производные глицинамида, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производные глицинамида формулы I



в которой R_I является C₁ - C₈-алкилом, аралкилом - Alk-Ar₁, где Alk является алкиленом с 1-4 атомами углерода и Ar₁ является фенильной группой, циклоалкилалкилом, в котором алкил является C₁ - C₄ и циклоалкил является C₃ - C₁₀, циклоалкилом C₃ - C₁₀, алкоксиалкилом, в котором алкокси является C₁ - C₄ и алкил является C₂ - C₅, или группой (AB)N-CO-(CH₂)_r-, где A является C₁ - C₃-алкилом, В - С₁ - С₃-алкилом или фенилом, r = 1, 2 или 3;

R_II является водородом, C₁ - C₆-алкилом, C₁ - C₅-оксиалкилом, группой -(CH₂)_m-COR₂, в которой m = 1, 2, 3 и R₂ является гидроксилом, C₁ - C₄-алкоксигруппой, бензилоксигруппой, группой -NR₃R₄, в которой R₃ и R₄ независимо являются водородом, C₁ - C₄-алкилом, аралкильной группой (CH₂)_n-Ar₂, в которой n = 0 или целое число от 1 до 4 и Ar₂ является фенилом, возможно замещенным гидроксилом или бензилоксигруппой, циклоалкилалкилом, в котором алкил является C₁ - C₄ и циклоалкил является C₃ - C₁₀, C₁ - C₄-аминоалкилом, группой R-CO-NH-(CH₂)_x-, в которой x = 1 - 4, целое число, R является C₁ - C₄-алкилом, 2-фенилэтилом или бензилокси, аралкилтиоалкилом, в котором алкильные части являются C₁ - C₃, бензилоксиалкилом, в котором алкил является C₁ - C₃;

R_III является нафтильной группой, хинолиновой группой, изохинолиновой группой, индолильной группой, незамещенной или замещенной у азота C₁ - C₃-алкилом, группой (CH₂)_p-COR₅, p = 0 - 4, целое число и R₅ является OR"₅ или NR"₅R""₅, где R"₅ и R""₅, одинаковые или нет, являются водородом или C₁-C₄-алкилом или же R"₅ и R""₅ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пиперидин, C₁ - C₄-оксиалкилом, C₂ - C₄-цианоалкилом, тетрагидропиранилом, адамантиламинокарбонилалкилом C₁ - C₄, цепью -(CH₂)_q-, q = 2, 3, 4, один из углеродов которой замещает фенильное ядро индольной группы, чтобы образовать цикл;

Ar является 2-метоксифенилом, содержащим по крайней мере два других заместителя, выбранных среди C₁ - C₃-алкила, C₁ - C₃-алкокси, атома галоида и трифторметила или Ar является нафтильной группой,

или возможно одна из его солей.

2. Производные глицинамида по п.1 формулы Ia



в которой R_II и R_III имеют значения, указанные в п.1,

R_Ia является C₅ - C₈-алкилом, аралкилом -Alk-Ar₁, где Alk является алкиленом с 1-4 атомами углерода и Ar₁ является фенилом, циклоалкилалкилом, в котором алкил является C₁ - C₄ и циклоалкил является C₃ - C₁₀, циклоалкилом C₃ - C₁₀, алкоксиалкилом, в котором алкокси является C₁ - C₄ и алкил является C₂ - C₅, или группой (AB)N-CO-(CH₂)_r-, где A является C₁ - C₃-алкилом, B - C₁ - C₃-алкилом или фенилом или же A и B образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина, r = 1, 2 или 3,

или возможно одна из его солей.

3. Соединение по п.1 формулы I, в которой Ar является нафтильной группой и R_I является R_Ia, таким, как определен в п.2, и его возможные соли.

4. Соединение по п.1 формулы I, в которой R_II отличен от водорода и в которой углерод, несущий заместитель R_II, имеет R - конфигурацию, и его возможные соли.

5. Способ получения производных глицинамида формулы I по п.1, отличающийся тем, что обрабатывают амин формулы II



в которой Ar и R_I имеют значения, указанные выше,

N - защищенной аминокислотой формулы III



в которой R_II имеет указанные значения и в которой в некоторых случаях реактивные функции R_II защищены,

чтобы получить соединение формулы IV



в которой R_I, Ar и R_II имеют указанные значения,

которое после превращения приводит к соединению I по п.1 или одной из его возможных солей.

6. N-Защищенная аминокислота формулы IV



в которой R_I, Ar, R_II определены в п.1.

7. Аминокислота формулы V



в которой R_I, Ar, R_II определены в п.1.

8. Амин формулы II



где Ar имеет значения, указанные в п.1;

R_I является C₃ - C₁₀-циклоалкилом.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецепторов холецистокинина, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит эффективное количество производного глицинамида по пп.1 - 4.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что выполнена в виде единичной дозы, в которой активное начало смешано с по крайней мере одним фармацевтическим экципиентом.

11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что содержит 0,5 - 1000,0 мг активного начала.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к производным глицинамида, способу их получения, к промежуточным для их получения и к лекарственным средствам, содержащим их.

Более конкретно, объектом настоящего изобретения являются новые непептидные агонисты рецепторов холецистокинина /ССК/.

ССК является пептидом, который отвечает за пищеварение, секретизируется на периферическом уровне и принимает участие в многочисленных пищеварительных процессах /CRAWLEY J.N. et al., Peptides, 1994, 15 /4/, 731-735/.

ССК идентифицирован впоследствии в мозгу и может быть нейропепдидом, наиболее широко действующим как нейромодулятор церебральных функций путем стимуляции рецепторов типа СК-В /CRAWLEY J.N. et al., Peptides, 1994, 15 /4/, 731-735/. В центральной нервной системе ССК взаимодействует с невроновой передачей, медиированной допамином /CRAWLEY J.N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90/. Он также входит в механизмы, включающие ацетилхолин, габу /4-аминомасляную кислоту/, серотонин, опиоды, соматостатин, вещество P, и в ионные каналы.

Его введение вызывает физиологические изменения: опущение век, гипотермию, гипергликемию, каталепсию и состояния: гиполокомоторность, снижение исследования, анальгезию, модификацию способности к обучению, модификацию сексуального поведения и насыщения.

ССК осуществляет свою биологическую активность через по крайней мере два типа рецепторов: рецепторы ССК-A, локализованные главным образом на периферии, и рецепторы ССК-B, находящиеся по существу в коре головного мозга. Рецепторы ССК-A периферического типа также находятся в определенных зонах центральной нервной системы, включая часть дна четвертого желудочка головного мозга, ядро одиночного тракта и междуножковый узел /MORAN T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179; HILL D.P. et al., J. Neuro sci., 1990, 10, 1070-1081/; однако с некоторыми различиями видов /HILL D.P et al., J. Heuro sci. , 1990, 10, 1070-1081; MAILLEUX P. et al., Neurosci. Lett. 1990, 117, 243-247; BARRETT R. W. et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290; MERCER J.G. et al., Neurosci. Lett., 1992, 137, 229-231; MORAN T.H. et al., TIPS, 1991, 12, 232-236/.

На периферии через рецепторы ССК-A /MORAN T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179/ ССК задерживает опорожнение желудка, модулирует кишечную способность к движению, стимулирует везикулярное сокращение, увеличивает секрецию желчи, контролирует панкреатическую секрецию /McHUGH P.P. et al., Fed. Proc. , 1986, 45, 1384-1390; PENDLETON P.G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116/.

ССК в некоторых случаях может воздействовать на артериальное давление и влиять на иммунные системы.

Роль ССК в сигнале насыщения подтверждается тем фактом, что плазматические концентрации ССК, зависящие от состава еды /высокие концентрации белков или липидов/, являются после еды более высокими, чем концентрации, наблюдаемые до еды /IZZO R.S. et al., Regul. Pept., 1984, 9, 21-34; PFEIFFER A. et al., Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62; LIEVERSE R.J./. Значительно повышенные плазматические концентрации ССК описаны у больных с анорексией /отсутствием аппетита/ и/или булимией /волчьим аппетитом/ /PHILIPP E. et al. , Life Sci., 1991, 48, 2442-2450; GERACIOTTI T.D. Jr. et al., N.Engl. J. Med. , 1988, 319, 683-688/. У булимических больных имеется снижение секреции ССК, вызванное пищей, и падение концентраций ССК в спиномозговой жидкости /GERACIOTTI T.D. Jr et al., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688/.

Основываясь на этих доказательствах ключевой роли ССК в сигнале периферической сытости, полезность агонистов и антагонистов ССК как лекарственного средства для лечения некоторых расстройств пищевого поведения, ожирения и диабета является несомненной. Агонист рецепторов ССК также может быть использован в терапии для лечения расстройств эмоционального, сексуального и мнезического поведения /ITOH, S. et al., Drug, Develop, Kes., 1990, 21, 257-276/, шизофрении, психозов /CRAWLEY J.H. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac. , 1988, 84-90 и CRAWLEY J.N., TIPS, 1991, 12, 232-265/, болезни Паркинсона, замедленных дискинезий и различных расстройств желудочно-кишечной сферы /Drugs of the Future, 1992, 17/3/, 197-206/.

Агонисты рецептора ССК описаны в литературе. Например, некоторые продукты, обладающие такими свойствами, описаны в EP-A-0383690 и WO 90/06937.

Большая часть описанных агонистов ССК-A имеет пептидную природу. Так, FPL 14294, производное ССК-7, мощный агонист ССК-A; неселективный по отношению к рецепторам ССК-B, обладает мощной ингибирующей активностью на прием пищи у крыс и собак после интраназального введения /SIMMONS R.D. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47/3/3, 701-708; KAISER E.F. et al., FASEB, 1991, 5, A864/. Кроме того, известно, что A-71623, тетрапетидный агонист, селективный к рецепторам ССК-A, является эффективным в моделях анорексии на период 11 дней и вызывает значительное снижение прибавки в весе по отношению к контролю у грызунов и синомологические симптомы /ASIN K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav, 1992, 42, 699-704/. Таким же образом структурные аналоги A 71623, обладающие хорошей эффективностью и селективностью к рецепторам ССК-A, проявляют мощную анорексическую активность на крысах /ELLIOT R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568; ELLIOT R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313/.

В международной заявке на патент WO 91/13874 описана серия производных глицинамида, обладающая сродством к рецепторам ССК. Более конкретно, эти соединения описаны как селективные антагонисты рецептора ССК-B /гастрин /XII Int. Symp. Med. Chem., Bale, 1992/.

Задачей настоящего изобретения является создание новых непептидных соединений, являющихся агонистами рецепторов холецистокинина, и создание на их основе новых лекарственных средств.

Поставленная задача достигается новыми производными глицинамида общей формулы I



в которой R_I - является C₃-C₈-алкилом; аралкилом -Alk-Ar₁, где Alk является алкиленом с 1-4 атомами углерода и Ar₁ является фенильной группой или гетероциклом, возможно замещенным галоидом, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом или гидроксилом; циклоалкилалкилом, в котором алкил является C₁-C₄ и циклоалкил является C₃-C₁₀; C₃-C₁₀-циклоалкилом, возможно замещенным гидроксилом, C₁-C₃-алкокси или C₁-C₃-алкилом, указанный алкил может замещать два раза один и тот же атом углерода; алкоксиалкилом, в котором алкокси является C₁-C₄ и алкил является C₂-C₅; или группой (AB)N-CO-(CH₂)_r, где A является C₁-C₃-алкилом, B является C₁-C₃-алкилом или фенилом, или же A и B образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина, r = 1, 2 или 3;

R_II является водородом; C₁-C₆-алкилом; C₁-C₅-оксиалкилом; группой -(CH₂)_m-COR₂, в которой m = 1, 2, 3 и R₂ является гидроксилом, C₁-C₄-алкокси, бензилокси, группой -NR₃R₄, в которой R₃ или R₄ независимо являются водородом, C₁-C₄-алкилом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина; аралкильной группой -(CH₂)_n-Ar₂, в которой N равно 0 или целому числу 1-4 и Ar₂ является фенилом или гетероциклом, возможно замещенным галоидом, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом, гидроксилом или бензилокси; циклоалкилалкилом, в котором алкил является C₁-C₄ и циклоалкил является C₃-C₁₀; C₁-C₄-аминоалкилом; R-CO-NH-(CH₂)_x-группой, в которой x является целым числом 1-4 и R является C₁-C₄-алкилом, фенилом, бензилом, 2-фенилэтенилом или бензилокси; ароматические ядра возможно замещены галоидом, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом, гидроксилом, сульфоновой или карбоксильной группой; C₁-C₄-гуанидиноалкилом; C₁-C₃-имидазолилалкилом; алкилтиоалкилом, в котором алкилы являются C₁-C₃; аралкилтиоалкилом, в котором арильная часть возможно является гетероциклом и алкильные части являются C₁-C₃, арил возможно замещен галоидом, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом, гидроксилом; бензилоксиалкилом, в котором алкил является C₁-C₃ и фенил возможно замещен галоидом, гидроксилом, C₁-C₃-алкокси, C₁-C₃-алкилом, трифторметилом, нитрилом, нитро;

R_III является нафтильной группой; хинолиновой группой; изохинолиновой группой; индолильной группой, незамещенной, замещенной по углероду или замещенной по азоту C₁-C₄-алкилкарбонильной группой, группой -(CH₂)_p-COR₅, p = 0-4, целое число и R₅ является OR"₅ или NR"₅R""₅ с одинаковыми или нет R"₅ и R""₅, которые являются водородом или C₁-C₄-алкилом, или R"₅ и R""₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин, C₁-C₄-оксиалкилом, C₂-C₆-алкоксиалкилом, C₂-C₄-цианоалкилом, или цепью -(CH₂)_q-, q = 2, 3, 4, в которой один из углеродов замещает фенильное ядро индольной группы, чтобы образовать цикл;

Ar - является 2-метокси-3-пиридинильной, 4-метокси-5-пиримидильной или 2-метоксифенильной группой, содержащей по крайней мере два других заместителя, выбранных среди C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, атома галоида и трифторметила; или Ar является нафтильной группой;

или же R_I и R_II образуют вместе группу



в которой g = 0, 1 или 2, Z является C₁-C₄-алкилом, C₁-C₃-алкокси или галоидом;

или возможно к одной из его солей.

Предпочтительными являются соединения формулы Ia



в которой R_II и R_III имеют значения, определенные выше для /I/;

R_Ia является C₅-C₈-алкилом, аралкилом -Alk-Ar₁, где Alk является алкиленом с 1-4 атомами углерода и Ar₁ является фенильной или гетероциклической группой, возможно замещенной галоидом, C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкокси, трифторметилом, гидроксилом, циклоалкилалкилом, в котором алкил является C₁-C₄ и циклоалкил является C₃-C₁₀; циклоалкилом C₃-C₁₀, возможно замещенным C₁-C₃-алкилом, гидроксилом или C₁-C₃-алкилом, указанный алкил может замещать два раза один и тот же атом углерода; алкоксиалкилом, в котором алкокси является C₁-C₄ и алкил является C₂-C₅; или группой (AB)N-CO-(CH₂)_r-, где A является C₁-C₃ -алкилом, B является C₁-C₃ алкилом или фенилом, или же A и B образуют с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина, и r = 1, 2, или 3,

или возможно одной из его солей.

Соли присоединения этих соединений являются солями, полученными путем взаимодействия с минеральными или органическими кислотами или основаниями: нетоксичные фармацевтические приемлемые соли являются предпочтительными, но другие соли, используемые для выделения или очистки соединений формулы I, также являются объектом изобретения.

В приведенных ранее определениях и в последующих определениях алкильные радикалы имеют прямую или разветвленную цепь.

Когда Ar₁ и Ar₂ являются гетероциклом, он выбран среди пиридина, пиримидина, пиразина или пиридазина.

Когда R_II является аралкилтиоалкилом, арильная группа выбрана предпочтительно среди фенила, пиридина, пиримидина, пиразина или пиридазина.

В формуле I атомы галоида предпочтительно являются атомами хлора, брома или фтора.

Соединения формулы I, содержащие один или несколько асимметричных центров, находятся в изомерных формах. Рацематы и энантиомеры или стереоизомеры этих соединений также являются частью изобретения.

Когда заместитель R_II является отличным от водорода, предпочтительными являются энантиомеры, у которых углерод, несущий R_II, имеет R-конфигурацию.

Когда R_I и R_II вместе образуют группу



в которой Z и g имеют значения, указанные для I,

предпочтительными являются энантиомеры, у которых углерод, несущий R_II, имеет S-конфигурацию.

Группа соединений, обладающих лучшей активностью агониста рецепторов ССК-A, является такой, в которой R₁ является C₃-C₈-алкилом, еще лучше, когда R₁ является C₄-C₈-алкилом, а предпочтительно когда R₁ является C₅-C₈-алкилом, особенно предпочтительно когда R₁ является C₅-C₇-циклоалкилом.

Соединения формулы I, в которых Ar является нафтильной группой и R_I является R_Ia, таким, как определено выше, образуют другую группу предпочтительных соединений.

Соединения формулы I, в которых Ar является 2-метоксифенильным радикалом, замещенным по крайней мере двумя заместителями, выбранными среди C₁-C₄-алкилом, C₁-C₃-алкокси, атома галоида или трифторметильной группы, являются очень выгодными соединениями.

Соединения общей формулы I, в которой Ar является 2-метокси-фенильным радикалом, замещенным в ароматическом ядре метилом и второй метоксигруппой, являются очень выгодными соединениями.

Соединения формулы I, в которой R_III является 2-индолилом, N-замещенным или нет, являются особенно выгодными соединениями.

Соединения формулы I, в которых R_I является С₅-алкилом или C₆-циклоалкилом, R_II является бензилоксиалкилом или циклоалкилом, R_III является замещенным 2-индолилом и Ar является 2,6-диметокси-4-метилфенилом, являются наиболее предпочтительными.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:

Пример 3: (R)-N-[1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]этил] -1H-индол-2-карбоксамид.

Пример 6: 3-[2-[[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4- метилфенил)-карбамоил]метилкарбамоил]-индол-1-ил]пропионовая кислота.

Пример 8: N-{[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]метилкарбамоил]-индол-2-карбоксамид.

Пример 9: Метил-{2-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]метилкарбамоил]-индол-1H-ил}-ацетат.

Пример 10: {2-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]метилкарбамоил]-индол-1H-ил}-уксусная кислота.

Пример 13: (R)-[2-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]этил} карбамоил]-индол-1H-ил}-уксусная кислота.

Пример 16: (R)-4-{ (2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]}-4-(1H-индол-2-карбонил)амино]масляная кислота.

Пример 19: (R)-N-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]-2-(4-оксифенил)этил}-1H-индол-2-карбоксамид.

Пример 28: (R)-4-[(карбоксиметил-1H-индол-2-карбонил)амино]-4- [[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил]-масляная кислота.

Пример 30: (R)-{2-[{1-{(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил}-2-фенилэтил}карбамоил]индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 31: (R)-[2-[{1-{(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил}-2-(4-оксифенил)этил]карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 32: (R)-[2-[{ 2-(карбоксамидо)-1-{ (2,6-диметокси-4- метилфенил)пентил карбамоил}этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 33: (R)-[2-{ [3-(карбоксамидо)-1-{ (2,6-диметокси-4- метилфенил)пентил карбамоил}пропил}карбамоил}индол-1-ил]- уксусная кислота.

Пример 44: (R)-[1-{ (2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил}-2-(бензилокси)этил]карбамоил}индол-1-ил]-ацетат натрия.

Пример 51: (R)-{ 2-[{1-[[-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил] карбамоил}-2-(циклогексил)этил}-карбамоил]-индол-1-ил}-ацетат натрия.

Пример 81: (R)-{2-[{1-[-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] -2-(бензилтио)этил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 82: (R)-{2-[{1-[-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] -3-(фенил)пропил}карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 85: [2-{ (2,6-хлор-2,4-диметокси-5-метилфенил)пентил карбамоил] метилкарбамоил}индол-1-ил]-уксусная кислота.

Пример 94: [2-{[(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]-метилкарбамоил}индол-1-ил]-ацетат натрия.

Пример 103: [2-{ [(2,5-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]-метилкарбамоил}индол-1-ил]-уксусная кислота.

Пример 109: N-{[(изопентил)2,4,6-триметоксифенил)карбамоил] метил}-1H-индол-2-карбоксамид.

Пример 112: [2-{[(бензил)2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоил]- метилкарбамоил}индол-1-ил]-ацетат натрия.

Пример 118: [2-{[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)-карбамоил] метилкарбамоил}индол-1-ил]-уксусная кислота.

Пример 126: N-{[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил-карбамоил] метил}-2-нафталинкарбоксамид.

Пример 127: N-{[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] метил}-3-хинолинкарбоксамид.

Пример 137: 8-{ [(2,6-диметокси-4-метилфенил)()3-метоксипропил)]- карбамоилметилкарбамоил}-5,6-дигидро-4-пирроло/3,2,1-ij/-2- хинолинкарбоксамид.

Пример 138: Метил-{ 2-[[(1-нафтил)пентилкарбамоил]метилкарбамоил]- индол-1-ил}-ацетат.

Пример 139: {2-[[(1-нафтил)пентилкарбамоил]метилкарбамоил]- индол-1-ил} -уксусная кислота.

Пример 141: (R)-[2-{ 1-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексил карбамоил]этилкарбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 155: (R)-[2-{ [1-{N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексил- карбамоил}-2-(бензилокси)этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 168: (R)-[2-{ [1-{N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексил- карбамоил}-2-(циклогексил)этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 171: (R)-[2-{[1-{N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексилкарбамоил}- 2-(циклогексил)этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.

Пример 172: (R)-[2-[{ 1-[N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)бутилкарбамоил] -2-(бензилокси)этил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота

Пример 192: (R)-{2-{N-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил) пентилкарбамоил] -5- (циннамоиламино)пентил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота.

Соединения согласно изобретению получают по реакционной схеме I (см. в конце описания).

Соединения общей формулы I получают путем обработки амина общей формулы II



в которой Ar и R_I имеют указанные ранее значения, N-защищенной аминокислотой формулы III



в которой R_II имеет значения, указанные для /I/, в которой в некоторых случаях реактивные формулы R_II защищены,

для получения соединения формулы IV



в которой R_I, Ar и R_II имеют указанные значения,

чтобы получить соединение /I/ согласно изобретению или одну из его солей.

Исходные соединения формул II или являются коммерчески доступными или получены по известным методикам, например:

для 2,6-диметокси-4-метиланилина по модификации способа, описанного Mori S. et al., Tet. Lett., 1984, 25, 429;

для 2,4-диметокси-5-метиланилина согласно Sargent M.G., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1982, 1095;

для 2,4,6-триметоксианилина согласно EP-A-088849;

для 2,5-диметокси-4-метиланилина согласно Shai kh Y.A., J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 1049;

для 2,6-диметокси-4-трифторметиланилина в соответствии с приспособлением способа, описанного Mori S. et al., Tet. Lett., 1984, 25, 429, исходя из 1,5-диметокси-3-трифторметилбензола, полученного согласно Koberston A. et al., J. Chem. Soc., 1951, 2013;

для 4-хлор-2,6-диметоксианилина согласно Hodgson H. et al., J. Chem. Soc., 1934, 1433;

для 1-амино-2,6-диметокси-4-метилпиримидина, согласно Urban K. et al., Helv, Chim. Acta, 1958, 41, 1806;

для соединения формулы



согласно EP-0572235.

Когда R_I является отличным от циклоалкила, анилины формулы II или соединения формулы IV, в которых Ar является таким, как определено для I, могут быть получены в соответствии с известными методиками согласно схеме 2

Схема 2



или ацилированием соединения формулы VI

Ar ---- NH₂,

в которой Ar является таким, как определено для /I/, галоидангидридом кислоты формулы R"-CO-X, в которой X является атомом хлора или брома, а R" является таким, что R"-CH₂ - является R_I, таким как определено для (I), или одним из ее активированных сложных эфиров в присутствии органического основания, такого, как триэтиламин, N-этилморфолин, в органических растворителях, таких как диэтиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, диметилформамид или тетрагидрофуран, чтобы получить соединение формулы VII



в которой R" и Ar являются такими, как определено выше,

с его последующим восстановлением щелочным гидридом, таким, как гидрид лития и алюминия, в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый или диизопропиловый эфир, или тетрагидрофуран, чтобы получить соединение формулы II,

или сочетанием соединения VI с N-замещенной аминокислотой, предварительно активированной, формулы III, чтобы получить соединение формулы VIII



в которой R_II и Ar являются такими, как определено для /I/,

которое затем N-алкилируют после генерации аниона сильным основанием, чтобы получить соединение формулы IV



в которой R_I, R_II и Ar являются такими, как определены для /I/.

Это соединение затем обрабатывают в безводной кислой среде, чтобы получить соединение в виде соли формулы V



которое затем ацилируют кислотой формулы R_III-COOH, предварительно активированной, чтобы получить соединение /I/ согласно изобретению или одну их его возможных солей.

Когда R_I является циклоалкилом, анилины формулы II являются оригинальными и могут быть получены независимо по одной из схем 3, 4 или 5:



Конденсацию анилина (A), в котором Ar является таким, как определено для /I/, с циклоалканоном приводит к основанию Шиффа /B/, которое затем восстанавливают в обычных условиях, например при действии боргидрида натрия в этаноле или при действии муравьиной кислоты при кипячении с обратным холодильником.

Схема 4



Этот синтез является приспособлением способа, описанного J.T. Pinkey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1990, 715, для получения соединений (D) и (E) и способа, описанного D.H.R. Barton et al., Tet. Lett., 1987, 28/27/, 3111.

Схема 5



Использованные аминокислоты активированы сочетающими агентами, обычно используемыми в химии пептидов, например в случае рацемических или лишенных центра асимметрии аминокислот: BOP/NEt₃, BOP-CI/NEt₃, DCC/HOBT/NEt₃, смешанный ангидрид с CICOOiBu, в присутствии триэтиламина, а в случае энантиометров R и S аминокислот в присутствии BOP/N-этилморфолина или Boc₂O/пиридина.

Анионы соединений (VIII) генерируют сильными основаниями, такими как, например, гидрид натрия или трет. бутоксид калия, в апротонном безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Соединения (V) получают из ацетанилидов (IV) в безводной кислой среде, такой как трифторукусная кислота в дихлорметане или газообразный хлористый водород в растворе в этилацетате, например.

Соединения (V) затем выделяют, например, в виде соляно-кислой соли или трифторацетата.

Соединения (I) получают методами классического пептидного сочетания соединений (V) и кислот R_IIICOOH, предварительно активированных в виде галоилангидрида кислоты, в виде смешанного ангидрида, например, с CICOOiBU, в виде активированного сложного эфира с BOP/NEt₃, BOP-N-этилморфолин, BOP/CI/NEt₃, DCC/HOBT/NEt₃, Boc₂O/пиридин, в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам в этой области.

Возможные соли соединений формулы I с органическими или минеральными кислотами или основаниями получают обычным образом при введении кислоты или основания в раствор соединения формулы I.

Соль выделяют в зависимости от ее характеристик растворимости, после упаривания растворителя или добавления нерастворителя.

Новые производные глицинамида общей формулы I обладают мощной активностью агониста рецепторов ССК-A.

Соединения согласно изобретению исследовались для характеристики:

их потенциальность на замещение (¹²⁵I)-ССК из их мест связывания, имеющихся на панкреатических мембранах крыс (рецептор ССК-A) или из клеток ЗТЗ, выражающих рекомбинантный человеческий рецептор ССК-A;

их селективность по отношению к рецептору ССК-B, имеющемуся на мембранах коры морских свинок, соединения являются селективными или неселективными лигандами к рецепторам ССК-A;

их агонистическую способность к рецепторам ССК-A по их способности вызывать секрецию амилазы in vitro в пакреатических клетках крыс, или вызывать in vivo опорожнение желчного пузыря у мышей, или постоянно блокировать in vivo опорожнение желудка у мышей;

их влияние на потребление пищи у крыс.

Соединения формулы V, в которой R_I, Ar и R_II являются такими, как определено выше для (I), являются новыми и составляют один из объектов изобретения.

В соответствии с другим из его аспектов объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие указанные выше соединения формулы I.

В более общем виде соединения формулы I являются объектом исследования in vitro по отношению к рецепторам ССК.

Исследование агонистического эффекта соединений на секрецию амилазы проводят следующим образом. Панкреатические гроздья получают при ферментном переваривании /коллагеназа/ поджелудочной железы крысы, подвергнутой голодовке в течение 18 часов. Аликвоты (485 мкл) инкубируют при 37^oC в течение 30 минут в присутствии возрастающих концентраций агониста согласно Jensen et al. , J. Biol, Chem., 1982, 257 /10/, 5554. Инкубацию прекращают путем центрифугирования в течение 15 секунд. Надосадочный слой сохраняют в ледяной бане для измерений количества амилазы по методике Ceska et al., Clin Chim. Acta., 1969, 26, 437 /реагент Фадебас: коммерческий амилазный тест Фармациа Диагности/. Испытуемые соединения растворены в диметилсульфоксиде, затем в инкубационном буфере.

Соединения формулы I ведут себя как агонисты рецепторов ССК-A при ЭК₅₀ (эффективная концентрация, вызывающая 50% секреции амилазы по сравнению с максимальным эффектом, полученным в присутствии ССК) порядка 10^-7 - 10^-9 М.

Изучение агонистического действия соединений на сокращение желчного пузыря проводят следующим образом. Самки белых мышей Swiss CD1 (20-25 г) подвергают твердой голодовке в течение 24 часов. В день эксперимента продукты (суспензию в 1%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы или 0,6%-ном растворе метилцеллюлозы) или соответствующий носитель вводят оральным путем. Мышей умерщвляют шейным расчленением через час после введения продуктов и изымают желчные пузыри и взвешивают их. Результаты выражают в мг/кг массы тела (Europ. J. Pharm acol., 1993, 232, 13-19).

Соединения формулы I полностью сокращают желчный пузырь, как и сам ССК, и, следовательно, ведут себя как агонисты рецепторов ССК-A. Некоторые среди них имеют ЭД₅₀ (эффективную дозу, вызывающую 50% снижение массы пузырей, наблюдаемое с ССК) ниже 3 мг/кг при оральном введении.

Изучение агонистического действия соединения на опорожнение желудка проводят следующим образом. Самок белых мышей Swiss CD1 (20-25 г) подвергают твердой голодовке в течение 18 часов. В день эксперимента продукты (в виде суспензии в 1%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы или 0,6%-ном метилцеллюлозы) или соответствующий носитель вводят интраперитонеальным путем за 30 минут до ведения еды с углем (0,3 мл на мышь суспензии в воде 10% угольного порошка, 5% гуммиарабика и 1% карбоксиметилцеллюлозы). Мышей умерщвляют 5 минут спустя путем шейного расчленения и определяют опорожнение желудка как наличие угля в кишечнике по другую сторону сфинктера привратника (Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19).

Соединения формулы I полностью блокируют опорожнение желудка, как и сам ССК, и, следовательно, проявляют себя как агонисты рецепторов ССК. Некоторые из них имеют ЭД₅₀ (эффективные дозы, вызывающие 50% эффекта ССК) ниже 1 мг/кг при интраперитональном пути.

Изучение агонистического действия ССК соединений на потребление пищи осуществляют следующим образом. Самцов крыс (200 - 240 г) Sprague Dawley (Charles River, Франция) изолируют за 10 дней до эксперимента и подвергают каждый день последовательно 18 часам голодовки и 6 часам питания: пища доступна с 10 до 16 часов, вода доступна по желанию (ad libitum). В день эксперимента продукты (в виде суспензии в 0,6%-ном растворе метилцеллюлозы) или соответствующий носитель вводят интраперитональным путем.

Через 30 минут после обработки (в 10 часов) в клетку вносят известное количество корма: измеряют потребление пищи через 1 час и 3 часа.

Соединения формулы I снижают прием пищи и, следовательно, проявляют себя как агонисты рецепторов ССК-A (Gibbs J. et al., J. Comp. Physiol. Psychol., 1973, 84, 488-495).

Некоторые из них являются активными в дозе 3 мг/кг при оральном пути введения, доза, при которой они снижают потребление пищи на 30-40% по отношению к контрольному животному.

Следовательно, соединения формулы I используются в качестве агонистов рецепторов ССК-A для приготовления лекарственных средств, предназначенных для борьбы с болезнями, для лечения которых необходима стимуляция путем агонизма полностью или частично рецепторов холецистокинина, более конкретно, для производства лекарственных средств, предназначенных для лечения некоторых расстройств пищевого поведения, ожирения, диабета, расстройств эмоционального, сексуального и мнезического поведения, психозов, например шизофрении, болезни Паркинсона, поздней дискенизии и различных расстройств желудочно-кишечной сферы.

Соединения формулы I являются малотоксичными: их токсичность совместима с их использованием в качестве лекарственного средства для лечения приведенных выше расстройств и заболеваний.

Соединения формулы I могут быть сформулированы в фармацевтические композиции для введения млекопитающим, включая человека, для лечения указанных выше заболеваний.

Соединения приведенной выше формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы при ежедневных дозах от 0,01 до 100 мг на кг массы тела млекопитающего, подлежащего лечению, предпочтительно при ежедневных дозах 0,1 - 50 мг/кг.

Для людей доза может варьироваться предпочтительно от 0,5 до 4000 мг в день, более конкретно 2,5-1000 мг в зависимости от возраста субъекта, подлежащего лечению, или от типа обработки: профилактика или лечение.

В фармацевтических композициях согласно изобретению активное начало обычно сформулировано в единичные дозы, содержащие от 0,5 до 1000 мг, преимущественно 1-500 мг, предпочтительно 2-200 мг указанного активного начала на единицу дозы.

Следовательно, объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного начала одно из вышеуказанных соединений. Эти композиции выполняют таким образом, чтобы их можно было ввести через пищеварительный тракт или парентерально.

В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, местного или ректального введения активный ингридент может быть введен в единичных формах дозы в смеси с классическими фармацевтическими носителями животным или людям. Подходящие единичные формы дозы представляют собой формы для орального введения, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для орального введения, сублингвальные и буккальные формы дозы, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или интраокулярного введения и формы для ректального введения.

Когда готовят твердую композицию в виде таблеток, смешивают основной активный ингредиент с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик и т.п. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами или же еще их можно обработать таким образом, чтобы они обладали замедленной или пролонгированной активностью и чтобы они высвобождали заранее определенное количество активного начала.

Капсулированный препарат получают при смешивании активного ингредиента с разбавителем и выливании полученной смеси в мягкие или твердые капсулы.

Препарат в виде сиропа или элексира может содержать активный ингредиент вместе с подслащивателем, предпочтительно некалорийным, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептика, а также агентом, придающим вкус, и подходящим красителем.

Диспергирующиеся в воде порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими или смачивающими агентами или суспендирующими агентами, например поливинилпирролидином, а также с подслащивателями или корректорами вкуса.

Для ректального введения прибегают к суппозиториям, которые готовят со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например маслом какао или полиэтиленгликолями.

Для парентерального, интраназального или интраокулярного введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармацевтически приемлемые диспергирующие и/или смачивающие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Активное начало может быть сформулировано также в виде микрокапсул, возможно с одним или несколькими носителями или вспомогательными веществами.

Активное начало также может находиться в виде комплекса с циклодекстрином, например ,, или -циклодекстрином, 2-оксипропил--циклодекстрином или метил--циклодекстрином.

Ниже приводятся примеры осуществления изобретения, а также получения некоторых промежуточных соединений формулы II, IV, V, VII и VIII. Указанные точки плавления были определены в капиллярах.

Приготовление I: Соединение 1 - промежуточный продукт формулы II





Стадия 1.

Растворяют 4,2 г (2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 50 мл толуола, потом прибавляют 2,45 г циклогексанона и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 18 часов. Образующуюся воду удаляют по мере образования в реакционной смеси с помощью прибора Дина-Старка. Выпаривают толуол и полученный маслянистый остаток N-циклогексилиден-(2,6-диметокси-4-метил)-анилина используют без дополнительной очистки на следующей стадии.

Стадия 2.

а) Восстановление алкилидена муравьиной кислотой:

Растворяют полученный ранее алкилиден в 50 мл толуола и прибавляют 1,15 г муравьиной кислоты по каплям в инертной атмосфере. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в 100 мл 2Н водного раствора гидроксида натрия, потом экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Оставшееся масло очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан-метанол 98/2 (по объему), получают масло. Выход 80%. Масло превращают в хлоргидрат при добавлении 5Н раствора газообразного хлористого водорода в диэтиловом эфире, получают белые кристаллы с т.пл. = 199^oC /хлоргидрат/.

б) Восстановление алкилидена NaBH₄.

Растворяют алкилиден, полученный на стадии 1, в 50 мл этанола и прибавляют малыми порциями в инертной атмосфере 0,95 г боргидрида натрия и оставляют реакционную смесь на 2 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 20 мл ацетона и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (по объему). Превращают полученное масло в хлоргидрат N-циклогексил-/2,6-диметокси-4-метил/-анилин, белые кристаллы, Т.пл. = 199^oC /хлоргидрат/, выход 85%.

Соединение 2 - промежуточный продукт формулы II





Стадия 1.

К раствору 73 г 3,5-диметокситолуола в 450 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям при комнатной температуре 300 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов в инертной атмосфере, потом охлаждают реакционную смесь до -60^oC и прибавляют по каплям в течение 60 минут 99,7 г метилбората. Реакционную смесь оставляют на 3 часа при -60^oC и дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре, потом прибавляют к реакционной смеси 6Н соляную кислоту (pH = 1) и дают отстояться. Извлекают органическую фазу. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают желтое масло, которое кристаллизуется при охлаждении до 0^oC. После сушки извлекают белые кристаллы (2,6-диметокси-4-метилфенил)-борной кислоты, т.пл. 108^oC, выход 80%.

Суспендируют в 150 мл безводного хлороформа 45,4 г тетраацетата свинца и 3,2 г ацетата ртути и нагревают смесь при 40^oC в атмосфере аргона. Прибавляют по каплям к реакционной смеси при 40^oC раствор 20 г (2,6-диметокси-4-метил) фенилборной кислоты /полученной выше/ в 100 мл хлороформа. Оставляют на 75 минут при 40^oC, потом дают остыть до комнатной температуры при хорошем перемешивании. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре, потом реакционную смесь разбавляют 800 мл дихлорметана. Раствор фильтруют на слое целита, потом выпаривают досуха растворитель, чтобы получить желтые кристаллы (2,6-диметокси-4-метил)фенилсвинецтриацетата, т.пл. = 172^oC, выход 90%.

Стадия 2.

Растворяют 10,56 г циклооктиламина в 500 мл безводного дихлорметана и прибавляют 1,5 г ацетата двухвалентной меди. К реакционной смеси прибавляют в инертной атмосфере по каплям раствор 44,2 г (2,6-диметокси-4-метил)фенилсвинецтриацетата, полученного выше, в 250 мл безводного дихлорметана. Оставляют при комнатной температуре на 18 часов, потом фильтруют гетерогенную реакционную смесь на слое целита и концентрируют фильтрат до 450 мл. Органическую фазу промывают 3 раза водой. Экстрагируют органическую фазу 3 300 мл 1H соляной кислоты. Кислую водную фазу подщелачивают 2H водным раствором гидроксида натрия (pH = 11). Щелочную водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания получают масло, которое очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан-метанол 99/1 (по объему), чтобы получить N-циклооктил-(2,6-диметилокси-4-метил)-анилин в виде масла. Выход 52%.

Соединение 3 - промежуточный продукт формулы II





Растворяют 2,1 г (2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 10 мл толуола, потом к этому раствору прибавляют 0,5 мл муравьиной кислоты и нагревают смесь при легком кипении с обратным холодильником в инертной атмосфере и прибавляют при этой температуре 0,93 г 2-адамантанона, растворенного в 10 мл толуола, по каплям. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов, потом выпаривают досуха и остаток обрабатывают 30 мл 2Н соляной кислоты. Отфильтровывают нерастворимые белые кристаллы и отбрасывают. Кислый фильтрат экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, потом водой, потом сушат органические фазы над безводным сульфатом натрия. Выпаривание дает бесцветный остаток, который очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: толуол/этилацетат 7/3 (по объему), получают N-(2-адамантил)(2,6-диметокси-4-метил)-анилин, т.пл. = 100^oC, выход 52%.

Соединение 4 - промежуточный продукт формулы II



R_I= CH₃

Стадия 1.

Растворяют 3,4 г (2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 40 мл толуола. К раствору прибавляют 1,03 г муравьиной кислоты и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 24 часов. Выпаривают досуха и обрабатывают остаток 40 мл 2Н соляной кислоты, потом 30 минут перемешивают при комнатной температуре и отфильтровывают осадок, который сушат. Получают 3,6 г белых кристаллов N-формил-(2,6-диметокси-4-метил)-анилина, т.пл. = 132^oC. Выход 90%.

Стадия 2.

Суспендируют 6 г N-формил-(2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 100 мл тетрагидрофурана, потом прибавляют по каплям в инертной атмосфере 33 мл 1М раствора литийалюминий гидрида в тетрагидрофуране. Реакционная смесь остановится гомогенной. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 2 часа, потом после охлаждения до 0^oC прибавляют к реакционной смеси по каплям последовательно 1 мл воды, затем 1 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия, затем 3 мл воды. Разбавляют все 100 мл этилацетата и отфильтровывают осадок. Фильтрат выпаривают досуха, получают маслянистый остаток, который очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: толуол/этилацетат 8/2 /по объему/, получают N-метил-(2,6-диметокси-4-метил)-анилин в виде масла, выход 85%.

Приготовление II. Соединение 5 - промежуточный продукт формулы VII



-COR" = -COCH₂CH(CH₃)₂

Растворяют 8,2 (2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 100 мл диэтилового эфира при 0^oC в инертной атмосфере, прибавляют 5,96 г триэтиламина к реакционной смеси, потом по каплям прибавляют 5,51 г изовалерилхлорида, поддерживая температуру 0^oC. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, потом выливают в 250 мл воды. Водную фазу экстрагируют этилацетатом после декантации эфирной фазы. Объединяют органические фазы и промывают их водой, потом сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученные белые кристаллы N-(2,6-диметокси-4-метил)-фенилизовалерамида промывают диизопропиловым эфиром, т.пл. = 139^oC, выход 92%.

Аналогично получают промежуточные соединения 6-25, описанные в таблице A.

Приготовление III. Соединение 26 - промежуточный продукт формулы II



R_I = -(CH₂)₂CH(CH₃)₂

Растворяют 8,5 г анилида (соединения 5), полученного ранее, в 160 мл сухого тетрагидрофурана, который охлаждают до 0^oC. Прибавляют по каплям 34 мл 1М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, потом дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Дают остыть до комнатной температуры, затем охлаждают до 0^oC.

При 0^oC к реакционной смеси прибавляют последовательно 2,5 мл ледяной воды, 7 мл 6Н водного раствора гидроксида натрия, потом 2,5 мл воды; отделяют нерастворимые продукты фильтрованием и промывают на фильтре Бюхнера этилацетатом. Фильтрат промывают соленой водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Собирают желтое масло, которое очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/диэтиловый эфир 98/2 /по объему/, получают N-изопентил-(2,6-диметокси-4-метил)-анилин в виде масла. Выход 89%.

Аналогично по методике приготовлений I и III получают промежуточные продукты 27-45, описанные в таблице B.

Приготовление IV. Соединение 46 - промежуточный продукт формулы IV



R_I = -(CH₂)₂CH(CH₃)₂

Синтез с нехиральной аминокислотой.

Растворяют 5,5 г анилина (соединение 26), полученного ранее, в 60 мл диметилформамида. Последовательно прибавляют к реакционной смеси 10,8 г ВОР, 4,26 г N-Boc-глицина, потом по каплям прибавляют 4,69 г триэтиламина и оставляют реакционную смесь в инертной атмосфере при комнатной температуре на 20 часов. Реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органическую фазу промывают и сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают белые кристаллы, которые очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/диэтиловый эфир 95/5 /по объему/, получают белые кристаллы N-трет. бутилоксикарбонил-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)- изопентилкарбамоил] метиламина, т.пл. = 132^oC, выход 91%.

Приготовление V. Соединение 47 - промежуточный продукт формулы VIII



R_II = H

Синтез с нехиральной аминокислотой.

К 100 мл диметилформамида прибавляют последовательно 6,6 г N-Boc-глицина, 15,6 г ВОР, потом при 0^oC прибавляют по каплям 14 мл триэтиламина. Оставляют смесь на 20 минут при 0^oC и прибавляют затем порциями 6,7 г хлоргидрата (2,6-диметокси-4-метил)-анилина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 15 часов. К реакционной смеси прибавляют 400 мл этилацетата и последовательно промывают органическую фазу 3 200 мл воды, 1Н водным раствором гидроксида натрия, потом водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают полукристаллический осадок, который отверждают в диизопропиловом эфире, получают N-трет-бутилоксикарбонил-[(2,6-диметокси-4-метил-фенил) (карбамоилметиламин] в виде белых кристаллов, т.пл. = 146^oC, выход 96%.

Приготовление VI. Соединение 48 - промежуточный продукт формулы IV



R_I = -(CH₂)₄-CH₃, энантиомер R

R_II = -CH₂CO₂CH₂C₆H₅

Синтез с хиральной аминокислотой.

Растворяют 3,2 г N-пентил-(2,6-диметокси-4-метил)-анилина (соединения 27) (II) в 50 мл диметилформамида и последовательно прибавляют при 0^oC 5 г O-бензилового эфира N-Boc-аспарагиновой кислоты, 7,2 г ВОР, потом по каплям 1,6 г N-этилморфолина и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 19 часов. Затем прибавляют 200 мл этилацетата и органическую фазу последовательно промывают 2 200 мл воды, 100 мл 0,1 H водного раствора гидроксида натрия, 100 мл 0,1 H водного раствора соляной кислоты и два раза 200 мл воды.

Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Оранжевое масло, полученное при этом, очищают фильтрацией на слое оксида кремния, элюент: дихлорметан, чтобы получить бензил-3-(N-трет.бутоксикарбонил)амино-3-{ [(2,6- диметокси-4-метилфенил)-пентил] карбамоил} пропионат в виде масла, выход 98%.

Приготовление VII. Соединение 49 - промежуточный продукт формулы IV



R_I = CH₂C₆H₅

R_II = H

Растворяют 3,99 г N-трет-бутилоксикарбонил-[(2,6-диметокси-4- метилфенил)карбамоилметиламина] (соединение 47) в 50 мл диметилформамида и прибавляют порциями 0,5 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в масле при 0^oC. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут, потом прибавляют по каплям к реакционной смеси 2,16 г бензилбромида в растворе в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь оставляют на 2 часа при комнатной температуре, потом прибавляют 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают полукристаллический остаток, который отверждают в диизопропиловом эфире, получают N-трет.бутилоксикарбонил[бензил(2,6-диметокси-4-метил-фенил) карбамоилметиламин] в виде белых кристаллов, т.пл. = 163^oC, выход 85%.

Аналогично по методикам приготовлений IV, VI и VII, получают промежуточные соединения 50-99, описанные в таблице C.

Приготовление VIII. Соединение 100 - промежуточный продукт формулы V



R_I = -(CH₂)₂CH(CH₃)₂

R_II = H

Растворяют 7,8 г N-Boc-защищенного анилида (IV) (соединение 46), полученного ранее по приготовлению IV, в 80 мл этилацетата и охлаждают до 0^oC. К реакционной смеси прибавляют 50 мл насыщенного этилацетатного раствора хлористого водорода, потом дают нагреться в течение 2 часов до комнатной температуры. Этилацетат выпаривают досуха и обрабатывают полукристаллический остаток диэтиловым эфиром. Полученные белые кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получают белые кристаллы хлоргидрата [(2,6-диметокси-4-метилфенил)изопентил]-карбамоилметиламина, т.пл. = 214^oC, выход 96%.

Работают по методике приготовления VIII, получают промежуточные соединения 101-151, описанные в таблице Д.

Пример 1.

R_I = -(CH₂)₂CH(CH₃)₂

R_II = H



Растворяют 0,8 г хлоргидрата [(2,6-диметокси-4-метилфенил)изопентил] карбамоилметиламина (соединение 100) в 10 мл диметилформамида и при комнатной температуре прибавляют последовательно к реакционной смеси 0,58 г 1-(метоксикарбонилметил)-2-индолкарбоновой кислоты, 1,12 г ВОР, потом по каплям 0,74 г триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 20 часов, потом выливают в холодную воду и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, потом сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают масло, которое очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (по объему), получают белые кристаллы метил-{2-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)изопентилкарбамоил] метилкарбамоил]-1-индолил} ацетата, т.пл. = 141^oC, выход 91%.

Пример 2.

R_I = -(CH₂)₂CH(CH₃)₂

R_II=H



Суспендируют 0,6 г сложного эфира, полученного в примере 1, в 20 мл метанола и прибавляют к реакционной смеси 1,8 мл 1H водного раствора гидроксида натрия. Прибавляют 6 мл диметилформамида, чтобы гомогенизировать реакционную смесь, потом оставляют реакционную смесь на 2 часа при комнатной температуре. Выпаривают метанол и остаток выливают в холодную воду. Водную фазу подкисляют 1H водным раствором соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя приводит к белым кристаллам {2-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)изопентил карбамоил]метилкарбамоил]-1-индолил} -уксусной кислоты, которые промывают диизопропиловым эфиром, т.пл. = 208^oC, выход 96%.

Пример 3.

R_I = -(CH₂)₄CH₃

R_II = -CH₃



Суспендируют 0,6 г хлоргидрата (R)-1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] этиламина /соединение 109/ в 10 мл диметилформамида. При 0^oC прибавляют 0,286 г 1H-индол-2-карбоновой кислоты, 0,808 г ВОР и по каплям 0,6 г N-этилморфолина и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 18 часов. Реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органические экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя приводит к коричневому кристаллическому остатку, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/этанол 99/1 (по объему), получают (R)-N-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]этил}-1H- индол-2-карбоксамид в виде белых кристаллов, т. пл. = 193^oC, выход 84%. ()²⁰_D/= -78^o (c = 1, CH₂Cl₂).

Пример 4.

R_II = H



Растворяют 1,5 г хлоргидрата [(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)]карбамоилметиламина /соединение 113/ в 10 мл диметилформамида, потом последовательно прибавляют 0,918 г 1-/2-цианоэтил/-2-индолилкарбоновой кислоты, 1,95 г ВОР, потом по каплям 1,28 г триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 3 часа, потом выливают в холодную воду и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (по объему), получают 3-{ 2-[[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоил метилкарбамоил]-1-индолил}пропионитрил в виде густого мусса, выход 91%.

Пример 5.

R_II = H



Насыщают при 0^oC (в течение 30 минут) 40 мл метанола газообразным хлористым водородом. Туда по каплям вводят 1,9 г нитрила, полученного в примере 4, предварительно растворенного в 10 мл метанола и охлажденного до -10^oC, реакционную смесь оставляют при -5^oC на 18 часов. Дегазируют, потом досуха выпаривают метанол. Остаток обрабатывают смесью воды и метанола и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 3 часа. Выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (по объему), получают белые кристаллы метил-3-{2-[[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)-карбамоил] метилкарбамоил]-1-индолил}-пропионата, т.пл. = 68^oC, выход 92%.

Пример 6.

R_II = H



Растворяют 1,2 г сложного эфира, полученного ранее согласно примеру 5, в 15 мл метанола и прибавляют 3,4 мл 1H раствора гидроксида лития. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 часов, потом выпаривают метанол и обрабатывают остаток водой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Бесцветное масло кристаллизуют из пентана, получают белые кристаллы 3-{ 2-[[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоил] метилкарбамоил]-1-индолил}-пропионовой кислоты, т.пл. = 110^oC, выход 98%.

Пример 7.

R_II = H



Растворяют 0,6 г кислоты, полученной по примеру 6, в 10 мл диметилформамида, потом прибавляют к реакционной смеси 0,173 г 2-адамантанамина, 0,505 г ВОР, потом по каплям 0,227 г триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 часов, потом выливают в воду и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол, 99/1 (по объему).

Получают белые кристаллы N-(2-адамантил)-3-[2-{ [(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил) карбамоил]метилкарбамоил}-1-индолил]-пропионамида, т.пл. = 96^oC, выход 88%.

Работают по методике примеров 1-7 и используют соответствующие исходные продукты, получают соединения примеров 8-184, описанных в таблицах 1-7.

Пример 185. Метил-[2-{[бутил-(2,6-диметокси-4-метилфенил) карбамоил]метилкарбамоил}-1-индолил]-ацетат



R_I = CH₃-(CH₂)₃-

R_II = H;



Получают этот продукт по способу, описанному в примере 1, из бутил-(2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоилметиламина и 1-(метоксикарбонилметил)-2-индолкарбоновой кислоты, т.пл. = 139^oC, выход 90%.

Пример 186.

R_I = CH₃-(CH₂)₃-

R_II = H



Работают по методике примера 2, исходя из метил-{2-[бутил-2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоилметилкарбамоил] -1-индолил]-ацетата (пример 185), получают 2-{ [бутил-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-карбамоил]метилкарбамоил]- 1-индоил}-уксусную кислоту, т.пл. = 211^oC, выход 92%.

Пример 187.

R_II = H;



Работают по методике примера 3, получают N-{ [((метилфенилкарбамоил)метил] -(2,6-диметокси-4-метилфенил) карбамоил]метил} -1H-индол-2-карбоксамид, т.пл. = 116^oC, выход 90%.

Пример 188.

R_I = -(CH₂)₃CH₃;

R_II = H;



Работают по методике примера 3, получают N-[[бутил-(2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоил] метил] -1H-индол-2- карбоксамид, т.пл. = 210^oC, выход 91%.

Пример 189.

R_I = -(CH₂)₄CH₃;

R_II = -(CH₂)₄NH₂



Растворяют 5,6 г метил-(R)-{ 2- N-{1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил]-пентил] -карбамоил]-5- (бензилоксикарбониламино)пентил}-карбамоил]-индол-1-ил]-ацетата (пример 66) в 170 мл метанола и прибавляют туда 0,56 г 10% Pd/C. Гидрируют под давлением 3 бар и оставляют реакционную смесь при 30^oC, поддерживая это давление в течение 18 часов. После охлаждения фильтруют катализатор на слое целита и выпаривают досуха. Остаточное масло очищают флэш-хроматорафией на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол/уксусная кислота 90/10/0,5 (по объему), получают белые кристаллы метил-(R)-{2-[N-{1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил] -карбамоил] - 5-аминопентил} -карбамоил]-индол-1-ил}-ацетата, т.пл. = 78^oC, ()²_D⁰= -47,6^o (c = 1, CH₃OH), выход 85%.

Пример 190.

R_I = -(CH₂)₄CH₃;

R_II = -(CH₂)₄NH₂



Растворяют 0,7 г соединения, полученного в примере 189, ранее, в 20 мл метанола и прибавляют 0,075 г гидратированного гидроксида лития и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Выпаривают досуха и остаток обрабатывают водой. Водную фазу подкисляют 1Н HCl и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученные кристаллы очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 9/1 (по объему), получают белые кристаллы (R)-{2-[N-{1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)-пентил] -карбамоил]-5- аминопентил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусной кислоты, т.пл. = 173^oC, ()²_D⁰= -173,0^o (C = 0,6, CH₃OH), выход 87%.

Пример 191.

R_I = -(CH₂)₄CH₃

К 30 мл диметилформамида прибавляют последовательно 0,87 г метил-(R)-{ 2-[N-{ 1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)-пентил]-карбамоил]-5- аминопентил}-карбамоил] -индол-1-ил]-ацетата, 0,645 г ВОР, 0,23 г коричной кислоты. После охлаждения до -5^oC прибавляют в инертной атмосфере 0,26 г N-этилморфолина, выдерживают реакционную смесь при 0^oC в течение 2 часов, потом оставляют на 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в большой объем воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаточное масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 97/3 (по объему), получают метил-(R)-{2-[N-{1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил] -карбамоил] -5- (циннамоиламино)пентил}-карбамоил]-индол-1-ил]-ацетат в виде масла.

Пример 192.

R_I = -(CH₂)₄CH₃

Полученный ранее сложный эфир омыляют LiOH, H₂O/CH₃OH, получают белые кристаллы (R)-{ 2-[N-{1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил]-карбамоил]-5- (циннамоиламино)пентил} -карбамоил] индол-1-ил} -уксусной кислоты, т.пл. = 172^oC. ()²_D⁰= -21,2^o (c = 0,8, CH₃OH).