2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли
Классы МПК: | C07D471/06 пери-конденсированные системы C07D221/08 азаантрацены A61K31/435 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома |
Автор(ы): | А.Пол Крапчо (US), Эрнесто Мента (IT), Амброджио Олива (IT), Сильвано Спинелли (IT) |
Патентообладатель(и): | Дзе Юниверсити оф Вермонт (US), Берингер Маннгейм Италиа С.п.А. (IT) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1993-09-08 публикация патента:
27.05.1999 |
Изохинолино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он, изохинолино[5,6,7-cd]-6(2Н)-он или гидроксильное производное из общей формулы I, где R - водород, один из Х и Y-атом углерода, а другой - атом азота; А и В, одинаковые или разные, выбирают из группы, содержащей С1-10алкил или С2-10алкил, замещенный гидроксилом, или их аддитивная соль кислоты. Соединения проявляют противоопухолевую активность. 6 с. и 5 з.п.ф-лы, 4 ил., 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937t.gif)
Формула изобретения
1. Изохинолино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он, изохинолино-[5,6,7-cd]индазол-6(2Н) -он или их гидроксильное производное общей формулы (I)![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-11t.gif)
где R является водородом;
один из X и Y представляет собой атом углерода, а другой - атом азота;
A и B, одинаковые или разные, выбираются из группы, содержащей C1 - С10-алкил или C2 - С10-алкил, замещенный NR2R3, где R2 и R3 независимо - водород, C1 - С10-алкил или C2 - С10-алкил, замещенный гидроксилом,
или их аддитивная соль кислоты. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y является углеродом и X - азотом. 3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Y является азотом и X - углеродом. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R является водородом. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R является водородом и A и B независимо друг от друга выбирают из группы, содержащей -(CH2)p-NH2, где p = 2 или 3; -(CH2)p-NR2R3, где p определен выше и R2 и R3 являются метилами; -(CH2)p-NR2R3, где p определен выше, R2 представляет собой водород и R3 - метил; -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH, где p и q = 2 или 3 независимо друг от друга. 6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что его выбирают из группы, включающей
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] -5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[(3-аминопропил)амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил]-5-[(2-аминоэтил)амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-(метиламино)этил] амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-диметиламино)этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]-5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[(3-аминопропил)амино] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил]-5-[(2-аминоэтил)амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-(метиламино)этил] амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2H)-он,
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил]-5-[[2-(диметиламино)этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он,
5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил]амино]-2-[2-(диметиламино)этил]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
5-[(3-аминопропил)амино]-2-[2-(диметиламино)этил]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
5-[(2-аминоэтил)амино] -2-[2-(диметиламино)этил] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он,
5-[[2-(метиламино)этил] амино]-2-[2-(диметиламино)этил]изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он,
5-[[2-диметиламино)этил]амино]-2-[2-(диметиламино)этил]изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он,
5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] амино] -2-[2-(диметиламино)этил]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2H)-он,
5-[(3-аминопропил)амино] -2-[2-(диметиламино)этил] изохино[5,6,7-cd] индазол-6(2H)-он,
5-[(2-аминоэтил)амино] -2-[2-(диметиламино)этил] изохино[5,6,7-cd] индазол-6(2H)-он,
5-[[2-(метиламино)этил] амино]-2-[2-(диметиламино)этил]изохино[5,6,7-cd] индазол-6(2H)-он,
5-[[2-(диметиламино)этил] амино]-2-[2-(диметиламино)этил]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2H)-он,
2-[2-аминоэтил] -5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-аминоэтил] -5-[(3-аминопропил)амино] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он,
2-[2-аминоэтил]-5-[(2-аминоэтил)амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-аминоэтил] -5-[[2-(метиламино)этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[2-аминоэтил] -5-[[2-(диметиламино)этил] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он,
2-[3-аминопропил] -5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[3-аминопропил] -5-[(3-аминопропил)амино] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он,
2-[3-аминопропил] -5-[[2-амино)этил] амино] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он,
2-[3-аминопропил] -5-[[2-(метиламино)этил] амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[3-аминопропил] -5-[[2-диметиламино)этил] амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] амино] -2-[3-аминопропил] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил]амино]-2-[2-аминоэтил]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[(2-метиламино)этил] -5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[(2-метиламино)этил] -5-[(3-аминопропил)амино] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он,
2-[(2-метиламино)этил] -5-[(2-аминоэтил)амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[(2-метиламино)этил]-5-[[2-(метиламино)этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[(2-метиламино)этил] -5-[[2-(диметиламино)этил]амино]изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он,
2-[(2-метиламино)этил] -5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[(2-метиламино)этил] -5-[(3-аминопропил)амино] изохино[5,6,7-cd] индазол-6(2Н)-он,
2-[(2-метиламино)этил] -5-[(2-аминоэтил)амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[(2-метиламино)этил]-5-[[2-(метиламино)этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-[(2-метиламино)этил] -5-[[2-(диметиламино)этил]амино]изохино[5,6,7-cd] индазол-6(2Н)-он,
2-метил-5-[[2-(диметиламино)этил] амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он,
2-метил-5-[[2-(диметиламино)этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он или их аддитивные соли кислоты. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или эксипиент, отличающаяся тем, что содержит в качестве ингредиента эффективное количество соединения по п.1. 8. Способ лечения лейкемии и твердых опухолей, восприимчивых к антрапиразольной терапии, у млекопитающих путем введения им производного антрапиразола, отличающийся тем, что в качестве производного антрапиразола вводят млекопитающим эффективное количество соединения по п.1. 9. Способ получения изохинолино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он, изохинолино[5,6,7-cd] индазол-6(2Н)-она или их гидроксильного производного в соответствии с п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединений формулы (III)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-12t.gif)
где Z - OTS (п-толуолсульфонилокси группа) или хлор;
W - фтор или хлор, при условии, что Z и W не могут одновременно быть хлором;
с алкилгидразином формулы (IV)
NH2-NH-B",
где B" имеет значения, аналогичные B в формуле (I), или B" является группой, которая может превращаться в B с помощью удаления защитных групп для первичных или вторичных аминов, необязательно присутствующих в B",
с образованием соединения формулы (II)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-13t.gif)
где X, Y, R, Z и B" имеют значения, указанные выше,
которое затем подвергают реакции с соединением формулы (V)
NH2-A",
где A" имеет те же значения, что и A в формуле (I), или A" является группой, которая может превращаться в A при удалении защитной группы для первичных или вторичных аминов, необязательно присутствующих в A",
с образованием соединений формулы (I")
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-14t.gif)
и, когда A" и/или B" отличны от А и/или В, соединения формулы (I") превращают в соединения формулы (I) удалением защитных групп для первичных и/или вторичных аминов, необязательно присутствующих в A". 10. Способ получения 9-фтор или хлор-6-(n-толуол-сульфонилокси)бензо[g] изохинолин-5,10-диона, 6-фтор или хлор-9-(n-толуолсульфонилокси)бензо[g] изохинолин-5,10-диона, и/или их гидроксильных производных общей формулы (III")
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-15t.gif)
где значения X, Y, W и R указаны выше,
отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии:
а) ацилирование по Фриделю-Крафтсу 1,4-дифторбензола ангидридами пиридин-3,4-дикарбоновых кислот формулы (VI)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-16t.gif)
R6 является водород или подходящей защитной группой гидроксифункции, такой как метокси, бензилокси,
в присутствии AlCl3 с получением региоизомерных кето-кислот формул
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-17t.gif)
b) реакцию кето-кислот (VIIa) и (VIIb) с метилатом натрия в метаноле с образованием региоизомерных метоксизамещенных кето-кислот
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-18t.gif)
соединения (VIIIa) и (VIIIb), где R6 является водородом, могут реагировать как таковые на следующей стадии; когда R6 отличен от водорода, соединения (VIIIa) очищают кристаллизацией и оно реагирует как чистый региоизомер;
c) восстанавливают соединение (VIIIa) и (VIIIb) (R6 отличен от водорода) парой Zn/Cu в муравьиной кислоте с образованием соединения формулы (IX)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-19t.gif)
когда R6 является водородом, кислоты (IXa), где X = N, и (IXb), где Y = N, могут разделяться хроматографически с получением чистых выделенных региоизомеров (IXa) и (IXb);
d) осуществляют циклизцию соответствующей кислоты (IX) при нагревании суспензии соединения в полифосфорной кислоте с образованием бензо[g]изохинолина формулы (X)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-20t.gif)
e) окисляют полученное соединение (X) до соответствующего диона (XI)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-21t.gif)
церийаммонийнитратом в смеси ацетонитрила и воды;
f) удаляют метоксигруппу диона (XI) хлористым алюминием в метиленхлориде с образованием соединений (XII), которые соответствуют смеси 9-фтор-6-гидрокси- и 9-хлор-6-гидрокси-5,10-дионов (XIII)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-22t.gif)
вследствие частичного замещения удаляемого фтора при обработке AlCl3;
g) вводят функциональную группу к свободной гидроксигруппе (XII) с помощью обработки толуолсульфонилхлоридом в пиридине с образованием требуемого соединения (III"), где Z = OTS; когда R6 является защитной группой гидроксифункции, она может удаляться по методам, известным по предшествующим работам, с получением таким образом соединения (III), где R означает OH. 11. Способ получения 9-хлор-6-фторбензо(g)изохинолин-5,10-диона или его 4-гидроксипроизводного общей формулы (III"")
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-23t.gif)
где R6 - водород,
отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии:
a) введение лития в 1-хлор-4-фторбензолалкиллитий реагентом, таким как втор-бутиллитий, в ТГФ при -75oC с образованием 1-литий-5-хлор-2-фторбензола формулы (XIV)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-24t.gif)
b) ацилирование 1-литий-5-хлор-2-фторбензола (XIV), полученного in situ в приведенной выше стадии, с ангидридами пиридин-3,4-дикарбоновых кислот формулы (VI)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-25t.gif)
с получением смеси кето-кислот
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-26t.gif)
которые могут разделяться на отдельные чистые соединения перекристаллизацией из растворителя или сублимацией;
c) восстановление чистой кето-кислоты (XVa) парой Zn/Cu или порошком Zn в 75%-ной водной муравьиной кислоте (15 мин при комнатной температуре, затем 2 ч (при 80oC) с образованием соединения формулы (XVI)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-27t.gif)
d) окислительную циклизацию соединения (XVI) дымящейся серной кислотой (20 - 30% SO3, 10 мин, 130oC) с получением 9-хлор-6-фторбензо[g]изохинолин-5,10-дионов формулы (III"")
Приоритет по пунктам:
08.09.92 по пп.1 - 11;
11.08.93 по пп.1 - 11, разновидности радикалов
Описание изобретения к патенту
Изобретение касается азаантрапиразолов, а именно 2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохино[8,7,6-cd] индазол-6-(2Н)-онов и 2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенных изохино[5,6,7-cd]индазол-6-(2Н)-онов. Эти соединения показывают противоопухолевую активность. Сообщается о некоторых 1,4-биc[(aминoaлкил)aминo]aнтpaцeн- 9,10-дионах, проявляющих противоопухолевую активность в клинических опытах. Особый интерес представляют аметантрон, 1,4-бис-{[2-(2- гидроксиэтиламино)этил]амино}антрацен-9,10-дион, и митоксантрон, 5,8-дигидрокси-1,4-бис{[2-(2-гидроксиэтиламино)этил] - амино}антрацен-9,10-дион. [Zee-Cheng et al., J. Med. Chem. 21, 291-294 (1978); Cheng et al., "Progress in Medicinal Chemistry", Ellis G. P. znd West, G. B. , eds.; Elsevier: Amsterdam, 1983, Vol. 20, pp 83 и ссылки, указанные там]. Митоксантрон является онколитическим агентом широкого спектра действия, чья активность подобна активности антрациклинового доксорубицина. Клинические опыты показывают, что митоксантрон обладает особенно перспективной активностью для лечения запущенного рака молочной железы, острой лейкемии и лимфомы [Legha, Drugs of Today, 20, 629 (1984)]. Хотя изучение на животных показывает сниженную кардиотоксичность в сравнении с доксорубицином, для митоксантрона также наблюдают некоторую клиническую кардиотоксичность, главным образом у пациентов, получавших предварительно доксорубицин (R. Stuart Harris et al., Lancet, 219, (1984) и ссылки, указанные там). Аметантрон, по сообщениям, на животных приблизительно в 10 раз менее сильнодействующий и менее кардиотоксичный, чем митоксантрон. Так как замедленная токсичность наблюдается только для митоксантрона после введения двух препаратов внутрибрюшинно не имеющим опухолей половозрелым крысам в равноэффективных антиопухолевых дозах, то предполагается, что наличие в митоксантроне 5,8-дигидроксигрупп причастно к замедленной смерти [Corbett еt al., Cancer Chemother. Pharmacol. 6, 161, (1981)]. Кроме того, и митоксантрон и аметантрон имеют заметную миелодепрессивную токсичность и оба соединения проявляют перекрестную резистентность к клеточным гистотипам, обнаруживающим резистентность против доксорубицина, медиированную повышенной экспрессией гликопротеина P. Такая резистентность, которая называется множественной лекарственной устойчивостью, включает ряд противоопухолевых антибиотиков, среди которых амакрин и производные подофиллотоксина, эта резистентность является одной из основных причин неспособности использования таких антибиотиков для лечения твердых опухолей. При попытке преодолеть вышеуказанные недостатки получены некоторые хромофор-модифицированные антрацендионы. Например, заявка ЕР 103381 описывает 2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные антра[1,9-cd] пиразол-6-(2Н)-оны (антрапиразолы), которые обладают противоопухолевой активностью. Противоопухолевая активность вышеназванных соединений в ряде доклинических моделей сообщается H.D. Hollis Showalter et al. [J. Med. Chem. 30, 121-131, (1987)]. Однако, антрапиразолы не лишены токсичного побочного действия, при тяжелой лейкопении (W.H.O. степень 3 и 4) и нейтропении (W.H.O. степень 4) дозы антрапиразола СI-941 в клинических опытах фазы I и фазы II ограничиваются [I.E. Smith et al. , J. Clin. Oncol. 9, 2141-2147, (1991)]. Кроме того, заметная нефротоксичность наблюдается при обработке крыс СI-941 [D. Campling and M.E. C. Robbins, Nephrotoxicity, Peter H. Dekker Bach. editor, pp 345-352 (1991) New York; смотри Chemical Abstreets 116: 294n, (1992)]. Эти авторы предполагают, что повреждение почек может быть клинической проблемой при лечении антрапиразолом. Поэтому поиск новых активных аналогов все еще очень желателен. Мы обнаружили, что введение одного атома азота в положение 9 или в положение 8 вышеприведенных антра[1,9-cd] пиразол-6-(2H)-онов дает 2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохино[8,7,6 -cd]индазол-6-(2Н)-оны и 2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохино[5,6,7-cd] индазол-6-(2Н)-оны, которые обладают заметной противоопухолевой активностью. Соединения изобретения имеют формулу (I)![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-3t.gif)
где R является водородом или гидрокси;
один из X и Y является атомом углерода, а другой атомом азота, с учетом того, что когда Y - азот,
R является водородом;
A и B являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, включающей С1-С10алкил или [фенилалкил]; С2-С10алкил, обладающий одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR1 и NR2R3; С2-С10алкил, прерываемый одним или двумя атомами кислорода или одной -NR4-группой, и вышеназванный С2-С10алкил необязательно замещен одной или двумя гидрокси (ОН) или NR2R3-группами, где R1 выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, фенил, [фенилалкил], -S(O2)R5, С2-С6алкил, необязательно замещенный NR2R3, R2 и R3 могут быть одинаковыми или различными и их выбирают из группы, содержащей водород, С1-С10алкил, [фенилалкил], фенил, С2-С10алкил, замещенный одной или двумя гидроксигруппами (ОН), или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют этилениминное кольцо или 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит другой гетероатом, такой как сера, кислород или азот, R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С10алкила, С2-C10гидроксиалкила, С2-С10алкила, замещенного NR2R3 [фенилалкила] , фенила, R5 выбирают из группы, состоящей из С1-С10алкила, фенилалкила,
в качестве свободных оснований или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. Настоящее изобретение также касается таутомерных форм, отдельных энантиомеров и диастереомеров соединений формулы (I), так же, как и их смесей. Настоящее изобретение касается также нетоксичных солей соединений формулы (I) с кислотами, пригодными для фармацевтического и ветеринарного использования, таких как соли, полученные при добавлении неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, пирофосфорная кислоты, и/или органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, лимонная, бензойная, молочная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, глутаминовая, аспарагиновая, глюконовая, аскорбиновая кислоты и другие подобные. У соединений (I) термин "фенил" означает фенильное кольцо, которое может необязательно содержать один или два заместителя, таких как С1-С4алкильные группы, CF3, атомы галогена, нитро, амино, ацетиламино, формиламино, диметиламино, диэтиламино, гидрокси, метокси и этоксигруппы. Предпочтительными примерами С1-С10алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, втор-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил. Предпочтительными примерами [фенилалкила] являются бензил и 4-метоксибензил. Если в соединениях формулы (I) А или В являются С2-С10алкилом, прерываемым одним или двумя атомами кислорода или одной -NR4-группой, и необязательно замещенным одной или двумя гидрокси или -NR2R3 группами, то по крайней мере два атома углерода предпочтительно вставляются между вышеназванными атомами кислорода и/или -NR4- и -NR2R3 группами. Когда в соединениях формулы (I) -NR2R3 заместитель является 5- или 6-членным ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом, которое может содержать другой гетероатом, такой как сера, кислород и азот, предпочтительными примерами вышеназванных гетероциклических колец являются 1-имидазолил, 1-пирролил, 1-тетрагидропирролил, 1-пиразолил, 4-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-(4-метил)пиперазинил и 1-(4-бензил)пиперазинил. Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I), где R означает H, X и Y имеют определенные выше значения. Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где R означает H, X и Y имеют определенные выше значения и А и B независимо друг от друга выбираются из группы, содержащей остаток формулы -(CH2)p-NH2, где p = 2 или 3; остаток формулы -(CH2)p-NR2R3, где p определен выше, R2 и R3 представляют собой метил; остаток формулы -(CH2)p-NR2R3, где p имеет определенные ранее значения, R2 - водород и R3 - метил; остаток формулы -(CH2)p-OH, где p имеет определенные выше значения; остаток формулы -(CH2)p-NH-(CH2)q-OH, где p и q = 2 или 3 независимо друг от друга. Конкретные примеры предпочтительных соединений этого изобретения приведены в таблице 1 и имеют следующие химические названия:
(1) 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-[(2-гидроксиэтил) амино] этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(2) 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[(3- аминопропил)амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(3) 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[(2- аминоэтил)амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(4) 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]-5-[[2- (метиламино)этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(5) 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] 5-[[2- (диметиламино)этил]амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(6) 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-[(2- гидроксиэтил)амино] этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(7) 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[(3- aминoпpoпил)амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(8) 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[(2-аминоэтил)амино] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(9) 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]-5-[[2- (метиламино)этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(10) 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]-5-[[2-(диметиламино) этил]амино] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(11) 5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]-2-[2-(диметиламино) этил] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(12) 5-[(3-аминопропил)амино]-2-[2- (диметиламино)этил]изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он;
(13) 5-[(2-аминоэтил)амино] -2-[2-(диметиламино) этил]изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он;
(14) 5-[[2-(метиламино)этил] амино] -2-[2-(диметиламино)этил] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(15) 5-[[2-(диметиламино)этил] амино] -2-[2-(диметиламино) этил]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(16) 5-[[2-[(2-гидpoкcиэтил)амино]этил]амино]-2-[2- (диметиламино)этил] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(17) 5-[(3-аминопропил)амино]-2-[2- диметиламино)этил] изохино[5,6,7-cd] индазол-6(2Н)-он;
(18) 5-[(2-аминоэтил)амино] - [2-(диметиламино)этил]изохино- [5,6,7-cd] индазол-6(2Н)-он;
(19) 5-[[2-(метиламино)этил] амино] -2-[2- (диметиламино)этил] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(20) 5-[[2-(диметиламино)этил] амино] -2-[2- (диметиламино)этил]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(21) 2-[2-аминоэтил] -5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(22) 2-[2-аминоэтил] -5-[(3-аминопропил)амино] изохино[8,7,6- cd]индазол-6(2H)-он;
(23) 2-(2-аминоэтил)-5-[(2-аминоэтил)амино] изохино[8,7,6- cd]индазол-6(2Н)-он;
(24) 2-[2-аминоэтил]-5-[[2-(метиламино)этил]амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(25) 2-[2-аминоэтил] -5-[[2-(диметиламино)этил]амино] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он;
(26) 2-(3-аминопропил)-5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(27) 2-[3-аминопропил] -5-[(3- аминопропил)амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(28) 2-[3-аминопропил] -5-[(2-аминоэтил)амино] изохино[8,7,6- cd]индазол-6(2Н)-он;
(29) 2-[3-аминопропил] -5-[[2- (метиламино)этил]амино]изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он;
(30) 2-[3-аминопропил]-5-[[2-(диметиламино)этил]амино]изохино [8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он;
(31) 5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил]амино]-2-[3-аминопропил] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(32) 5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] амино] -2-[2- аминоэтил]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(33) 2-[(2-метиламино)этил] -5-[[2-[(2- гидроксиэтил)амино]этил]амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(34) 2-[(2-метиламино)этил] -5-[(3-аминопропил)амино]изохино [8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он;
(35) 2-[(2-метиламино)этил]-5-[(2- аминоэтил)амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(36) 2-[(2-метиламино)этил] -5-[[2- (метиламино)этил] амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
(37) 2-[(2-метиламино)этил] -5-[[2- (диметиламино)этил] амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2H)-он;
(38) 2-[(2-метиламино)этил] -5-[[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил]амино] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(39) 2-[(2-метиламино)этил] -5-[(3-аминопропил)амино]изохино [5,6,7-cd] индазол-6(2Н)-он;
(40) 2-[(2-метиламино)этил[-5-[(2-аминоэтил)амино]изохино [5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(41) 2-[(2-метиламино)этил] -5-[[2- (метиламино)этил] амино] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
(42) 2-[(2-метиламино)этил] -5-[[2-(диметиламино)этил] амино] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2H)-он;
(43) 2-метил-5-[[2-(диметиламино)этил]амино]изохино [5,6,7-cd]индазол-6(2H)-он;
(44) 2-метил-5-[[2-(диметиламино)этил]амино]изохино [5,6,7-cd]индазол-6(2H)-он. Соединения этого изобретения могут быть получены способом, приведенным на фиг. 1 и включающим реакцию (реакция a) соединения формулы (III)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-4t.gif)
(IIIa) X = N, Y = C;
(IIIb) X = C, Y = N,
где Z является OTs (OTs означает п-толуолсульфонилоксигруппу) или Cl;
W - фтор или хлор при условии, что Z и W не могут быть одновременно хлором,
с гидразином формулы (IV)
H2N - NH - B",
где B" имеет те же значения, что и B, приведенные в формуле (I), или B" является группой, которая может превращаться в B с помощью удаления защитных групп для первичных или вторичных аминов, необязательно присутствующих в B",
с образованием соединения формулы (II)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-5t.gif)
(IIa) X = N, Y = C;
(IIb) X = C, Y = N,
которое затем реагирует (реакция b) с соединением формулы (V)
H2N - A",
где A" имеет значения, аналогичные значениям A, определенным в формуле (I), или A" является группой, которая может превращаться в A при удалении защитных групп для первичных или вторичных аминов, необязательно присутствующих в A",
с образованием соединений формулы (I")
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-6t.gif)
Когда A" и/или B" отличаются от A и/или B соединения формулы (I") превращаются в соединения формулы (I) с помощью удаления защитных групп для первичных и/или вторичных аминов, необязательно присутствующих в A" и/или B". Когда, если требуется, способ, представленный на фиг. 1, выполняется реакцией соединений формулы (IIIa), то могут быть получены соединения изобретения формулы (Ia), где X представляет собой атом азота и Y представляет собой атом углерода. Или же, если требуется, реакцией соединений формулы (IIIb) могут быть получены соединения формулы (Ib). Защитные группы для первичных и/или вторичных аминов, необязательно присутствующие в A" и/или B", которые полезно используются при получении соединений формулы (I), представляют собой (С1-С3)ацилпроизводные (предпочтительно ацетилпроизводные), (С1-С4)алкоксикарбонилпроизводные (предпочтительно трет-бутоксикарбонилпроизводные) и (С7-С10)аралкилоксикарбонилпроизводные (предпочтительно бензилоксикарбонилпроизводные). В предпочтительном воплощении этого изобретения соединения формулы (I) получают реакцией соединения формулы (III")
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-7t.gif)
с гидразином формулы (IV) с образованием соединения формулы (II")
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-8t.gif)
Соединения формулы (II") затем реагируют с соединением формулы (V) с образованием соединения формулы (I"), затем следует стадия удаления защитных групп для первичных и вторичных аминов, необязательно присутствующих в A" и/или B", с образованием соединения формулы (I). В другом предпочтительном воплощении этого изобретения соединения формулы (I), где X является углеродом и Y является азотом, предпочтительно получают реакцией соединения формулы (III""):
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-9t.gif)
с гидразином формулы (IV) с образованием соединения формулы (II"")
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130937/2130937-10t.gif)
Соединения формулы (II") затем реагируют с соединением формулы (V) с образованием соединения формулы (I"), с последующим удалением защитных групп для первичных и вторичных аминов, необязательно присутствующих в A" и/или B", с образованием соединения формулы (I), где X является углеродом и Y - азотом. Реакция соединений (III) с гидразином (IV) может выполняться при нагревании соединений (III) со стехиометрическим количеством гидразинов (IV) или избытком гидразинов (IV). Реакция обычно проводится в инертном растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, 1,1,1-трихлорэтан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, пиридин, пиколин и их смесь, или, если это необходимо, соединение (IV) само используется в качестве растворителя, необязательно в присутствии неорганического основания, такого как карбонат щелочного или щелочноземельного металла, или кислый карбонат, или органического основания, такого как триалкиламин, при температуре от 0oC до температуры кипения растворителя. Предпочтительно реакция выполняется в растворителе, таком как пиридин, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид или N,N,N",N"- тетраметилэтилендиамин, при использовании от 2 до 10 эквивалентов соединения (IV) на 1 эквивалент соединения (III) и при работе при температуре от 5oC до 50oC. Если в отдельном воплощении этого изобретения соединение формулы (III) реагирует с гидразином формулы (IV), то реакция предпочтительно выполняется при молярном соотношении между соединениями (III) и (IV) от 1:1,05 до 1:1,25 и при использовании в качестве растворителя тетрагидрофурана и при температуре, колеблющейся от комнатной температуры до 50oC. Реакция соединений формулы (II) с соединениями формулы (V) может выполняться при нагревании соединений (II) со стехиометрическим количеством амина (V) или избытком амина (V). Реакция обычно проводится в инертном растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, 1,1,1-трихлорэтан, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, пиридин, пиколин и их смеси, или, если это необходимо, при использовании самого соединения (V) в качестве растворителя, необязательно в присутствии неорганического основания, такого как карбонат щелочного или щелочноземельного металла или кислый карбонат, или органического основания, такого как триалкиламин, при температуре от 0oC до температуры кипения растворителя. Предпочтительно реакция выполняется в растворителе, таком как пиридин, хлороформ или диметилсульфоксид, при использовании от 2 до 10 эквивалентов соединения (V) на 1 эквивалент соединения (II) и при работе при температуре, колеблющейся от комнатной температуры до 100oC. Если в соединениях формулы (I") A" и/или B" отличны от A и/или B, то удаление защитной группы для первичных и/или вторичных аминных функций выполняется по методикам, известным в предшествующих работах. Подходящие методики могут быть найдены у Green, T.W., Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", Second edition, John Wiley and Sons, 1991. Например, удаление N-(трет-бутоксикарбонил)защитной группы может выполняться обработкой соединения формулы (I") избытком безводной соляной кислоты в растворителе, таком как (С1-С4)спирт, дихлорметан, хлороформ или их смеси, при температуре от 0oC до температуры кипения растворителя и в течение времени от нескольких минут до нескольких часов. Предпочтительно реакция выполняется в этаноле или в хлороформе при использовании от 10 до 20 молярных эквивалентов безводной соляной кислоты при температуре от 20oC до 50oC и обычно заканчивается за 4 часа. Соединения формулы (IV) известны или они могут быть получены по известным методикам, смотри, например, J.Med. Chem., 7, 493 (1964) и J. Het. Chem., 26, 85, (1989). Соединения формулы (V) известны и коммерчески доступны или они могут быть получены по известным методикам. Например, получение некоторых N-(трет-бутоксикарбонил)алкандиаминов, пригодных для получения некоторых соединений настоящего изобретения, описано в Synth. Comm., 20, 2559, (1990) или в J. Med. Chem., 33, 97, (1990). Соединения формулы (III), где Z = OTs [соединения (III")], получают по многостадийной методике, приведенной на фиг. 2, которая включает следующие реакции:
(c) ацилирование по Фриделю-Крафтсу 1,4-дифторбензола ангидридами пиридин-3,4-дикарбоновой кислоты (VI), где R6 является водородом или подходящей защитной группой гидрокси-функции, такой как метокси или бензилокси, в присутствии AlCl3 (110oC, 22 часа) с образованием региоизомерных кетокислот (VIIa) и (VIIb);
(d) реакция кетокислот (VIIa) и (VIIb) с метилатом натрия в метаноле (8,5 часов, кипячение), приводящая к региоизомерным метоксизамещенным кетокислотам (VIIIa) и (VIIIb); соединения (VIIIa) и (VIIIb), где R6 является водородом, могут реагировать как таковые на следующей стадии; если R6 отличается от водорода, то соединение (VIIIa) очищают кристаллизацией и вводят в реакцию в качестве чистого региоизомера;
(e) восстановление соединений (VIIIa) (R6 отличен от водорода) парой Zn/Cu в 75% водной муравьиной кислоте (15 мин, комнатная температура, затем 80oC, 2 ч) до образования (IX); если R6 является водородом, то кислоты (IXa) и (IXb) могут разделяться хроматографически с получением чистых выделенных региоизомеров (IXa) и (IXb);
(f) циклизация соответствующей кислоты (IX) нагреванием суспензии соединения в полифосфорной кислоте при 110-120oC 2 ч до образования бензо[g]изохинолина (X);
(g) окисление соединения (X) до соответствующего диона (XI) с помощью церий аммоний нитрата в смеси ацетонитрила и воды (60oC, 2 ч);
(h) удаление метоксигруппы диона (XI) хлористым алюминием в хлористом метилене (комнатная температура, 2 ч, затем температура кипения, 1,5 ч) с образованием соединений (XII), которые соответствуют смеси 9-фтор-6-гидрокси- и 9-хлор-6-гидрокси- 5,10-дионов (XII) вследствие частичного замещения удаляемого фтор с помощью AlCl3; и
(i) конечное введение функциональной группы в свободную гидроксигруппу (XII) с помощью толуолсульфонилхлорида в пиридине при комнатной температуре ведет к требуемым соединениям (III), где Z = OTs [соединения (III)]; если R6 является защитной группой гидрокси функции, то она удаляется согласно методам, известным в предшествующих работах, что приводит к соединению (III), где R является ОН. В предпочтительном воплощении этого изобретения получение промежуточных продуктов (XI) проводится многостадийной методикой, представленной на фиг. 3, которая включает следующие реакции:
циклизация смеси региоизомерных кетокислот (VIIa) и (VIIb) 20% олеумом при 130-140oC с образованием 6,9-дифторбензо[g]изохинолинов (XIII);
реакция (XIII) с одним эквивалентом метилата натрия в растворителе, таком как метанол, с образованием смеси промежуточных продуктов (XI), которые разделяются на отдельные чистые соединения (XIa) и (XIb) перекристаллизацией из растворителя и/или хроматографией на колонке. Чистые промежуточные продукты (XIa) и (XIb) затем обрабатываются согласно уравнению (h) и (i) фиг. 2 и затем согласно фиг. 1 до образования соединений (Ia) и (Ib), соответственно. В предпочтительном способе этого изобретения, который дает соединения формулы (I), где X является углеродом и Y - азотом, 9-хлор-6-фторбензо[g] изохинолин-5,10-дионы формулы (III"") получают многостадийным способом, приведенным на фиг. 4, который включает следующие реакции:
введение лития в 1-хлор-4-фторбензол алкиллитиевым реагентом, таким как втор-бутиллитий, в ТГФ при -75oC с образованием 1-литий-5-хлор-2-фторбензола (XIV);
ацилирование 1-литий-5-хлор-2-фторбензола (XIV), произведенное in situ по вышеприведенной стадии, с ангидридами пиридин-3,4-дикарбоновой кислоты с образованием смеси кетокислот (XVa) и (XVb), которые могут разделяться на отдельные чистые соединения перекристаллизацией из растворителя или сублимацией;
восстановление чистой кетокислоты (XVa) парой Zn/Cu или Zn-порошком в 75% водной муравьиной кислоте (15 минут при комнатной температуре, затем 2 ч при 80oC) ведет к (XVI);
окислительная циклизация (XVI) дымящейся серной кислотой (20-30% SO3, 10 мин, 130oC) с образованием 9-хлор-6-фторбензо[g]изохинолин-5,10-дионов формулы (III""). Промежуточные продукты (III"") затем обрабатывают согласно фиг. 1 с образованием соединений формулы (I), где X является углеродом и Y - азотом. Биологическая активность соединений изобретения. Оценка биологической активности соединений этого изобретения выполняется in vitro и in vivo согласно методикам, разработанным Национальным онкологическим институтом США. Оценка цитотоксической активности in vitro соединений изобретения проводится при использовании линии клеток аденокарциномы толстой кишки человека (Lovo), выделенной из метастатических утолщений, и подлинии, проявляющей множественную лекарственную устойчивость. Подлиния является устойчивой к ряду противоопухолевых агентов, среди которых доксорубицин, VP-16 и винкристин. Эта подлиния (называемая Lovo/ДХ) проявляет сниженное накопление доксорубицина и повышенную экспрессию протеина (Grandi, M., Geroni, C., Giuliani, F.C., British J. Cancer, (1986), 54, 515). Соединения тестируют согласно МТТ анализу (Mosman, T., "Rapid Colorimetzic assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay", J. Immunol. Methods, (1983), 65, 55-63; Green, L.M. "Rapid colorimetric assay for cell viability: application to the quantitation of cytotoxic and growth inhibitory lymphokines", J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268) в сравнении с митоксантроном и доксорубицином. В общих чертах, характерные соединения этого изобретения более цитотоксические, чем доксорубицин, и так же цитотоксичны, как и митоксантрон на линии клеток Lovo. Если митоксантрон тестируют на линии клеток Lovo/ДХ, то индекс устойчивости R1 (определенный соотношением IC50 для линии устойчивых клеток к IC50 для линии чувствительных клеток) находится до 22,5, показывая, что эта подлиния все же имеет приобретенную устойчивость к митоксантрону и аметантрону. С другой стороны, некоторые соединения этого изобретения при тестировании на таких же устойчивых подлиниях не показывают перекрестной устойчивости с митоксантроном и аметантроном, как приведено в таблице 2. Оценка in vitro характерных соединений этого изобретения предполагает, что характерные соединения этого изобретения могут быть пригодны для того, чтобы преодолеть множественную лекарственную устойчивость, обуславливающую механизм устойчивости опухоли. Изучение биологической активности in vivo характерных соединений этого изобретения выполняется при использовании моделей лейкемии у мышей Р388 и L1210. Лейкемические клетки мышей Р388 вводят внутрибрюшинно (в/б) пли внутривенно (в/в) мышам CD2F1. Обработку начинают приблизительно через 24 ч после трансплантации опухоли и дозы препарата вводят в/б (Р388 в/б/в/б) или в/в (Р388 в/в / в/в) согласно предварительно установленным методикам опыта, обычно с 3-х дневным интервалом (Р388 в/в / в/в) или с 4-х дневным интервалом (Р388 в/б / в/б). Изучение выполняется в течение 60-дневного периода и записывают дату смерти каждого животного. Процент Т/С определяют при использовании среднего времени выживаемости (MST) для каждой группы по формуле
% Т/С = (MST обработанных) : (MST контроль)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
Характерные соединения этого изобретения способны увеличивать время выживаемости обработанных животных значительно больше чем митоксантрон, приводя к более высоким величинам % Т/С при вполне переносимой дозе. Кроме того, вышеуказанные характерные соединения изобретения проявляют антилейкемическую активность в широком ряду вполне переносимых доз и, в частности, они активны при дозах, которые более низкие, чем максимально переносимая доза, обеспечивая показания для более благоприятного терапевтического индекса в сравнении с митоксантроном. Противоопухолевая активность характерных соединений этого изобретения оценивается также на модели лейкемии у мышей L1210. Лейкемические клетки L1210 вводят внутрибрюшинно (в/б) или внутривенно (в/в) мышам CDF1 и обработку начинают приблизительно через 24 часа после трансплантации опухоли. Дозы препаратов вводят в/б (L1210 в/б / в/б) или в/в (L1210 в/в / в/в) по предварительно установленным методикам опыта, обычно с 3-х дневным (L1210 в/в / в/в) или 4-х дневным (L1210 в/б / в/б) интервалами. Изучение выполняется в точение 60-дневного периода и фиксируются даты смерти каждого животного. Значение % Т/C определяется при использовании среднего времени выживаемости (MST) для каждой группы по формуле
% T/C = (MST обработанных) : (MST контроля)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
Исходные. Пример 4. 4-(2-Метокси-5-фторбензил) никотиновая кислота и 3-(2-метокси-5-фторбензил)изоникотиновая кислота. К суспензии смеси 4-(2-метокси-5-фторбензоил)никотиновой кислоты и 3-(2-метокси-5-фторбензоил)изоникотиновой кислоты (1,222 г), полученной по методике Исходные. Пример 3, в муравьиной кислоте (15 мл) и воде (5 мл) при перемешивании прибавляют пару цинк-медь (L.F. Fieser and M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, p. 1292) (1,5 г), выдерживают 15 мин при комнатной температуре, затем реакционную смесь нагревают 2 ч на масляной бане, поддерживая 80oC. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее фильтруют через фильтр из пористого стекла и основательно промывают 75% водной муравьиной кислотой (10 мл), а затем этилацетатом (10 мл). Объединенные фильтраты упаривают до приблизительно 5 мл, обрабатывают 0,5 N HCl (15 мл), экстрагируют этилацетатом (3
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130072/955.gif)
Исходные. Пример 6. 9-Фтор-6-метоксибензо[g]изохинолин-5,10-дион. К суспензии 9-фтор-10-гидрокси-6-метоксибензо[g]изохинолина (1,22 г) в ацетонитриле (150 мл) при перемешивании в течение 20 мин прибавляют раствор церий аммоний нитрата (CAN; 13,70 г) в воде (50 мл), после окончания добавления полученную суспензию нагревают при 60oC в точение 2 ч до получения прозрачного темного раствора, который охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (100 мл). После отгонки ацетонитрила в вакууме водный слой насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлористым метиленом (3
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
Раствор метилата натрия получают в атмосфере азота в капельной воронке из сухого метанола (97,6 мл) и натрия (2,024 г), добавленного порциями. После исчезновения всего натрия раствор прибавляют по каплям в течение 2 ч 35 мин при перемешивании при 20oC к раствору 6,9-дифторбензо[g]изохинолин-5,10-диона, полученного по методике Исходные. Пример 7, (19,615 г) в сухом ТГФ (883 мл). После окончания добавления раствор концентрируют до половины объема его на роторном испарителе, затем охлаждают до 18oC в течение 30 мин. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают ТГФ (100 мл); затем суспендируют в воде (80 мл) перемешивают ночь, отфильтровывают снова и получают твердое вещество А (7,4 г). Маточный раствор ТГФ упаривают досуха, полученное твердое вещество суспендируют в воде (78 мл) при перемешивании 1 ч, фильтруют и получают твердое вещество В (12,9 г). Твердое вещество А (9,30 г) в хлористом метилене (45 мл) кипятят 30 мин, охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывают, промывают хлористым метиленом (5
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
9-фтор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g]изохинолин-5,10-дион:
Т. пл.: 173-174oC. 1H-ЯМР (CDCl3): 2.45 (с, 3Н); 7.35 (д, 2Н); 7.50-7.57 (м, 2Н); 7.82-7.94 (м, 3Н); 9.08 (д, 1Н); 9.48 (с, 1Н). 9-Хлор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g]изохинолин-5,10-дион:
Т. пл.: 180-181oC. 1H-ЯМР (CDCl3): 2.45 (с, 3Н); 7.35 (д, 2Н); 7.47 (д, 1Н); 7.78-7.91 (м, 4Н); 9.07 (д, 1Н); 9.48 (с, 1Н). b) 9-Фтор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g] изохинолин-5,10-дион и 9-хлор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g] изохинолин-5,10-дион (9:1 смесь, реакция для больших объемов). К суспензии 9:1 смеси 9-фтор-6-гидроксибензо[g]изохинолин- 5,10-диона и 9-хлор-6-гидроксибензо[g] изохинолин-5,10-диона, соответственно, Исходные. Пример 9, (5,53 г) и п-толуолсульфонилхлорида (8,47 мл) в хлористом метилене (166 мл) прибавляют при перемешивании триэтиламин (8,20 мл). Полученный красновато-фиолетовый раствор оставляют на 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота и выливают в воду (500 мл). Органическую фазу отделяют, водный раствор экстрагируют дополнительно хлористым метиленом (100 мл). Органические растворы объединяют, сушат (Na2SO4), упаривают досуха. Полученное твердое вещество суспендируют в гексане (100 мл) 1 ч, фильтруют и получают 9: 1 смесь (оценивают по данным 1H-ЯМР) 9-фтор-6-(п-толуолсульфонилокси) бензо[g]изохинолин-5,10-диона и 9-хлор-6-(п-толуолсульфонилокси) бензо[g]изохинолин-5,10-диона соответственно (8,85 г). Т. пл.: 156-158oC. Исходные. Пример 11. 3-(5-Хлор-2-фторбензоил)изоникотиновая кислота и 4-(5-хлор-2-фторбензоил)никотиновая кислота. К раствору 1-хлор-4-фторбензола (0,97 г) в ТГФ (70 мл) при перемешивании при температуре -75oC в атмосфере азота прибавляют по каплям через шприц втор-бутиллитий (1,3 М в циклогексане; 6,0 мл), перемешивают дополнительно 30 мин и полученную желтую смесь переносят по каплям через канал кожуха в смесь ангидрида пиридин-3,4-дикарбоновой кислоты (1,00 r) в ТГФ (100 мл) при температуре - 78oC в атмосфере азота. Светло-желтый раствор нагревают до температуры -20oC за 4 ч, ТГФ упаривают в вакууме, остаток в виде желтого твердого вещества растворяют в воде (10 мл), охлаждают до 0oC, подкисляют разбавленной HCl на бане со льдом и образовавшийся осадок отфильтровывают. Осадок белого цвета нагревают в ацетоне (30 мл), остается нерастворившееся вещество (0,095 г), которое по данным 1H-ЯМР анализа является 94:4 смесью 3-(5-хлор-2-фторбензоил)изоникотиновой кислоты и 4-(5-хлор-2- фторбензоил)никотиновой кислоты соответственно. Т. пл.: 289-291oC. После центрифугирования супернатант удаляют, упаривают на роторе и получают кристаллы 94: 6 смеси (по данным 1H-ЯМР анализа) 4-(5-хлор-2-фторбензоил)никотиновой кислоты и 3-(5-хлор-2-фторбензоил) изоникотиновой кислоты соответственно (0,947 г). Т. пл.: 236-237oC. Сублимация этой смеси (0,025 г) при 180-205oC/0,5 мм рт.ст. дает белое твердое вещество, состоящее из 4-(5-хлор-2-фторбензоил) никотиновой кислоты и 3-(5-хлор-2-фторбензоил)изоникотиновой кислоты соответственно в соотношении 98:2 (20 мг). 4-(5-Хлор-2-фторбензоил)никотиновая кислота:
1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD = 9/1): 6.96 (м, 1Н); 7.21 (д, 1H); 7.45 (м, 1Н); 7.86 (м, 1Н); 8.76 (д, 1Н); 9.18 (с, 1Н). 3-(5-Хлор-2-фторбензоил)изоникотиновая кислота:
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 7.37 (м, 1Н); 7.75 (м, 2Н); 7.83 (д, 1Н); 8.77 (с, 1Н); 8.90 (д, 1Н). Исходные. Пример 12. 4-(5-Хлор-2-фторбензил)никотиновая кислота. К смеси 4-(5-хлор-2-фторбензоил)никотиновой кислоты и 3-(5-хлор-2-фторбензоил)изоникотиновой кислоты из Исходные. Пример 11 (94:6 на молярной основе; 0,60 г) в 75% муравьиной кислоте прибавляют при перемешивании пару цинк-медь (0,75 г), экзотермическую, с выделяющимися пузырьками реакционную смесь перемешивают 15 мин, нагревают 2 ч при 80oC, охлаждают до 40oC, фильтруют через стеклянный пористый фильтр. Твердый осадок промывают 75% муравьиной кислотой (1
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
Смесь 1:1 9-фтор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g]изохинолин -5,10-диона и 9-хлор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g]изохинолин- 5,10-диона, Исходные. Пример 10а, (0,041 г) растворяют в сухом пиридине (2 мл), вносят свежеприготовленный 1 М раствор N-метилгидразина в пиридине (0,183 мл), перемешивают 3 ч при комнатной температуре, реакционную смесь упаривают досуха, обрабатывают водой (5 мл), насыщенным раствором NaH2PO4 (5 мл), экстрагируют несколько раз хлористым метиленом (50 мл). Органические растворы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия растворитель упаривают в вакууме, полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: хлористый метилен/этилацетат 90/10 об/об (50 мл), затем 75/25 (50 мл), затем 60/40 (50 мл) и наконец 40/60 (50 мл)) и получают 2-метил-5-(п-толуолсульфонилокси)изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он. 1H-ЯМР (CDCl3): 2.42 (с, 3Н); 4.25 (с, 3Н); 7.33 (д, 2Н); 7.53 (д, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 7.95 (д, 2Н); 8.07 (д, 1Н); 8.80 (д, 1Н); 9.50 (с, 1Н). Пример 2. 2-[2-(Диметиламино)этил-5-(п- толуолсульфонилокси)-изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он. К смеси 9:1 9-фтор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g]изохинолин -5,10-диона и 9-хлор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g] изохинолин- 5,10-диона, Исходные. Пример 10, (2,4 г) в ТГФ (24 мл), содержащей N,N-диизопропилэтиламин (1,10 мл), при перемешивании в атмосфере азота прибавляют раствор 2-(диметиламиноэтил)гидразина (J. Med. Chem., 7, 493, 1964) (1,86 г) в безводном ТГФ (6,0 мл) в течение 30 минут, в результате слегка экзотермической реакции температура реакции при этом повышается от 20oC до 25oC, реакцию выдерживают 1 ч при комнатной температуре, выливают воду (240 мл). Полученную суспензию перемешивают 30 минут, отфильтровывают твердый осадок, промывают водой, сушат при 40oC и получают 2-[2-(диметиламино)этил]-5-(п-толуолсульфонилокси)изохино[8,7,6- cd]индазол-6(2Н)-он (1,44 г). Т. пл.: 139-141oC. 1H-ЯМР (CDCl3): 2.35 (с, 6Н); 2.45 (с, 3Н); 2.95 (т, 2Н); 4.65 (т, 2Н); 7.35 (д, 2Н); 7.52 (д, 1Н); 7.80 (д, 1Н); 7.95 (д, 2Н); 8.10 (д, 1Н); 8.80 (д, 1Н); 9.55 (с, 1Н). Пример 3. 2-[2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этил]-5-(п- толуолсульфонилокси)изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он. (2-N-трет-бутоксикарбониламиноэтил)гидразин получают реакцией N-трет-бутоксикарбонил-2-хлорэтиламина с гидразином по методике, адаптированной из J. Med. Chem. , 7, 493, (1964). К смеси 9:1 9-фтор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g] изохинолин-5,10-диона и 9-хлор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g] изохинолин-5,10-диона, Исходные. Пример 10, (3,0 г) в ТГФ (25 мл), содержащей N,N-диизопропилэтиламин (1,38 мл), прибавляют при перемешивании в атмосфере азота в течение 30 минут раствор (2-N-трет-бутоксикарбониламиноэтил)гидразин (9,2 г) в безводном ТГФ (10 мл), при этом из-за слегка экзотермической реакции температура реакции повышается от 21oC до 24oC, перемешивают 1 час при комнатной температуре, полученный твердый осадок отфильтровывают промывают ТГФ: н-гексаном 1:1 (15 мл), сушат при 40oC в вакууме и получают 2-[2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этил] -5- (п-толуолсульфонилокси)изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он (1,33 г). Т. пл.: 206-208oC. 1H-ЯМР (CDCl3): 1.4 (с, 9Н); 2.45 (с, 3Н); 3.75 (кв, 2Н); 4.70 (т, 2Н); 4.92 (шир, 1Н); 7.35 (д, 2Н); 7.50 (д, 1Н); 7.75 (д, 1Н); 7.95 (д, 2Н); 8.09 (д, 1Н): 8.78 (д, 1Н); 9.50 (с, 1Н);
Пример 4. 2-[2-[(2-Гидроксиэтил)амино] этил] -5-(п- толуолсульфонилокси)изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он. К раствору смеси 9:1 9-фтор-6-(п-толуолсульфонилокси) бензо[g]изохинолин-5,10-диона и 9-хлор-6-(п-толуолсульфонилокси) бензо[g]изохинолин-5,10-диона, Исходные. Пример 10, (0,200 г) в ТГФ (2,0 мл), содержащему триэтиламин (0,073 мл),прибавляют по каплям при перемешивании раствор 2-[(2-гидроксиэтиламино)этил] гидразина (J. Med. Chem., 26, 85, (1989); 0,179 г) в абсолютном этаноле (0,5 мл), перемешивают 2 часа при комнатной температуре, добавляют дополнительное количество 2-[(2-гидроксиэтиламино)этил] гидразина (0,179 г) в абсолютном этаноле (0,5 мл), реакционную смесь выдерживают дополнительные 2 часа, упаривают до объема приблизительно 1 мл, вносят воду (20 мл), оставляют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат в вакууме при 40oC и наконец после обработки в кипящем этилацетате получают 2-[2-[(2- гидроксиэтил)амино]этил]-5-(п-толуолсульфонилокси)изохино [8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он (0,060 г). Т. пл.: 131-133oC. 1H-ЯМР (ДМСО-d6/D2O): 2.45 (с, 3Н); 2.62 (т, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.40 (т, 2Н); 4.65 (т, 2Н); 7.25 (д, 1Н); 7.40 (д, 2Н); 7.75 (д, 2Н); 7.95 (д, 1Н); 8.15 (д, 1Н); 8.80 (д, 1Н); 9.40 (с, 1Н). Пример 5. Получение 2-(аминоалкил)-5-(п- толуолсульфонилокси)-изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-онов. При использовании методики примеров 1-4 реакцией смесей 9-фтор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g] изохинолин-5,10-диона и 9-хлор-6-(п-толуолсульфонилокси)бензо[g] изохинолин-5,10-диона (Исходные. Пример 10) с замещенным гидразином, выбранным из группы 2-(диэтиламиноэтил)гидразин (J. Med. Chem., 7, 493, (1964), 3-диметиламинопропилгидразин [J. Het. Chem., 23, 1491, (1986)] , 2-аминоэтилгидразин [J. Het. Chem., 23, 1491, (1986)], 2-(метил- аминоэтил)гидразин, 2-гидроксиэтилгидразин, 3-аминопропилгидразин [J. Het. Chem., 23, 1491, (1986)], получают следующие соединения:
2-[2-(диэтиламино)этил]-5-(п-толуолсульфонилокси)изохино [8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
2-[3-(диметиламино)пропил] -5-(п-толуолсульфонилокси)изохино [8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он;
2-[2-(амино)этил] -5-(п-толуолсульфонилокси)изохино [8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
2-[2-(метиламино)этил]-5-(п-толуолсульфонилокси)изохино [8,7,6-cd]]индазол-6(2Н)-он;
2-[3-(амино)пропил] -5-(п-толуолсульфонилокси)изохино [8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он. Пример 6. 5-Хлор-2-метилизохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он. К раствору 9-xлop-6-фторбензо[g]изoxинoлин-5,10-диoнa (Исходные. Пример 13) в пиридине (0,5 мл) при перемешивании при охлаждении на бане со льдом прибавляют по каплям в течение 2 мин раствор метилгидразина (0,76 М; 0,021 г) в пиридине (0,6 мл). Появление желтого осадка в темном растворе наблюдают через 6 мин, через 1,5 ч реакционная масса уменьшается до половины ее объема с помощью мягкого пропускания потока азота, затем смесь обрабатывают льдом (5 г) и выпавший светло-желтый осадок отфильтровывают, промывают смесью лед-вода (2
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
Т. пл.: 226-228oC. 1H-ЯМР (CDCl3 + CD3OD): 1.30 (с, 9Н); 3.58 (т, 2Н); 4.63 (т, 2Н) 7.54 (д, 1Н); 7.70 (д, 1Н): 7.90 (дд, 1Н) 8.70 (д, 1Н); 9.40 (с, 1Н). 2-[2-(Диметиламино)этил]-5-хлоризохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он
Т. пл.: 160-161oC. 1H-ЯМР (CDCl3): 2.32 (с, 6Н); 2,95 (т, 2Н); 4.65 (т, 2Н); 7.60 (д, 1Н); 7.69 (д, 1Н); 8.00 (дд, 1Н); 8.88 (д, 1Н); 9.60 (с, 1Н). 2-[2-(диэтиламино)этил]-5-хлоризохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
2-[2-(диэтиламино)этил]-5-хлоризохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-хлоризохино[5,6,7-cd] индазол -6(2Н)-он;
Т. пл.: 148-152,5oC. 1H-ЯМР (CDCl3 + CD3OD): 2.75 (т, 2Н); 3.43 (т, 2Н); 3.60 (т, 2Н); 4.63 (т, 2Н); 7.55 (д, 1Н); 7.75 (д, 1Н); 7.98 (дд, 1Н); 8.73 (д, 1Н); 9.40 (с, 1Н). 2-[3-(диметиламино)пропил]-5-хлоризохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
2-[2-(амино)этил]-5-хлоризохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
2-[2-(метиламино)этил]-5-хлоризохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
2-[2-(гидрокси)этил]-5-хлоризохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
2-[3-(амино)пропил]-5-хлоризохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он. Пример 8. 5-[[2-(Диметиламино)этил]амино]-2- метилизохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он. К суспензии 2-метил-5-(п-толуолсульфонилокси)изохино(8,7,6- cd] индазол-6(2Н)-она (0,02 г) в сухом пиридине (2 мл) прибавляют 1 М раствор N,N-диметилэтилендиамина в пиридине (0,10 мл) перемешивают 1 ч при комнатной температуре, нагревают 13 ч при 70oC, в то время как вносят дополнительные количества раствора N,N-диметилэтилендиамина (0,1; 0,05; 0,05 мл) соответственно через 2, 4 и 11 ч. Затем пиридин и избыток N,N-диметилэтилендиамина удаляют упариванием в вакууме, полученный остаток обрабатывают CH2Cl2 (50 мл) и рассолом (10 мл), добавляют насыщенный раствор NaHCO3. Органический раствор сушат над безводным Na2SO4 и растворитель упаривают. Остаток оранжевого цвета очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: CHCl3/MeOH 95/5 (30 мл), затем CHCl3/MeOH/NH4OH 90/15/0,5 (50 мл)) и получают 2-метил-5-[[2-(диметиламино)этил] амино] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он (0,011 г) в виде красновато-оранжевых кристаллов. Т. пл.: 208-215oC. (разл.). 1H-ЯМР (CDCl3): 2.40 (с, 2Н); 2.75 (т, 2Н); 3.57 (кв, 2Н); 4.25 (с, 3Н); 6.97 (д, 1Н); 7.63 (д, 1Н); 8.30 (дд, 1Н); 8.79 (д, 1Н); 9.30 (шир т, 1Н); 9.62 (д, 1Н). Пример 9. 2-[2-(Диметиламино)этил]-5-[[2-(диметиламино) этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он. Раствор 2-[2-(диметиламино)этил]-5-(п- толуолсульфонилокси)изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-она из Примера 2 (0,463 г) и 2-(диметиламино)этиламина (0,80 мл) в сухом пиридине (4,63 мл) нагревают 1 ч 30 мин при 80oC в атмосфере азота. Раствор затем упаривают досуха, темный осадок обрабатывают рассолом (30 мл) и этилацетатом (4
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130002/183.gif)
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-[(2- гидроксиэтил)амино]-этил] амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3): 3.25 (м, 6Н); 3.61 (т, 4Н); 3.71 (м, 4Н); 3.98 (кв, 2Н); 4.65 (т, 2Н); 5.31 (шир, 2Н); 7.08 (д, 1Н); 7.70 (д, 1Н); 8.30 (д, 1Н); 8.83 (д, 1Н); 9.30 (шир, 1Н); 9.69 (с, 1Н). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[3-(амино)пропил] амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3): 2.05 (м, 2Н); 3.18 (м, 4Н); 3.58 (т, 2Н); 3.65 (т, 2Н); 3.78 (кв, 2Н); 4.62 (т, 2Н); 5.20 (шир, 3Н); 7.10 (д, 1Н); 7.69 (д, 1Н); 8.30 (д, 1Н); 8.85 (д, 1Н); 9.15 (шир, 1Н); 9.30 (т, 1Н); 9.71 (с, 1Н). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-(амино) этил] амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3): 3.20 (м, 4Н); 3.58 (т, 2Н); 3.66 (т, 2Н); 3.86 (кв, 2Н); 4.61 (т, 2Н); 5.15 (шир, 3Н); 7.12 (д, 1Н); 7.69 (д, 1Н); 8.30 (д, 1Н); 8.85 (д, 1Н); 9.15 (шир, 1Н); 9.30 (т, 1Н); 9.71 (с, 1Н). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил-5-[[2- (метиламино)этил] амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3): 2.61 (с, 3Н); 3.06 (т, 2Н); 3.20 (т, 2Н); 3.58 (т, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 3.88 (кв, 2Н); 4.65 (т, 2Н); 5.10 (т, 1H); 7.05 (д, 1H); 7.70 (д, 1H); 8.33 (д, 1H); 8.81 (д, 1H); 8.99 (шир, 2Н); 9.35 (т, 1H); 9.66 (с, 1H). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]-5-[[2-(диметиламино)этил]амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3): 2.42 (с, 6Н); 2.75 (т, 2H); 3.18 (т, 2Н); 3.58 (кв, 2Н); 3.63 (т, 2Н); 4.61 (т, 2Н); 5.15 (т, 1H); 6.99 (д, 1H); 7.66 (д, 1H); 8.31 (д, 1H); 8.80 (д, 1H); 9.11 (шир, 1H); 9.35 (т, 1H); 9.65 (с, 1H). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-(N-трет- бутоксикарбониламино)этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3 + CD3OD): 1.40 (с, 9Н); 3.31 (м, 4Н); 3.52 (кв,2Н); 3.63 (т, 2Н); 3.85 (т, 2H); 4.71 (т, 2Н); 7.03 (д, 1H); 7.70 (д, 1Н); 8.21 (дд, 1Н); 8.76 (д, 1Н); 9.61 (с, 1Н);
2-[2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этил] -5-[[2-[(2- гидроксиэтил)амино] этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3 + CD3OD): 1.45 (с, 9Н); 3.18 (м, 4Н); 3.73 (кв,2Н); 3.80 (м, 4Н); 4.67 (т, 2Н); 7.00 (д, 1H); 7.68 (д, 1H); 8.25 (дд, 1Н); 8.75 (д, 1H); 9.60 (с, 1Н). 2-[2-(диметиламино)этил]-5-[[2-[(2- гидроксиэтил)амино]этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
Т. пл.: 156-157oC. 1H-ЯМР (CDCl3): 2.30 (с, 6Н); 2.91 (м, 4Н); 3.08 (т, 2Н); 3.60 (т, 2Н); 3.75 (м, 2Н); 4.60 (т, 2Н); 6.90 (д, 1H); 7.60 (д, 1Н); 8.25 (дд, 1H); 8.75 (д, 1H); 9.45 (шир, 1Н); 9.60 (с, 1H). 2-[2-(диметиламино)этил] -5-[[2-(амино)этил] амино]изохино[8,7,6- cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3 + CD3OD): 2.30 (с, 6Н); 2.95 (т, 2Н); 3.13 (т, 2Н); 3.65 (т, 2Н); 4.58 (т, 2Н); 7.04 (д, 1H); 7.70 (д, 1H); 8.18 (дд, 1H); 8.66 (д, 1Н); 9.51 (с, 1H). Пример 13. 5-[[2-(Диметиламино)этил]амино]-2-метилизохино [5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он. К 2-(диметиламино)этиламину (0,34 мл) прибавляют 5-хлор-2- метилизохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он из Примера 6 (0,013 г), реакционную смесь желтого цвета быстро нагревают до кипения, кипятят 1 ч, избыток диамина удаляют из оранжевого раствора пропусканием потока азота. Полученную оранжевую смесь очищают хроматографически на колонке с силикагелем с градиентом элюирования (1% метанол/хлороформ (25 мл), 2% метанол/хлороформ (25 мл), 4% метанол/хлороформ (25 мл), 8% метанол/хлороформ (25 мл), 12% метанол/хлороформ (25 мл), 16% метанол/хлороформ (25 мл), 24% метанол/хлороформ (50 мл)) и получают 5-[[2- (диметиламино)этил] амино]-2-метилизохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)- он (0,010 г) в виде красновато-оранжевых кристаллов. Т. пл.: 212-216oC. 1H-ЯМР (CDCl3): 2.36 (с, 6Н); 2.69 (т, 2Н); 3.54 (кв, 2Н); 4.21 (с, 3Н); 6.91 (д, 1H); 7.54 (д, 1H); 8.00 (д, 1H); 8.79 (д, 1H); 9.19 (шир, 1Н); 9.67 (с, 1Н). Пример 14. 2-[2-(Диметиламино)этил] -5-[[2- (диметиламино)этил]амино] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он. К раствору 2-[2-(диметиламино)этил] -5-хлоризохино[5,6,7- cd]индазол-6(2Н)-она (0,539 г) в пиридине (6,80 мл) при перемешивании прибавляют в атмосфере азота N,N- диметилэтилендиамин (1,79 мл), результирующий раствор нагревают 12 ч при 80oC. Пиридин и избыток N,N-диметилэтилендиамина удаляют на роторном испарителе и полученный остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем при элюировании сначала хлористым метиленом, затем хлористым метиленом/метанолом 95/5 и наконец хлористым метиленом/метанолом/концентрированным аммиаком от 95/5/0,5 до 95/5/1 об/об/об. Фракции, содержащие желтый требуемый продукт, объединяют, растворитель упаривают на роторном испарителе, полученный остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира и получают 2-[2-(диметиламино)этил]-5-[[2- (диметиламино)этил] амино] изохино[5,6,7-cd] индазол-6(2Н)-он в виде желтого порошка (0,291 г). Т. пл.: 110-111oC. 1H-ЯМР (CDCl3): 2.31 (с, 6Н); 2.38 (с, 6Н); 2.71 (т, 2Н); 2.92 (т, 2Н); 3.55 (кв, 2Н); 4.65 (т, 2Н); 7.01 (д, 1Н); 7.69 (д, 1Н); 8.10 (дд, 1Н); 8.83 (д, 1Н); 9.30 (шир т, 1Н); 9.71 (с, 1Н). Пример 15. Изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-оны. При использовании методик Примеров 13 или 14 получают реакцией 2-[2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этил] -5-хлоризохино[5,6,7- cd]индазол-6(2Н)-она, 2-[2-(диметиламино)этил]-5-хлоризохино [5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-она или 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-хлоризохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-она из Примера 7 получают следующие соединения:
2-[2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этил]-5-[[2-(N-трет- бутоксикарбониламино)этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
Т. пл.: 211-213oC. 1H-ЯМР (CDCl3): 1.40 (с, 9Н); 1.46 (с, 9Н); 3.55 (кв, 2Н); 3.65 (кв, 2Н); 3.77 (кв, 2Н); 4.69 (т, 2Н); 5.55 (шир, 2Н); 7.00 (д, 1Н); 7.60 (д, 1Н); 7.93 (дд, 1Н); 8.70 (д, 1Н); 9.10 (шир т, 1Н); 9.38 (с, 1Н). 2-[2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этил] -5-[[2- (амино)этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он (реакция выполняется при 50oC в ДМСО в качестве растворителя)
Т. пл.: 221-222oC. 1H-ЯМР (CDCl3): 1.43 (с, 9Н); 3.13 (т, 2Н); 3.58 (кв, 1Н); 3.75 (кв, 2Н); 3.67 (т, 2Н); 5.05 (шир, 1Н); 7.00 (д, 1Н); 7.65 (д, 1Н); 8.05 (дд, 1H); 8.60 (д, 1Н); 9.30 (шир, 1Н); 9.75 (с, 1H). 2-[2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этил] -5-[[2-[(2- гидроксиэтил)амино] этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2H)-он;
1H-ЯМР (CDCl3 + CD2OD): 1.48 (с, 9Н); 3.25 (м, 4Н); 3.74 (кв,2Н) 3.80 (м, 4Н); 4.68 (т, 2Н); 7.01 (д, 1Н); 7.72 (д, 1H); 8.09 (дд, 1Н); 8.80 (д, 1Н); 9.75 (с, 1H);
2-[2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этил]-5-[[2- (диметиламино)этил]амино] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3): 1.44 (с, 9Н); 2.31 (с, 6Н); 2.75 (т, 2Н); 3.68 (кв, 2Н); 3.75 (кв, 2Н); 4.68 (т, 2Н); 5.10 (шир м, 1H); 7.03 (д, 1Н); 7.70 (д, 1H); 8.15 (дд, 1H); 8.85 (д, 1H); 9.33 (шир т, 1H); 9.71 (с, 1H). 2-[2-(диметиламино)этил]-5-[[2-[(2- гидроксиэтил)амино]этил]амино]изохино(5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3 + CD2OD): 2.40 (с, 6Н); 2.95 (т, 2Н); 3.23 (м,4Н); 3.82 (м, 2Н); 4.70 (т, 2Н); 7.05 (д, 1H); 7.70 (л, 1Н); 8.13 (дд, 1Н); 8.85 (д, 1H); 9.70 (с, 1Н). 2-[2-(диметиламино)этил] -5-[[2- (амино)этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3): 2.39 (с, 6Н); 2.95 (т, 2Н); 3.15 (т, 2Н); 3.68 (кв, 2Н); 4.68 (т, 2Н); 7.00 (д, 1H); 7.65 (д, 1H); 8.12 (дд, 1H); 8.85 (д, 1H); 9.33 (шир т, 1H); 9.72 (с, 1H). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-[(2- гироксиэтил)амино] этил] амино] изохино[5,6,7-cd] индазол-6(2Н)-он; (реакция выполняется при 52oC в ДМСО в качестве растворителя)
Т. пл.: 148-151oC. 1H-ЯМР (D2O): 2.75 (м, 6Н); 2.95 (м, 2Н); 3.12 (м, 2Н); 3.70 (м, 4Н); 4.05 (м, 2Н); 6.10 (д, 1H); 6.65 (д, 1H); 6.90 (д, 1H); 7.83 (с, 1H); 7.95 (д, 1H). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-(амино) этил] амино] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3 + CD2OD): 2.97 (т, 2Н); 3.30 (м, 4Н); 3.68 (т, 2Н); 3.85 (т, 2Н); 4.66 (т, 2Н); 7.00 (д, 1H); 7.69 (д, 1H); 8.10 (дд, 1H); 8.83 (д, 1H); 9.76 (с, 1H). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[3- (амино)пропил] амино] изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3 + CD2OD): 2.09 (м, 2Н); 2.57 (т, 2Н); 3.30 (м, 4Н); 3.53 (т, 2Н); 3.82 (т, 2Н); 4.66 (т, 2Н); 7.01 (д, 1Н); 7.68 (д, 1H); 8.05 (дд, 1Н); 8.80 (д, 1Н); 9.68 (с, 1Н). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2- (метиламино)этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3 + CD2OD): 2.48 (с, 3Н); 2.83 (т, 2Н); 3.28 (м,4Н); 3.58 (т, 2Н); 3.83 (т, 2Н); 4.67 (т, 2Н); 7.01 (д, 1H); 7.68 (д, 1Н); 8.03 (дд, 1H); 8.80 (д, 1H); 9.67 (с, 1Н). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]-5-[[2- (диметиламино)этил]амино]изохино[5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3 + CD2OD): 2.31 (с, 6Н); 2.72 (т, 2Н); 3.33 (м, 4Н); 3.57 (т, 2Н); 3.87 (т, 2Н); 4.71 (т, 2Н); 7.00 (д, 1H); 7.71 (д, 1H); 8.09 (дд, 1H); 8.81 (д, 1H); 9.70 (с, 1H). 2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-(N-трет- бутоксикарбониламино)этил]амино]изохино(5,6,7-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (CDCl3 + CD3OD): 1.41 (с, 9Н); 3.29 (м, 4Н); 3.56 (т, 2Н); 3.79 (т, 2Н); 3.83 (т, 2Н); 4.68 (т, 2Н); 7.05 (д, 1Н); 7.68 (д, 1H); 8.08 (дд, 1Н); 8.80 (д, 1H); 9.68 (с, 1H). Пример 16. Удаление трет-карбонильной защитной группы
К суспензии 2-[2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этил)-5-[[2-(N- трет-бутоксикарбониламино)этил]амино]изохино[8,7,6-cd]индазол- 6(2Н)-она из Примера 10 (0,104 г) в абсолютном этаноле (2,1 мл) прибавляют по каплям при перемешивании в атмосфере азота этанольный раствор безводной HCl (5 N; 0,40 мл). Начальное растворение исходного материала при добавлении этанольного раствора HCl сопровождается выпадением темно-красного твердого осадка. Этот твердый осадок повторно растворяется в абсолютном этаноле и раствор нагревают 2,5 часа при 40oC, причем при нагревании наблюдают образование красно-пурпурового осадка. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют диэтиловый эфир (10 мл), осадок отфильтровывают в атмосфере азота и получают тригидрохлорид 2-[2-(амино)этил] -5-[[2-(амино)этил]амино]изохино[8,7,6-cd] индазол- 6(2Н)-она (0,070 г). Т. пл.: 247-250oC. 1H-ЯМР (D2O): 3.40 (т, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.95 (т, 2Н); 4.87 (т, 2Н); 7.05 (д, 1Н); 7.78 (д, 1Н); 8.04 (дд, 1Н); 8.62 (д, 1Н); 9.10 (с, 2Н). УФ (H2O):
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130072/955.gif)
2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино] этил] -5-[[2-(амино)этил] амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (D2O): 3.07 (т, 2Н); 3.39 (м, 2Н); 3.69 (т, 2Н); 3.88 (т, 2Н); 4.83 (т, 2Н); 7.05 (д, 1Н); 7.70 (д, 1Н); 8.33 (дд, 1Н); 8.78 (д, 1Н); 9.15 (с, 1Н). 2-[2-(амино)этил] -5-[[2-[2- гидроксиэтил)амино] этил] амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он;
1H-ЯМР (D2O): 3.28 (т, 2Н); 3.31 (м, 4Н); 3.85 (м, 4Н); 4.90 (т, 2Н); 7.03 (д, 1Н); 7.70 (д, 1Н): 8.35 (дд, 1Н); 8.72 (д, 1Н); 9.77 (с, 1Н). 2-[2-(амино)этил] -5-[[(2- (диметиламино)этил] амино] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-он;
Т. пл.: 224oC (разложение). 1H-ЯМР (D2O): 3.00 (с, 6Н); 3.60 (т, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 4.07 (т, 2Н); 4.93 (т, 2Н); 7.20 (д, 1Н); 7.95 (д, 1Н); 8.43 (дд, 1Н); 8.77 (д, 1Н); 9.43 (с, 1H). УФ (HCl 0,1 N):
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130072/955.gif)
Т. пл.: 260oC. 1H-ЯМР (D2O): 3.42 (т, 2Н); 3.75 (т, 2Н); 4.00 (т, 2Н); 5.05 (т, 2H); 7.32 (д, 1Н); 8.09 (д, 1Н); 8.62 (д. 1Н); 8.87 (д, 1H); 9.55 (с, 1Н). УФ (HCl 0,1 N):
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130072/955.gif)
2-[2-(амино)этил] -5-[[2-(диметиламино)этил] амино]изохино[5,6,7- cd]индазол-6(2Н)-он. Пример 18. 2-[2-(Диметиламино)этил] -5-[[2-(амино)этил] амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-он дималеат. К раствору 2-[2-(диметиламино)этил] -5-[[2-(амино)этил] амино] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-она из Примера 12 (0,030 г) в абсолютном этаноле (1,5 мл) при перемешивании при температуре 50oC прибавляют по каплям раствор малеиновой кислоты(0,030 г) в абсолютном этаноле (0,4 мл), после окончания добавления реакционную массу оставляют при 50oC на 3 мин, затем позволяют охладиться до комнатной температуры, выдерживают 1 час и наблюдают выпадение красно-пурпурового кристаллического материала, который отфильтровывают, промывают этанолом, сушат в вакууме при 40oC и получают дималеат 2-[2-(диметиламино)этил] -5-[[2-(амино)этил] амино] изохино[8,7,6-cd] индазол-6(2Н)-она (0,029 г). Т. пл.: 175-175,5oC. 1H-ЯМР (D2O): 3.00 (с, 6Н); 3.40 (т, 2Н); 3.80 (т, 2Н); 3.93 (т,2Н) 4.90 (т, 2Н); 6.00 (с, 4Н); 7.00 (д, 1Н); 7.70 (д, 1Н); 7.80 (д, 1Н); 8.55 (д, 1Н); 9.0 (с, 1Н). УФ (HCl 0,1 N):
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130072/955.gif)
дималеат 2-[2-(диметиламино)этил]-5-[[2-(диметиламино)этил]амино] изохино[8,7,6-cd]индазол-6(2Н)-она
Т. пл.: 189-191oC. 1H-ЯМР (ДМСО-d6): 2.88 (с, 12Н); 3.37 (т, 2Н); 3.70 (т, 2Н); 3.95 (кв, 2Н); 5.01 (т, 2Н); 6.00 (с, 4Н); 7.38 (д, 1Н); 8.20 (дд, 1Н); 8.85 (д, 1Н); 9.20 (шир т, 1Н); 9.55 (с, 1Н). УФ (H2O):
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130072/955.gif)
Т. пл.: 142-146oC
1H-ЯМР (D2O): 3.00 (с, 6Н); 3.05 (с, 6Н); 3.60 (т, 2Н); 3.92 (т, 2Н); 4.08 (т, 2Н); 5.07 (т, 2Н); 6.15 (с, 4Н); 7.20 (д, 1Н); 7.95 (д, 1Н); 8.20 (д, 1Н); 8.75 (д, 1Н); 9.30 (с, 1Н). УФ (H2O):
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130072/955.gif)
Т. пл.: 156-157oC. 1H-ЯМР (D2O): 3.05 (с, 6Н); 3.30 (м, 2Н); 3.54 (т, 2Н); 3.88 (м, 4Н); 4.03 (т, 2Н); 4.96 (т, 2Н); 6.00 (с, 4Н); 7.00 (д, 1Н); 7.70 (д, 1Н); 7.83 (дд, 1Н); 8.57 (д, 1H); 9.05 (с, 1H);
УФ (H2O):
![2-аминоалкил-5-аминоалкиламинозамещенные изохиноиндазол-6- (2н)-оны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения опухоли, патент № 2130937](/images/patents/341/2130072/955.gif)
Класс C07D471/06 пери-конденсированные системы
Класс A61K31/435 содержащие шестичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома