oC (0,1 мм рт. ст.) с выходом 48,7 г (63,5%) ()-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2- метанамина (промеж. 15-c).

b) Смесь промежуточного 15-c (0,12 М) и 2-пропеннитрила (0,12 М) в этаноле (235 мл) перемешивалась и кипятилась 4 часа. Растворитель выпаривался с получением 27 г сырого остатка ()-3-[[ (3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2-ил)метил]амино]-пропаннитрила (промеж. 16-c).

с) Смесь промежуточного соединения 16-c (0,12 М) в метаноле, насыщенном аммиаком (500 мл), гидрировалась на скелетном никелевом катализаторе (6 г). После поглощения водорода (2 экв.), катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток очищался дистилляцией с получением 24 г (90,8%) ()-N- [(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-1,3-пропандиамина (промеж. 17-c).

B. Получение конечных соединений (-с), которые приведены в табл. 2 с - 10 с.

Пример 4-с

Смесь промежуточного соединения 1-c (0,058 М), 3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-2-карбоксальдегида (0,064 М) и ацетата калия (7,1 г)в метаноле (200 мл) гидрировалась на палладии на активированном угле (5%, 2 г) в качестве катализатора в присутствии 4% раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода (1 экв. ) катализатор отфильтровывался. Остаток растворялся в H₂O/CH₂Cl₂ и подщелачивался NaOH. Органический слой отделялся, сушился (MgSO₄), фильтровался и растворитель выпаривался. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10). Две фракции собирались, первая фракция выпаривалась. Остаток кристаллизовался из 2-пропанола. Кристаллы отфильтровывались и сушились. Вторая фракция выпаривалась, и остаток кристаллизовался из 2-пропанола. Кристаллы отфильтровывались и сушились с получением 3,09 г (16%) ()-N -(6-хлор-3-пиридазинил)-N"-[(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)- метил]-1,3-пропандиамина, т.пл. 107,8^oC (соед. 1-c).

Пример 5-c

Промежуточное соединение 5-c (0,005 М) гидрировалось в метаноле (250 мл) на палладии на активированном угле (2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 экв. ) катализатор отфильтровывался. Растворитель выпаривался. Остаток (2 г) перекристаллизовался из метанола. Кристаллы отфильтровывались и сушились с выходом 0,7 г (36%) ()-2-[[3-[[(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] амино] пропил] амино]-4(1Н)-пиримидинон дигидрохлорида (соед. 8-c).

Пример 6-c

Смесь промежуточного соединения 17-c (0,03 М) и 2-метилтио-4(1Н)- пиримидинона (0,03 М) в 2-метоксиэтаноле (50 мл) перемешивалась и кипятилась всю ночь. Растворитель выпаривался. Остаток перемешивался в воде и экстрагировался дихлорметаном. Отделенный органический слой сушился (MgSO₄, фильтровался и растворитель выпаривался. Остаток очищался колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Чистые фракции собирались и растворитель выпаривался. Эта фракция растворялась в 2-пропаноле и переводилась в соль этандикислоты (2:3). Соль отфильтровывалась и кристаллизовалась из метанола. Твердое вещество (1,2 г) отфильтровывалось и сушилось с получением 1,0 г (7,4%) ()-2-[[3-[[3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] амино] пропил] амино] -4(3H)-пиримидинон-этандиоата (2: 3); т.пл. 206,7^oC (соед. 9-c).

Пример 7-c

Смесь ()-N²-[3-[[(3,4-дигидро-2H-1-бензопиран-2- ил)метил)амино]-пропил] -N⁴,N⁴-диметил-2,4-пиримидиндиамин дигидрохлорида (0,0067 М) в метаноле (150 мл) гидрировалась на палладии на активированном угле 10% (2 г) в качестве катализатора в присутствии раствора хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле (2 мл). После поглощения водорода (2 экв.) катализатор отфильтровывался. Фильтрат выпаривался и остаток кристаллизовался дважды из метанола. Кристаллы отфильтровывались и сушились с выходом 0,32 г (13,1%) ()-2-[[3-[[(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)метил] -амино] -пропил]-амино]-5,6-дигидро-4(3Н)-пиримидинон дигидрохлорида; т.пл. 273,6^oC (соед. 12-c).

Пример 8-c

Смесь соединения 17-c (0,02 М) в метаноле (200 мл) гидрировалась на палладии на активированном угле 10% (2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 экв.) катализатор отфильтровывался. Фильтрат выпаривался. Остаток растворялся в 2-пропаноле и переводился в соль хлористоводородной кислоты (1: 2) путем HCl/2-пропаноле. Соль отфильтровывалась и сушилась с получением 5,61 г (75%) ()-N-[3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-метил]-N"- (3,4,5,6-тетрагидро-2-пиридинил)-1,3-пропандиамин дигидрохлорида; т.пл. 211,3^oC (соед. 15-c).

Пример 9-c

Смесь соединения свободного основания (19-c) (0,0145 М) и скелетного никелевого катализатора гидрирования (5 г) в тетрагидрофуране (150 мл) перемешивалась и кипятилась 1 час. Катализатор отфильтровывался и фильтрат выпаривался. Остаток растворялся в 2-пропаноле и переводился в соль этандикислоты (1:2). Соль отфильтровывалась (3 г) и перекристаллизовалась из метанола (600 мл). Кристаллы отфильтровывались и сушились с выходом 2,5 г (36,2%) ()-N-[(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-ил)-метил] -N"-4- пиримидинил-1,3-пропандиамин этандиоата (1:2), т.пл. 222,2^oC (соед. 20-c).

D. Фармакологические испытания

Пример 1-d

Сегменты базилярных артерий от свиней (анестезированных пентобарбиталом натрия) закреплялись в ванночках для регистрации изометрического растяжения. Препараты погружались в раствор Кребса-Ханселейта. Раствор поддерживался при температуре 37^oC и продувался смесью 95% O₂-5% CO₂. Препараты растягивались до стабильного базального растяжения в 2 грамма. Препараты суживались серотонином (310^-7 М). Измерялась ответная реакция на добавление серотонина и затем серотонин вымывался. Эта процедура повторялась до достижения стабильных ответных реакций. В последующем в ванночку вводилось тестуемое соединение и измерялось сужение препарата. Эта ответная реакция сужения выражалась как процентная величина ответной реакции на серотонин в предшествующих измерениях. Низшая активная концентрация определялась как концентрация, при которой достигалась 50% ответная реакция на серотонин.

В табл. 1 d - 4d представлена наинизшая активная концентрация соединений формулы (I).

Е. Примеры на композицию

"Активный ингредиент" (A.I.) в этих примерах представляет собой соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль кислотного присоединения или его стереохимически изомерную форму.

Пример 1-e: Капли для орального назначения

500 г A. I. растворялось в 0,5 л 2-оксипропионовой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80^oC. После охлаждения до 30-40^oC к смеси добавлялось 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивалась. Затем добавлялся раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавлялось 2,5 л аромата какао и полиэтиленгликоль g.s. до объема в 50 л с получением раствора капель для орального назначения, содержащих 10 мг/мл A. I. Полученным раствором заполнялись нужные контейнеры.

Пример 2-e: Раствор для орального назначения

9 г метил 4-гидроксибензоата и 1 г пропил 4-гидроксибензоата растворялись в 4 л кипящей очищенной воды. В 3-х литрах этого раствора растворялись вначале 10 г 2,3-дияблочной кислоты и затем 20 г A.I. Последний раствор соединялся с остальной частью первого раствора и к нему добавлялись 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сорбита. 40 г сахарина натрия растворялись в 0,5 л воды и добавлялись 2 мл клубничной эссенции и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор соединялся с первым, доводился водой до объема 20 л с получением раствора для орального назначения, содержащего 5 мг активного ингредиента на чайную ложку (5 мл). Полученным раствором заполнялись подходящие контейнеры.

Пример 3-e: Капсулы

20 г активного ингредиента, 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидального диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния энергично перемешивались вместе. Полученной смесью заполнялись 1000 твердых желатиновых капсул с содержанием в каждой 20 мг активного ингредиента.

Пример 4-e: Таблетки с пленочным покрытием

Приготовление основы таблетки

Смесь 100 г A.I., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивалась и затем увлажнялась раствором 5 г натрийдодецилсульфата и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 г воды. Влажная порошкообразная смесь просеивалась, высушивалась и вновь просеивалась. Затем в нее добавлялось 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все тщательно перемешивалось и прессовалось в таблетки с получением 10000 таблеток с содержанием в каждой 10 мг активного ингредиента.

Покрытие

К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 г денатурированного этанола добавлялся раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавлялось 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавлялось 10 г полиэтиленгликоля и растворялось в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавлялся к первому и к ним добавлялись 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной красящей суспензии и вся смесь гомогенизировалась. Основы таблеток покрывались такой смесью в устройстве для покрытия.

Пример 5-e: Раствор для инъекций

1,8 г метил 4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил 4-гидроксибензоата растворялись приблизительно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до около 50^oC туда с перемешиванием добавлялось 4 г молочной кислоты, 0,05 г полиэтиленгликоля и 4 г A.I. Раствор охлаждался до комнатной температуры и доводился водой для инъекций g.s. до 1 л с получением раствора, содержащего 4 мг/мл A.I. Раствор стерилизовался фильтрацией (Фармакопея США, XVII, стр. 811) и заполнялся в стерильные ампулы.

Пример 6-e: Суппозитории

3 г A. I. растворялось в растворе 3 г 2,3-дияблочной кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Вместе расплавлялось 12 г ПАВ (SPAN) и триглицериды (Witepsol 555) g.s. до 300 г. Последняя смесь тщательно смешивалась с первым раствором. Полученная таким образом смесь выливалась в формы при температуре 37-38^oC с получением 100 суппозиториев с содержанием в каждом 30 мг/мл A.I.

Пример 7-e: Раствор для инъекций

60 г A.I. и 12 г бензилового спирта тщательно смешивались и добавлялось кунжутное масло g.s. до 1 л с получением раствора, содержащего 60 мг/мл A.I. Раствор стерилизовался и заполнялся в стерильные ампулы.