способ получения 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида

Формула изобретения

1. Способ получения 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие 3-этокси-4-гидрокси-5-нитробензальдегида с реагентом, содержащим хлорид цинка, воду и хлористый водород.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество хлорида цинка составляет 1,5 - 25,0 кг на 1 кг 3-этокси-4-гидрокси-5-нитробензальдегида.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что количество хлорида цинка составляет 2,5 - 4,0 кг на 1 кг 3-этокси-4-гидрокси-5-нитробензальдегида.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество хлористоводородной кислоты составляет 0,17 - 0,6 л на 1 кг хлорида цинка.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что количество хлористоводородной кислоты составляет 0,22 - 0,4 л на 1 кг хлорида цинка.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрация хлористоводородной кислоты составляет 10 - 40%.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что концентрация хлористоводородной кислоты составляет 20 - 38%.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура реакции находится в интервале 70 - 130^oC.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что температура реакции находится в интервале 80 - 110^oC.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что неочищенный продукт дополнительно выкристаллизовывают из толуола.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому способу получения 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, который является важным промежуточным продуктом в синтезе некоторых фармацевтически важных соединений, имеющих 5-замещенную 3-нитрокатехиновую структуру, например, энтакапон.

Все известные способы получения 3,4-дигидрокси-5- нитробензальдегида основаны на деметилировании 4-гидрокси-3- метокси-5-нитробензальдегида. Самый старый способ (Hayduck, F.Chem.Ber. 36(1903), р.2930) использует хлористоводородную кислоту в качестве реагента. Этот способ является непригодным, так как исходный материал и/или продукт разлагается в ходе процесса, что снижает выход продукта. Кроме того, продукт, получаемый таким способом, имеет примеси (т.пл. 106^oC), а реакция должна осуществляться под давлением.

Улучшенный способ описан в ЕР 237929 и GB 2200109. Этот способ использует бромистоводородную кислоту вместо хлористоводородной кислоты. Специфической проблемой этого способа является образование броминированной в ядре примеси (возможно 2-бромо-3,4-дигидрокси-5- нитробензальдегида) и неуточненной коричневато-черной примеси. Кроме того, этот способ и упомянутый выше способ, основанный на хлористоводородной кислоте, имеют общую проблему: продвижение реакции до ее завершения значительно увеличивает количество примесей. Если деметилирование не доводят до завершения, полученный 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегид содержит некоторое количество 4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегида. Эту примесь очень трудно удалить, и поэтому 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегид мало пригоден для дальнейшей переработки.

Третий способ был описан в патентной заявке PCT WO 93/00323. Он основан на деалкилировании с использованием комбинации гидроксида лития и тиофенола или 2-меркаптобензотиазола в полярном апротонном растворителе. При этом способе не возникают проблемы, связанные с разложением продукта в реакционной среде, поэтому реакцию можно довести до завершения. Этот способ делает возможным получение чистого 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида, но он все же имеет много недостатков, что делает трудным его широкое промышленное использование. Во-первых, органический реагент и дорогой гидроксид лития потребляются в ходе реакции и поэтому они не могут быть возвращены в повторный цикл. Во-вторых, для осуществления способа необходимо использование полярного апротонного растворителя вместе с другим органическим растворителем и водой. Во время рециркуляции растворителей способ требует разделения двух органических растворителей друг от друга, а также дать полярному апротонному растворителю в достаточной степени высохнуть для его дальнейшего использования.

Настоящее изобретение основано на удивительном наблюдении, что 3-этокси-4-гидрокси-5-нитробензальдегид можно расщеплять с помощью реагента, содержащего хлорид цинка, воду и хлористый водород, с образованием 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида. Неожиданностью явилась возможность использования хлорида цинка в качестве кислоты Льюиса для промотирования реакции деалкилирования, хотя известно, что расщепление алкил ариловых эфиров можно осуществлять с использованием кислоты Льюиса (Bhatt, M.V. and Kulkarni, S.U., Synthesis (1983), p. 249; Burwell, R.L. Chem. Rev. 54 (1954), p.615; K.-F. Wedemeyer der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol 6/1c, pp. 340-358, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1976).

Исключительным также является возможность осуществления реакции в водных условиях. Способ, описанный здесь, является специфическим для 3-этокси-4-гидрокси-5-нитробензальдегида, и его нельзя применить для 4-гидрокси-3-метокси-5-нитробензальдегида, который является практически инертным в используемых условиях реакции. Это открытие удивляет, так как, по сообщениям, этокси группа имеет низкую реакционную способность по сравнению с метокси группой в обычной реакции деалкилирования, катализируемой кислотой (K.F.Wedemeyer в Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol 6/1c, p. 314, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1976).

Настоящий способ прост и реагенты дешевы, и их можно легко рециркулировать. Кроме того, достигается высокая чистота продукта, поскольку остаточный исходный материал, 3-этокси-4-гидрокси-5- нитробензальдегид, легко удаляют однократной кристаллизацией. Реакцию можно проводить в воде; органический растворитель необязателен. Единственным реагентом, потребляемым во время способа, является хлористый водород. После завершения реакции продукт выделяют путем разбавления смеси водой и фильтрования продукта. Продукт можно подвергнуть дальнейшей очистке путем кристаллизации с использованием обычных органических растворителей, предпочтительно толуола. Хлорид цинка может быть извлечен из фильтрата с помощью выпаривания до сухого состояния. Перед выпариванием предпочтительно экстрагировать фильтрат органическим растворителем, таким как этилацетат, для удаления органических примесей. Возможно также расплавление хлорида цинка после выпаривания, этот процесс разрушает органические примеси.

Для успешного осуществления способа необходимы следующие условия: количество хлорида цинка составляет предпочтительно 1,5 - 25,0 кг на 1 кг 3-этокси-4-гидрокси-5-нитробензальдегида, наиболее предпочтительно 2,5 - 4,0 кг. Количество хлористоводородной кислоты составляет предпочтительно 0,17 - 0,6 л на 1 кг хлорида цинка, наиболее предпочтительно 0,22 - 0,4 л. Концентрация хлористоводородной кислоты, которую добавляют в реакционную смесь, составляет предпочтительно 10 - 40%, наиболее предпочтительно между 20 и 38%. Температура составляет предпочтительно 70 - 130^oC, наиболее предпочтительно 80 - 110^oC.

Приготовление исходного материала.

3-этокси-4-гидрокси-5-нитробензальдегид: дымящую азотную кислоту (22,0 мл) добавляют (при скорости около 1,5 мл/мин) к перемешиваемому раствору 3-этокси-4-гидроксибензальдегида (83,0 г) в дихлорметане (400 мл) при 5-10^oC. После этого смесь перемешивают в течение 30 мин. при 3^oC, а затем фильтруют. Продукт промывают дихлорметаном и водой и высушивают в вакууме при 50^oC, выход продукта 77,8 г (73,7%).

Пример.

3,4-Дигидрокси-5-нитробензальдегид.

Смесь 3-этокси-4-гидрокси-5-нитробензальдегида (20,0 г), хлорида цинка (60,0 г) и хлористоводородной кислоты (37%, 15 мл) перемешивают при 90^oC в течение 17 час. Смесь разбавляют водой (100 мл) и затем охлаждают до 3^oC. Через 1 час продукт фильтруют и промывают холодной водой. Продукт сушат в вакууме при 100^oC с получением 16,5 г (95,1%) неочищенного продукта. Неочищенный продукт смешивают с толуолом (275 мл) и активированным углем (2,0 г) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин. Горячий раствор фильтруют и затем охлаждают до 3^oC. Через 1 час продукт отфильтровывают и промывают холодным толуолом. Его высушивают в вакууме при 50^oC с получением 12,6 г (72,6%) чистого 3,4-дигидрокси-5-нитробензальдегида (т. пл. 146-8^oC).