средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих
Классы МПК: | A61K31/235 с ароматическим кольцом, связанным с карбоксильной группой A61K31/36 соединения, содержащие метилендиоксифенильные группы, например сезамин A61K31/38 с атомами серы в качестве гетероатомов A61K31/415 1,2-диазолы A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их |
Автор(ы): | Хорст Хеммерле (DE), Петер Шиндлер (DE), Роланд Утц (DE), Роберт Риппель (DE), Андреас Херлинг (DE) |
Патентообладатель(и): | Хехст АГ (DE) |
Приоритеты: |
подача заявки:
1993-09-08 публикация патента:
10.06.1999 |
Предложено средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих. Средство представляет собой сложные эфиры производных циклогексана общей формулы I
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248t.gif)
где A-B, R3, R4, R5, Y и Z имеют указанные значения. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 2 з.п. ф-лы, 5 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248t.gif)
где A-B, R3, R4, R5, Y и Z имеют указанные значения. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 2 з.п. ф-лы, 5 табл.
Формула изобретения
1. Средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, представляющее собой соединение общей формулы I![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-10t.gif)
где А - В обозначает группу
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-11t.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-12t.gif)
R1 обозначает CN, COOH, COO-(C1 - C4-алкил), С1 - С4-алканоил, SO3-(C1 - C4-алкил), SO3H,PO(OH)2, PO(OH)(O-C1 - C4-алкил) или РО(O-С1 - С4-алкил)2;
R2 обозначает Н, ОН или F;
R3 обозначает Н, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, при этом ароматический или гетероароматический остаток может быть одно- или многократно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, ОН, NO2, C1 - C1-алканоилом, С1 - С4-алкокси, С1 - С4 -алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, при этом заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5 и R6 обозначают Н, ОН, F, Cl, Br, C1 - C4-алканоил, С1 - С4-алкил, фенил, фенокси, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, при этом R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
Х обозначает -(СН2)n-, -CH=CH- или -СН2-О-СН2;
Y обозначает -(СН2)n-, 0, или NH;
Z обозначает -(СН2)n-, -СН-СН-;
n обозначает нуль, 1,2,3 или 4. 2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в формуле I R1 обозначает СООН, СОО-(С1 - С4-алкил), РО(ОН)2, РО(ОН) (О-С1 - С4-алкил) или РО(О-С1 - С4-алкил)2; R2 обозначает Н или ОН; R3 обозначает Н, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, при этом ароматический или гетероароматический остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, ОН, NO2, C1 - C4-алканоилом, С1 - С4-алкокси, С1 - С4-алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, при этом заместители являются одинаковыми или разными; R4, R5, R6 обозначает Н, ОН, F, Cl, Br, C1 - C4-алканоил, С1 - С4-алкил, фенил, фенокси, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, при этом R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными; X обозначает -(СН2)n-, -СН=СН- или СН2-О-СН2-;
Y обозначает -(СН2)n-, О, S или NH;
Z обозначает -(СН2)n-, -СН=СН-;
n обозначает нуль, 1, 2, 3 или 4. 3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в формуле I R1 обозначает СООН или СОО-(С1 - С4-алкил); R2 обозначает Н или ОН; R3 обозначает Н, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, при этом ароматический или гетероароматический остаток может быть одно- двух- или трехкратно замещен фтором, хлором, ОН, NO2 С1 - С4-алканоилом, С1 - С4-алкокси, С1 - С4-алкилом, фенилом, фенокси, или бензилокси, при этом заместители являются одинаковыми или разными; R4, R5 и R6 обозначают Н, или ОН, при этом R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными; Х обозначает -(СН2)n-, n = 0, 1 или 2, Y обозначает 0 или NH; Z обозначает -(СН2)n-, n = 0, или 2 или -СН=СН-.
Описание изобретения к патенту
Клиническая картина диабета характеризуется повышенными содержаниями сахара в крови. В случае инсулинзависимого или типа I диабета причиной является отмирание продуцирующих инсулин![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131078/946.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131078/946.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-2t.gif)
где A-B означает группу
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-3t.gif)
или группу
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-4t.gif)
R1 означает CN, COOH, COO-(C1-C4-алкил), C1-C4-алканоил, SO3-(C1-C4-алкил), SO3H, PO(OH)2, PO(OH)(O-C1-C4-алкил) или PO(O-C1-C4-алкил)2;
R2 означает H, OH или F;
R3 означает H, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, причем ароматический или гетероароматический остаток может быть одно- или многократно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, OH, NO2, C1-C4-алканоилом, (C1-C4-алкоксил), C1-C4-алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, причем заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5, R6 означают H, OH, фтор, хлор, бром, C1-C4-алканоил, C1-C4-алкил, фенил, фенокси, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, причем R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
X означает -(CH2)n-; -CH=CH- или -CH2OCH2-;
Y означает -(CH2)n-; O, S или NH;
Z означает -(CH2)n-; или -CH=CH- и n означает нуль, 1, 2, 3 или 4,
являющимися ингибиторами глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих. Предпочтительно использование таких соединений формулы (I), в которых остатки имеют следующее значение:
R1 означает COOH, COO-(C1-C4-алкил), PO(OH)2, PO(OH)(O-C1C4-алкил) или PO(O-C1-C4)-алкил)2;
R2 означает H или OH;
R3 означает H, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, причем ароматический или гетероароматический остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен фтором, хлором, бромом, иодом, NO2, OH, C1-C4-алканоилом, C1-C4-алкоксилом, C1-C4-алкилом, фенилом, фенокси, тиенилом, фурилом, пиридилом, имидазолилом или бензилокси, причем заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5 и R6 означает H, OH, фтор, хлор, бром, C1-C4-алканоил, C1-C4-алкил, фенил, тиенил, фурил, пиридил, имидазолил или бензилокси, причем R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
X означает -(CH2)n-; -CH=CH- или -CH2OCH2-;
Y означает -(CH2)n-; O, S или NH;
Z означает -(CH2)n- или -CH=CH- и
n = 0, 1, 2, 3 или 4. Предпочтительно применение таких соединений формулы (I), в которых остатки имеют следующее значение:
R1 означает COOH или COO-(C1-C4-алкил);
R2 означает H или OH;
R3 означает H, фенил, нафтил, пиридил, тиенил, фурил, причем ароматический или гетероароматический остаток может быть одно-, двух- или трехкратно замещен фтором, хлором, OH, NO2, C1-C4-алканоилом, C1-C4-алкилом, фенилом, фенилокси или бензилокси, причем заместители являются одинаковыми или разными;
R4, R5, R6 означают H или OH, причем R4, R5, R6 являются одинаковыми или разными;
X означает -(CH2)n- и
n = 0, 1 или 2;
Y означает кислород или NH;
Z означает -(CH2)n-, с
n = 0 или 2,
или -CH=CH-. Имеющиеся в соединениях формулы (I) алкильные, алкоксильные и алканоильные остатки являются линейными или разветвленными. Далее изобретение относится к применению соединений формулы (I) для лечения заболеваний, связанных с повышенной активностью глюкозо-6-фосфатазной системы. Изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для лечения заболеваний, связанных с повышением выделением глюкозы печенью. Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы (I) для лечения диабета типа II (инсулиннезависимого или старческого диабета). Далее изобретение охватывает применение соединений формулы (I) для приготовления лекарств для лечения диабета и других заболеваний, характеризующихся повышенным выделением глюкозы из печени или повышенной активностью глюкозо-6-фосфатазной системы. Действие соединений согласно изобретению на глюкозо-6-фосфатазную систему исследовалось в ферментном тесте на микросомах печени. Для приготовления микросомной фракции, содержащей глюкозо-6-фосфатазу, используют свежую печень самцов крыс Wistar и обрабатывают как описано в литературе [Canfield W.K. и Arion W.J., J. Biol.Chem. 263, 7458-7460 (1988)] . Эта микросомная фракция может храниться при -70oC по крайней мере 2 месяца без значительной потери активности. Обнаружение глюкозо-6-фосфатазной активности, как указано в литературе (Arion W.J. в Methods Enzymol 174, Acаdemic Press, 1989, с. 58 - 67), осуществляют путем определения фосфата, высвобождаемого из глюкозо-6-фосфата. 0.1 мл испытуемой смеси содержит глюкозо-6-фосфат [1 ммоль/л], испытуемое вещество 0.1 г микросомной фракции и 100 ммоль/л HEPES-буфера [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-этансульфокислоты], pH=7.0. Реакцию инициируют путем добавки фермента. По истечении 20 мин при комнатной температуре реакцию прекращают за счет добавления 0.2 мл фосфатного реагента. Пробу инкубируют в течение 30 мин при 37oC и затем измеряют поглощение (A) голубого цвета при 570 нм. Ингибирующую активность испытуемого вещества получают путем сравнения с контрольной реакцией, которая не содержит никакого испытуемого вещества, по формуле
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-5t.gif)
В табл. 1 - 3 (см. в конце описания) приведены в качестве примера величины ингибирования, полученные для ряда соединений формулы (I). Исследованные соединения частично известны из литературы. Получение описано в примерах осуществления. В лекарствах согласно настоящему изобретению, получаемых обычными способами, кроме соединений формулы (I) могут содержаться также фармакологически приемлемые добавки, такие как разбавители и/или носители. Под этим нужно понимать физиологически приемлемые вещества, которые после смешения с биологически активным веществом переводят его в пригодную для приема форму. Предпочтительно оральное введение. Пригодными твердыми и жидкими галеновыми формами композиций являются, например, таблетки, драже, порошки, капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии, капли, а также препараты с пролонгированным высвобождением биологически активного вещества. В качестве часто используемого носителя, соответственно разбавителя, следует назвать, например, различные сахара и виды крахмалов, производные целлюлозы, карбонат магния, желатину, животные и растительные масла, полиэтиленгликоли, воду или другие пригодные растворители, a также содержащие воду буферы, которые за счет добавления солей можно делать изотоническими. Кроме того, в случае необходимости могут найти применение поверхностно-активные вещества, красители и вкусовые вещества, стабилизаторы, а также консерванты в качестве других добавок в лекарственные композиции согласно изобретению. Препараты преимущественно можно получать в виде дозировочных единиц, особенно в виде таблеток и капсул. Каждая дозировочная единица, особенно для орального применения, может содержать до 500 мг, предпочтительно, однако, от 10 до 200 мг, активнoй составной части. Однако также можно использовать лежащие выше или ниже этих значений дозировочные единицы, которые в случае необходимости перед приемом можно делить. При необходимости дозировочные единицы для орального приема можно микрокапсулировать, для того чтобы, например, замедлить выделение. Контролируемого выделения достигают, например, также путем покрытия или внедрения частицеобразного материала в пригодные полимеры, воски или т.п. Исследуемые соединение синтезируют как описано ниже. Получение соединения (b) из соединения (a) (соединения a-f см. в конце описания. Реакционная схема 1). 163.3 г (0.85 моль) соединения (a) [Fischer, Dangschat, Chem. Ber. 65, 1009 (1932)] суспендируют в 186 мл (1.8 моль) циклогексанона и добавляют 0.5 мл концентрированной серной кислоты. Затем медленно нагревают до температуры нагревательной бани 200oC и отгоняют азеотроп воды с циклогексаноном. После прекращения отгонки азеотропа светло-коричневый реакционный раствор перемешивают еще 2 ч при температуре бани 200oC. Затем реакционный раствор охлаждают до 70oC и добавляют к нему 10 г гидрокарбоната натрия. После этого смешивают с 700 мл этилацетата, органическую фазу промывают водой насыщенным раствором хлорида натрия. Затем органическую фазу концентрируют в вакууме. Светло-желтый остаток кристаллизуют из смеси изопропанола с водой (1:1) и получают 142.1 (75%) лактона (b) в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 140-141oC. Получение соединения (c) из соединения (b):
38.14 г (0.15 моль) гидроксилактона (b) растворяют в 180 мл дихлорметана. Добавляют 53.0 мл (0.3 моль) диизопропилэтиламина. К этому раствору при комнатной температуре прикапывают 45.0 мл (0,254 моль) триметилсилилэтилоксиметилхлорида и перемешивают 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционный раствор вносят в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы экстрагируют охлажденным примерно до 6oC 1 н раствором гидросульфата калия и сушат над сульфатом натрия. После концентрирования в вакууме получают светло-желтый остаток, который кристаллизуют из смеси гептана с этилацетатом (6 : 1). Получают 57.0 г (98%) соединения (c); т.пл. 100-102oC. Получение соединения (d) из соединения (c). 1.38 г (3.6 моль) соединения (с) растворяют в 8 мл диоксана. После добавления 0.4 мл воды прикапывают при комнатной температуре 3.8 мл 1 н раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Получают 1.3 г (85%) соединения (d) в виде аморфного твердого вещества. 1H-ЯМР (270 мГц, d6-ДМСО)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131011/945.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131011/945.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
5.4 г (15.8 ммоль) соединения 20B растворяют в 100 мл трет.-бутанола. Добавляют 1.9 г (25.3 ммоль) триметиламин-N-оксида, а также 20 мл воды. Затем добавляют 100 мг (0.4 ммоль) тетраоксида осмия в виде комплекса с 2.0 г поливинилпиридина и перемешивают 14 ч при температуре кипения. После этого отфильтровывают катализатор, концентрируют фильтрат и остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель: этилацетат/н-гептан = 1:1). Получают 2.5 г (42%) смеси соединений 20C/20D в соотношении 3 : 1 в виде бесцветного масла. Смесь обоих изомеров 20C/20D:
1H-ЯМР (270 мГц, CDCl3):
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131011/945.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131011/945.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131011/945.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-6t.gif)
Известный из литературы лактон 21A [S.Hanessian, Tetrahedron, 45, 6623 (1989)] превращают в соединение 21 аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8); т.пл. 227-229oC. Получение соединения 22
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-7t.gif)
Известное соединение 22A [S. Mills и др., Tetrahedron. Let. 29, 281 (1988)] превращают в соединение 22 аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8); т.пл. 204 - 206oC. Получение соединения 23 (см. в конце описания. Реакционная схема 4). Получение соединения 23B из соединения 23A. 20.0 г (88.4 ммоль) известного из литературы соединения 23A [J.C.Barriere и др., Helv.Chim.Acta 66, 296 (1983)] растворяют в 200 мл безводного дихлорметана и при 25oC смешивают с 14.9 г (176.8 ммоль) дигидропирана и 200 мг пиридиний-п-толуолсульфоната. Этот раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 500 мл этилацетатa и промывают органическую фазу раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Получают 26.0 г (95%) соединения 23B в виде бесцветного твердого вещества; т.пл. 55 - 58oC. Получение соединения 23C из соединения 23B. 3.66 г (36 ммоль) диизопропиламина растворяют в 100 мл безводного тетрагидрофурана. В атмосфере аргона и при -20oC прикапывают 25 мл 1.5 М раствора н-бутиллития в гексане. Реакционный раствор оставляют нагреваться до 0oC и после этого снова охлаждают до -60oC. При этой температуре медленно прикапывают 4.1 г (35,3 ммоль) трет.-бутилового эфира уксусной кислоты, растворенного в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор перемешивают 30 мин при -60oC и затем при -60oC прикапывают 10.0 г (32.2 ммоль) соединения 23B, растворенного в 30 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре реакционную смесь гидролизуют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. После концентрирования получают 11.9 г (87%) соединения 23C в виде светло-коричневого масла. Получение соединения 23D из соединения 23C. 11.9 г (27.9 ммоль) соединения 23C растворяют в 200 мл метанола. Добавляют 1.8 г пиридиний-п-толуолсульфоната, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и затем реакционный раствор концентрируют. Остаток растворяют в 200 мл безводного дихлорметана и добавляют 8.6 г (93.5 ммоль) диметоксипропана. Спустя 72 ч при комнатной температуре раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат/н-гептан = 1:1). Получают 6.6 г (82%) соединения 23D. 1H-ЯМР (270 мГц, CDCl3)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
К суспензии 0.9 г (29.9 ммоль) 80%-ного гидрида натрия в 200 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере аргона и при 0oC, прикапывают 7.5 (33.5 ммоль) триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и затем прозрачный коричневатый раствор охлаждают до -30oC. Прикапывают 7.7 г (19.9 ммоль) соединения 24B, растворенного в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Этот раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре от -20 до -30oC и после этого смешивают со 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния. После концентрирования в вакууме остаток очищают на силикагеле (растворитель : этилацетат/н/гептан = 1:1) и получают 7.5 г (82%) соединения 24C в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (200 мГц, CDCl3):
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-8t.gif)
Аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8) из известной из литературы предстадии 25A [J.L. Pawlak и др., J. Org. Chem. 52, 1765 (1987)] получают соединение 25; т.пл. 75-80oC (вспенивание). Получение соединения 26 из соединения 26A
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131248/2131248-9t.gif)
Аналогично методикам синтезов d - f (как описано для соединения 8) из известной из литературы предстадии 26A получают соединение 26 в виде бесцветного аморфного твердого вещества. 1H-ЯМР (270 мГц, d6-ДМСО):
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
![средство для ингибирования глюкозо-6-фосфатазной системы печени млекопитающих, патент № 2131248](/images/patents/340/2131046/948.gif)
соединение формулы (I) (например, соединение 17) - 50
молочный сахар - 100
кукурузный крахмал - 30
тальк - 3
коллоидный диоксид кремния - 3
стеарат магния - 2
Пример 2. Капсулы. Капсулы, пригодные для орального введения, содержат нижеуказанные составные части и получаются известным образом путем смешения биологически активных и вспомогательных веществ и внесения полученной смеси в желатиновые капсулы. Составные части (на таблетку) - Вес (мг)
соединение формулы (I) (например, соединение 21) - 50
молочный сахар - 100
кукурузный крахмал - 30
тальк - 3
коллоидный диоксид кремния - 3
стеарат магния - 22
Класс A61K31/235 с ароматическим кольцом, связанным с карбоксильной группой
Класс A61K31/36 соединения, содержащие метилендиоксифенильные группы, например сезамин
Класс A61K31/38 с атомами серы в качестве гетероатомов
Класс A61K31/44 не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их