производные роданина, способ их получения, фармацевтическая композиция, использование в качестве гипогликемических агентов и для лечения болезни альцгеймера

Формула изобретения

1. Производное роданина общей формулы



в которой Ar является (i) фенилом, (ii) фенилом, замещенным одним - тремя заместителями, которые независимо выбирают из С₁ - С₈ алкокси или -N(R⁷)SO₂R⁷, где каждый R⁷ независимо является водородом или С₁ - С₆ алкилом, (iii) 1,3-бензодиоксанилом;

R¹ является водородом или фенилом,

R² и R³ каждый независимо является водородом или взятые вместе образуют связь;

R⁴ и R⁵ каждый является водородом или взятые вместе они образуют = S;

R⁶ является водородом или -(СН₂)_р-Y, где р равен 0, а Y является -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, С₁ - С₆ алкилом;

m равно 0,

при условии, что когда Ar является фенилом или фенилом, замещенным С₁ - С₈ алкокси, R¹ является водородом, R² и R³, взятые вместе, образуют связь, m равно 0, а R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют = S, R⁶ должно быть отличным от водорода; когда Ar является фенилом, замещенным двумя этоксигруппами в 3- и 4-положении фенильного кольца, R¹ должен быть водородом, и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Производное роданина, которое представляет собой 5-[(3-метокси-4-пентоксифенил)метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Производное роданина, которое представляет собой 5-[[3-(1,1-диметилэтил)-4-гидрокси-5-/метилтиофенил/фенил] метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью, включающая активный агент и одни или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного агента производное роданина по любому из пп. 1 - 3 в эффективном количестве.

5. Способ получения производных роданина по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения формулы



в которой В является 0 или NH;

Ar и R¹ определены в любом из пп.1 - 3,

с соединением формулы



в которой R⁴, R⁵, m и R⁶ определены в любом из пп.1 - 3,

с получением соединения формулы



6. Фармацевтическая композиция, предназначенная для снижения концентрации глюкозы в крови, включающая активный агент и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного агента производное роданина общей формулы



в которой Ar является (i) фенилом, (ii) фенилом, замещенным одним - тремя заместителями, которые независимо выбирают из С₁ - С₈ алкила, С₁ - С₈ алкокси, С₁ - С₈ алкилтио, трифторметила, С₁ - С₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, гидрокси, фенокси, С₁ - С₄ алкилоксифенила, тиофенила, С₁ - С₄ алкилтиофенила, -N(R⁷)SO₂R⁷ - COOR⁷ или -N(R⁷)₂, где каждый R⁷ независимо является водородом или С₁ - С₆-алкилом, (iii) 1- или 2- нафтилом, (iv) 2- или 3-бензофуранилом, (v) 2- или 3-бензотиофенилом, (vi) 2- или 3-тиенилом, (vii) 2-, 3- или 4- пиридилом, (viii) 2- или 3-фуранилом, (ix) 1,3-бензодиоксанилом, (x) замещенным 1,3-бензодиоксанилом, (xi) хинолинилом, (xii) 2- или 3-индолилом или (xiii) N-замещенным 2- или 3-индолилом;

R¹ является С₁ - С₆ алкилом, С₁ - С₄ алкилфенилом, водородом, фенилом или фенилом, замещенным одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из Cl, Br, F, J, C₁ - C₄ алкила, С₁ - С₄ алкокси, гидрокси, трифторметила, -NH₂, -NH(C₁ - C₄ алкила), -N(C₁ - C₄ алкила)₂ или С₁ - С₄ алкилтио;

R² и R³ каждый является водородом или взятые вместе образуют связь;

R⁴ и R⁵ каждый является водородом или взятые вместе образуют = S, или если один из R⁴ и R⁵ является водородом, другой является -SCH₃;

R⁶ является водородом, С₁ - С₆ алкилом, С₃ - С₈ циклоалкилом, С₂ - С₆ алкенилом, -SO₂CH₃ или -(СН₂)_р-Y, где р равно 0,1,2 или 3, а Y является циано, -OR⁸, тетразолилом, -NR¹⁰R¹¹, -SH, C₁ - C₄ алкилтио, или



в котором R⁸ является водородом, С₁ - С₄ алкилом или



R⁹ является водородом, С₁ - С₄ алкилом, С₁ - С₄ алкокси, гидрокси, или NH₂;

R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, С₁ - С₆ алкилом, С₂ - С₆ алкенилом, С₂ - С₆ алкинилом, фенилом, С₁ - С₄ алкилфенилом, -(СН₂)_qОН, -(СН₂)_q N(C₁ - C₄ алкилом)₂, или -(СН₂)_q S (C₁ - C₄алкилом), где q является целым числом от 1 до 6 включительно,

или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, пиперидинильное, пиперазинильное или N-метилпиперазинильное кольцо,

m равно 0,1 или 2,

при условии, что Ar не может быть фенилом, замещенным только одним хлорзаместителем в 4-положении фенильного кольца, Ar не может быть фенилом, замещенным СООН-группой в 2-положении фенильного кольца, когда Ar является фенилом, замещенным двумя этоксигруппами в 3- и 4-положениях фенильного кольца, R¹ должен быть водородом, Ar не может быть фенилом, замещенным только двумя гидроксизаместителями, а когда R⁴ и R⁵ каждый является водородом, R⁶ не может быть С₁ - С₆ алкилом,

или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

7. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения болезни Альцгеймера, включающая активный агент и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей, отличающаяся тем, что в качестве активного агента содержит производное роданина формулы



в которой Ar является (i) фенилом, (ii) фенилом, замещенным одним - тремя заместителями, которые независимо выбирают из С₁ - С₈ алкила, С₁ - С₈ алкокси, С₁ - С₈ алкилтио, трифторметила, С₁ - С₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, гидрокси, фенокси, С₁ - С₄ алкилоксифенила, тиофенила, С₁ - С₄ алкилтиофенила, - -COOR⁷, -N(R⁷)₂ или -N(R⁷)SO₂R⁷, где каждый R⁷ является независимо водородом или С₁ - С₆ алкилом или (iii) 1- или 2-нафтилом;

R¹ является С₁ - С₆ алкилом, С₁ - С₄ алкилфенилом, водородом, фенилом, или фенилом, замещенным одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из Cl, Br, F, J, C₁ - C₄ алкила, С₁ - С₄ алкокси, гидрокси, трифторметила, -NH₂, -NH (C₁ - C₄ алкила), -N(C₁ - C₄ алкила)₂ или С₁ - С₄ алкилтио;

R² и R³ каждый является водородом или взятые вместе образуют связь;

R⁴ и R⁵ каждый является водородом или взятые вместе образуют =S, или если один из R⁴ и R⁵ является водородом, другой является -SCH₃;

R⁶ является водородом, С₁ - С₆ алкилом, С₃ - С₈ циклоалкилом, С₂ - С₆ алкенилом, SO₂CH₃ или -(СH₂)_р-Y, где р равно 0,1,2 или 3, а Y является циано, -OR⁸,

тетразолилом, -NR¹⁰R¹¹, -SH, C₁ - C₄ алкилтио, или



в которой R⁸ является водородом, С₁ - С₄ алкилом или

R⁹ является водородом, С₁ - С₄ алкилом, С₁ - С₄ алкокси, гидрокси или NH₂, а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, С₁ - С₆ алкилом, С₂ - С₆ алкенилом, С₂ - С₆ алкинилом, фенилом, С₁ - С₄ алкилфенилом, -(СН₂)_qOH, -(CH₂)_q N(C₁ - C₄ алкилом)₂ или -(СН₂)_q S(С₁ - С₄ алкилом), где q является целым числом от 1 до 6 включительно, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное, пиперидинильное, пиперазинильное или N-метилпиперазинильное кольцо;

m равно 0,1 или 2,

или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к некоторым производным роданина, их фармацевтическим композициям, способу их получения, а также к способам применения таких соединений с целью лечения болезни Альцгеймера и гипергликемии.

Diabetes mellitus является общим заболеванием, которое характеризуется расстройствами в метаболизме инсулина, углеводов, жиров и протеинов, и в структуре и функции кровеносных сосудов. Основным симптомом острого диабета является гипергликемия, которая часто сопровождается glucosuria, т.е. присутствием в моче больших количеств глюкозы, и polyuria, т.е. выделением больших количеств мочи. Дополнительные симптомы появляются при хронических или длительных проявлениях диабетов. К таким симптомам относятся разрушение стенок кровеносных сосудов. Хотя многие органы находятся под воздействием изменений этих сосудов, глаза и почки оказываются наиболее чувствительными к этим изменениям. Как таковые, длительные проявления diabetes mellitus, даже при лечении инсулином, являются основной причиной слепоты.

Известны два типа диабетов. Диабет типа I является "заболеванием молодых", предрасположенных к кетозу, и развивается в раннем периоде жизни с гораздо более серьезными симптомами и имеет в качестве почти "гарантированной" перспективы последующее поражение сосудов. Контроль за такого типа диабетом является трудным делом и требует экзогенного применения инсулина, Diabetes mellitus типа II является заболеванием взрослых, стойких к кетозу, и развивается на поздних этапах жизни; такой диабет является более слабым заболеванием и имеет более медленное развитие.

Одно из наиболее выдающихся достижений в истории медицинской науки было получено в 1922 г., когда Бэнтинг и Бест доказали терапевтические эффекты инсулина на пациента-диабетика. Однако, даже в настоящее время ясная картина основных биохимических дефектов заболевания отсутствует, и диабет по-прежнему остается серьезной проблемой для здоровья. Считается, что два процента населения Соединенных Штатов Америки страдает одной из форм диабета.

Введение стоматически эффективных гипогликемических агентов было важным достижением в лечении гипергликемии при помощи снижения концентраций глюкозы в крови. Стоматические гипогликемические агенты в общем случае используют при лечении взрослых диабетиков.

Самые разнообразные производные бигуанида и сульфонилмочевины использовали в клинических условиях в качестве гипогликемических агентов. Однако бигуаниды служат причиной молочного ацидоза, а сульфонилмочевина, хотя и обладает хорошей гипогликемической активностью, требует большой осторожности во время использования, так как она часто служит причиной серьезной гипогликемии и наиболее эффективна в течение периода в десять лет.

В Chemical & Pharmaceutical Bulletin, т. 30, стр. 3563 /1982/, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, т. 30, стр. 3580 /1982/ и Chemical & Pharmaceutical Bulletin, т. 32, стр. 2267 /1984/ имеются ссылки на самые разнообразные тиазолидиндионы, которые обладают активностью по снижению концентраций глюкозы и липидов в крови. Известна также антидиабетическая активность циглитазона, см. Diabetes, т. 32, стр. 804 /1983/. Однако эти соединения неудобны в использовании, так как обладают недостаточной активностью и/или с ними сопряжены серьезные проблемы, связанные с токсичностью.

Кроме того, болезнь Альцгеймера, дегенеративное расстройство головного мозга человека, продолжает охватывать все большее и большее число людей во всем мире. Это заболевание приводит к прогрессирующему психическому истощению, которое проявляется в форме потери памяти, спутанности сознания, потери ориентации и сопутствующей потери наслаждения жизнью, связанной с вышеупомянутыми факторами. В настоящее время нет научно подтвержденного способа лечения болезни Альцгеймера. Ввиду этого, а также ввиду истощающих эффектов заболевания, продолжает ощущаться острая необходимость в эффективных средствах его лечения.

Настоящее изобретение относится к серии гипогликемических агентов, которые способны снижать концентрации глюкозы в крови у млекапитающих. Ввиду этого, одна из целей настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить соединения, обладающие исключительно высокой гипогликемической активностью. Гипогликемические агенты, являющиеся предметом настоящего изобретения, видимо обладают минимальными токсикологическими эффектами. Поэтому представляется, что соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть весьма полезными при лечении диабета.

Кроме того, настоящее изобретение относится также к серии соединений, обладающих ингибиторной активностью относительно катепсина. Как это будет обсуждаться более подробно ниже, соединения, способные ингибировать катепсин /и, в частности, катепсин Д /, можно использовать для лечения заболевания Альцгеймера. Поэтому еще одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить соединения, которые можно использовать для лечения болезни Альцгеймера.

Другие цели, отличительные свойства и преимущества настоящего изобретения будут ясны из приводимого ниже патентного описания и приложенной формулы изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ снижения концентраций глюкозы в крови у млекопитающих, содержащий применение терапевтически эффективного количества соединения формулы /I/:



в которой Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним - тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₁-C₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, окси, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N(R⁷)SO₂R⁷ или - N(R⁷)₂, где каждый R⁷ является независимо водородом или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 1- или 2-нафтилом, /iv / 2- или 3-бензофуранилом, /v/ 2- или 3-бензотиофенилом, /vi/ 2-, или 3-тиенилом, /vii / 2-, 3- или 4-пиридилом, /viii/ 2- или 3-фуранилом, /ix / 1,3-бензодиоксанилом, /x/ замещенным 1,3-бензодиоксанилом, /xi/ хинолинилом, /xii/ 2- или 3-индолилом или /xiii/ N-замещенным 2- или 3-индолилом;

R¹ является C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкилфенилом, водородом, фенилом или фенилом, замещенным одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из Cl, Br, F, I, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, окси, трифторметила, -NH₂, -NH/C₁-C₄ алкила/, -N/C₁-C₄ алкила /₂ или C₁-C₄ алкилтио;

R² и R³ каждый является водородом или взятые вместе они образуют связь;

R⁴ и R⁵ каждый является водородом или взятые вместе они являются =S, или если один из R⁴ и R⁵ является водородом, другой является - SCH₃;

R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, -SO₂CH₃, или -/CH₂/_p-Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является циано, -OR⁸, тетразолилом, -NR¹⁰, R¹¹, -SH, C₁-C₄ алкилтио, или:



в которой R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, окси или NH₂, a R¹⁰ и R¹¹ независимо каждый является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, фенилом, C₁-C₄ алкилфенилом, -/CH₂/_q OH, -/CH₂/_q N/C₁-C₄ алкилом/₂ или -/CH₂/_q S/C₁-C₄ алкилом/, где q является целым числом от 1 до 6 включительно, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиниловое, пиперидиниловое, пиперизиниловое или N-метилпиперазиниловое кольцо; а

m равно 0, 1 или 2;

с той оговоркой, что

Ar не может быть фенилом, замещенным только одним хлор-заместителем в 4-позиции фенилового кольца;

Ar не может быть фенилом, замещенным COOH-составляющей во 2-позиции фенилового кольца;

когда Ar является фенилом, замещенным двумя этокси-составляющими в 3- и 4-позиции фенилового кольца, R¹ должен быть водородом;

Ar не может быть фенилом, замещенным только двумя окси-заместителями; и

когда R⁴ и R⁵ каждый является водородом, R⁶ не может быть C₁-C₆ алкилом,

или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, к млекопитающему, который нуждается в снижении концентрации глюкозы в крови.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ лечения болезни Альцгеймера у млекопитающих, страдающих или предрасположенных к такому заболеванию, содержащий применение терапевтически эффективного количества соединения формулы /Ia/:



в которой Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₁-C₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, окси, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N(R⁷)SO₂R⁷ или -N(R⁷)₂, где каждый R⁷ является независимо водородом или C₁-C₆ алкилом, или /iii/ 1- или 2-нафтилом;

R¹является C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкилфенилом, водородом, фенилом или фенилом, замещенным одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из Cl, Br, F, I, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, окси, трифторметила, -NH₂, -NH/C₁-C₄ алкила/, -N/C₁-C₄ алкила/₂ или C₁-C₄ алкилтио;

R² и R³ каждый отдельно является водородом или взятые вместе они образуют связь;

R⁴ и R⁵ каждый отдельно является водородом или взятые вместе они образуют = S, или когда один из R⁴ и R⁵ является водородом, другой является -SCH₃;

R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, -SO₂CH₃ или -/CH₂/_p-Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является циано, -OR⁸, тетразолилом, -NR¹⁰R¹¹, -SH, C₁-C₄ алкилтио, или



в которой R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкокси, окси или NH₂, a R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, фенилом, C₁-C₄ алкилфенилом, -/CH₂/_qOH, -/CH₂/_q N/C₁-C₄ алкилом/₂ или -/CH₂/_q S/C₁-C₄ алкилом/, где q является целым числом от 1 до 6 включительно, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиниловое, пиперидиниловое, пиперизиниловое или N-метилпиперазиниловое кольцо; а

m равно 0, 1 или 2;

или его приемлемой с фармацевтической точки зрения соли, к млекопитающему, который нуждается в таком лечении.

Некоторые из соединений, которые можно использовать по способу настоящего изобретения, являются новыми. Поэтому в соответствии о настоящим изобретением предлагаются также новые соединения формулы (II):



в которой Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₂-C₄ алкилфенила, NO₂, F, Cl, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N(R⁷)SO₂R⁷ или -N(R⁷)₂, где каждый R⁷ независимо является водородом или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 1- или 2-нафтилом, /iv/ 2- или 3-бензофуранилом, /v/ 2- или 3-бензотиофенилом, /vi/ 2- или 3-тиенилом, /vii/ 2-, 3- или 4-пиридилом, /viii/ 2- или 3-фуранилом, /ix/ 1,3-бензодиоксанилом, /x/ замещенным 1,3-бензодиоксанилом, /xi/ хинолинилом, /xii/ 2- или 3-индолилом или /xiii/ N-замещенным 2- или 3-индолилом;

R¹ является C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкилфенилом, водородом, фенилом или фенилом, замещенным одним-двумя заместителями, которые независимо выбирают из Cl, Br, F, I, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкокси, окси, трифторметила, -NH₂, -NH/C₁-C₄ алкила/, -N/C₁-C₄ алкила/₂ или C₁-C₄ алкилтио;

R² и R³ каждый является водородом или взятые вместе они образуют связь;

R⁴ и R⁵ каждый является водородом или взятые вместе образуют =S, или когда один из R⁴ и R⁵ является водородом, другой является -SCH₃;

R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, -SO₂CH₃ или -/CH₂/_p -Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является циано, OR⁸, тетразолилом, -NR¹⁰R¹¹, -SH, C₁-C₄ алкилтио или:



в которой R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом, или алкилом; R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом или NH₂; а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, -CH₂/_q OH, -/CH₂/_q N /-C₁-C₄ алкилом/₂, -/CH₂/_q S/C₁-C₄ алкилом/, C₂-C₆ алкинилом, фенилом или C₁-C₄ алкилфенилом, где q является целым числом от 1 до 6 включительно, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое или N-метилпиперазиниловое кольцо; а

m равно 0, 1 или 2;

с той оговоркой, что

когда Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, выбранными из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, F, Cl, трифторметила, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, C₁-C₈ алкилтио, NO₂, -N/R⁷/₂ или -CCOR⁷, где каждый R⁷ независимо является водородом или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 1- или 2-нафтилом, /iv/ 2- или 3-бензофуранилом, /v/ 2- или 3-бензотиофенилом, /vi/ 2- или 3-тиенилом, /vii/ 2- или 3-индолилом, /viii/ 2- или 3-фуранилом, /ix/ хинолинилом или /x/ 2-, 3- или 4-пиридилом; R¹ является водородом или C₁-C₆ алкилом; R² и R³, взятые вместе, образуют связь; m равно 0; а R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют = S, R⁶ должен быть отличен от водорода или C₁-C₆ алкила;

когда Ar является фенилом; R¹ является водородом, метилом или этилом; R² и R³, взятые вместе, образуют связь; m равно 0; R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют = S; R⁶ должен быть отличен от фенила или C₁-C₄ алкилфенила;

Ar не может быть фенилом, замещенным только одним хлор-заместителем в 4-позиции фенилового кольца;

когда Ar является фенилом, замещенным двумя этокси-составляющими в 3- и 4-позициях фенилового кольца, R¹ должен быть водородом;

Ar не может быть фенилом, замещенным COOH-составляющей во 2-позиции фенилового кольца; а

когда R⁴ и R⁵ каждый является водородом, R⁶ не может быть C₁-C₆ алкилом,

и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли.

В дополнение к семейству новых соединений, описываемому формулой II выше, некоторые другие соединения, которые можно использовать по способу настоящего изобретения, также оказываются новыми. Эти соединения, несмотря на то, что являются по структуре похожими на соединения, известные в этой области техники (смотри, например, Европейские патентные заявки NN 343 643, 391 644 и 39 817, а также патент США N 4 552 891), на самом деле не предлагались ни в одном из патентов или патентных заявок. Поэтому в соответствии с настоящим изобретением предлагаются также следующие новые соединения и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли:

5-[/2-нитрофенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/4-фторфенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/2-тиенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/2-фуранил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/3,4,5-триметоксифенил/метилметилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

4-[/2-тиокcо-4-тиазолидинон/метилен] бензойная кислота;

5-[/3-окси-4-нитрофенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/3-оксифенил/метилметилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/3-окси-4-этоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/3-этокси-4-пропоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/3-пропокси-4-этоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/3,4-дипропоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[[3-/метилоксифенил/фенил]метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[[3,5-бис/1,1-диметилэтил/-4-оксифенил] метилен] -4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота;

5-[/3,5-диxлop-4-oкcифeнил/мeтилeн]-2-тиoкco-4-тиaзoлидинон;

5-[/3-этокси-4-бутоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/3-этокси-4-метоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[[3,5-бис/1-метилпропил/-4-окcифенил] метилен] -4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота;

5-[/4-бутоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-3-метил-4-тиазолидинон;

5-[/3-метокcи-4-октоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[/3,5-диметокси-4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[[3-/1,1-диметилэтил/-4-окcи-5-/метилтиофенил/фенил] -метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон;

5-[[3-этокси-4-окси-5-/метилтиофенил/фенил] метилен] -2-тиоксо- 4-тиазолидинон;

5-[[3-этoкcи-4-oкcи-5-/мeтилтиoфeнил/фенил] метилен] -2-тиоксо-3-метил-4-тиазолидинон;

5-[[3-этокси-4-окси-5-/метилтиофенил/фенил] метилен]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота.

Некоторые из вышеупомянутых соединений, в частности 5-[/4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5- [/3-пропокси-4-этоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-этокси-4-бутоксифенил/-метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/4-бутоксифенил/метилен] -2-тиокcо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3,5-бис/1,1- диметилэтил/-4-оксифенил] -метилен] -4-окcо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота; и 5-[[3,5-бис/1-метилпропил/-4-оксифенил]метилен]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота /особенно, последние три соединения/, как оказалось, обладают неожиданной способностью снижать концентрации глюкозы в крови у млекопитающих при сравнении со структурно-аналогичными соединениями, известными в этой области техники. Ввиду такой удивительной активности эти соединения являются особенно предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением.

Кроме того, 5-[[3-/1,1-диметилэтил/-4-окси-5-/метилтиофенил]- фенил]метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон оказывается обладает неожиданной способностью ингибировать концентрации катепсина Д по сравнению со структурно-аналогичными соединениями, известными в этой области техники. Ввиду такой удивительной активности эти соединения, кроме того, особенно предпочтительны в соответствии с настоящим изобретением.

Наконец, в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения или его приемлемую с фармацевтической точки зрения соль в комбинации с одним или несколькими, приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями, разбавителями или наполнителями.

В настоящем патентном описании термин "C₁-C₈ алкил" означает линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до восьми атомов углерода. Представители C₁-C₈ алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторичн.-бутил, изобутил, третичн.-бутил, н-пентил и т. п. Термин "C₁-C₈ алкил" включает в свое определение термины "C₁-C₄ алкил" и "C₁-C₆ алкил".

"C₁-C₄ алкилфенил" представляет линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенную к фениловому кольцу. Представители C₁-C₄ алкилфенильных групп включают метилфенил, этилфенил, н-пропилфенил, изопропилфенил, н-бутилфенил, изо-бутилфенил и третичн.-бутилфенил.

Термин "C₁-C₄ алкилтиофенил" представляет алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенную к тиофениловой составляющей. Примерами C₁-C₄ алкилтиофенильных групп являются метилтиофенил, этилтиофенил, изобутилтиофенил и т.п.

Аналогичным образом, термин "C₁-C₄ алкилоксифенил" представляет алкильную группу c линейной или разветвленной цепью, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенную к фенокси-составляющей. Примеры C₁-C₄ алкилоксифенильных групп включают метилоксифенил, этилоксифенил, пропилоксифенил и т.п.

"C₁-C₈ алкокси" представляет линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до восьми атомов углерода, которая присоединена к остатку молекулы при помощи атома кислорода. Примеры C₁-C₈ алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичн. -бутокси, третичн.- бутокси, пентокси, гексокси, гептокси и т.п. Термин "C₁-C₈ алкокси" включает внутри себя определение термина "C₁-C₄ алкокси".

"C₁-C₈ алкилтио" представляет линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до восьми атомов углерода, причем эта цепь присоединена к остатку молекулы при помощи атома серы. Примеры C₁-C₈ алкилтио групп включают метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, третичн.-бутилтио, октилтио и т.п. Термин "C₁-C₈ алкилтио" включает внутри себя термин "C₁-C₄ алкилтио".

Термин "C₂-C₆ алкенил" относится к радикалам с линейной и разветвленной цепью, содержащей от двух до шести атомов углерода включительно, имеющим двойную связь. Поэтому этот термин включает этилен, пропилен, 1-бутен, 2-бутен, 2-метил-1-пропен, 1-пентен, 2-метил-2-бутен и т.п.

Термин "C₂-C₆ алкинил" относится к линейным и разветвленным радикалам, содержащим от двух до шести атомов углерода включительно, имеющим тройную связь. Поэтому этот термин включает ацетилен, пропин, 1-бутин, 2-гексин, 1-пентин, 3-этил-1-бутин и т.п.

Термин "C₃-C₈ циклоалкил" относится к насыщенным алициклическим кольцам с тремя-восьмью атомами углерода включительно, таким как циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и т.п.

Термины "1,3-бензодиоксанил" и "замещенный 1,3-бензодиоксанил" относятся к структурам, имеющим формулы



в которых R является независимо водородом или C₁-C₈ алкилом.

Термин "хинолинил" относится к системе хинолинового кольца, которая присоединена к остатку молекулы в 4, 5, 6, 7 или 8-позиции такой кольцевой системы.

N-замещенный 2- или 3-индолил" относится к 2- или 3-индолиловой кольцевой системе, замещенной в атоме азота этой кольцевой системы C₁-C₆ алкилом, C₁-C₄ алкилфенилом или C₃-C₈ циклоалкилом.

Термин "приемлемые с фармацевтической точки зрения соли" относится к солям соединений, имеющих приведенные выше формулы, которые являются существенно нетоксичными для живых организмов. Примеры приемлемых c фармацевтической точки зрения солей включают такие соли, которые получают в результате взаимодействия соединений, имеющих приведенные выше формулы, с приемлемой с фармацевтической точки зрения минеральной или органической кислотой, или приемлемыми с фармацевтической точки зрения основаниями щелочных металлов или органическим основанием, в зависимости от типов заместителей, содержащихся в соединениях вышеупомянутых формул.

Примеры приемлемых с фармацевтической точки зрения минеральных кислот, которые можно использовать для получения приемлемых с фармацевтической точки зрения солей, включают хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, бромистоводородную кислоту, иодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т.п. Примеры приемлемых с фармацевтической точки зрения органических кислот, которые можно использовать для получения приемлемых с фармацевтической точки зрения солей, включают алифатические моно и дикарбоновые кислоты, щавелевую кислоту, угольную кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, фенил-замещенную алкановую кислоту, алифатическую и ароматическую /моно/сульфокислоту и т.п. Такие приемлемые с фармацевтической точки зрения соли, полученные из минеральных или органических кислот, таким образом, включают хлоргидрат, бромгидрат, нитрат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, кислый фосфат, двукислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, иодгидрат, фторгидрат, ацетат, пропионат, формиат, оксалат, цитрат, лактат, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, малеат и т.п.

Многие соединения формул I, Ia или II, которые содержат карбокси, карбонил, окси или группу сульфоокиси, могут быть превращены в приемлемые с фармацевтической точки зрения соли в результате взаимодействия с приемлемым с фармацевтической точки зрения основанием щелочного металла или органическим основанием. Примеры приемлемых с фармацевтической точки зрения органических оснований, которые можно использовать для получения приемлемых с фармацевтической точки зрения солей, включают аммиак, амины, такие как триэтаноламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Примеры приемлемых с фармацевтической точки зрения оснований щелочных металлов включают соединения общей формулы MOR¹³, где M представляет атом щелочного металла, например натрия, калия или лития, a R¹³ представляет водород или C₁-C₄ алкил.

Необходимо отметить, что конкретный анион или катион, образующий часть любой соли, являющейся предметом настоящего изобретения, не играет решающей роли до тех пор, пока эта соль, как целое, является приемлемой с фармацевтической точки зрения, а также до тех пор, пока анионная или катионная составляющая не дает нежелательных свойств.

Предпочтительная серия соединений, которые используют по способу настоящего изобретения для снижения концентраций глюкозы в крови, включает такие соединения, в которых Ar, R¹, R², R³, m, R⁴ и R⁵ такие, как они определены для формулы I, а R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, -SO₂CH₃ или -/CH₂/_p-Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является циано, -OR⁸, тетразолилом, NR¹⁰R¹¹, -SH, -S/C₁-C₄ алкилом/ или



в которой R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом или NH₂; а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, фенилом, C₁-C₄ алкилфенилом, -/CH₂/_q OH, -/CH₂/_q N/C₁-C₄ алкилом/₂ или -/CH₂/_q S/C₁-C₄ алкилом/, где q равно 1 - 6 включительно, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе, образуют морфолиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое или N-метилпиперазиниловое кольцо.

Из этой предпочтительной серии те соединения, в которых m равно 0, более предпочтительны.

Из этой более предпочтительной серии те соединения, в которых R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют = S, являются еще более предпочтительными.

Из этих еще более предпочтительных соединений те соединения, в которых R¹ является водородом, являются особенно предпочтительными.

Из этих особенно предпочтительных соединений те соединения, в которых R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом или -/CH₂/_p-1, где p равно 0, 1, 2, или 3, а Y является -OR⁸, -NR¹⁰R¹¹ или C₁-C₄ алкилтио, где R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом или NH₂; а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, фенилом или C₁-C₄ алкилфенилом, являются крайне предпочтительными.

Из этих крайне предпочтительных соединений те соединения, в которых R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, или C₂-C₆ алкенилом являются в высшей степени предпочтительными.

Из этих в высшей степени предпочтительных соединений те соединения, в которых Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₁-C₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, окси, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N/R⁷/SO₂R⁷ или -N/R⁷/₂, где каждый R⁷ является независимо водородом, или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 2-, 3- или 4-пиридилом, или /iv/ 2- или 3-фуранилом, являются существенно предпочтительными.

Из этого существенно предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, выбранными из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, окси, фенокси, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷ или N/R⁷/SO₂R⁷, где каждый R⁷ является независимо водородом или C₁-C₆ алкилом, являются более существенно предпочтительными.

Из этого более существенного предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила (особенно, C₁-C₄ алкила/, C₁-C₈ алкокси (особенно, C₁-C₆ алкокси/ или окси, являются еще более существенно предпочтительными.

Самые предпочтительные соединения, которые могут быть использованы для осуществления предлагаемого способа снижения концентраций глюкозы в крови, включают 5-[/3,4- диэтоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4- бутоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4- пентокси-фенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; натриевую соль 5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинона; 5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метил] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3,5-бис/1,1-диметилэтил/-4-оксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3,5-диметил-4-оксифенил/-метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон и 5- [/3,5-диметокси-4-оксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Предпочтительное семейство соединений, которое используют в соответствии с предлагаемым способом лечения болезни Альцгеймера, включает те соединения, в которой Ar, R¹, R², R³, m, R⁴ и R⁵ уже были определены в формуле Ia, a R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом или -/CH₂/_p -Y, в которой p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является -NR¹⁰R¹¹, в которой R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, фенилом или C₁-C₄ алкилфенилом.

Из этого предпочтительного семейства те соединения, в которых m равно 0, являются более предпочтительными.

Из этого более предпочтительного семейства те соединения, в которых R⁴ и R⁵, взятые вместе, являются = S, являются даже более предпочтительными.

Из этого даже более предпочтительного семейства те соединения, в которых R² и R³, взятые вместе, образуют связь, являются особенно предпочтительными.

Из этого особенно предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₁-C₄ алкилфенила, фенила, NO₂, F, Cl, окси, фенокси, C₁-C₄ алкилоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N/R⁷/SO₂R⁷ или -N/R⁷/₂, где каждый R⁷ независимо является водородом или C₁-C₄ алкилом, являются крайне предпочтительными.

Из этого крайне предпочтительного семейства те соединения, в которых R¹ является водородом, являются еще более крайне предпочтительными.

Из этого еще более крайне предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из фенокси, фенила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкила /особенно C₁-C₄ алкила/, окси, Cl, F, C₁-C₄ алкилтиофенила, -N/R⁷/SO₂R⁷ и -N/R⁷/₂, где каждый R⁷ независимо является водородом или C₁-C₆ алкилом, являются существенно предпочтительными.

Наиболее предпочтительные соединения, которые могут быть использованы по предлагаемому способу лечения болезни Альцгеймера, включают 5-[/4-феноксифенил/-метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5- [/3-феноксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[/1,1"- бифенил/-4-ил] метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4-гексоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4-гептоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4- октоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3,5-бис/1,1-диметилэтил] -4-оксифенил] метилен]-2-тиоксо-4- тиазолидинон; 5-[/3,5-дихлор-4-оксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[[3-/1,1-диметилэтил/-4-окси-5- /метилтиофенил/фенил] метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; и 5-[[4- /диметиламино/фенил]-метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Предпочтительное семейство соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, включает те соединения, в которых Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ уже определены в формуле II, а m равно 0. Из этого предпочтительного семейства те соединения, в которых R⁴ и R⁵, взятые вместе, являются = S, являются более предпочтительными. Из этого более предпочтительного семейства те соединения, в которых R² и R³, взятые вместе, образуют связь, являются особенно предпочтительными.

Из этого особенно предпочтительного семейства те соединения, в которых R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом или -/CH₂/_p-Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является -OR⁸, -NR¹⁰R¹¹ или C₁-C₄ алкилтио, где R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом или NR₂; а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо выбирают из водорода, C₁-C₆ алкила, C₂-C₆ алкенила, C₂-C₆ алкинила, фенила, или C₁-C₄ алкилфенила, являются крайне предпочтительными.

Из этих крайне предпочтительных соединений те соединения, в которых R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, или C₂-C₆ алкенилом, являются более крайне предпочтительными. Из этого более крайне предпочтительного семейства те соединения, в которых R¹ является водородом или фенилом, являются даже более крайне предпочтительными.

Из этих даже более крайне предпочтительных соединений те соединения, в которых Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₂-C₄ алкилфенила, NO₂, F, Cl, фенокси, C₁-C₄ алкоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N/R⁷/SO₂R⁷ или -N/R⁷/₂, где каждый R⁷ является независимо водородом или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 1,3-бензодиоксанилом, /iv/ замещенным 1,3-бензодиоксанилом или /v/ хинолинилом, являются существенно предпочтительными соединениями.

Из этого существенно предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является /i/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, выбранными из фенокси или -N/R⁷/SO₂R⁷, где каждый R⁷ является водородом или C₁-C₆ алкилом или /ii/ 1,3-бензодиоксанилом, являются более существенно предпочтительными.

Некоторые предпочтительные соединения настоящего изобретения включают 5-/дифенилметилен/-2-тиоксо-4-тиазолидинон, 5-[/1,3-бензодиоксол-5-ил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/4- феноксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3-метокси-4- гептоксифенил/метилен]-3-амино-2-тиоксо-4-тиазолидинон; 5-[/3- метокси-4-гептоксифенил/метилен]-3-диметиламино-2-тиоксо-4- тиазолидинон; и 5-[/3-метансульфонамидофенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Альтернативное предпочтительное семейство соединений настоящего изобретения включает те соединения, в которых Ar, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, и m уже были определены в формуле II, а R⁶ является C₃-C₈ циклоалкилом, C₂-C₆ алкенилом, -SO₂CH₃ или -/CH₂/_p-Y, в которой p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является циано, -OR⁸, тетразолилом, -NR¹⁰R¹¹, -SH, C₁-C₄ алкилтио или



в которой R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом; R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом или NH₂; а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, фенилом, C₁-C₄ алкилфенилом, -/CH₂/_q OH, -/CH₂/_q N/ C₁-C₄ алкилом/₂ или - /CH₂/_q S/C₁-C₄ алкилом/, где q равно 1 - 6 включительно, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиниловое, пиперидиниловое, пиперазиниловое или N-метилпиперазиниловое кольцо.

Из этого предпочтительного семейства те соединения, в которых m равно 0, являются более предпочтительными.

Из этого более предпочтительного семейства те соединения, в которых R⁴ и R⁵, взятые вместе, являются = S, являются даже более предпочтительными.

Из этого даже более предпочтительного семейства те соединения, в которых R² и R³, взятые вместе, образуют связь, являются особенно предпочтительными.

Из этого особенно предпочтительного семейства те соединения, в которых R⁶ является C₂-C₆ алкенилом или -/CH₂/_p-Y, где p равно 0, 1, 2 или 3, а Y является -OR⁸, -NR¹⁰R¹¹ или C₁-C₄ алкилтио, где R⁸ является водородом, C₁-C₄ алкилом или алкилом, R⁹ является водородом, C₁-C₄ алкилом или NH₂; a R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₂-C₆ алкенилом, C₂-C₆ алкинилом, фенилом или C₁-C₄ алкилфенилом, являются особенно предпочтительными.

Из этого особенно предпочтительного семейства те соединения, в которых R¹ является водородом или фенилом, являются более особенно предпочтительными.

Из этого более особенно предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является /i/ фенилом, /ii/ фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₂-C₄ алкилфенила, NO₂, F, Cl, фенокси, C₁-C₄ алкоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N/R⁷/SO₂R⁷ или -N/R⁷/₂, в которой каждый R⁷ независимо является водородом, или C₁-C₆ алкилом, /iii/ 2-, 3- или 4-пиридилом или /iv/ 2- или 3-фуранилом, являются даже более особенно предпочтительными.

Из этого даже более особенно предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила, C₁-C₈ алкокси, C₁-C₈ алкилтио, трифторметила, C₂-C₄ алкилфенила, NO₂, F, Cl, фенокси, C₁-C₄ алкоксифенила, тиофенила, C₁-C₄ алкилтиофенила, -COOR⁷, -N/R⁷/SO₂R⁷ или -N/R⁷/₂, где каждый R⁷ независимо является водородом или C₁-C₆ алкилом, являются существенно предпочтительными.

Из этого существенно предпочтительного семейства те соединения, в которых Ar является фенилом, замещенным одним-тремя заместителями, которые независимо выбирают из C₁-C₈ алкила или C₁-C₈ алкокси, являются наиболее предпочтительными.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также композиции, содержащие соединение настоящего изобретения в комбинации с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем, разбавителем или наполнителем. Предпочтительными композициями в соответствии с настоящим изобретением являются те композиции, которые содержат предпочтительное соединение или семейство соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, как это было описано выше.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, а также соединения, используемые по способу настоящего изобретения, могут быть в общем случае получены при помощи приемов, которые хорошо известны каждому специалисту в области органической химии. Например, такие соединения могут быть получены при помощи конденсации роданина или соответствующим образом замещенного производного роданина с соответствующим образом замещенным ароматическим альдегидом или производным альдегида, таким как одно- или двухзамещенный амин формулы Такая реакция иллюстрируется использованием соответствующим образом замещенного ароматического альдегида, как это приведено ниже:



в которой Ar и R⁶ были уже определены в формулах I, Ia и II.

Соединения настоящего изобретения /а также те соединения, которые используют по способу настоящего изобретения/, в которых R² и R³ являются водородом или взятые вместе они образуют связь, а R⁴ и R⁵ каждый является водородом, можно получить, подвергая соединение, в котором R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют = S, каталитической гидрогенизации. Относительные доли получаемого соединения /R², R³, R⁴ и R⁵ все являются водородом, или R² и R³, взятые вместе, образуют связь, а R⁴ и R⁵ являются водородом/ зависят от температуры, давления и продолжительности гидрогенизации, используемого растворителя и конкретного катализатора. В качестве альтернативы вышеупомянутое превращение может быть осуществлено при помощи нагревания соединений, в которых R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют = S, а R² и R³, взятые вместе, образуют двойную связь в смеси хлористоводородной кислоты и спирта, такого как этанол в присутствии цинка. Восстановление тиона без нарушения бензиловой двойной связи может быть осуществлено при помощи нагревания тиона с восстанавливающим агентом, таким как три-н-бутил гидрид олова в химически неактивном растворителе, таком как толуол, а в предпочтительном варианте в присутствии свободного радикального инициатора, такого как азобисизобутиронитрил. Однако, чтобы такое восстановление работало, необходимо использовать субстрат из N-замещенного роданина.

Превращение соединений, в которых R² и R³, взятые вместе, образуют связь, а R⁴ и R⁵, взятые вместе, являются = S, в соединения, в которых R² и R³ оба являются водородом в то время, как R⁴ и R⁵ остаются неизменными, может быть осуществлено в результате обработки ненасыщенного соединения дигидропиридом, таким как дикарбоксилат диэтил 2,6-диметил-1,4-дигидро-3,5-пиридина в присутствии силикагеля. Эту реакцию лучше всего осуществлять в присутствии химически неактивного растворителя, такого как бензол или толуол, в предпочтительном варианте в инертной атмосфере. Эту реакцию можно осуществлять при температурах от примерно 25^oC до температуры дефлегмации смеси. При предпочтительной температуре в приблизительно 80^oC реакция по существу завершается спустя приблизительно 12 - 18 часов.

Соединения формул I, Ia или II, в которых R¹ является C₁-C₆ алкилом, фенилом, замещенным фенилом типа, описанного выше, или C₁-C₄ алкилфенилом, могут быть получены при помощи известной процедуры ацилирования Фриделя-Крафтса с использованием соответствующим образом замещенного ароматического соединения и ацил галида формулы R¹-C/O/-X, в которой R¹ уже был определен в формуле I или II, а X является хлором, фтором, бромом или иодом. Полученный в результате ароматический кетон затем конденсируют с роданином или соответствующим образом замещенным производным роданина.

Соединения настоящего изобретения /а также соединения, используемые по способу настоящего изобретения/ допускают различные R⁶-заместители. Эти R⁶-заместители могут быть получены следующим образом.

Соединения формул I, Ia и II, в которых R⁶ является водородом, C₁-C₆ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом или -/CH₂/_p -Y, в которой p уже было определено в формулах I, Ia и II, а Y является циано, или NR¹⁰R¹¹, в которой R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом или C₁-C₆ алкилом, могут быть получены с использованием процедуры, описанной в приведенной выше реакционной схеме. В качестве альтернативы роданин можно использовать для конденсации с альдегидом или производным альдегида, образуя такие типы соединений, в которых R⁶ является водородом, с последующим алкилированием или ацилированием с соответствующим, содержащим R⁶, галидом. Алкилирование или ацилирование в общем случае осуществляют в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид и в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия.

В качестве альтернативы соединения формул I, Ia и II, в которых R⁶ является -/CH₂/_p-Y, где Y является циано, могут быть получены при помощи обработки нецианированного аналога галозамещенным алифатическим нитрилом. Из этого цианопроизводного тетразолил получают при помощи обработки азидом три-N-бутил олова, например, в диметиловом простом эфире этиленгликоля.

Соединения формул I, Ia и II, в которых R⁶ является -/CH₂/_p-Y /p=0 /, а Y является NR¹⁰R¹¹, в которой R¹⁰ и R¹¹ уже были определены в формулах I, Ia и II, могут быть получены при помощи использования соответствующим образом замещенного гидразина. В этой последовательности реакций бензальдегид взаимодействует с соответствующим образом замещенным гидразином в спиртовом растворителе, давая III. Затем соответствующим образом замещенный алкил галид взаимодействует с III в присутствии триэтиламина и ацетонитрила, чтобы дать IV, который затем взаимодействует с гидразином, обеспечивая R¹⁰, R¹¹ гидразин V. Соединение V может быть в качестве альтернативы получено при помощи восстановления нитризо-R¹⁰R¹¹ амина, используя цинковый дуст и уксусную кислоту или алюминий и сильное основание. Затем R¹⁰, R¹¹ гидразин взаимодействует с дисульфидом углерода, хлоруксусной кислотой и триэтиламином, чтобы получить промежуточное соединение VI. Конденсация соединения VI соответствующим образом замещенным ароматическим альдегидом или производным альдегидом дает целевой продукт, что представляется следующей реакционной схемой, приведенной после формулы изобретения.

Кроме того, тионовая доля соединения, полученного выше, может быть восстановлена в результате обработки восстанавливающим агентом, таким как гидрид три-н-бутилолова в инертном растворителе, таком как толуол, в предпочтительном варианте в присутствии свободного радикального инициатора, такого как азобисизобутиронитрил. Получение соединений, в которых один из R¹⁰ и R¹¹ является водородом, может быть осуществлено перед или после восстановления тиона, как это требуется, при помощи нагреванием двузамещенного соединения в смеси этанола/воды в присутствии катализатора, такого как родиевый катализатор.

Соединения формул I, Ia и II, в которых R⁶ является -/CH₂/_p-Y, а Y является OR⁸ или NR¹⁰R¹¹ /в которой R⁸ является водородом, ацетилом или толилсульфонилом, a R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом или C₁-C₆ алкилом/, могут быть также получены в соответствии со следующей реакционной схемой, приведенной после формулы изобретения,

где T_s = Толилсульфонил, оксиалкил роданин получают при помощи конденсации сероуглерода, хлоруксусной кислоты и соответствующего оксиалкиламина при помощи стандартных приемов. После конденсации с соответствующим образом замещенным ароматическим альдегидом /или производным альдегида/, как это описано выше, полученным продуктом является конденсированный 2-тиоксо-4-тиазолидинон VIII, который предварительно превращают в ацетиловое производное. Тиоксо-соединение VIII может быть превращено в метиленовое соединение формул I или II, как это описано выше. Ацетиловая группа промежуточного соединения IX может быть удалена при помощи обработки водным раствором аммиака в таком растворителе, как ацетонитрил, чтобы получить соединение X. Затем оксисоединение X превращают в производное толилсульфонила при помощи обработки пара-толуолсульфонил хлоридом в пиридине, в предпочтительном варианте при температуре примерно 0^oC. Это "универсальное" толилсульфониловое промежуточное соединение XI может быть затем превращено в соединения формул I или II после обработки соответствующим HNR¹⁰R¹¹ амином. Это последнее превращение наилучшим образом осуществляется взаимодействием XI в присутствии избыточного количества амина. Снова для осуществления этого превращения используют такой растворитель, как ацетонитрил.

Те соединения, в которых m равно 1 или 2, можно легко получить из сульфида /m = 0/ в результате обработки окисляющим агентом, таким как мета-хлорпербензойная кислота в соответствующем растворителе в течение времени, достаточного для "перевода" в целевое окисленное состояние.

В зависимости от определений R¹, R² и R³ соединения формул I, Ia и II могут существовать в различных изомерных формах. Соединения, композиции и способы, являющиеся предметом настоящего изобретения, не связаны с каким-либо определенным изомером, но включают все возможные изомеры и рацематы.

Каждому специалисту в этой области техники должно быть ясно, что ароматическая часть соединений, являющихся предметом настоящего изобретения /или соединений, используемых по способу настоящего изобретения/, может быть обеспечена при помощи соединений, которые либо производятся промышленностью, либо могут быть легко получены при помощи известных приемов из производимых промышленностью исходных материалов. Аналогичным образом, роданин или N-замещенный роданиновый материал либо производится промышленностью, либо может быть получен при помощи хорошо известных в этой области техники приемов из производимых промышленностью материалов.

Приводимые ниже примеры иллюстрируют получение соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, а также соединений, которые могут быть получены по способу настоящего изобретения. Эти примеры служат только целям иллюстраций и их не следует рассматривать в качестве ограничений настоящего изобретения.

Пример 1

5-[/3-Метансульфонамидофенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон

Тридцать семь грамм /185,9 ммоля/ 3-метансульфонамидо-бензальдегида, 25,0 г /187,9 ммоля/ роданина, 48,0 г /585,3 ммоля/ безводного ацетата натрия и 950 мл уксусной кислоты перемешивали при нагревании до температуры дефлегмации в течение 20 часов. Затем реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно еще 60 часов. Полученный в результате шлам сливали в 3 000 мл 1:1 смеси этанол/вода. Твердые частицы выпадали в осадок, который извлекали фильтрацией, промывали водой, а затем сушили под вакуумом, чтобы получить 54 г соединения из заголовка примера, температура точки плавления 260 - 265^oC.

Анализ для C₁₁H₁₀N₂O₃S₃:

Рассчитано: C, 42,02, H, 3,20, N, 8,91;

Найдено: C, 42,15, H, 3,57, N, 8,71.

Пример 2

5-[/1,3-Бензодиоксол-5-ил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон

Двадцать грамм /133,2 ммоля/ пиперонала взаимодействовали с 17,74 г /133,2 ммоля/ роданина в 38,24 г /466,2 ммоля/ ледяной уксусной кислоты при температуре дефлегмации в течение примерно 3 часов. Затем смесь сливали в воду и перемешивали в течение ночи. Образовавшийся осадок, который извлекали фильтрацией, а затем сушили в течение ночи, давал 27,8 г соединения из заголовка примера. Температура точки плавления: 194 - 195^oC.

Анализ для C₁₁H₇N₁O₃S₂:

Рассчитано: C, 49,80, H, 2,66, N, 5,28, S, 24,17.

Найдено: C, 50,04, H, 2,38, N, 5,27, S, 23,98.

Пример 3

5-[/4-Хинолинил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон

Роданин (2,2 г, 16,5 ммоля), 1,3 мл концентрированного гидрата окиси аммония и 1 г хлорида аммония в 20 мл этанола нагревали в паровой бане в течение 15 минут. Добавляли 4-хинолин карбоксальдегид /2,6 г, 16,5 ммоля / и полученную в результате смесь нагревали в паровой бане еще в течение одного часа. При охлаждении до 5^oC выпадал осадок. Этот осадок извлекали фильтрацией, а затем промывали водой, чтобы получить 4 г соединения из заголовка примера, температура точки плавления 325 - 328^oC.

Анализ для C₁₃H₈N₂OS₂:

Рассчитано: C, 57,33, H, 2,96, N, 10,29.

Найдено: C, 57,11, H, 3,11, N, 10,21.

Пример 4

5-/Дифенилметилен/-2-тиоксо-4-тиазолидинон

Сто девяносто грамм /1,05 моля/дифенил кетимина, 140 грамм /1,05 моля/ роданина, 5 мл уксусной кислоты и 1 500 мл толуола нагревали до температуры дефлегмации на 3 часа. При охлаждении получали кристаллы. Растворитель сливали, добавляли свежий толуол в остаток, а полученную в результате суспензию фильтровали. Извлеченные кристаллы подвергали рекристаллизации из метанола, чтобы получить 172,0 г соединения из заголовка примера, температура точки плавления 192 - 194^oC.

Анализ для C₁₆H₁₁NOS₂:

Рассчитано: C, 64,62, H, 3,73, O, 5,38, N, 4,71, S, 21,56.

Найдено: C, 64,13, H, 3,84, O, 5,57, N, 4,59, S, 22,38.

Пример 5

5-[/4-Феноксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон

Смесь 9,9 г /50,0 ммолей/ 4-феноксибензальдегида, 6,8 г /51,1 ммоля/ роданина, 15,5 г ацетата натрия и 60 мл уксусной кислоты нагревали в паровой бане в течение двух часов. Реакционный раствор затем сливали в воду, после чего сырой продукт выпадал в осадок. Осадок фильтровали, а затем промывали последовательно водой, затем диэтиловым простым эфиром, чтобы получить 8,6 г соединения из заголовка примера, температура точки плавления 195 - 200^oC.

Анализ для C₁₆H₁₁NO₂S₂:

Рассчитано: C, 61,32, H, 3,54, N, 4,47.

Найдено: C, 61,07, H, 3,63, N, 4,47.

Следующие соединения синтезировали с использованием процедур, которые по существу эквивалентны тем, что описаны в примерах 1 - 5 выше и в патентном описании.

Пример 6

5-/Фенилметилен/-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 202 - 203,5^oC.

Пример 7

5-[/2-Оксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 220 - 222^oC.

Пример 8

5-[/4-Оксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 287 - 290^oC.

Пример 9

5-[/2-Нитрофенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 197,5 - 199^oC.

Пример 10

5-[/3-Нитрофенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 277 - 280^oC.

Пример 11

5-[/3-Оксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 242 - 244^oC.

Пример 12

5-[/2,4-Диметоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 253 - 255^oC.

Пример 13

5-[/4-Фторфенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 225 - 227^oC.

Пример 14

5-[/2-Тиенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 231 - 233^oC.

Пример 15

5-[/2-Фуранил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 217 - 219^oC.

Пример 16

5-[/4-Пиридил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 297 - 298^oC.

Пример 17

5-[/3,4,5-Триметоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 203 - 205^oC.

Пример 18

5-[/4-Метоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 252 - 254^oC.

Пример 19

5-[/3,4,5-Триметоксифенил/метилметилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 210 - 213^oC.

Пример 20

5-[/3-Метокси-4-оксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 229 - 231^oC.

Пример 21

5-[/4-Метоксифенил/фенилметилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 169 - 171^oC.

Пример 22

5-[/3-Пиридил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 286^oC.

Пример 23

5-[/3-Хлорфенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 233 - 235^oC.

Пример 24

5-[/2,3-Диметоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 25

5-[/3-Метоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 26

5-[/2-Метоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 27

5-[/3-Метил-4-метоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 28

5-[[3,5-бис/1,1-диметилэтил/-4-оксифенил] -метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 260^oC.

Пример 29

5-[[/1,1"-бифенил/-2-ил]метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 30

5-[/3-Meтoкcи-4-oкcифeнил/мeтилeн] -3-/2-пpoпeнил/-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 146 -148^oC.

Пример 31

5-[/3-Meтoкcи-4-гeптoкcифeнил/мeтилeн]-2-тиoкco-4-тиазолидинон, температура точки плавления 130 - 132^oC.

Пример 32

5-[/3-Этокси-4-оксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 217 - 217,5^oC.

Пример 33

5-[/3-Метилфенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 197 - 202^oC.

Пример 34

5-[/4-Meтилфeнил/мeтилeн] -2-тиoкco-4-тиaзoлидинoн, температура точки плавления 229 - 234^oC.

Пример 35

5-[/2-Нафталенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 224 - 225^oC.

Пример 36

5-[/3,4-Дихлорфенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 37

4-[/2-Тиокоо-4-тиазолидинон/метилен] бензойная кислота, температура точки плавления 320^oC.

Пример 38

5-[/3,4-Диэтоксифенил/метилен]-2-тиокcо-4-тиазолидинон.

Пример 39

5-[/1H-индол-3-ил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 40

5-[/3-Окси-4-метокcифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 218 - 220^oC.

Пример 41

5-[/3-Метокси-4-бутоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 175 - 176^oC.

Пример 42

5-[[/1,1"-Бифенил/-4-ил] метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 245 - 250^oC.

Пример 43

5-[/3-Окси-4-нитрофенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 224^oC.

Пример 44

5-[/3-Оксифенил/метилметилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 45

5-[/3-Метокси-4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 170 - 171^oC.

Пример 46

5-[/3-Окси-4-этоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления > 225^oC.

Пример 47

5-[/4-Пентоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 158,5 - 160^oC.

Пример 48

5-[/3-Метокси-4-этоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 207 - 207,5^oC.

Пример 49

5-[/3-Этокси-4-пропоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 156 - 157^oC.

Пример 50

5-[/3-Пpoпoкcи-4-этoкcифeнил/мeтилeн] -2-тиoкco-4-тиaзолидинон, температура точки плавления 186,5 - 188^oC.

Пример 51

5-[/3,4-Дипропоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 167,5 - 168,5^oC.

Пример 52

5-[/3-Метокси-4-бутоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон натриевая соль, температура точки плавления > 225^oC.

Пример 53

5-[[3,5-бис/1,1-диметилэтил/-4-оксифенил] метилен] -4- оксо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота, температура точки плавления 265^oC.

Пример 54

5-[/3-Метокси-4-бутоксифенил/метил]-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 152 - 153,5^oC.

Пример 55

5-[/3,5-Дихлор-4-оксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления > 260^oC.

Пример 56

5-[/3-Этoкcи-4-бутoкcифeнил/мeтилeн]-2-тиoкco-4-тиaзoлидинон.

Пример 57

Натриевая соль 5-[/3-метокси-4-пентоксифенил/метилен]-2- тиоксо-4-тиазолидинона, температура точки плавления 254^oC.

Пример 58

5-[/3-Этокси-4-метоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления > 225^oC.

Пример 59

5-[[3,5-бис/1-метилпропил/-4-оксифенил] метилен]-4-оксо-2- тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота, температура точки плавления 191 - 193^oC.

Пример 60

5-[/3,4-Диметоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 61

5-[/4-Бутоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 180^oC.

Пример 62

5-[/3,5-Диметил-4-оксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 260^oC.

Пример 63

5-[/3,5-Диметокси-4-оксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 230^oC.

Пример 64

5-[/3-Метокси-4-пентоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 163 - 164^oC.

Пример 65

5-[/3-Метокси-4-пентоксифенил/метилен/-2-тиоксо-3-метил-4- тиоазолидинон, температура точки плавления 117 - 118^oC.

Пример 66

5-[/3-Метокси-4-пентоксифенил/метилен]-4-тиазолидинон, температура точки плавления 174 - 175^oC.

Пример 67

5-[/3-Метокси-4-пентоксифенил/метил] -4-тиазолидинон, температура точки плавления 108 - 109^oC.

Пример 68

5-[/3-Метокси-4-гексоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 69

5-[/3-Метокси-4-октоксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 125 - 127^oC.

Пример 70

5-[/3,5-Диметокси-4-пентоксифенил/метилен] -2-тиоксо-4- тиазолидинон, температура точки плавления 166 - 167^oC.

Пример 71

5-[[3-/1,1-Диметилэтил/4-окси-5-/метилтиофенил/фенил] -метилен] - 2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 181 - 184^oC.

Пример 72

5-[[3-Этокси-4-окси-5-/метилтиофенил/фенил] метилен] -2-тиоксо- 4-тиазолидинон, температура точки плавления 190 - 192^oC.

Пример 73

5-[[3-Этокси-4-окси-5-/метилтиофенил/фенил] метилен]-2-тиоксо- 3-метил-4-тиазолидинон, температура точки плавления 137^oC.

Пример 74

5-[[3-Этокси-4-окси-5-/метилтиофенил/фенил] метилен]-4-оксо-2-тиоксо-3-тиазолидин уксусная кислота, температура точки плавления 202 - 206^oC.

Пример 75

5-[/1-Нафтил/метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 224 - 225^oC.

Пример 76

5-[/2-Haфтил/мeтилмeтилeн]-2-тиoкco-4-тиaзoлидинoн.

Пример 77

5-[/3-Феноксифенил/метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 78

5-[/3-Феноксифенил/метилметилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 79

5-[[3-/Метилоксифенил/фенил] метилен] -2-тиоксо-4-тиазолидинон, температура точки плавления 177 - 180^oC.

Пример 80

5-[/3-Метокси-4-гептоксифенил/метилен]-2-тиоксо-3-амино- 4-тиазолидинон, температура точки плавления 118 - 121^oC, (разложение).

Пример 81

5-[/3-Метокси-4-гептоксифенил/метилен] -2-тиоксо-3-диметиламино-4-тиазолидинон

Двести пятьдесят миллиграмм /1 ммоль/ 3-метокси-4-гептокси бензальдегида, 233 мг /1,2 ммоля/ 2-/ N-диметиламино-дитиокарбоксамидо/ уксусной кислоты /соединение формулы VI, выше/, 330 мг /4 ммоля/ безводного ацетата натрия и 5 мл уксусной кислоты перемешивали при нагревании до температуры дефлегмации в течение 15 часов. Затем реакцию быстро охлаждали, сливая реакционный раствор в 10 мл смеси лед/вода. Полученные в результате твердые частицы извлекали фильтрацией, промывали этилацетатом, а затем водой, чтобы получить 450 мг сырого соединения из заголовка примера. Сырое соединение подвергали очистке через рекристаллизацию из гексана/метилен хлорида, чтобы получить 180 мг чистого соединения из заголовка примера, температура точки плавления 105 - 108^oC.

Пример 82

5-[[4-/Диметиламино/фенил]метилен]-2-тиоксо-4-тиазолидинон.

Пример 83

5-[/4-Гептоксифенил/метилен] -2-тиоксо-3-диметиламино-4- тиазолидинон, температура точки плавления 80^oC.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ снижения концентраций глюкозы в крови у млекопитающих, содержащий применение терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Термин "терапевтически эффективное количество", как он здесь используется, означает такое количество соединения, которое необходимо для того, чтобы обеспечить гипогликемическое действие после применения, в предпочтительном варианте к человеку, страдающему "взрослыми" формами диабетов.

Гипогликемическую активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, определяли при помощи испытания эффективности этих соединений in vivo на самцах жизнеспособных желтых мышей, страдающих "тучностью" на почве диабета. Процедура испытания описана подробно ниже.

Испытываемые композиции получали при помощи растворения испытываемого соединения в соляном растворе, содержащем 2% Эмулфора /полиоксиэтилированный поверхностно-активный агент из растительного масла, фирма GAF Corp./, чтобы получить необходимые уровни доз. Каждую испытываемую композицию применяли к шести жизнеспособным желтым мышам, страдающим "тучностью" на почве диабета, внутрибрюшинным способом в самом начале эксперимента. Концентрации глюкозы в крови определяли непосредственно перед введением первой дозы и спустя 2 и 4 часа при помощи оксидазы глюкозы. Вычисляли среднее значение по 6 величинам, полученным перед первой дозой и через 2- и 4-часовые интервалы. Средние значения через 2 и 4 часа, вычисленные в виде процентов от среднего значения для первой дозы, приведены в таблице 1. В таблице 1 (см. в конце описания) в столбце 1 приведены номера примеров испытываемого соединения, в столбце 2 приведены концентрации доз испытываемого соединения, а в столбцах 3 и 4 приведены результаты измерений концентраций глюкозы в крови испытываемых животных спустя 2 и 4 часа после применения испытываемого соединения соответственно в виде концентрации глюкозы в крови испытываемого животного в процентах от концентрации перед началом испытания.

Гипогликемическую активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, подтверждали во второй системе испытаний in vivo, системе крыс, которым давали стандартный корм. Процедура, используемая в этой системе испытаний, описана ниже.

В этой системе испытаний использовали крыс /самцов/ вида Sprague Dauley /фирма Charles River Labaratories/ весом 175 - 200 г. Испытываемые композиции получали при помощи суспендирования испытываемого соединения в 5% растворе акации /концентрацию лекарственного препарата регулировали таким образом, чтобы стоматическое введение 0,25 мл /100 г массы организма давало целевую дозу в пересчете на массу организма/. Целевую дозу каждой испытываемой композиции применяли к четырем крысам при помощи стоматического желудочного зонда в начале эксперимента. Концентрации глюкозы в крови определяли непосредственно перед первой дозой, а также спустя 3 и 5 часов при помощи ферментной процедуры, используя оксидазу глюкозы и пероксидазу глюкозы, связанной с хромогенным кислородным акцептором. Вычисляли среднее значение по 4 величинам, полученным перед первой дозой, а также спустя 3 и 5 часов. Средние значения спустя 3 и 5 часов, вычисленные в процентах от среднего значения для первой дозы, собраны в таблице 2. В таблице 2 (см. в конце описания) в столбце 1 приведен номер примера для испытываемого соединения, в столбце 2 приведены дозы испытываемого соединения, а в столбцах 3 и 4 приведены результаты измерений концентрации глюкозы в крови испытываемого животного спустя 3 и 5 часов после введения испытываемого соединения соответственно в виде процентов от концентрации глюкозы в крови испытываемого животного перед введением лекарственного препарата.

Гипогликемическую активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, подтверждали еще в третьей системе in vivo испытаний; а именно в системе испытания на основе диабетических крыс Цукера /диабетические тучные крысы Цукера/. Крысы, используемые в этой системе испытаний, имели возраст 6 - 8 месяцев, массу от 550 до 625 грамм, а также концентрации глюкозы в крови перед введением лекарственного препарата в области от 250 до 350 мг/дл. При этом использовали ту же процедуру, что использовали в системе испытаний на основе крыс со стандартным кормлением, которая была описана выше. Результаты таких испытаний приведены в таблице 3 (см. в конце описания). Формат таблицы 3 тот же, что использовался в таблице 2.

Наконец, продолжительность гипогликемической активности соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, испытывали еще в одной системе in vivo испытаний. Эта система испытаний на продолжительность действия содержит включение испытываемого соединения в корм испытываемых животных при различных концентрациях /корм для контрольных животных не включает испытываемого соединения/. Такую диету затем использовали для кормления испытываемых или контрольных животных либо в течение 14 дней, либо 21 дня. У каждого испытываемого или контрольного животного затем брали кровь из хвоста /объем образцов крови 200 - 400 мкл/ на 0 /перед началом кормления вышеупомянутой диетой/, 7, 14 и, если это необходимо, на 21 и 28 день после начала применения вышеупомянутой диеты. Затем получали пробы плазмы из каждой пробы крови, собранной ранее, и ферментным способом определяли концентрации глюкозы в таких пробах плазмы.

Результаты для системы испытания длительного гипогликемического действия приведены в таблице 4 (см. в конце описания), в столбце 1 указан тип грызуна, используемого в системе испытания, в столбце 2 указан номер примера для испытываемого соединения или указано, что приведенные номера соответствуют контрольному животному, в столбце 3 указана концентрация в процентах испытываемого соединения в корме испытываемого или контрольного животного. В столбцах 4 - 8 приведены концентрации глюкозы в плазме на 0, 7, 14 и, когда это необходимо, на 21 и 26 день соответственно для испытываемых животных. Снижение концентрации глюкозы не связано со снижением потребления корма.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ лечения болезни Альцгеймера у млекопитающих, содержащий применение терапевтически эффективного количества соединения формулы Ia. Термин "терапевтически эффективное количество", как он используется по настоящему способу, обозначает такое количество соединения, которое необходимо для снижения, полного подавления или предотвращения физиологических эффектов или осложнений болезни Альцгеймера, в предпочтительном варианте у человека, страдающего или предрасположенного к заболеванию Альцгеймера.

Заболевание Альцгеймера представляет собой дегенеративное расстройство головного мозга у человека. Клинически оно проявляется как прогрессирующее слабоумие. Его гистопатология характеризуется перерождением нейронов, глиозом и аномальным отложением протеинов в головном мозге. Напоминающие белок отложения /называемые "амилоидами"/ возникают в форме нейрофибрилловых "клубков", ядер амилоидных пластинок и амилоида конгофильной ангиопатии. [По поводу обзора см. Alzheimer"s Disease, /ред. B. Reisberg, изд. The Free Press, 1983/].

В то время, как нет общего мнения относительно химической природы нейрофибрилловых клубков, основной составляющей как ядер амилоидных пластинок, так и амилоида конгофильной ангиопатии, как было показано, является протеин в 4500 дальтон, который первоначально назывался - протеином или амилоидом A4. На протяжении этого патентного описания этот протеин именуется как - амилоидный пептид или протеин.

- амилоидный пептид получают протеолитическим способом из трансмембранного протеина, протеина-предшественника амилоида /АРР/. Различные формы сращивания протеина, предшествующего амилоиду, кодируются хорошо экспрессируемым геном, смотри, например, K. Beyreuther и B. Muller - Hill, Annual Reviews in Biochemistry т.58, стр. 287 - 307 /1989 /. - амилоидный пептид состоит в своей самой длинной форме из 42 или 43 аминокислотных остатков, J. Kang и др., Nature /Лондон/, т. 325, стр.733-736 /1987/. Эти пептиды, однако, имеют варьируемые аминоокончания, C. Hilbich и др., Journal of Moleculav Biology т. 218, стр. 149 - 163 (1991).

Так как "старческие" пластинки постоянно окружены дистрофическими нейринами, ранее было выдвинуто предположение, что -амилоидный пептид участвует в процессе гибели нейронных клеток, который имеет место при заболевании Альцгеймера, B. YanKner и сотрудники были первыми, кто доказал, что синтетический -амилоидный пептид может быть нейротоксичным in vitro и in vivo, B.A. YanKner и др., Science, т. 245, стр. 417 /1989 /; см. также N.W.Kowall и др. , Proc. J. the National Acad. Sci. USA., т. 88, стр. 7247 /1991/. Другие группы исследователей, однако, не смогли достоверно подтвердить непосредственную токсичность для -амилоидного пептида, см., например, Neurobiology of Aging т. 13, стр. 535 /K. KosiK и P. Coleman ред. 1992 /. Некоторые группы, получающие -амилоидный пептид из одного и того же источника, получали противоречащие друг другу результаты, D.Price, и др., Neurobiology of Aging т. 13, стр. 623 - 625 /1991 / /и ссылки, приведенные там/.

Как уже было упомянуто выше, клетки обладают альтернативными механизмами для обработки АРР, которые могут привести к образованию -амилоидного протеина и в последующем к образованию "старческих" пластинок. Представляется правдоподобным, что такой альтернативный способ обработки имеет место в лизосомах. Было установлено, что соединения, которые ингибируют лизосомальные ферменты, ингибируют образование этих фрагментов, см., например, Science, т. 155, стр. 689 /1992/.

Лизосома представляет собой мембранный резервуар для гидролитических ферментов, которые отвечают за внутриклеточное "переваривание" макромолекул. Известно, что лизосомы содержат приблизительно сорок гидролитических ферментов, включая протеазы, гликозидазы, липазы, фосфолипазы, фосфатазы и сульфатазы. Все эти ферменты являются кислотными гидролазами, которые имеют оптимальную активность при pH примерно 5. Поэтому необходимо установить, какой фермент или какие ферменты отвечают за такую альтернативную обработку АРР и последующее образование -амилоидного протеина.

Аномально высокие концентрации протеаз катепсинов D и B были отмечены в головном мозге пациентов на ранней стадии заболевания Альцгеймера, Yu Nakamura и др., Neuroscience Letters т. 130, стр. 195 - 198 /1991/. Кроме того, повышенная активность катепсина D была отмечена в головном мозге у пациентов с заболеванием Альцгеймера, M. Takeda и др., Neurochemistry Research /реферат/, т. II, стр. 117 /1986/. Катепсин D является лизосомальной эндопротеазой, которая содержится во всех клетках млекопитающего, см., например, "Proteinases in Mammalian Cells and Tissues" /ред. A.J.Barret/, 1977, стр. 209 - 248. В качестве лизосомального фермента известна только аспартиловая протеаза.

Катепсины представляют собой семейство ферментов гидролазы, которые обычно содержатся в лизосомах. Эти ферменты являются эндопептидазами с кислотным оптимальным pH. Катепсин A является карбоксипептидазой сыворотки, катепсин C [EC 3.4.14.1] является пептидазой дипептидила, катепсин D /ЕС 3.4.23.5/ является аспартиловой протеазой, а катепсин B₂ [EC 3.4.16.1] является карбоксипептидазой сыворотки. Катепсин B [EC 3.4.22.1] /известный также, как катепсин B₁/ и катепсин L [EC 3.4.22.15] являются тиоловыми протеазами, обладающими активностью внутри лизосом.

Было установлено, что ингибирование катепсина D, используя ингибитор аспартиловой протеазы, снижает образование -амилоидного протеина и "результирующих" старческих пластинок. Таким образом, соединения, которые ингибируют катепсины /и, в частности, катепсин D/ или уменьшают образование -амилоидного протеина, как можно ожидать, окажутся полезными при лечении болезни Альцгеймера. Целевые активности устанавливали при помощи следующих систем испытаний.

Активность по ингибированию в % катепсина D

Для измерения активности ренина использовали флюорометрический анализ, извлеченный из процедуры, описанной Mirakami и др., Anal. Biochem, т. 110, стр. 232-239 /1981/. Катепсин D печени человека /фирма Athens Research and Technology, Athens, G.A./ разбавляли в аналитическом буфере, 200 мМ NaOAc, pH 4,5, 150 мМ NaCl до 500 нг/мл, а затем 100 мкл этого раствора катепсина D добавляли в каждую лунку планшета с 96 углублениями за исключением контрольных лунок, в которые добавляли только 100 мкл аналитического буфера. Растворы соединений получали при помощи растворения достаточного количества каждого соединения, подлежащего испытанию, в ДМСО с тем, чтобы получить 10 мкг/мл концентрацию испытываемого соединения в ДМСО, а затем 5 мкл раствора соединения добавляли в каждую из лунок, подготовленных ранее. "Чистые" и ферментные контрольные лунки получали (каждая) 5 мкл носителя, ДМСО.

После инкубирования в течение десяти минут при температуре 25^oC, чтобы обеспечить взаимодействие фермент/соединение, добавляли 5 мкл 500 мкМ раствора производного известного флюорометрического субстрата тетрадекапептида свиного ренина /Bachem Biosciences, Inc. Catalog 1993 ID N 1 - 1340; фирма Bachem Biosciences, Philadelphia, PA/ в ДМСО на лунку, чтобы инициировать реакцию. После инкубирования при температуре 37^oC в течение 30 минут активность катепсина D блокировали добавлением 100 мкл /лунку 400 ме/мл микросомальной аминопептидазы леуцина/ EC 3.4.11.2, фирма Sigma, St. Louis, MO/ в 1 M Трис-HCl, pH 8,0.

Затем планшеты анализировали в флюорометре /фирма Millipore типа, Cyto Fluor 2350, Bedford MA/ с длиной волны возбуждения 360 нм и длиной волны излучения 460 им с тем, чтобы проверить "базисную" флюоресценцию, вызванную испытываемыми соединениями. После двух часов инкубирования при температуре 37^oC, чтобы дать возможность аминопептидазе высвободить флюорофор, 7-амидо-4- метилкумарин (АМС) из продуктов расщепления катепсина D, планшеты снова анализировали в флюорометре. Для того, чтобы установить потенциальные ложные "положительные добавки", т.е. ингибиторы микросомальной аминопептидазы леуцина, анализировали остаточную активность аминопептидазы непосредственно в каждой лунке при помощи добавления 20 мкл/лунку 2,5 мМ Leu - pNA /фирма Bacbem Biosciences, Philadelphia, PA/ в 10% ДМСО. Активность аминопептидазы измеряли через увеличение поглощения в диапазоне 405 им на считывающем средстве для микропланшетов в диапазоне УФ_макс /фирма Molecular Devices, Menlo Park, CA/.

Активность катепсина D была линейной при этих условиях, а результаты в процентах от контрольных экспериментов приведены в таблице 5, помещенной ниже. Все эти результаты представлены в форме среднего значения и стандартного отклонения, по крайней мере, четырем повторам этого анализа.

Таблица 5

Активность по ингибированию катепсина D

Пример N - % ингибирования катепсина D

1 - 36

4 - 50

5 - 74

6 - 29

8 - 64

18 - 38

42 - 88

45 - 62

50 - 40

55 - 90

75 - 43

76 - 32

77 - 87

81 - 21

82 - 79

82 - 68

83 - 47

IC₅₀ - активность по ингибированию катепсина D

Вышеупомянутый анализ повторяли за тем исключением, что растворы соединений получали в различных концентрациях, отличных от 10 мкг/мл с тем, чтобы можно было получить IC₅₀-значения /концентрации испытываемого соединения, при которой получают 50% ингибирование катепсина D/ для испытываемых соединений. Результаты, полученные из такой аналитической системы, приведены в таблице 6, помещаемой ниже.

Таблица 6

Пример N - IC₅₀ (мг/мл)

5 - 2.6

28 - 3.1

31 - 1.6

35 - 8.9

42 - 1.6

47 - 5.2

56 - > 4.15

68 - 3.4

68 - 1.4

69 - 2.4

71 - 1.2

71 - 4.8

77 - 4.5

78 - 25.0

79 - 3.7

80 - 47.0

Ингибирование продуцирования - амилоидного протеина

Две линии клеток /линия клеток 293 почки человека и линия клеток CHO яичников китайского хомяка/ стабильно подвергали трансфекции с геном для APP751, содержащим двойную мутацию Lys-651-Met-652 в Asn-651-Leu-652 /нумерация APP-751/, которая именуется в последнее время шведской мутацией, используя процедуру, описанную в Citron и др., Natere т. 360, стр. 672 - 674 /1992 /. Эти линии трансфецированных клеток обозначали через 293 751 SWE и CHO 751 SWE и наносили на планшеты типа Корнинг с 96 лунками в концентрации 2,5 10⁴ или 1 10⁴ клеток на лунку соответственно в минимальной существенной среде Далбекко /DMEM/ плюс 10% сыворотки зародыша теленка. После инкубирования в течение ночи при температуре 37^oC в инкубаторе, уравновешенном 10% двуокисью углерода /CO₂/, среду удаляли и заменяли 200 мкл на лунку модифицированной среды /среда, содержащая растворы соединений; растворы соединений разбавляли средой так, чтобы концентрация ДМСО в растворе среда /раствор соединения не превышала 0,5%/ в течение двухчасовой предварительной обработки, в течение которых клетки инкубировали, как это было описано выше. Эти растворы соединений получали при помощи растворения достаточного количества конкретного соединения, подлежащего испытанию, в ДМСО с тем, чтобы получить 10 мкг/мл концентрацию. После этого периода предварительной обработки модифицированную среду удаляли и заменяли свежей модифицированной средой, а клетки инкубировали еще в течение двух часов.

После обработки планшеты центрифугировали в центрифуге Bekman GPR со скоростью 1 200 об/мин в течение пяти минут при комнатной температуре с тем, чтобы получить таблетку из клеточных осколков модифицированной среды. Из каждой лунки 100 мкл модифицированной среды переносили на пластину ЭЛИЗА, которую предварительно покрывали антителом 266 [Senbert и др., Nature, т. 359, стр. 325 -327 /1992/] и хранили при температуре 4^oC в течение ночи перед завершением анализа ЭЛИЗА несколько дней.

Цитотоксичные эффекты соединений измеряли при помощи модификации процедуры, предложенной Hansen и др., J.Immun. Meth, т. 119, стр. 203 - 210 /1989/. В клетки, оставшиеся на пластине в культурной ткани, добавляли 25 мкл раствора бромида 3-/4,5-диметилтиазол-2-ил/- 2,5- дифенилтетразолия /МТТ/ /5 мг/мл / до финальной концентрации 1 мг/мл. Клетки инкубировали при 37^oC в течение одного часа и клеточную активность блокировали добавлением равного объема МТТ-буфера для лизиса /20% масса/объем додецилсульфата натрия в 50% ДМФ, pH 4,5/. Полного экстрагирования достигали при помощи встряхивания в течение ночи при комнатной температуре. Разность в OD^*_{562 нм} и OD^*_{650 нм} измеряли в считывающем средстве для микропланшетов типа Molecular Devices УФ_макс в качестве индикатора клеточной жизнеспособности.

Результаты ЭЛИЗА-анализа -амилоидного протеина сравнивали со стандартной кривой и выражали в виде нг/мл пептида -амилоидного протеина. С тем, чтобы нормализовать результаты при определении цитотоксичности, эти результаты для - амилоидного протеина делили на результаты цитотоксичности и выражали в процентах от результатов, полученных для контрольного испытания, не содержащего лекарственного препарата.

^* OD - оптическая плотность (пер.)

Таблица 7

Ингибирование -/ амилоидного протеина

Пример N - % ингибирования -амилоидного протеина

5 - 47

5 - 58

31 - 58

42 - 52

70 - 38

71 - 65

77 - 25

81 - 100

Как можно видеть из данных, приведенных в таблицах 5, 6 и 7, соединения формулы Ia могут быть применены для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, связанных с отложением -амилоидного протеина, таких как заболевание Альцгеймера, синдром Дауна и быстрое старение головного мозга. При терапевтических приложениях соединения применяли к хозяину, который уже страдает таким заболеванием. Эти соединения можно применять в количестве, достаточном для ингибирования дальнейшего отложения пластин -амилоидного протеина.

Для профилактических приложений соединения формулы Ia применяли к хозяину, восприимчивому к заболеванию Альцгеймера или заболеванию, связанному с -амилоидным протеином, но еще не страдающему этим заболеванием. Такой хозяин может быть идентифицирован при помощи генетического просеивания и клинического анализа, как это описано в медицинской литературе, см., например, Goate, Nature, т. 349, стр. 704 - 706 /1991/. Эти соединения могут ингибировать или предотвращать образование пластинок -амилоидного протеина при симптомах ранней стадии, в предпочтительном варианте предотвращения уже на ранних стадиях заболевания, связанные с -амилоидным протеином.

Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, и соединения, используемые по способу настоящего изобретения, эффективны в широком диапазоне доз. Например, ежедневные дозы могут в общем случае изменяться в области от примерно 0,5 до примерно 500 мг/кг массы тела. При лечении взрослых людей область от примерно 1,0 до примерно 100 мг/кг, в виде одной или нескольких доз, является предпочтительной. Однако совершенно очевидно, что количество соединения, которое, реально должно быть применено, будет определяться врачом в зависимости от сопутствующих обстоятельств, к которым относятся заболевание, подлежащее лечению, выбор соединения, которое применяют пациенту, возраст, масса и реакция каждого пациента, серьезность симптомов заболевания пациента и выбор способа применения. Поэтому приведенная выше область доз не может рассматриваться в качестве ограничения настоящего изобретения. Несмотря на то, что предлагаемые соединения в предпочтительном варианте применяют стоматическим способом, их можно также применять самыми различными другими способами, такими как трансдермальный, подкожный, внутриносовой, внутримышечный и внутривенный способы.

Несмотря на то, что имеется возможность применять соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, или соединения, используемые по настоящему способу, непосредственно, эти соединения в предпочтительном варианте используют в форме фармацевтической композиции, содержащей приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель, разбавитель или наполнитель и соединение настоящего изобретения. Такие композиции будут содержать от примерно 0,01 процента до примерно 90 процентов соединения, являющегося предметом настоящего изобретения.

При получении композиций, являющихся предметом настоящего изобретения, активный ингредиент в общем случае смешивают с по крайней мере одним носителем или разбавляют по крайней мере одним носителем, или его включают внутрь носителя, который может иметь форму капсулы, пилюль, бумажных или других контейнеров. Если носитель служит в качестве разбавителя, то он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который выполняет функции носителя, наполнителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, гранул, шариков, порошков, лепешек, пилюль, крахмальных капсул, эликсиров, эмульсий, растворов, сиропов, суспензий, аэрозолей /как в твердой, так и в жидкой среде/ и мягких или твердых желатиновых капсул. Примеры соответствующих носителей, разбавителей и наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гумми-акацию, фосфат кальция, алгинаты, жидкие парафины, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропил-оксибензоаты, растительные масла, такие как оливковое масло, органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат, тальк, стеарат магния, воду и минеральное масло. Композиции могут также включать смачиваемые порошки, смазочные агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консервирующие агенты, вкусовые агенты, ароматизирующие агенты, стабилизирующие агенты или парфюмерные агенты. Композиции, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, продолжительное или запаздывающее высвобождение активного ингредиента после применения к пациенту с использованием процедур, которые хорошо известны в этой области техники.

При стоматическом применении соединения настоящего изобретения или соединения, используемые по настоящему способу, в идеальном случае могут быть смешаны с носителями и разбавителями, а затем смесь формуют в таблетки или заключают в желатиновые капсулы.

Композиции в предпочтительном варианте включают в форму единичной дозы, содержащей от примерно 1 до примерно 500 мг, в предпочтительном варианте от примерно 5 до примерно 300 мг, активного ингредиента. Термин "форма единичной дозы" относится к физически дискретным единичным дозам, которые пригодны для использования в качестве стандартных доз к человеку и другим млекопитающим, причем каждая единичная доза содержит заранее определенное количество активного материала, которое рассчитывается таким образом, чтобы обеспечить целевой терапевтический эффект, вместе с приемлемым с фармацевтической точки зрения носителем, разбавителем или наполнителем.

Для того, чтобы более полно проиллюстрировать осуществление настоящего изобретения, ниже приведены примеры различных композиций. Эти примеры служат исключительно целям иллюстрации, и их не следует рассматривать в качестве ограничения настоящего изобретения. В этих композициях в качестве активных соединений можно использовать любое соединение, являющееся предметом настоящего изобретения.

Пример 84

Композиция 1

Твердые желатиновые капсулы, пригодные для использования с целью лечения болезни Альцгеймера или снижения концентрации глюкозы, получали с использованием следующих ингредиентов (таблица 8).

Указанные ингредиенты смешивали и смесью заполняли твердые желатиновые капсулы /по 460 мг/.

Пример 85

Композиция 2

Капсулы, каждая из которых содержит 20 мг медикамента, получали следующим образом (таблица 9).

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивали, пропускали через сито N 45 меш США /0,41 мм - диаметр отверстия - пер./ и полученной смесью заполняли твердую желатиновую капсулу.

Пример 86

Композиция 3

Капсулы, каждая из которых содержит 100 мг активного ингредиента, получали следующим образом (таблица 10).

Указанные ингредиенты тщательно перемешивали и помещали в пустую желатиновую капсулу.

Пример 87

Композиция 4

Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента, получали следующим образом (таблица 11).

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито N 45 меш США /0,41 мм - диаметр отверстия - пер./ и тщательно перемешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с полученными в результате порошками, которые затем пропускали через сито N 14 меш США /1,4 мм - диаметр отверстия - пер. /. Полученные таким образом гранулы сушили при температуре 50 - 60^oC и пропускали через сито N 18 меш США /1,1 мм - диаметр отверстия - пер./. Карбоксиэтил крахмал натрия, стеарат магния и тальк, которые предварительно пропускали через сито N 60 меш США /0,28 мм - диаметр отверстия - пер./, затем добавляли в гранулы, которые после перемешивания прессовали на установке для получения таблеток, чтобы получить таблетки массой 100 мг.

Пример 88

Композиция 5

Таблетку можно получить с использованием ингредиентов, которые приведены в таблице 12.

Эти компоненты смешивали, а затем смесь прессовали, чтобы получить таблетки, каждая из которых имеет массу 665 мг.

Пример 89

Композиция 6

Суспензии, каждая из которых содержит 5 мг медикамента на дозу в 40 мл, получали следующим образом: - На 5 мл суспензии

Соединение из примера N 59 - 5 мг

Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50 мг

Сироп - 1,25 мл

Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл

Ароматизирующее вещество - по необходимости

Окрашивающий агент - по необходимости

Вода - до объема 5 мл

Медицинский агент пропускали через сито N 45 меш США /0,41 мм - диаметр отверстия - пер. / и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом, чтобы получить однородную пасту. При перемешивании добавляли разбавленную некоторым количеством воды смесь раствора бензойной кислоты, ароматизирующего вещества и окрашивающего агента. Затем добавляли достаточное количество воды, чтобы получить требуемый объем.

Пример 90

Композиция 7

Раствор аэрозоля, содержащий следующие компоненты, получали следующим образом: - Концентрация по массе /%/

Соединение из примера N 53 - 0,25

Этанол - 29,75

Распыляющий агент 22 /Хлордифторметан/ - 70,00 - 100,00

Активное соединение смешивали с этанолом и эту смесь добавляли в порцию распыляющего агента 22, охлаждали до температуры -30^oC и полученной смесью заполняли средство для заполнения. Затем необходимое количество этой смеси помещали в контейнер из нержавеющей стали и далее разбавляли оставшимся количеством распыляющего агента. Далее контейнер снабжали клапаном.