циклические мочевины, способ ингибирования роста ретровирусов и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Циклические мочевины общей формулы I



или их фармацевтически приемлемая соль,

где R⁴ и R⁷ независимо выбирают из следующих групп: водород, C₁ - C₈-алкил, замещенный 0 - 3 R¹¹, C₂ - C₈-алкенил, замещенный 0 - 3 R¹¹, C₂ - C₈-алкинил, замещенный 0 - 3 R¹¹, C₃ - C₈-циклоалкил, замещенный 0 - 3 R¹¹, C₆ - C₁₀-бициклоалкил, замещенный 0 - 3 R¹¹, фенил или нафтил, замещенный 0 - 3 R¹², C₆ - C₁₄-карбоциклический остаток, представляющий собой стабильное 5 - 7-членное моноциклическое, или бициклическое, или 7 - 14-членное бициклическое, или трициклическое углеводородное кольцо, причем любое из них может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и замещенный 0 - 3 R¹², гетероциклической системы, замещенной 0 - 2 R¹² и представляющей собой стабильное 5 - 7-членное моноциклическое, или бициклическое, или 7 - 10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или ненасыщенным и которое состоит из атомов углерода и 1 - 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы;

R^4A и R^7A независимо выбирают из следующих групп: водород, C₁ - C₄-алкил, замещенный галоидом или C₁ - C₂-алкокси, бензил, замещенный галоидом или C₁ - C₂-алкокси;

R⁴ и R^4A могут быть альтернативно соединены с образованием 5 - 7-членного карбоциклического кольца, замещенного 0 - 2 R¹²;

R⁷ и R^7А могут быть альтернативно соединены с образованием 5 - 7-членного карбоциклического кольца, замещенного 0 - 2 R¹²;

n = 0 или 1;

R⁵ выбирают из фтора, дифтора, =O, C₁ - C₃-алкила или OR²⁰;

R⁶, если n = 1, выбирают из группы: водород, =O, фтор, дифтор, C₁ - C₃-алкил или OR²¹;

R⁵ и R⁶ могут быть альтернативно соединены с образованием эпоксидного кольца, -OCH₂SCH₂O-; -OS(= O)O-; -OC(=O)O-; -OCH₂O-; -OC(=S)O-; -OC(=O(C)= O)O-; -OC(CH₃)₂O- или -OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)O-;

R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₆-алкила, замещенного 0 - 3 R¹¹, C₃ - C₆-алкоксиалкила, замещенного 0 - 3 R¹¹, C₁ - C₆-алкилкарбонила, замещенного 0 - 3 R¹¹, C₁ - C₆-алкоксикарбонила, замещенного 0 - 3 R¹¹, бензоила, замещенного 0 - 3 R¹², феноксикарбонила, замещенного 0 - 3 R¹² или фениламинокарбонила, замещенного 0 - 3 R¹²;

R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, циано, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO₂R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, C₂ - C₆-алкоксиалкил, -S(O)_mR¹³, -NHC(= NH)NHR¹³, -C(= NH)NHR¹³, -C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, = NOR¹⁴, -NR¹⁴(C)= O/OR¹⁴, -OC(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³C(=O)NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, C₁ - C₄-алкил, C₂ - C₄-алкенил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкилметил, 1 - 3 аминокислоты, связанные амидными связями и связанные с R⁴ или R⁷ через амин или карбоксилатное окончание, C₅ - C₁₄-карбоциклический остаток, замещенный 0 - 3 R¹², фенил или нафтил, замещенный 0 - 3 R¹², или гетероциклическая система, замещенная 0 - 2 R¹², охарактеризованная выше и состоящая из 5 - 10 атомов, включающая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;

R¹², когда он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкилметил, C₇ - C₁₀-фенилакил, C₁ - C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, борная кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, -OR¹³, -NR¹³R¹⁴, C₂ - C₆-алкоксиалкил, C₁ - C₄-гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-галоидалкокси, C₁ - C₄-алкоксикарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбонилокси, C₁ - C₄-алкилкарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбониламино, -S(O)_mR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴, -OCH₂CO₂H, 2-(1-морфолино)этокси, C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, или R¹² может быть 3- или 4-членной углеродной цепочкой, присоединенной к соседним углеродам кольца с образованием сконденсированного 5- или 6-членного кольца, причем указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁ - C₄-алкилом, C₁ - C₄-алкокси, гидрокси или -NR¹³R¹⁴, или, если R¹² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом; R¹², если он является заместителем у азота, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C₁ - C₄-гидроксиалкил, C₁ - C₄-алкокси, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкилметил, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂ - C₆-алкоксиалкил, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-алкоксикарбонил, -CO₂H, C₁ - C₄-алкилкарбонилокси, C₁ - C₄-алкилкарбонил;

R¹³ - H, фенил, бензил, C₁ - C₆-алкил или C₃ - C₆-алкоксиалкил;

R¹⁴ - OH, H, C₁ - C₄-алкил или бензил;

R¹³ и R¹⁴ могут быть альтернативно соединены с образованием -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ - H или CH₃;

m = 0, 1 или 2;

w выбирают из -N(R²²(C)=Z(N)R²³)-; -N(R²²(S)=ONR²³)-, где Z = O, S или NR²⁴;

R²² и R²³ независимо выбирают из следующих групп: водород, C₁ - C₈-алкил, замещенный 0 - 3 R³¹, C₂ - C₈-алкенил, замещенный 0 - 3 R³¹, C₂ - C₈-алкинил, замещенный 0 - 3 R³¹, C₃ - C₈-циклоалкил, замещенный 0 - 3 R³¹, C₆ - C₁₀-бициклоалкил, замещенный 0 - 3 OR³¹, арил, замещенный 0 - 3 R³², C₆ - C₁₄-карбоциклический остаток, охарактеризованный выше и замещенный 0 - 3 R³², гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0 - 3 R³², охарактеризованная выше и состоящая из 5 - 10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;

R²⁴ выбирают из гидрокси, амино, C₁ - C₄-алкила, C₁ - C₄-алкокси, C₁ - C₄-аминоалкила, циано, нитро, бензилокси;

или альтернативно R²² может быть соединен с R⁴ или R^4А с образованием пяти- или шестичленного сконденсированного гетероциклического или карбоциклического кольца, замещенного 0 - 2 R¹², где гетероциклическое кольцо выбирают из пирролидина, морфолина, тиоморфолина, пиперидина или пиперазина;

и альтернативно R²³ может быть соединен с R⁷ или R^7А с образованием пяти- или шестичленного конденсированного гетероциклического или карбоциклического кольца, замещенного 0 - 2 R¹², где гетероциклическое кольцо выбирают из пирролидина, морфолина, тиоморфолина, пиперидина или пиперазина;

и альтернативно R²² и R²³ может соединяться с R⁵ или R⁶ с образованием 0 - 7-членного мостика с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца, причем указанный мостик замещен 0 - 2 R¹², и гетероциклическое кольцо выбирают из морфолина, тиоморфолина, пиперидина или пиперазина;

R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, циано, -CH₂NR^13>R¹⁴, -NR^13>R¹⁴, -CO₂R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, C₂ - C₆-алкоксиалкил, -S(O)_mR¹³, -NHC(= NH)NHR¹³, -C(=NH)NHR¹³, -C(=O)NR^13>R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹³, = NOR¹⁴, -NR¹⁴C(=O)OR¹⁴, -OC(=O)NR^13>R¹⁴, -NR¹³C(=O)NR^13>R¹⁴, -NR¹⁴SO₂NR^13>R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹³, -SO₂NR^13>R¹⁴, C₁ - C₄-алкил, C₂ - C₄-алкенил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкилметил, 1 - 3 аминокислоты, связанные вместе амидными связями и связанными с R⁴ или R⁷ через амин или карбоксилатное окончание, C₅ - C₁₄-карбоциклический остаток, замещенный 0 - 3 R³², фенил или нафтил, замещенные 0 - 3 R³², или гетероциклическая система, замещенная 0 - 2 R³², охарактеризованная выше и содержащая 5 - 10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;

R³², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкилметил, C₇ - C₁₀-фенилалкил, C₁ - C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, -OR¹³, -NR^13>R¹⁴, C₂ - C₆-алкоксиалкил, C₁ - C₄-гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-галоидалкокси, C₁ - C₄-алкоксикарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбонилокси, C₁ - C₄-алкилкарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбониламино, -S(O)_mR¹³, -SO₂NR^13>R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴, -OCH₂CO₂H, 2-(1-морфолино)этокси, -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴), C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR^13>R¹⁴, или пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы, или R³² может быть цепочкой из 3 или 4 атомов углерода, соединенных с соседними углеродами кольца с образованием сконденсированного пяти- или шестичленного кольца, причем указанное пяти- или шестичленное кольцо может быть необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁ - C₄-алкилом, C₁ - C₄-алкокси, гидрокси или -NR^13>R¹⁴, или, если R³² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом; R³², если он является заместителем у азота, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C₁ - C₄-гидроксиалкил, C₁ - C₄-алкокси, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкилметил, -CH₂NR^13>R¹⁴, -NR^13>R¹⁴, C₂ - C₆-алкоксиалкил, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-алкоксикарбонил, -CO₂H, C₁ - C₄-алкилкарбонилокси, C₁ - C₄-алкилкарбонил, -C(R¹⁴(=N)OR¹⁴), при условии, что R⁴, R^4А, R⁷ и R^7А не все являются водородом, если R⁴ и R^4А оба водорода, по крайней мере один из R²² и R²³ не является водородом.

2. Соединение формулы I по п.1



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R⁴ и R⁷ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₄-алкила, замещенного 0 - 3 R¹¹, C₃ - C₄-алкенила, замещенного 0 - 3 R¹¹, C₃ - C₄-алкинила, замещенного 0 - 3 R¹¹;

R⁴ и R^7А - водород;

n = 0 или 1;

R⁵ выбирают из фтора, дифтора, =O или -OR²⁰;

R⁶ выбирают из водорода, =O, фтора, дифтора или -OR²¹;

R⁵ и R⁶ могут быть альтернативно соединены с образованием эпоксидного кольца, -OCH₂SCH₂O-, -OS(= O)O-, -OC(=O)O-, OCH₂O-, -OC(=S)O-, -OC(=O)C(= O)O-, -OC(CH₃)₂O-, -OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)O-;

R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₆-алкилкарбонила, C₁ - C₆-алкоксикарбонила или бензоила;

R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, циано, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO₂R¹³, -OC(=O)R¹³, -OR¹³, C₂ - C₄-алкоксиалкил, -S(O)_mR¹³, C₁ - C₄-алкил, C₂ - C₄-алкенил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₅ - C₁₄-карбоциклический остаток, замещенный 0 - 3 R¹², фенил или нафтил, замещенные 0 - 3 R¹², или гетероциклическая система, замещенная 0 - 2 R¹² и охарактеризованная в п.1, содержащая 5 - 10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;

R¹², если он является заместителем у атома углерода, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкилметил, C₇ - C₁₀-фенилалкил, C₁ - C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, -OR¹³, -NR¹³R¹⁴, C₂ - C₆-алкоксиалкил, C₁ - C₄-гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-галоидалкокси, C₁ - C₄-алкоксикарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбонилокси, C₁ - C₄-алкилкарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбониламино, -S(O)_mR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴, C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴ или пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или R¹² может быть цепочкой, содержащей три или четыре атома углерода, присоединенных к соседним углеродам кольца с образованием сконденсированного 5- или 6-членного кольца, причем указанное 5- или 6-членное кольцо может быть необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁ - C₄-алкилом, C₁ - C₄-алкокси, гидрокси или -NR¹³R¹⁴, или, если R¹² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом; R¹², если он является заместителем на азоте, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C₁ - C₄-гидроксиалкил, C₁ - C₄-алкокси, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкилметил, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂ - C₆-алкоксиалкил, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-алкоксикарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбонилокси, C₁ - C₄-алкилкарбонил, -CO₂H;

R¹³ - H, C₁ - C₆-алкил или C₃ - C₆-алкоксиалкил;

R¹⁴ - OH, H, C₁ - C₄-алкил или бензил;

R¹³ и R¹⁴ могут быть альтернативно соединены с образованием -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅, -CH₂CH₂(R¹⁵)CH₂CH₂ или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ - H или CH₃;

m = 0, 1 или 2;

w представляет -N(R²²(C)=Z(N)R²³), Z = O, N-CN, N-OH, N-OCH₃;

R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₈-алкила, замещенного 0 - 3 R³¹, C₃ - C₈-алкенила, замещенного 0 - 3 R³¹, C₃ - C₈-алкинила, замещенного 0 - 3 R³¹, C₃ - C₆-циклоалкила, замещенного 0 - 3 R³¹;

R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: OR¹³, кето, галоид, циано, -CH₂NR^13>R¹⁴, -NR^13>R¹⁴, -CO₂R¹³, -OC(=O)R¹³, C₂ - C₄-алкоксиалкил, -S(O)_mR¹³, C₁ - C₄-алкил, C₂ - C₄-алкенил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₅ - C₁₄-карбоциклический остаток, замещенный 0 - 3 R¹² и охарактеризованный в п. 1, фенил, нафтил, замещенные 0 - 3 R³², или гетероциклическая система, замещенная 0 - 2 R³², охарактеризованная в п.1 и содержащая 5 - 10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;

R³², когда он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкилметил, C₇ - C₁₀-фенилалкил, C₁ - C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, -OR¹³, -NR^13>R¹⁴, C₂ - C₆-алкоксиалкил, C₁ - C₄-гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-галоидалкокси, C₁ - C₄-алкоксикарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбонилокси, C₁ - C₄-алкилкарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбониламино, -S(O)_mR¹³, -SO₂NR^13>R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴, -C(R¹⁴)= N(OR¹⁴), C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR^13>R¹⁴, или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или R³² может быть цепочкой из 3 или 4 атомов углерода, присоединенных к соседним углеродам кольца с образованием сконденсированного 5- или 6-членного кольца, причем указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁ - C₄-алкилом, C₁ - C₄-алкокси, гидрокси или -NR^13>R¹⁴, или, если R³² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом; R³², если он является заместителем на азоте, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C₁ - C₄-гидроксиалкил, C₁ - C₄-алкокси, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₃ - C₆-циклоалкилметил, -CH₂NR^13>R¹⁴, -NR^13>R¹⁴, C₂ - C₆-алкоксиалкил, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-алкоксикарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбонилокси, C₁ - C₄-алкилкарбонил, -CO₂H, -C(R¹⁴)= N(OR¹⁴), при условии, что R⁴, R^4А, R⁷ и R^7А не все являются водородом, если R⁴ и R^4А оба водороды, по крайней мере один из R²² и R²³ не является водородом.

3. Соединение по п.1 формулы (II)



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R⁴ и R⁷ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₄-алкила, замещенного 0 - 3 R¹¹, C₃ - C₄-алкенила, замещенного 0 - 3 R¹¹;

R⁵ - -OR²⁰;

R⁶ - водород или -OR²¹;

R²⁰ и R²¹ - водород;

R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, C₂ - C₄-алкоксиалкил, C₁ - C₄-алкил, C₂ - C₄-алкенил, C₃ - C₆-циклоалкил, фенил или нафтил, замещенные 0 - 3 R¹², или гетероциклическая система, замещенная 0 - 2 R¹², охарактеризованная в п.1 и состоящая из 5 - 10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;

R¹², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, C₁ - C₄-алкил, C₇ - C₁₀-фенилалкил, C₁ - C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, -OR¹³, -NR¹³R¹⁴, метилендиокси, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-алкилкарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбониламино, гидрокси, гидроксиметил, C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; R¹², если он является заместителем на азоте, выбирают из бензила или метила;

R¹³ - H, C₁ - C₂-алкил или C₃ - C₆-алкоксиалкил;

R¹⁴ - OH, H или C₁ - C₂-алкил;

R¹³ и R¹⁴ альтернативно могут быть соединены с образованием -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂ или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

w является -N(R²²(C)=Z(N)R²³)-, где Z - O, S или N-CN;

R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₄-алкила, замещенного 0 - 3 R³¹, C₃ - C₄-алкенила, замещенного 0 - 3 R³¹;

R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, -CH₂NR^13>R¹⁴, -NR^13>R¹⁴, -OR¹³, C₂ - C₄-алкоксиалкил, C₁ - C₄-алкил, C₂ - C₄-алкенил, C₃ - C₆-циклоалкил, фенил или нафтил, замещенные 0 - 3 R³², или гетероциклическая система, замещенная 0 - 2 R³², охарактеризованная в п.1 и содержащая 5 - 10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы; R³², если является заместителем у углерода, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, C₁ - C₄-алкил, C₇ - C₂₀-арилалкил, C₁ - C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, -OR¹³, -NR^13>R¹⁴, метилендиокси, C₁ - C₄-галоидалкил, C₂ - C₄-алкилкарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбониламино, гидрокси, гидроксиметил, -C(R¹⁴)= N(OR¹⁴), C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR^13>R¹⁴, или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; R³², если он является заместителем на азоте, выбирают из бензила или метила, при условии, что если R⁴ является водородом, R⁷ не является водородом, и если R⁴ является водородом, по крайней мере один из R²² и R²³ не является водородом.

4. Соединение по п.3, в котором R⁴ и R⁷ независимо выбирают из следующих групп: водород, C₁ - C₃-алкил, замещенный 0 - 1 R¹¹;

R⁵ - OR²⁰;

R⁶ - водород или -OR²¹;

R²⁰ и R²¹ - водород;

R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: галоид, -OR¹³, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₅-циклоалкил; фенил или нафтил, замещенные 0 - 2 R¹²; или гетероциклическая система, выбранная из пиридила, пиримидинила, триазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила;

R¹², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: бензилокси, галоид, метил, C₁ - C₄-алкокси, CF₃, 2-(1-морфолино)этокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, циано, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR^13>R¹⁴, -NR^13>R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил; или R¹², если он является заместителем на азоте, обозначает метил;

R¹³ - H или метил;

R¹⁴ - OH, H или метил;

R¹³ и R¹⁴ могут быть альтернативно соединены вместе с образованием -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-; w является -N(R²²(C)=O(N)R²³)- или -N(R²²(C)=N-CN(N)R²³)-;

R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₄-алкила, замещенного 0 - 1 R³¹, C₃ - C₄-алкенила, замещенного 0 - 1 R³¹;

R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: галоид, -OR¹³, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₅-циклоалкил; фенил или нафтил, замещенные 0 - 2 R³²; или гетероциклическая система, выбранная из пиридила, пиримидинила, триазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила; R³², если он является заместителем у углерода, выбирают из одной или более следующих групп: бензилокси, галоид, метил, C₁ - C₄-алкокси, CF₃, 2-(1-морфолино)этокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, циано, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR^13>R¹⁴; -NR^13>R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил, -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴); или R³², если он является заместителем у азота, является метилом; при условии, что R⁴ является водородом, R⁷ не является водородом; если R⁴ является водородом, по крайней мере один из R²² и R²³ не является водородом.

5. Соединение по п.3, в котором R⁴ и R⁷ - бензил; R⁵ - OH; R⁶ - водород или -OH; R¹³ - H или метил; R¹⁴ - H или метил; w является -N(R²²(C)=O(N)R²³) или -N(R²²(C)= N-CN(N)R²³); R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₄-алкила, замещенного 0 - 1 R³¹; R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: C₃ - C₅-циклоалкил; фенил или нафтил, замещенные 0 - 2 R³²; или гетероциклическая система, выбранная из пиридила, тиенила, хинолинила или изохинолинила; R³², если он является заместителем у углерода, выбирают из одной или более следующих групп: -CONH₂, -CO₂H, -CHO, -CH₂NHOH, -CH₂NR^13>R¹⁴, -NR^13>R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил, -C(R¹⁴)=N(OR¹⁴); или R³², если он является заместителем у азота, является метилом.

6. Соединение по п.1 формулы



где Z - O, S или N-CN;

R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, аллила, пропила, циклопропилметила, н-бутила, изобутила, CH₂CH=CH(CH₃)₂, пиридилметила, металлила, н-пентила, изо-пентила, гексила, бензила, пиридилметила, изопренила, пропаргила, пиколинила, метоксиэтила, циклогексилметила, диметил-бутила, этоксиэтила, нафтилметила, метилоксазолинилметила, винилоксиэтила, пентафторбензила, хинолинилметила, карбоксибензила, хлортиенила, пиколинила, бензилоксибензила, фенилбензила, адамантилэтила, циклопропилметоксибензила, этоксибензила, гидроксибензила, гидроксиметилбензила, аминобензила, формилбензила, цианобензила, циннамила, аллилоксибензила, фторбензила, циклобутилметила, формальдоксимбензила, циклопентилметила, нитробензила, нитрилобензила, карбоксамидобензила, карбометоксибензила, тетразолилбензила и диметилаллила.

7. Соединение по п.1 формулы IIa



в которой R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, аллила, пропила, циклопропилметила, н-бутила, изо-бутила, CH₂CH= CH(CH₃)₂, пиридилметила, металлила, н-пентила, изо-пентила, гексила, бензила, пиридилметила, изопренила, пропаргила, пиколинила, метоксиэтила, циклогексилметила, диметилбутила, этоксиэтила, метилоксазолинилметила, нафтилметила, метилоксазолинилметила, винилоксиэтила, пентафторбензила, хинолинилметила, карбоксибензила, хлоротиенила, пиколинила, бензилоксибензила, фенилбензила, адамантилэтила, циклопропилметоксибензила, этоксибензила, гидроксибензила, гидроксиметилбензила, аминобензила, формилбензила, цианобензила, циннамила, аллилоксибензила, фторбензила, циклобутилметила, формальдоксимбензила, циклопентилметила, нитробензила, нитрилобензила, карбоксимидобензила, карбометоксибензила, тетразолилбензила, диметилаллила, амидинобензила и (бороновая кислота) бензила.

8. Соединение по п.1 формулы IIa



которое выбирают из группы, состоящей из соединения формулы IIa,

где R²² и R²³ - аллилы;

R²² и R²³ - пропил;

R²² и R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ являются н-бутил;

R²² и R²³ - CH₂CH=CH(CH₃)₂;

R²² и R²³ - изопентил;

R²² и R²³ - 4-пиридилметил;

R²² и R²³ - 2-металлил;

R²² и R²³ - н-пентил;

R²² и R²³ - изобутил;

R²² и R²³ - бензил;

R²² и R²³ - 3-пиридилметил;

R²² - аллил, а R²³ - изопренил;

R²² и R²³ - 3-пропаргил;

R²² и R²³ - 2-пиколинил;

R²² и R²³ - 2-метоксиэтил;

R²² и R²³ - циклогексилметил;

R²² и R²³ - 3,3-диметил-1-бутил;

R²² и R²³ - 2-этоксиэтил;

R²² - 3-метил-5-оксазолинилметил, а R²³ - водород;

R²² и R²³ - 1-нафтилметил;

R²² и R²³ - 3-метилоксазолинилметил;

R²² и R²³ - 2-винилоксиэтил;

R²² и R²³ - 2,3,4,5,6-пентафторбензил;

R²² - бензил, а R²³ - 2-хинолинилметил;

R²² и R²³ - 4-карбоксибензил;

R²² и R²³ - 5-хлор-2-тиенил;

R²² и R²³ - 2-хинолинилметил;

R²² - 2-пропил, а R²³ - 2-пиколинил;

R²² и R²³ - 3-бензилоксибензил;

R²² - 4-фенилбензил, а R²³ - фенилбензил;

R²² - 2-адамантилэтил, а R²³ - 2-адамантилэтил;

R²² - водород, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - 2-пиколинил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - водород;

R²² - 3-аллил, а R²³ - 2-пиколинил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - 4-пиколинил;

R²² и R²³ - 3-бензилоксибензил;

R²² и R²³ - 3-циклопропилметоксибензил;

R²² и R²³ - 3-этоксибензил;

R²² и R²³ - 4-бензилоксибензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиметилбензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксиметилбензил;

R²² и R²³ - 3-аминобензил;

R²² и R²³ - 3-карбоксилбензил;

R²² и R²³ - 3-формилбензил;

R²² и R²³ - 3-цианобензил;

R²² и R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - бензил;

R²² - аллил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - 3-металлил, а R²³ - бензил;

R²² - бензил, а R²³ - этил;

R²² - бензил, а R²³ - 4-пиколинил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 4-пиколинил;

R²² - бензил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - бензил, а R²³ - н-пропил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - циннамид;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - циклопентилметил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - бензил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 2-пиколинил;

R²² и R²³ - 3-цианобензил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-пропил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - H, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 4-пиколинил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - 2-хинолинилметил;

R²² - 3-пиколинил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - 3-пиколинил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 3-аллилоксибензил и R²³ - 3-аллилоксибензил;

R²² - 3-аллилоксибензил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - 3-пиколинил, а R²³ - 3-пиколинил;

R²² - 2-нафтилметил, а R²³ - 4-фторбензил;

R²² и R²³ - 3-карбометилоксибензил;

R²² и R²³ - 4-формилбензил;

R²² и R²³ - 4-цианобензил;

R²² - 4-гидроксибензил, а R²³ - н-пропил;

R²² - 3-гидроксибензил, а R²³ - н-пропил;

R²² и R²³ - 3-карбоксибензил;

R²² и R²³ - циклобутилметил;

R²² и R²³ - циклопентилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - 3-металлил;

R²² - н-бутил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² и R²³ - 3-формальдоксимбензил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 4-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-(N-метиламино)бензил;

R²² и R²³ - 3-ацетилбензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиламинобензил;

R²² - 2-нафтилметил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - 4-гидроксиметилбензил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - N-метил-(3-амидо)бензил;

R²² - N-метил(3-амидо)бензил, а R²³ - 3-(амидино)бензил;

R²² - 3-(5-тетразолил)бензил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ - 3-(5-тетразолил)бензил;

R²² и R²³ - фенилметил-3-бороновая кислота.

9. Соединение по п.1 формулы IIa



которое выбирают из группы, состоящей из соединения формулы IIa,

где R²² и R²³ - аллил;

R²² и R²³ - пропил;

R²² и R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ - н-бутил;

R²² и R²³ - CH₂CH=CH(CH₃)₂;

R²² и R²³ - изо-пентил;

R²² и R²³ - 2-металлил;

R²² и R²³ - н-пентил;

R²² и R²³ - бензил;

R²² - аллил, а R²³ - изопренил;

R²² и R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиметилбензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксиметилбензил;

R²² и R²³ - 3-аминобензил;

R²² и R²³ - 3-карбоксибензил;

R²² и R²³ - 3-формилбензил;

R²² и R²³ - 3-цианобензил;

R²² и R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - бензил;

R²² - аллил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - 3-металлил, а R²³ - бензил;

R²² - бензил, а R²³ - этил;

R²² - бензил, а R²³ - 4-пиколинил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 4-пиколинил;

R²² - бензил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - бензил, а R²³ - н-пропил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - циннамил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - циклопентилметил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - бензил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 2-пиколинил;

R²² - 3-цианобензил и R²³ - 3-цианобензил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-пропил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - H, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 4-пиколинил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - 2-хинолинилметил;

R²² - 3-пиколинил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - 3-пиколинил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² и R²³ - 3-аллилоксибензил;

R²² - 3-аллилоксибензил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-пиколинил;

R²² - 2-нафтилметил, а R²³ - 4-фторбензил;

R²² и R²³ - 3-карбометоксибензил;

R²² и R²³ - 4-формилбензил;

R²² и R²³ - 4-цианобензил;

R²² - 4-гидроксибензил, а R²³ - н-пропил;

R²² - 3-гидроксибензил, а R²³ - н-пропил;

R²² и R²³ - 3-карбоксибензил;

R²² и R²³ - циклобутилметил;

R²² и R²³ - циклопентилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - 3-металлил;

R²² - н-бутил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² и R²³ - 3-формальдоксимбензил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 4-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-(N-метиламино)-бензил;

R²² и R²³ - 3-ацетилбензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиламинобензил;

R²² - 2-нафтилметил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - 4-гидроксиметилбензил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - N-метил-(3-амидо)-бензил;

R²² - N-метил-(3-амидо)бензил, а R²³ - 3-(амидино)бензил;

R²² - 3-(5-тетразолил)-бензил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ - 3-(5-тетразолил)бензил;

R²² и R²³ - фенилметил-3-бороновая кислота.

10. Соединение по п.1 формулы IIa



которое выбирают из группы, состоящей из соединения формулы IIa,

где R²² и R²³ - аллил;

R²² и R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ - н-бутил;

R²² и R²³ - CH₂CH=CH(CH₃)₂;

R²² и R²³ - пропил;

R²² и R²³ - изопентил;

R²² и R²³ - бензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиметилбензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксиметилбензил;

R²² и R²³ - 3-аминобензил;

R²² и R²³ - 3-карбоксилбензил;

R²² и R²³ - 3-формилбензил;

R²² и R²³ - 3-формальдоксимбензил;

R²² и R²³ - 3-(N-метиламино)бензил;

R²² и R²³ - 3-ацетилбензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиламинобензил;

R²² - 2-нафтилметил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² является 4-гидроксиметилбензилом, а R²³ является 3-гидроксибензилом;

R²² и R²³ - N-метил-(3-амидо)-бензил;

R²² - N-метил-(3-амидо)бензил, а R²³ - 3-(амидино)бензил;

R²² - 3-(5-тетразолил)-бензил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ - 3-(5-тетразолил)бензил;

R²² и R²³ - фенилметил-3-бороновая кислота.

11. Соединение по п.1 формулы IIb



или его фармацевтическая приемлемая соль,

в которой R²² и R²³ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, циклопропилметила, CH₂(C₆H₄)-p-OCH₂C₆H₅, CH₂(C₆H₄)-p-OH, циклопентилметила, аллила, н-бутила, бета-нафтилметила, бензила, CH₂(C₆H₄)-m-OCH₂C₆H₅, p-нитробензила, m-нитробензила, CH₂(C₆H₄)-m-OH, CH₂(C₆H₄)-m-(CH₂OH), p-аминобензила, m-аминобензила, p-нитрилобензила, m-нитрилобензила, диметилаллила, циклогексилметила, циклобутилметила, пропила, 3-метил-1-бутила, карбоксамидобензила и формальдоксимбензила.

12. Соединение по п.1 формулы Ib



или его фармацевтически приемлемая соль,

в которой R²² и R²³ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, циклопропилметила, CH₂(C₆H₄)-p-OCH₂C₆H₅, CH₂(C₆H₄)-p-OH, циклопентилметила, аллила, н-бутила, бета-нафтилметила, бензила, CH₂(C₆H₄)-m-OCH₂C₆H₅, p-нитробензила, m-нитробензила, CH₂(C₆H₄)-m-OH, p-аминобензила, m-аминобензила, p-нитрилобензила, m-нитрилобензила, диметилаллила, циклогексилметила, циклобутилметила, пропила, 3-метил-1-бутила, карбоксамидобензила и формальдоксимбензила.

13. Соединение по п.1 формулы



или его фармацевтическая приемлемая соль,

где R⁴ и R⁷ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₄-алкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₃ - C₄-алкенила, замещенного 0 - 3 R¹¹;

R⁵ является -OR²⁰;

R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, C₂ - C₄-алкоксиалкил, C₁ - C₄-алкил, C₂ - C₄-алкенил, C₃ - C₆-циклоалкил, фенил или нафтил, замещенные 0 - 3 R¹², или гетероциклическая система, замещенная 0 - 2 R¹², охарактеризованная в п.1 формулы и состоящая из 5 - 10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;

R¹², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, C₁ - C₄-алкил, C₇ - C₁₀-фенилалкил, C₁ - C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкил, -OR¹³, -NR¹³R¹⁴, метилендиокси, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-алкилкарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбониламино, гидрокси, гидроксиметил, C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, или 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; R¹², если он является заместителем на азоте, выбирают из бензила или метила;

R¹³ - H, C₁ - C₂-алкил или C₃ - C₆-алкоксиалкил;

R¹⁴ - OH, H или C₁ - C₂-алкил;

R¹³ и R¹⁴ могут быть альтернативно соединены с образованием -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ - H или CH₃;

w является -N(R²²(C)=Z(N)R²³)-, где Z - O, S или N-CN;

R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₄-алкила, замещенного 0 - 3 R³¹, C₃ - C₄-алкенила, замещенного 0 - 3 R³¹;

R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, -CH₂NR^13>R¹⁴, -NR^13>R¹⁴, -OR¹³, C₂ - C₄-алкоксиалкил, C₁ - C₄-алкил, C₂ - C₄-алкенил, C₃ - C₆-циклоалкил, фенил или нафтил, замещенные 0 - 3 R³², или гетероциклическая система, замещенная 0 - 2 R³², охарактеризованная в п.1 и содержащая 5 - 10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;

R³², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, C₁ - C₄-алкил, C₇ - C₁₀-фенилалкил, C₁ - C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, -OR¹³, -NR^13>R¹⁴, метилендиокси, C₁ - C₄-галоидалкил, C₁ - C₄-алкилкарбонил, C₁ - C₄-алкилкарбониламино, гидрокси, гидроксиметил, -C(R¹⁴)= N(OR¹⁴), C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR^13>R¹⁴, или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; R³², если он является заместителем на азоте, выбирают из бензила или метила при условии, что если R⁴ является водородом, R⁷ водородом не является, если R⁴ является водородом, по крайней мере один из R²², R²³ водородом не является.

14. Соединение формулы



где R⁴ и R⁷ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₃-алкила, замещенного 0 - 3 R¹¹;

R²⁰ - водород;

R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: галоид, -OR¹³, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₅-циклоалкил, фенил или нафтил, замещенные 0 - 2 R¹², или гетероциклическая система, выбранная из пиридила, пиримидинила, триазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила;

R¹², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: бензилокси, галоид, метил, C₁ - C₄-алкокси, CF₃, 2-(1-морфолино)этокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, циано, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, -NR¹³R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил, C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴; или R¹², если он является заместителем на азоте, означает метил;

R¹³ - H или метил;

R¹⁴ - OH или метил;

R¹³ и R¹⁴ могут альтернативно соединяться с образованием -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂N(R¹⁵)CH₂CH₂- или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ - водород или CH₃;

Z - O;

R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, C₁ - C₄-алкила, замещенного 0 - 1 R³¹, C₃ - C₄-алкенила, замещенного 0 - 1 R³¹;

R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: галоид, -OR¹³, C₁ - C₄-алкил, C₃ - C₅-циклоалкил, фенил, нафтил, замещенные 0 - 2 R³², или гетероциклическая система, выбираемая из пиридила, пиримидинила, триазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила;

R³², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: бензилокси, галоген, метил, C₁ - C₄-алкокси, CF₃, 2-(1-морфолино)этокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, циано, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃ - C₆-циклоалкокси, -NR^13>R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил, -C(R¹⁴)-N(OR¹⁴), C₁ - C₄-алкил, замещенный -NR^13>R¹⁴, или R³², если он является заместителем на азоте, является метилом при условии, что если R⁴ является водородом, R⁷ водородом не является, и если R⁴ является водородом, по крайней мере один из R²² и R²³ водородом не является.

15. Соединение по п.1 формулы



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R³³ - OH, галоид, H, N₃ или (в другом варианте) взятый вместе с R²³, образует простую связь;

R²² и R²³ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, аллила, пропила, циклопропилметила, н-бутила, изобутила, CH₂CH=CH(CH₃)₂, пиридилметила, металлила, н-пентила, изо-пентила, гексила, бензила, пиридилметила, изопренила, пропаргила, пиколинила, метоксиэтила, циклогексилметила, диметилбутила, этоксиэтила, нафтилметила, метилоксазолинилметила, винилоксиэтила, пентафторбензила, хинолинилметила, карбоксибензила, хлоротиенила, пиколинила, бензилоксибензила, фенилбензила, адамантилэтила, циклопропилметоксибензила, этоксибензила, гидроксибензила, гидроксиметилбензила, аминобензила, формилбензила, цианобензила, циннамила, аллилоксибензила, фторбензила, циклобутилметила, формальдоксимбензила, циклопентилметила, нитробензила, нитрилобензила, карбоксамидобензила, карбометоксибензила и диметилаллила.

16. Соединение формулы



или его фармацевтически приемлемые соли.

17. Способ ингибирования роста ретровирусов путем обеспечения контакта активного ингредиента с вирусной протеазой, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 16 или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют эффективное количество соединения по п.16 или его фармацевтически приемлемой соли.

19. Фармацевтическая композиция, ингибирующая протеазы ретровирусов, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество соединения по любому из пп.1 - 16 или его фармацевтически приемлемой соли.

20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение по п.16 или его фармацевтически приемлемую соль.

Приоритет по признакам:

11.10.91 - все признаки по пп.1 - 20, за исключением: R⁵ и R⁶ могут альтернативно соединяться с образованием -OCH₂SCH₂O-, OS(=O)O-, -OC(=O)O-, -OCH₂O- -OC(O=S)O-, -OC(=O)C(=O)O-, -OC(CH₃)₂O-, OC(OCH₃)(CH₂CH₂CH₃)O-; R¹¹ - -CH₂NR^13>R¹⁴; R¹², когда присоединен к атому углерода, выбирают из -CO₂H, остатков гидроксамовой кислоты, гидразида, оксима, бороновой кислоты, сульфонамида, формильной группы, C₃ - C₆-циклоалкоксигруппы, -OR¹³, C₁ - C₄-алкила, замещенного -NR^13>R¹⁴; R¹², когда присоединен к атому азота, представляет собой -CH₂NR^13>R¹⁴ или -CO₂H; R¹³ - C₃ - C₆-алкоксиалкильная группа; R¹⁴ - OH или бензил; R²⁴ - циано- или нитрогруппа; R³¹ - -CH₂NR^13>R¹⁴; R³², когда присоединен к атому углерода, выбирают из -CO₂H, остатков гидроксамовой кислоты, гидразида, оксима, бороновой кислоты, сульфонамида, формильной группы, C₃ - C₆-циклоалкоксигруппы, -OR¹³, C₁ - C₄-алкила, замещенного -NR^13>R¹⁴; R³², когда присоединен к атому азота, представляет собой -CH₂NR^13>R¹⁴ или -CO₂H, при условии, что R⁴, R^4А, R⁷ и R^7А не являются атомами водорода, и при условии, что, когда R⁴ и R^4А представляют собой атом водорода, по крайней мере один из заместителей R²², R²³, R²⁵ - R²⁸ не являются атомом водорода; указанные признаки имеют приоритет 15.05.92 г.

29.09.92 - R²⁴ - бензилокси и альтернативно w может вместе с R⁵ или R⁶ образовывать трех-семичленное сконденсированное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, замещенное 0 - 2 R¹²; по п.8: соединение формулы IIa, где R²² и R²³ - N-метил-(3-амидо)бензил, соединение формулы IIa, где R²² - N-метил-(3-амидо)бензил, R²³ - (3-амидино)бензил; по п.15: R³³ может альтернативно вместе с заместителем R²³ образовывать простую связь.

Описание изобретения к патенту

Настоящая заявка является частичным продолжением патентной заявки США 07/883944, поданной 15 мая 1992 г., которая является частичным продолжением патентной заявки США 07/776491, поданной 11 октября 1991 г.

Настоящее изобретение относится к замещенным циклическим карбонилам и их производным, пригодным в качестве ингибиторов протеазы ретровирусов, к содержащим такие соединения фармацевтическим композициям и к способам использования таких соединений для лечения вирусных инфекций.

Применяемое в настоящее время лечение вирусных заболеваний обычно включает введение соединений, которые ингибируют синтез вирусной ДНК. Текущее лечение СПИДа (AVDS) Dagani, Chem. Eng. News, November 23, 1987, pp. 41 - 49/ включает введение таких соединений, как 2",3"-дидеоксицитидин, тринатрийфосфоноформат, аммоний-21-вольфрам-9-антимониат, 1-b-D-рибофураноксил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, 3"-азидо-3"-деокситимидин /АЗТ/ и адриамицин, который ингибирует синтез вирусной ДНК: таких соединений как AZ - 721 и полиманноацетата, который может предотвращать проникновение ВИЧ в клетки хозяина, и соединений, которые лечат соответствующие инфекции, вызванные иммуносупрессией, возникающей за счет ВИЧ инфекции. Как было показано, ни одно из существующих в настоящее время лечений СПИДа не является полностью эффективным при лечении и/или реверсии заболевания. Кроме того, многие из соединений, которые используют в настоящее время для лечения СПИДа, вызывают вредные побочные эффекты, включая низкое содержание тромбоцитов, почечную токсичность и цитопению костного мозга. Протеазы являются ферментами, которые расщепляют протеины по специфическим пептидным связям. Многие биологические функции контролируются или осуществляются за счет протеаз и их комплементарных протеазных ингибиторов. Так например, протеазный ренин расщепляет пептидный ангиотензиноген до получения пептидного ангиотензина I. Ангиотензин I далее расщепляется протеазным ангиотензин превращающим ферментом /АПФ/ с образованием гипотензивного пептида ангиотензина II. Ингибиторы ренина и АПФ, как известно, снижают высокое давление крови in vivo. Однако, не было получено никаких терапевтических пригодных ингибиторов протеаз ренина из-за проблем доступности при оральном приеме и стабильности in vivo.

Геномы ретровирусов кодируют протеазу, которая отвечает за протеолитический ввод одного или более из полипротеиновых предшественников, таких как poI и gag-генные продукты. См. Wellink, Arch. Virol. 98, 1 /1988/. Протеазы ретровирусов чаще всего вводят gag-предшественник в середину протеина, а также вводят pol-предшественник в обратную транскриптазу и ретровирусную протеазу.

Правильный ввод предшественников полипротеинов за счет ретровирусной протеазы необходим для сборки инфекционных вирионов. Было показано, что мутагенез in vitro, в результате которого образуются протеазо-дефектные вирусы, приводит к продуцированию незрелых внутренних форм, которые не имеют инфекционной способности. См. Crawford J. Virol. 53 899 /1985/; Katoh et. al., Virology 145 280 /1985/.

Поэтому ингибирование ретровирусных протеаз приводит к желаемой цели для антивирусной терапии. См. Mitsuya, Nature 325 775 /1987/. Moore, Biochem. Biophys. Res. Commun. 159 420 /1989/ раскрывает пептидильные ингибиторы ВИЧ-протеаз. Erickson, European Patent Application N WO 89/10752 раскрывает производные пептидов, которые являются ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Патент США N 4652552 раскрывает производные метилкетонов тетрапептидов в качестве ингибиторов вирусных протеаз. Патент США N 4644055 раскрывает галоидметильные производные пептидов в качестве ингибиторов вирусных протеаз. В Европейской патентной заявке N WO 87/07836 раскрыт гамма-моногидроксамат L-глутаминовой кислоты в качестве антивирусного агента.

Способность ингибировать вирусную протеазу обеспечивает способ блокирования репликации вируса и, следовательно, лечения таких вирусных заболеваний, как СПИД, который может давать меньше побочных эффектов, быть более эффективным и может обеспечить меньшую склонность к привыканию к лекарствам по сравнению с существующим в настоящее время лечением.

Объектом настоящего изобретения являются замещенные циклические карбонилы и их производные, те соединения, которые способны ингибировать вирусные протеазы и, как считают, служат средством борьбы с такими вирусными заболеваниями, как СПИД. Замещенные циклические карбонилы и их производные, представленные в настоящем изобретении, обеспечивают значительное улучшение по сравнению с известными специалистам ингибиторами протеазы. Большое количество соединений, как сообщается, являются ингибиторами протеаз, такие как ренин, но они страдают от недостатка адекватной биодоступности, и поэтому не являются полезными в качестве терапевтических агентов, особенно в случае необходимости орального приема. Столь слабую активность приписывают относительно высокому молекулярному весу большинства ингибиторов протеазы, неподходящей растворимости и наличию ряда пептидных связей, которые уязвимы для расщепления протеазами млекопитающих in vivo и которые обычно вызывают значительное связывание молекул в сыворотке человека. Замещенные циклические карбонилы и производные, описанные здесь, дают в этом плане ряд преимуществ, в том что они не содержат пептидных связей, имеют низкий молекулярный вес и могут быть гидрофильными, уже ингибируя вирусный протеазный фермент.

Кроме того, известные ингибиторы других, не ВИЧ-протеаз, не ингибируют ВИЧ-протеазы. Требования структурной активности таких ингибиторов отличаются от требований для ингибиторов ВИЧ-протеазы. Замещенные циклические карбонилы и их производные настоящего изобретения особенно полезны в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы и аналогичных ретровирусных протеаз.

Другие ВИЧ-протеазные ингибиторы были описаны, но до настоящего времени ни один из них не оказался клинически эффективным. Такая неприменимость связана частично с обсуждавшимися ранее факторами для ингибиторов ренина, особенно, в связи с низкой биовосприимчивостью. Соединения настоящего изобретения предлагают ценное решение этой проблемы в том плане, что они являются низкомолекулярными и многие поэтому обладают хорошей усвояемостью при оральном введении млекопитающим, обеспечивая 1 - 100% абсолютной оральной восприимчивости.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы /I/:



или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство,

где R⁴ и R⁷ независимо выбирют из водорода; C₁-C₈-алкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₂-C₈-алкенила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₂-C₈-алкинила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₃-C₈-циклоалкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₆-C₁₀-бициклоалкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; арила, замещенного 0 - 3 R¹²; C₆-C₁₄-карбоциклического остатка, замещенного 0 - 3 R¹²; гетероциклической системы, замещенной 0 - 2 R¹², состоящей из 5 - 10 атомов, включая, по крайней мере, один атом азота, кислорода или серы;

R^4A и R^7A независимо выбирают из водорода, C₁-C₄-алкила, замещенного галоидом или C₁-C₂-алкокси; бензила, замещенного галоидом или C₁-C₂-алкокси;

R⁴ и R^4A необязательно могут быть соединены с образованием 5 - 7-членного карбоциклического кольца, замещенного 0 - 2 R¹²;

R⁷ и R^7A необязательно могут быть соединены с образованием 5 - 7-членного карбоциклического кольца, замещенного 0 - 2 R¹²;

n = 0, 1 или 2;

R⁵ выбирают из фтора, дифтора, =O, C₁-C₃ алкила или OR²⁰;

R⁶, n = 1, выбирают из водорода, =O, фтора, дифтора, C₁-C₃ алкила или -OR²¹;

R⁶, n = 2, независимо выбирают из водорода, =O, фтора, дифтора, C₁-C₃ алкила или -OR²¹;

R⁵ и R⁶ могут быть альтернативно соединены с образованием эпоксидного кольца; -OCH₂SCH₂O; -OS/=O/O-; -OC/=O/O; -OCH₂O-; -OC/=S/O-; -OC/=O/C/=O/O-; -OC/CH₃/₂O-; -OC/OCH₃//CH₂CH₂CH₃/O-; или любой группы, которая после введения соединения млекопитающим расщепляется с образованием свободного дигидроксила;

R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода; C₁-C₆-алкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₃-C₆-алкоксиалкила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₁-C₆-алкилкарбонила, замещенного 0 - 3 R¹¹; C₁-C₆-алкоксикарбонила, замещенного 0 - 3 R¹¹; бензоила, замещенного 0 - 3 R¹²; феноксикарбонила, замещенного 0 - 3 R¹²; фениламинокарбонила, замещенного 0 - 3 R¹²; или любой группы, которая после ввода соединения млекопитающим расщепляется с образованием свободного гидроксила;

R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоида, циано, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO₂R¹³, -OC/=O/R¹³, -OR¹³, C₂-C₆алкоксиалкила, -S/O/_mR¹³, -NHC/=NH/HR¹³, -C/=NH/NHR¹³, -C/=O/NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C/=O/R¹³, =NOR¹⁴, -NR¹⁴C/= O/OR¹⁴, -OC/= O/NR¹³R¹⁴, -NR¹³C/= O/NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, C₁-C₄алкила, C₂-C₄алкенила, C₃-C₆циклоалкила,

C₃-C₆циклоалкилметила; 1 - 3 аминокислот, связанных амидными связями, и связанных с R⁴ или R⁷ через амин или карбоксилатное окончание; C₅-C₁₄-карбоциклического остатка, замещенного 0 - 3 R¹²; арила, замещенного 0 - 3 R¹²; или гетероциклической кольцевой системы, замещенной 0 - 2 R¹², состоящей из 5 - 10 атомов, включающей, по крайней мере, один атом азота, кислорода или серы;

R¹², когда он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенила, бензила, фенэтила, фенокси, бензилокси, галоида, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₄алкила, C₃-C₆циклоалкила, C₃-C₆циклоалкилметила, C₇-C₁₀арилалкила, C₁-C₄алкокси, -CO₂H, гидроксамовой кислоты, гидразида, оксима, борной кислоты, сульфонамида, фррмила, C₃-C₆циклоалкокси, OR¹³, C₁-C₄алкила, замещенного -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆алкоксила, C₁-C₄гидроксиалкила, метилендиокси, этилендиокси, C₁-C₄галоидалкила, C₁-C₄алкоксикарбонила, C₁-C₄алкилкарбонилокси, C₁-C₄алкилкарбонила, C₁-C₄алкилкарбониламина, -S/O/_mR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴, -OCH₂-CO₂H, 2-/1-морфолино/этокси; или 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или R¹² может быть 3- или 4-углеродной цепочкой, присоединенной к соседним углеродам кольца с образованием конденсированного 5- или 6-членного кольца, причем указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁-C₄алкилом, C₁-C₄алкокси, гидрокси или -NR¹³R¹⁴; или, если R¹² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом; R¹², если он является заместителем у азота, выбирают из одной или более следующих групп: фенила, бензила, фенэтила, гидрокси, C₁-C₄гидроксиалкила, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкила, C₃-C₆циклоалкила, C₃-C₆циклоалкилметила, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴,

C₂-C₆алкоксиалкила, C₁-C₄галоидалкила, C₁-C₄алкоксикарбонила, -CO₂H, C₁-C₄алкилкарбонилокси, C₁-C₄алкилкарбонила;

R¹³ - H, фенил, бензил, C₁-C₆алкил, или C₃-C₆алкоксиалкил;

R¹⁴ - OH, H, C₁-C₄алкил или бензил;

R¹³ и R¹⁴ могут быть альтернативно соединены с образованием -/CH₂/-CH₂/₅-, -CH₂CH₂N/R¹⁵/CH₂CH₂- или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ - H или CH₃; m = 0, 1 или 2;

W выбирают из -N/R²²/C/= Z/N/R²³/-; -N/R²²/S/=O/N/R²³-; -OC/=Z/O-; -N/R²²/C/= Z/O; -C/R²⁵//R²⁶/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-" -N/R²²/C/=Z/C/R²⁷//R²⁸/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/= Z/O-; N/R²²/C/=O/C/=O/N/R²³/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/F₂/C/R²⁷//R²⁸/-;

-C/R²⁵//R²⁶//R²⁶/N/CH₃//O/C/R²⁷/ /R²⁸/-;

-C/R²⁵//R²⁶/N/OR²⁹/C/R²⁷// R²⁸/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/S-;

где Z = O, S или NR²⁴;

R²² и R²³ независимо выбирают из водорода; C₁-C₈-алкила, замещенного 0-3 R³¹; C₂-C₈алкенила, замещенного 0-3 R³¹; C₂-C₈алкинила, замещенного 0-3 R³¹; C₃-C₈циклоалкила, замещенного 0-3 R³¹; C₆-C₁₀бициклоалкила, замещенного 0-3 R³¹; арила, замещенного 0-3 R³²; C₆-C₁₄карбоциклического остатка, замещенного 0-3 R³¹; гетероциклической кольцевой системы, замещенной 0-2 R³², состоящей из 5-10 атомов, включая, по крайней мере, один атом азота кислорода или серы;

R²⁴ выбирают из: гидрокси; амино; C₁-C₄алкила; C₁-C₄алкокси; C₁-C₄аминоалкила; циано; нитро; бензилокси;

R²⁵ и R²⁷ независимо выбирают из следующих групп: водорода; C₁-C₈алкила, замещенного 0-3 R³¹; C₂-C₈алкенила, замещенного 0-3 R³¹; C₂-C₈алкинила, замещенного 0-3 R³¹; C₃-C₈циклоалкила, замещенного 0-3 R³¹; C₆-C₁₀бициклоалкила, замещенного 0-3 R³¹; арила, замещенного 0-3 R³²; C₆-C₁₄карбоциклического остатка, замещенного 0-3 R³²; гетероциклической кольцевой системы, замещенной 0-2 R³², состоящей, по крайней мере, из 5-10 атомов, включая, по крайней мере, один атом азота кислорода или серы;

R²⁶ и R²⁸ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄алкила, замещенного галоидом или C₁-C₄алкокси; бензила, замещенного галоидом или C₁-C₂алкокси;

R²⁹ выбирают из водорода; C₁-C₄алкила, замещенного галоидом или C₁-C₂алкокси; бензила, замещенного галоидом или C₁-C₂алкокси;

или в другом варианте R²², R²⁵ или R²⁶ независимо могут быть соединены с R⁴ или R^4A с образованием пяти- или шестичленного конденсированного гетероциклического ароматического алициклического кольца, замещенного 0-2 R¹²;

или в другом варианте R²³, R²⁷ или R²⁸ независимо могут быть соединены с R⁷ или R^7A с образованием пяти- или шестичленного конденсированного гетероциклического, ароматического, алициклического кольца, замещенного 0-2 R¹²;

или в другом варианте W может быть соединен с R⁵ или R⁶ с образованием от трех- до семичленного конденсированного гетероциклического или карбоциклического кольца, замещенного 0-2 R¹²;

R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, циано, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴-, -CO₂R¹³, -CO/=O/R¹³, -OR¹³, C₂-C₆-алкоксиалкил, -S/O/mR¹³, -NHC/= NH/NHR¹³, -C/= NH/NHR¹³, -C/=O/NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴C/=O/R¹³, = NOR¹⁴, -NR¹⁴C/= O/OR¹⁴, -OC/=O/NR¹³R¹⁴, -NR¹³C/=O/NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂NR¹³R¹⁴, -R¹⁴SO₂R¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил,

C₃-C₆-циклоалкилметил; 1-3 аминокислоты, связанные вместе амидными связями, и связанными с R⁴ или R⁷ через амин или карбоксилатное окончание; C₅-C₁₄карбоциклический остаток, замещенный 0-3 R³²; арил, замещенный 0-3 R³²; или гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0-2 R³², содержащая 5 - 10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы; R³², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, -OR¹³, C₁-C₄алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₄-гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-галоидалкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, -S/O/_mR¹³, -SO₂R¹³R¹⁴,

-NHSO₂R¹⁴, -OCH₂CO₂H, 2-/1-морфолино/-этокси, - C/R¹⁴/=N/OR¹⁴/; или пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или R³² может быть цепочкой из 3 или 4 атомов углерода, соединенных с соседними углеродами кольца с образованием конденсированного пяти- или шестичленного кольца, причем указанное пяти- или шестичленное кольцо может быть необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄-алкокси, гидрокси или -NR¹³R¹⁴; или, если R³² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом; R³², если он является заместителем у азота, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C₁-C₄-гидроксиалкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил,

C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, -CO₂H, C₁-C₄-алкилкарбонилокси,

C₁-C₄-алкилкарбонил, -C/R¹⁴/=N/OR¹⁴/; при условии, что R⁴, R^4A, R⁷ и R^7A не являются водородом; если W является -OC/=Z/O-, R⁴ и R⁷ не являются водородом; если R⁴ и R^4A оба водороды, по крайней мере один из следующих не является водородом: R²², R²³, R²⁵ - R²⁸.

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы [I].

где его фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство,

где R⁴ и R⁷ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, замещенного 0-3 R¹¹; C₃-C₄-алкенила, замещенного 0-3 R¹¹; C₃-C₄-алкинила, замещенного 0-3 R¹¹;

R^4A и R^7A - водород;

n = 0 или 1;

R⁵ выбирают из фтора, дифтора, = O, или -OR²⁰;

R⁶ - из водорода, =O, фтора, дифтора или OR²¹;

R⁵ и R⁶ могут быть альтернативно соединены с образованием эпоксидного кольца; -OCH₂S CH₂O-; -OS/=O/O-; -OC/=O/O-; -OCH₂O-; -OC/=S/O-; -OC/=O/C/= O/O-, -OC/CH₃/₂O-; -OC/OCH₃//CH₂CH₂CH₃/O-; или могут быть любой группой, которая при введении лекарственного препарата млекопитающему расщепляется с образованием свободного дигидроксила;

R²⁰ и R²¹ независимо выбирают из водорода;

C₁-C₆-алкилкарбонила; C₁-C₆-алкоксикарбонила, бензоила или любой группы, которая при введении лекарственного препарата млекопитающему расщепляется с образованием свободного гидроксила;

R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, циано, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO₂R¹³, -OC/=O/R¹³, -OR¹³, C₂-C₄-алкоксиалкил, -S/O/_mR¹³, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил; C₃-C₆-циклоалкил; C₅-C₁₄-карбоциклический остаток, замещенный 0-3 R¹²; арил, замещенный 0-3 R¹²; или гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0-2 R¹², содержащая 5-10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;

R¹², если он является заместителем у атома углерода, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, -OR¹³, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₁₄-гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁-C₄-галоидалкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, -S/O/_mR¹³ -SO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴; или пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или R¹² может быть цепочкой, содержащей три или четыре атома углерода, присоединенных к соседним углеродам кольца с образованием конденсированного 5- или 6-членного кольца, причем указанное 5- или 6-членное кольцо может быть необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁-C₄-алкилом, C₁-C₄алкокси, гидрокси, или -NR¹³R¹⁴; или, если R¹² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом; R¹², если он является заместителем на азоте, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C₁-C₄-гидроксиалкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, -CO₂H, R¹³ является H, C₁-C₆-алкилом иил C₃-C₆-алкоксиалкилом; R¹⁴ является OH, H, C₁-C₄-алкилом или бензилом; R¹³ и R¹⁴ могут быть альтернативно соединены с образованием -/CH₂/₄-, -/CH₂/₅-, -CH₂CH₂N/R¹⁵ /CH₂CH₂-, или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

R¹⁵ является H или CH₃;

m = 0, 1 или 2;

W выбирают из -N/R²² /C/= Z/N/R²³/; -N/R²²/C/=Z/O-; -C/R²⁵//R²⁶/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-; -N/R²²/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/O-; -N/R²²/C/= O/C/= O/N/R²³/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/F2/C/R²⁷//R²⁸/-; где Z = O, S, N-CN, N-OH, N-OCH₃; R²² и R²³ независимо выбирают из следующих групп: водород, C₁-C₈-алкил, замещенный 0-3 R³¹; C₃-C₈-алкенил, замещенный 0-3 R³¹; C₃-C₈-алкинил, замещенный 0-3 R³¹; C₃-C₆-циклоалкил, замещенный 0-3 R³¹; R²⁵ и R²⁷ независимо выбирают из водорода; C₁-C₈-алкила, замещенного 0-3 R³¹; C₂-C₈-алкенила, замещенного 0-3 R³¹; C₃-C₈-алкинила, замещенного 0-3 R³¹; R²⁶ и R²⁸ - водород;

R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, циано, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -CO₂R¹³, -OC/=O/R¹³, -OR¹³, C₂-C₄-алкоксиалкил, -S/O/_mR¹³, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил; C₅-C₁₄-карбоциклический остаток, замещенный 0-3 R¹²; арил, замещенный 0-3 R³²; или гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0-2 R³², содержащая 5-10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы;

R³², когда он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, гидрокси, нитро, циано, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, -OR¹³, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₄-гидроксиалкил, метилендиокси, этилендиокси, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-галоидалкокси, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино,

-S/O/_mR¹³, -SO₂NR¹³R¹⁴, -NHSO₂R¹⁴, -C/R¹⁴/=N/OR¹⁴; или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы; или R³² может быть цепочкой из 3- или 4 атомов углерода, присодиненных к соседним углеродам кольца с образованием конденсированного 5- или 6-членного кольца, причем указанное 5- или 6-членное кольцо необязательно замещено по алифатическим углеродам галоидом, C₁-C₄-алкилом C₁-C₄-алкокси, гидрокси или -NR¹³R¹⁴; или, если R³² присоединен к насыщенному атому углерода, он может быть карбонилом или тиокарбонилом R³², если он является заместителем на азоте, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, гидрокси, C₁-C₄-гидроксиалкил, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкил, C₃-C₆-циклоалкил, C₃-C₆-циклоалкилметил, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴,

C₂-C₆-алкоксиалкил, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-алкоксикарбонил, C₁-C₄-алкилкарбонилокси, C₁-C₄-алкилкарбонил, -CO₂H, -C/R¹⁴/=N/OR¹⁴/; при условии, что R⁴, R^4A, R⁷ и R^7A не все являются водородом; если W является -OC/= Z/O-, R⁴ и R⁷ не являются водородом; если R⁴ и R^4A оба водороды, по крайней мере один из следующих не является водородом: R²², R²³, R²⁵ - R²⁸.

Другими предпочтительными соединениями настоящего изобретения по формуле I являются:

Соединение формулы /II/



где R⁴ и R⁷ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, замещенного 0-3 R¹¹; C₃-C₄-алкенила, замещенного 0-3 R¹¹; R⁵ является -OR²⁰; R⁶ - водородом или -OR²¹; R²⁰ и R²¹ независимо являются водородом или любой группой, которая при введении лекарственного препарата млекопитающему отщепляется с образованием свободного гидроксила; R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, C₂-C₄-алкоксиалкил, C₁-C₄-алкил, C₂-C₄-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил; арил, замещенный 0-3 R¹²; или гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0-2 R¹², состоящая из 5-10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода из серы; R¹², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, C₁-C₄-алкил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфоамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, -OR¹³, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, метилендиокси, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, гидрокси, гидроксиметил; или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; R¹², если он является заместителем на азоте, выбирают из бензила или метила; R¹³ является H, C₁-C₂-алкилом или C₃-C₆-алкоксиалкилом; R¹⁴- OH, H или C₁-C₂-алкил; R¹³ и R¹⁴ в другом варианте могут быть соединены с образованием -/CH₂/₄-, -/CH₂/₅, -CH₂CH₂ /R¹⁵ /CH₂CH₂-, или CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

W выбирают из -N/R²²/C/= Z/ /R²³/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/C/R²⁷//R²⁸/-; -N/R²²/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-; -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/O-; где Z - O, S или N-CN; R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, C₁-C₄-алкила, замещенного 0-3 R³¹; C₃-C₄-алкенила, замещенного 0-3 R³¹; R²⁵ и R²⁷ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, замещенного 0-3 R³¹; C₃-C₄-алкенила, замещенного 0-3 R³²; R²⁶ и R²⁸ - водород; R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: кето, галоид, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, -OR¹³, C₂-C₄-алкоксиалкил, C₁-C₄-алкил,

C₂-C₄-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил; арил, замещенный 0-3 R³²; или гетероциклическая кольцевая система, замещенная 0-2 R³², содержащая 5-10 атомов, включая по крайней мере один атом азота, кислорода или серы; R³², если является заместителем у углерода, выбирают из одной или более следующих групп: фенил, бензил, фенэтил, фенокси, бензилокси, галоид, C₁-C₄-алкил, C₇-C₁₀-арилалкил, C₁-C₄-алкокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, -OR¹³, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, метилендиокси, C₁-C₄-галоидалкил, C₁-C₄-алкилкарбонил, C₁-C₄-алкилкарбониламино, гидрокси, гидроксиметил, -C/R¹⁴/=N/OR¹⁴/; или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; R³², если он является заместителем на азоте, выбирают из бензила или метила; при условии, что, если R⁴ и R⁷ оба сразу не являются водородом; если R⁴ является водородом, по крайней мере один из следующих не является водородом: R²², R²³, R²⁵ - R²⁸.

Более предпочтительными соединениями настоящего изобретения из перечисленных выше являются соединения, в которых R⁴ и R⁷ независимо выбирают из водорода; C₁-C₃-алкила, замещенного 0-1 R¹¹; R⁵ является -OR²⁰; R⁶ - водород или -OR²¹; R²⁰ и R²¹ независимо являются водородом или любой группой, которая при введении лекарственного препарата млекопитающему расщепляется с образованием свободного гидроксила; R¹¹ выбирают из одной или более следующих групп: галоид, OR¹³, C₁-C₄-алкил, C₃-C₅-циклоалкил; арил, замещенный 0-2 R¹²; или гетероциклическая кольцевая система, выбранная из пиридила, пиримидила, триазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинина, R¹², если он является заместителем на углероде, выбирают из одной или более следующих групп: бензилокси, галоид, метил, C₁-C₄-алкокси, CF₃, 2-/1-морфолино/этокси, -CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, циано, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил; или R¹², если он является заместителем на азоте, является метилом; R¹³ - H или метил; R¹⁴ - OH, H или метилом; R¹³ и R¹⁴ могут быть альтернативно соединены вместе с образованием -/CH₂/₄-/CH₂/₅-, -CH₂CH₂ N/R¹⁵/ CH₂CH₂-, или -CH₂CH₂OCH₂CH₂-;

W является -N/R²² /C/= O/N/R²³- или -N/R²²/C/=N-CN/N/R²³/-; R²² и R²³ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, замещенного 0-1 R³¹; C₃-C₄-алкенила, замещенного 0-1 R³¹; R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: галоид, -OR¹³, C₁-C₄-алкил, C₃-C₅-циклоалкил; арил, замещенные 0-2 R³²; или гетероциклическая кольцевая система, выбранная из пиридила, пиримидинила, триазинила, фуранила, тиенила, пиррлила, пиразолила, имидазолила, тетразолила, бензофуранила, индолила, хинолинила, изохинолинила R³², если он является заместителем у углерода, выбирают из одной или более следующих групп: бензилокси, галоид, метил, C₁-C₄-алкокси, CF₃, 2-/1-морфолино/этокси-CO₂H, гидроксамовая кислота, гидразид, оксим, циано, бороновая кислота, сульфонамид, формил, C₃-C₆-циклоалкокси, C₁-C₄-алкил, замещенный -NR¹³R¹⁴-, -NR¹³R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил, -C/R¹⁴/ = N/OR¹⁴/; или R³², если он является заместителем у азота, является метилом, при условии, что если R⁴ является водородом, R⁷ не является водородом; если R⁴ является водородом, по крайней мере один из следующих заместителей не является водородом R²² и R²³.

Еще более предпочтительными соединениями настоящего изобретения из перечисленных выше являются соединения, отличающиеся тем, что R⁴ и R⁷ являются бензилом; R⁵ - OH; R⁶ - водородом или -OH; R¹³ - H или метилом; R¹⁴ - H или метилом; W является -N/R²²/C/=O/N/R²³- или -N/R²²/C/=N-CN/N/R²³/-; R²² и R²³ независимо выбирают из водорода; C₁-C₄-алкила, замещенного 0-1 R³¹; R³¹ выбирают из одной или более следующих групп: C₃-C₅-циклоалкил; арил, замещенный 0-2 R³²; или гетероциклическая кольцевая система, выбранная из пиридила, тиенила хинолинила или изохинолинила; R³², если он является заместителем у углерода, выбирают из одной или более следующих групп: CONH₂, -CO₂H, -CHO, -CH₂NHOH, -CH₂NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, гидрокси, гидроксиметил, -C/R¹⁴/= N/OR¹⁴/; или R³², если он является заместителем у азота, является метилом.

Предпочтительными также являются соединения формулы /IIa/



где R²² и R²³ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, аллила, пропила, циклопропилметила, н-бутила, изо-бутила, CH₂CH=CH/CH₃/₂, пиридилметила, металлила, н-пентила, изо-пентила, гексила, бензила, пиридилметила, изопренила, пропаргила, пиколинила, метоксиэтила, циклогексилметила, диметилбутила, этоксиэтила, метилоксазолинилметила, нафтилметила, метилоксазолинилметила, винилоксиэтила, пентафторбензила, хинолинилметила, карбоксибензила, хлоротиенила, пиколинила, бензилоксибензила, фенилбензила, адамантилэтила, циклопропилметоксибензила, этоксибензила, гилдроксибензила, гидроксиметилбензила, аминобензила, формилбензила, цианобензила, циннамила, аллилоксибензила, фторбензила, циклобутилиметила, формальдоксимбензила, циклопентилметила, нитробензила, нитрилобензила, карбоксимидобензила, карбометоксибензила, тетразолилбензила, диметилаллила.

Наиболее предпочтительными являются соединения формулы /IIa/



выбранные из группы, состоящей из соединения формулы /IIa/

где R²² и R²³ - аллил;

R²² и R²³ - пропил;

R²² и R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ - н-бутил;

R²² и R²³ - CH₂CH=CH/CH₃/₂;

R²² и R²³- изо-пентил;

R²² и R²³- 4-пиридилметил;

R²² и R²³- 2-металлил;

R²² и R²³- н-пентил;

R²² и R²³- изобутил;

R²² и R²³- бензил;

R²² и R²³- 3-пиридилметил;

R²² - аллил, R²³ - изопренил;

R²² и R²³- 3-пропаргил;

R²² и R²³- 2-пиколинил;

R²² и R²³- 2-метоксиэтил;

R²² и R²³- циклогексилметил;

R²² и R²³- 3,3-диметил-1-бутил;

R²² и R²³- 2-этоксиэтил;

R²² - 3-метил-5-оксазолинилметил, а R²³ - водород;

R²² - 1-нафтилметил, а R²³ - 1-нафтилметил;

R²² и R²³- 3-метилоксазолинилметил;

R²² и R²³ - 2-винилоксиэтил;

R²² и R²³ - 2,3,4,5,6,-пентафторбензил;

R²² - бензил, а R²³ - 2-хинолинилметил;

R²² и R²³ - 4-карбоксибензил;

R²² и R²³ - 5-хлор-2-тиенил;

R²² и R²³ - 2-хинолинилметил;

R²² - 2-пропил, а R²³ - 2-пиколинил;

R²² и R²³ - 3-бензилоксибензил;

R²² - 4-фенилбензил, а R²³ - фенилбензил;

R²² - 2-адамантилэтил, а R²³ - 2-адамантилэтил;

R²² - водород, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - 2-пиколинил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - водород;

R²² - 3-аллил, а R²³ - 2-пиколинил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - 4-пиколинил;

R²² - 3-бензилоксибензил, а R²³ - 3-бензилоксибензил;

R²² и R²³ - 3-циклопропилметоксибензил;

R²² и R²³ - 3-этоксибензил;

R²² и R²³ - 4-бензилоксибензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиметилбензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксиметилбензил;

R²² и R²³ - 3-аминобензил;

R²² и R²³ - 3-карбоксилбензил;

R²² и R²³ - 3-формилбензил;

R²² и R²³ - 3-цианобензил;

R²² и R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - бензил;

R²² - аллил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - 3-металлил, а R²³ - бензил;

R²² - бензил, а R²³ - этил;

R²² - бензил, а R²³ - 4-пиколинил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 4-пиколинил;

R²² - бензил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - бензил, а R²³ - н-пропил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - циннамил;

R²² - циклопропилметил, а R²³-2 - нафтилметил;

R²² - циклопентилметил, а R²³-2 -нафтилметил;

R²² - бензил, R²³-2 - нафтилметил;

R²² - циклопропилметил, R²³ - 2-пиколинил;

R²² и R²³ - 3-цианобензил;

R²² - 3-аллил, R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-пропил, R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-бутил, R²³ - 2-нафтилметил;

R²²-H, R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 4-пиколинил, R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 3-аллил, R²³ - циклопентилметил;

R²² - 3-аллил, R²³ - 2-хинолинилметил;

R²² - 3-пиколинил, R²³ - циклопропилметил;

R²² - 3-пиколинил, R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 3-аллилоксибензил, R²³ - 3-аллилоксибензил;

R²² - 3-аллилоксибензил, R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - 3-пиколинил, R²³ - 3-пиколинил;

R²² - 2-нафтилметил, а R²³ - 4-фторбензил;

R²² и R²³ - 3-карбометилоксибензил;

R²² и R²³ - 4-формилбензил;

R²² и R²³ - 4-цианобензил;

R²² - 4-гидроксибензил, а R²³ - н-пропил;

R²² - 3-гидроксибензил, а R²³ - н-пропил;

R²² и R²³ - 3-карбоксибензил;

R²² и R²³ - циклобутилметил;

R²² и R²³ - циклопентилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - 3-металлил;

R²² - н-бутил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² и R²³ - 3-формальдоксимбензил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 4-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-/N-метиламино/-бензил;

R²² и R²³ - 3-ацетилбензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиламинобензил;

R²² - 2-нафтилметил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - 4-гидроксиметилбензил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - N-метил-/3-амидо/-бензил;

R²² - N-метил-/3-амидо/бензил, а R²³ - 3-/амидино/-бензил;

R²² - 3-/5-тетразолил/бензил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ - 3-/5-тетразолил/бензил;

R²² и R²³ - фенилметил-3-бороновая кислота.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения формулы (I), в которых IC₅₀ (ИК₅₀) или величины K_i < 10 нМ для ингибирования ВИЧ-протеазы: соединение формулы /IIa/,

где R²² и R₂₃ - аллил;

R²² и R²³ - пропил;

R²² и R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ - н-бутил;

R²² и R²³ - CH₂CH=CH/CH₃/₂;

R²² и R²³ - изо-пентил;

R²² и R²³ - 2-металлил;

R²² и R²³ - н-пентил;

R²² и R²³ - бензил;

R²² - аллил, а R²³ - изопренил;

R²² и R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиметил-бензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксиметил-бензил;

R²² и R²³ - 3-аминобензил;

R²² и R²³ - 3-карбоксибензил;

R²² и R²³ - 3-формилбензил;

R²² и R²³ - 3-цианобензил;

R²² и R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-бутил, R²³ - бензил;

R²² - аллил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - 3-металлил, а R²³ - бензил;

R²² - бензил, а R₂₃ - этил;

R²² - бензил, а R²³ - 4-пиколинил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 4-пиколинил;

R²² - бензил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - бензил, а R²³ - н-пропил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - циннамил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - бензил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 2-пиколинил;

R²² и R²³ - 3-цианобензил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-пропил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - H, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 4-пиколинил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² - 3-аллил, а R²³ - 2-хинолинилметил;

R²² - 3-пиколинил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - 3-пиколинил, а R²³ - 2-нафтилметил;

R²² - 3-аллилоксибензил, а R²³ - 3-аллилоксибензил;

R²² - 3-аллилоксибензил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-пиколинил;

R²² - 2-нафтилметил, а R²³ - 4-фторбензил;

R²² и R²³ - 3-карбометоксибензил;

R²² и R²³ - 4-цианобензил;

R²² и R²³ - 4-формилбензил;

R²² и R²³ - 4-цианобензил;

R²² - 4-гидроксибензил, а R²³ - н-пропил;

R²² - 3-гидроксибензил, а R²³ - н-пропил;

R²² и R²³ - 3-карбоксибензил;

R²² и R²³ - циклобутилметил;

R²² и R²³ - циклопентилметил;

R²² - н-бутил, а R²³ - 3-металлил;

R²² - н-бутил, а R²³ - циклопентилметил;

R²² и R²³ - 3-формальдоксимбензил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - циклопропилметил, а R²³ - 4-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-/N-метиламино/-бензил;

R²² и R²³ - 3-ацетилбензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиламинобензил;

R²² - 2-нафтилметил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - 4-гидроксиметилбензил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - N-метил-/3-амидо/-бензил;

R²² - N-метил-/3-амидо/-бензил, а R²³ - 3-/амидино/бензил;

R²² - 3-/5-тетразолил/бензил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² - и R²³ - 3-/5-тетразолил/бензил;

R²² - и R²³ - фенилметил-3-бороновая кислота.

Нижеследующие предпочтительные соединения формулы (I), для которых величины IC₉₀ (ИК₉₀) < 10 мг/мл для ингибирования роста ВИЧ: соединение формулы /IIa/,

где R²² и R²³ - аллил;

R²² и R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ - н-бутил;

R²² и R²³ - CH₂CH=CH/CH₃/₂;

R²² и R²³ - пропил;

R²² и R²³ - изо-пентил;

R²² и R²³ - бензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксибензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиметилбензил;

R²² и R²³ - 4-гидроксиметилбензил;

R²² и R²³ - 3-аминобензил;

R²² и R²³ - 3-карбоксилбензил;

R²² и R²³ - 3-формилбензил;

R²² и R²³ - 3-формальдоксимбензил;

R²² и R²³ - 3-/N-метиламино/-бензил;

R²² и R²³ - 3-ацетилбензил;

R²² и R²³ - 3-гидроксиламинобензил;

R²² - 2-нафтилметил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² - 4-гидроксиметилбензил, а R²³ - 3-гидроксибензил;

R²² и R²³ - N-метил/3-амидо/бензил;

R²² - N-метил/3-амидобензил/, а R²³ - 3-амидино/бензил;

R²² - 3-/5-тетразолил/бензил, а R²³ - циклопропилметил;

R²² и R²³ - 3-/5-тетразолил/бензил;

R²² и R²³ - фенилметил-3-бороновая кислота.

Предпочтительным в настоящем изобретении являются соединения формулы /Ib/



или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства,

где R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, циклопропилметила, CH₂/C₆H₄/-p-OCH₂C₆H₅, CH₂/C₆H₄/-p-OH, циклопентилметила, аллила, н-бутила,

бета-нафтилметила, бензила, CH₂/C₆H₄/-м-OCH₂C₆H₅, p-нитробензила, м-нитробензила, CH₂/C₆H₄/-м-OH, p-аминобензила м-аминобензила, p-нитробензила, м-нитробензила, диметилаллила, циклогексилметила, циклобутилметила, пропила, 3-метил-1-бутила, карбоксамидобензила и формальдоксимбензила.

Более предпочтительны следующие соединения формулы /I/, в которых значения IC₅₀ или K_i < 10 нМ для ингибирования протеазы ВИЧ: соединения формулы /Ib/, в которых R²² и R²³ - 3-формальдоксимбензил.

Предпочтительными являются также соединения формулы



или их фармацевтически приемлемые соли, или пролекарства,

где R³³ - OH, галоид, H, N₃;

R²² и R²³ независимо выбирают из водорода, аллила, пропила, циклопропилметила, н-бутила, изо-бутила, CH₂CH=CH/CH₃/₂, пиридилметила, металлила, н-пентила, изо-пентила, гексила, бензила, пиридилметила, изопренила, пропаргила, пиколинила, метоксиэтила, циклогексилметила, диметил-бутила, этоксиэтила, метилоксазолинилметила, нафтилметила, метилоксазолинилметила, винилоксиэтила, пентафторбензила, хинолинилметила, карбоксибензила, хлортиенила, пиколинила, бензилоксибензила, фенилбензила, адамантилэтила, циклопропилметоксибензила, этоксибензила, гидроксибензила, гидроксиметилбензила, аминобензила, формилбензила, цианобензила, циннамила, аллилоксибензила, фторбензила, циклобутилметила, формальдоксимбензила, циклопентилметила, нитробензила, нитрилобензила, карбоксимидобензила, карбоксиметоксибензила и диметиллалила.

В настоящем изобретении было обнаружено, что перечисленные ранее соединения полезны в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы и аналогичных ретровирусных протеаз, и, следовательно, для лечения ВИЧ-инфекции и аналогичных ретровирусных инфекций.

В настоящем изобретении предложены способы лечения ВИЧ-инфекции за счет введения носителя ВИЧ-инфекции, фармацевтически эффективного количества соединения формулы /I/, как указано ранее.

Описываемые соединения могут иметь асимметричные центры. В объем настоящего изобретения включены все хиральные, диастереоизомерные и рацемические формы. В описываемых здесь соединениях могут встречаться множество геометрических изомеров олефинов, C= N двойные связи и т.п., и все такие стабильные изомеры также составляют часть настоящего изобретения.

Если любое переменное (например, R¹ - R²⁸, R^4A и R^7A, m, n, w, z и т.д.) встречается более одного раза в любом составляющем или в формуле /I/ или /II/, или в любой другой встречающейся здесь формуле, его определение в каждом случае не зависит от его определения в каждом из других случаев. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Термин "алкил", используемый в описании, включает как разветвленные, так и неразветвленные алифатические насыщенные углеводородные группы, содержащие определенное число атомов углерода; "алкокси" представляет алкильную группу с указанным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик; "циклоалкил" включает насыщенные циклические группы, такие, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, цилкогексил, циклогептил и циклооктил; а "бициклоалкил" включает такие насыщенные бициклические группы, как [3.3.0] бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан/декалин/, [2.2.2]бициклооктан и т.д. термин "алкенил" относится к разветвленным или неразветвленным углеводородным цепочкам, содержащим одну или более ненасыщенных углерод-углеродных связей, которые могут находиться в любом месте цепочки, например, этенилу, пропенилу и т.п., а термин "алкинил" относится к разветвленным или неразветвленным углеводородным цепочкам, содержащим одну или более тройную углерод-углеродную связь, которая может находиться в любом месте цепочки, например, этинилу, пропинилу и т.п. "Галоид" используют для обозначения фтора, хлора, брома и иода; термин "противоион" используют для обозначения небольшой, отрицательно заряженной частицы, например, хлорида, бромида, гидроксида, ацетата, сульфата и т.п.

Термин "арил" или "ароматический остаток" используют для обозначения фенила или нафтила; "карбоциклический" относится к любому стабильному 5-7-членному моноциклическому или бициклическому, или 7-14-членному бициклическому или трициклическому углеродному кольцу, причем любое из них может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, например, инданилу или тетрагидронафтилу /тетралину/.

Термин гетероциклический" относится к стабильному 5-7-членному моноциклическому или бициклическому, или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому кольцу, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, причем атомы азота и серы могут необязательно быть окисленными, а азот может необязательно быть кватернизован, и включает любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его свисающей группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Описываемые здесь гетероциклические кольца могут быть замещены по атомам углерода или азота, если образующееся соединение является стабильным. Примеры таких гетероциклов включают /но не ограничиваются ими/ пиридил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил или бензимидазолинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил или октагидроизохинолинил. Термин "замещенный" означает, что один или более из водородов у указанного атома замещен выбранной формой указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышается, и что такое замещение приводит к образованию стабильного соединения.

Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение с нужной степенью чистоты из реакционной смеси, и превращение в эффективный терапевтический агент.

Термин "фармацевтически приемлемая соль и пролекарства" относится к производным раскрытых соединений, которые модифицированы за счет перевода в кислые или основные соли, или за счет модифицирующих функциональных групп, присутствующих в соединении таким образом, чтобы эти модификации можно было отщеплять либо известным способом, либо in vivo, до получения исходных соединений. Примеры включают /но не ограничиваются ими/ соли минеральных или органических кислот таких основных остатков, как амины; щелочные или органические соли таких кислотных остатков, как карбоновые кислоты; ацетаты, форматы и бензоатные производные спиртов и аминов; и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения можно получить при взаимодействии формы свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, более предпочтительна. Список подходящих солей можно найти в Remington, Pharmaceutical Science, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.

Соединения настоящего изобретения можно получить, используя общие способы синтеза, описываемые далее. Каждый из представленных источников включен сюда в качестве ссылки.

Соединения настоящего изобретения, в которых W - -N/R²²/C/=Z/N/R²³/- или -N/R²²/C/= O/C/= O/N/R²³/-; R⁵ - -OR²⁰ или H; R⁶ - -OR²¹ или H, а n=1, можно получить из диаминов формулы /III/:



Диамины формулы /III/ можно получить по способу, описанному в патенте США 5294720 (выдан 15.03.1994).

Другие способы получения соединения /III/ описаны в Европейской патентной публикации 40266A1, в патенте США 4837204 и в патентной заявке Канады 2026832.

Соединения формулы /III/ можно циклизовать до получения соединений формулы /I/ в условиях, которые обычно используют для получения циклических мочевин, которые известны специалистам. Используют реагенты J-/C=Z/-J", где J и J" представляют отщепляемые группы, предпочтительно, в относительно разбавленном состоянии /например, до концентрации менее чем около 0,1 М/, для осуществления замыкания кольца и получения соединений формулы /I/. Известно множество примеров J и J", предпочтительны карбонилдиимидазол, тиокарбонилдиимидазол, фосген, тиофосген, дифенилкарбонат или дифенилтиокарбонат. Кроме того, для соединений, в которых W является -N/R²²/C/=O/C/= O/N/R²³/-, соединения формулы /III/ можно подвергнуть взаимодействию с активированными производными щавелевой кислоты, предпочтительно, с оксалилхлоридом в указанных ранее условиях до получения диамида.

Для соединений настоящего изобретения, в которых R²⁰ или R²¹ представляет -OH, выгодно защитить свободный гидроксил перед циклизацией. Используемые защитные группы включают любые из тех, которые перечислены у Greehe, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, Wiley. NY /1981/. Предпочтительными защитными группами являются триметилсилиэтоксиметил /СЭМ/, метоксиэтоксиметил /МЭМ/ или метоксиметил /МОМ/.

Циклизация соединений формулы /III/ приводит к получению структуры /IV/,



т.е. структуры /I/, где W - N/R²²/C/=O/C/=O/N/R²³/-, а n=1/.

Другим предпочтительным способом получения соединения формулы /IV/, в случае, если R²² и R²³ связаны с соответствующими атомами азота через CH₂, является циклизация соединения формулы /III/, где R²² и R²³ представляют водород, и алкилирование азотов, используя основание, катализатор фазового переноса и алкилирующий агент, известным методом. Предпочтительным основанием является гидрид натрия, а предпочтительными алкилирующими агентами являются R²²Y и R²³Y, где Y является галоидом, трифлатом или мезилатом, предпочтительно, бромидом или иодидом. Предпочтительные условия: полярные апротонные растворители и температуры от 0 до 100^oC.

После отщепления защитных групп /если они есть/ получают структуру формулы /I/, где R⁵ и R⁶ представляют гидроксил.

Если R⁵ и R⁶ отличны от OR²⁰ и OR²¹, могут понадобиться некоторые химические модификации функциональных групп для получения соединений формул /III/ или /IV/, что понятно специалистам в области органического синтеза. Далее описываются примеры таких способов.

Способы получения соединений, в которых R⁵ представляет OH, а R⁶ является OR²¹, включают защиту азота /при необходимости/ с последующим взаимодействием диола с одним эквивалентом основания и одним эквивалентом ацилгалида, алкилгалида, алкоксиалкилгалида, алкоксикарбонилгалида, бензоилгалида, дифенилкарбоната или фенилизоцианата, и очистку на хроматографической колонке от нежелательных бис-алкилированных производных и непрореагировавшего материала.

Способы получения соединений, в которых R⁵ представляет OH, а R⁶ представляет H, включают защиту азота /при необходимости/ и восстановление диола до моноспирта, используя известные специалистам способы /см., например, Chem. Comm. 1971; J. Org. Chem., 1969, 3923/. Предпочтительным способом является образование сложного эфира циклического диола и восстановление с помощью гидрида. Удаление защиты у азота /при необходимости/ приводит к получению требуемого соединения.

Способы получения соединений в которых R⁵ является OH, а R⁶ представляет F, включают защиту азота /при необходимости/ с последующим образованием моно-защищенного диола, как указано ранее. В результате реакции с фторирующим агентом, предпочтительно, диэтиламиносульфуртрифторидом /DACT/ /Reagents for Organic Synthesis Vol. 13, p110, Wiley Interscience, NY, 1988/ получают алкилфторид. Удаление защиты у азота /при необходимости/ и гидроксила приводит к получению требуемого соединения.

Способы получения соединений, в которых R⁵ - OH, а R⁶ является = O, включают защиту у азота /при необходимости/, и стандартные условия для окисления гликолей до пинаколей. Предпочтительным окислителем является один эквивалент пиридинийдихромата в дихлорметане, или один эквивалент NaOCl в HOAc. После удаления защиты у азота /при необходимости/ получают требуемое соединение. В другом варианте описанное ранее моногидроксисоединение можно окислить до кетона в стандартных условиях, предпочтительно, окислением Сверна (Swern), используя оксалилхлорид, ДМСО и Et₃N, с последующим альфа-гидроксилированием кетона /см. Тет. Zett. 1981; 604; Тет. Zett. 1982, 2917/.

Способы получения соединений, в которых R⁵ является OH, а R⁶ представляет дифторо-, включают защиту азота /при необходимости/ и гидроксила полученного ранее пинакола, с последующим взаимодействием карбонила с фторирующим реагентом, например, DAST. После удаления защиты у гидроксила и азота /при необходимости/ получают целевое соединение

Способы получения соединений, в которых R⁵ и R⁶ соединены с образованием эпоксида, включают защиту азота /при необходимости/ с последующими стандартными условиями для получения эпоксида из гликоля /см. например, J. Org. Chem. 1981, 3361/. Предпочтительна реакция гликоля с более чем двумя эквивалентами основания и одним эквивалентом активирующей группы, например, метансульфонилхлоридом. После удаления /при необходимости/ защиты получают целевое соединение.

Способы получения соединений, в которых R⁵ - OH, а R⁶ - C₁-C₃-алкил, включают защиту азота /при необходимости/, осуществление взаимодействия полученного ранее эпоксида с реагентами C₁-C₃-алкилметалла. В этой реакции предпочтительны литийдиалкилкупраты в апротонном растворителе при низкой температуре /-78 до -40^oC/ /см Carruthers. Some Modern Methods in Organic Synthesis p. 64, Cambridge University Press, 1978/.

При соответствующем выборе реагентов специалистом эти манипуляции можно осуществить с получением заявленных сочетаний R⁵ и R⁶.

Соединения настоящего изобретения, где W - N/R²²/C/=Z/N/R²³- или - N/R²²/C/=O/C/=O/N/R²³-, а n=0;

можно получить из диаминов формулы /V/.

которые, в свою очередь, можно получить по способу, описанному в Европейской патентной заявке 402646 Al.

Защиту /при необходимости/, циклизацию и манипуляции с функциональными группами /при желании/ осуществляют описанным ранее способом до получения соединений формулы /VI/:



Соединения настоящего изобретения, в которых W - -OC/=O/O- и n=1, (можно получить из диолов формулы /VII/:



которые, в свою очередь, можно получить по способу, описанному в патенте США 5294720 (выдан 15.03.1994).

Манипуляции с функциональными группами /при желании/ можно осуществлять описанным ранее способом, с последующей циклизацией карбоната, используя стандартные условия, предпочтительно, фосген или тиофосген в присутствии 2 эквивалентов такого основания, как гидрид калия до получения соединений формулы /I/.

Соединения настоящего изобретения, в которых W - N/R²²/C/=Z/O-, а n=1,

можно получить из аминоспирта формулы /VIII/



который, в свою очередь, можно получить по способу, описанному в патенте США 5294720 (выдан 15.03.1994) используя один эквивалент азида в реакции диола формулы /VII/ с получением азидоспирта, с последующим восстановлением по способу патента США 5294720 до образования аминоспирта.

Защиту /при необходимости/ и манипуляции с функциональными группами /при желании/ осуществляют как указано ранее, с последующей циклизацией до получения карбамата, используя стандартные условия, предпочтительно, фосген или тиофосген в присутствии 2 эквивалентов основания, например, гидрида калия, до получения соединений формулы /I/.

Соединения настоящего изобретения, в которых W - -OC/=Z/O-, а n=O, можно получить из диола формулы /IX/:



который можно, в свою очередь, получить реакцией R⁴CHO с литиевым анионом 1,3-дитиана, с последующей реакцией R⁷CHO с анионом продукта /см. Carruthers, Some Modern Methods in Organic Synthesis, p. 45, Cambridge University Press, 1978/. Расщепление дитиана ионом ртути приводит к получению ациклического альфа, альфа" дигидроксикетона.

Манипуляции с функциональными группами, при желании, осуществляют в соответствии с вышеописанным, с последующей циклизацией до карбоната, используя стандартные условия, предпочтительно, фосген или тиофосген, в присутствии 2 эквивалентов основания, такого как гидрид калия, до получения соединения формулы /I/.

Соединения настоящего изобретения, в которых W -N/R²²/C = Z/O-, а n = 0; можно получить из аминоспирта формулы /X/



который, в свою очередь, можно получить способом, описанным в опубликованной Европейской патентной заявке 402646 A1 для синтеза соединений формулы /V/, ранее, однако, вместо азида при раскрытии оксирана /представлен ниже/, реагирует кислородный нуклеофил, такой, как ацетат или гидроксидный ион, в присутствии полярного апротонного растворителя, например, ДМСО.

В другом варианте, оксиран обрабатывают каталитическим количеством сильной кислоты в воде и в сорастворителе, при необходимости, причем одновременно происходит удаление ВОС защитной группы.

Защиту /при необходимости/ и манипуляции с функциональными группами /при необходимости/ осуществляют указанным ранее способом с последующей циклизацией до карбамата, используя стандартные условия, предпочтительно, фосген или тиофосген, в присутствии 2 эквивалентов основания, например, гидрида калия, до получения соединений формулы /I/.

Соединения настоящего изобретения, в которых W - C/R²⁵//R²⁶/N/CH₃//O/C/R²⁷//R²⁸/- можно получить из аминоспиртов /VIII/ и /X/, используя следующие стадии: защита азота /при необходимости/ предпочтительно бензилоксикарбонильной группой; активация спирта до замещения предпочтительно производным сульфоната, например мезилхлоридом; удаление защитной группы у азота, предпочтительно водородом в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, и нагревание в разбавленном состоянии в присутствии такого основания, как триэтиламин для осуществления циклизации.

Затем вторичный циклический амин метилируют предпочтительно смесью муравьиной кислоты и формальдегида и окисляют предпочтительно перкислотой, например МСРВА, до получения соединений формулы /I/, где W - -C/R²⁵//R²⁶/N/CH₃//O/C/R²⁷//R²⁸-. Вторичный циклический амин можно в другом варианте непосредственно окислить до получения формулы /I/, где W - -C/R²⁵//R²⁶/N/OR²⁹/C/R²⁷//R²⁸/.

Соединения, в которых W -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/C/R²⁷//R²⁸/-, а n = 0, можно получить алкилированием защищенного циклогександиона /XI/ требуемым R⁴-ZG и R⁷ - ZG, и необязательно R^4A - ZG и R^7A - ZG группами, где ZG представляет отщепляемую группу, например, галоид или сульфонатный сложный эфир.

Восстановление кетона до спирта, предпочтительно, с помощью LiAlH₄, или манипуляции до других значений R⁵, как указано ранее, с последующим отщеплением кеталя /см. Greehe, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, Wiley, NV, 1981/. Защита спиртовых или других реакционноспособных групп, с последующим алкилированием кетона и удалением защиты, приводит к получению соединений формулы /1/, где W - -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/C/R²⁷//R²⁸/-, а n = 0.

Соединения, в которых W -C/R²⁵//R²⁶/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-, а n = 1, можно получить из защищенных гидроксикетонов, описанных перед этим, за счет расширения кольца, например, в реакции Tiffeneau - Demyanov /March, Advanced Organic Chemistry, p 965, NV 1985/, или обработкой диметилсульфонием до получения спироэпоксида, с последующим расширением кольца, катализируемым кислотой, до циклогептанона /см. ранее, pp 871, 966/.

Вышеописанные способы обладают тем преимуществом, что в них получают ряд стереоизомеров, которые, после очистки, можно оценить по наилучшему сочетанию эффективности, безопасности и in vivo доступности.

Соединения, в которых W - -C/R²⁵//R²⁶/C/F₂/C/R²⁷//R²⁸/-, а n = 0 или 1, можно получить из вышеуказанного защищенного гидроксикетона обработкой фторирующим агентом, предпочтительно, DAST, как указано ранее.

Соединения, в которых W -N/R²²/C/=Z/C/R²⁷//R²⁸/-, а n = 0, можно получить циклизацией соединения /XII/ до лактама, используя известную специалистам методику /March, Advanced Organic Chemistry. , p 371, Wiley, NV, 1985/.

Соединения формулы /XII/ можно, в свою очередь, получить по способу, описанному в Европейских патентных публикациях 434365 A2, 386611 A2, 389127 A1 и CA 2005337, каждая из которых включена сюда в виде ссылки. OP в формуле /XII/ обозначает защищенный кислород. Гидроксил может быть защищен за счет использования любой из ряда групп, как указано Greene, Protective Groups in Organic Synthesis Chapter 2, Wiley, NV, /1981/.

При желании, полученный лактам /XIII/



можно далее функционализировать, например, следующими способами: азот лактама можно алкилировать R²² - ZG группой, предпочтительно, используя гидрид натрия в ДМФ; группу R^4A, R⁷ или R^7A можно добавить, удаляя защиту и окисляя спирт, с последующим алкилированием енолята, используя R^4A-ZG, R⁷-ZG или R^7A-ZG; и восстанавливая кетон до гидроксила, или другим образом функционализируя до получения нужной группы R⁵, как указано ранее.

Соединения, в которых W - -N/R²²/C/=Z/C/R²⁷//R²⁸/- и n = 1, можно получить известным специалистам способом из кетонов формулы /I/, где W -C/R²⁵//R²⁶/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-, а n = 0, предпочтительно, за счет перегруппировки Бекмана /March, Advanced Organic Chemistry, p 987, Wiley, NV, 1985/. В результате манипуляций с группой R⁵, при желании, как указано ранее, обеспечивают R⁵ и R⁶ - замещенные примеры /1/, где W - -N/R²²/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-, а n = 1.

Соединения, в которых W - -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/O-, а n = 0 или 1, можно получить из соединений формулы /I/, где W - -N/R²²/C/= Z/C/R²⁷//R²⁸/-, n = 0 или 1, а R²² - H, например, гидролизом лактама с последующим замещением первичного амина гидроксилом и замыканием до лактона /March, Advanced Organic Chemistry, p 348, Wiley, NV, 1985/.

Аналогично, соединения, в которых W - -C/R²⁵//R²⁶/C/=Z/S - a n = 0 или 1, можно получить из соединений формулы /I/, где W = -N/R²²/C/ = Z/C/R²⁷//R²⁸/ -, n = 0 или 1, а R²² - H, например, за счет гидролиза лактама, с последующим превращением первичного амина в соль диазония, замещением NaSH, и замыканием до лиотактона /March, см, ранее, p 60/.

Соединения формулы /I/, описанные ранее, в которых Z=0, можно превратить в тиопроизводные, где Z=S, используя стандартные условия /March, см. ранее, p 792/; предпочтительно использование дисульфида, описанное в Bull. Soc, Chem. Belges, 1978, 223.

Соединения формулы /I/, описанные ранее, где Z=0, можно превратить в имино-производные, где Z=NR²⁴, используя стандартные условия. Если R²⁴ является OH или O-алкил, можно получить оксимы, и при желании их проалкилировать, как описано у March /см, ранее, pp 359, 805/. Аналогично можно получить гидразоны и имины /см. ранее, 1 pp 533, 797/.

Ожидается, что соединения настоящего изобретения можно получить как представлено на схеме 1 /далее/. Внутримолекулярное связывание N-замещенных или незамещенных диальдегидов можно получить за счет металлоорганических реагентов, полученных из ванадия, титана, самари и т.д. Диальдегидные исходные вещества можно получить из коммерчески доступных материалов способами, известными специалистам в области органического синтеза, предпочтительно, в соответствии со способами, изложенными в заявке PCT с номером публикации WO 92/14696. (дата публикации 3.09.1992).

Соединения, в которых W - -N/R²²/C/=O/N/R²³/-, а n=2, можно получить в соответствии с представленной далее схемой 2. Восьмичленную циклическую мочевину схемы 2 можно защитить, при необходимости, и обработать как указано ранее, до получения целевого соединения.

Соединения, в которых W - N/R²²/C/=O/N/R²³/-, а n = 1, можно аналогично получить в соответствии с предложенными далее схемами 3, 4, 6, 7 (см. ниже). При необходимости, описанные здесь промежуточные соединения можно обработать известными специалистами способами до получения соединений, входящих в объем настоящего изобретения.

Соединения, в которых W - -N/R²²/C/=N-OR/N/R²³/- или -N/R²²/C/=S/N/R²³-, а n = 1, можно получить в соответствии со схемой 5 /представлена далее/. При необходимости, описанные здесь промежуточные соединения можно обработать известными специалистам способами до получения соединений, входящих в объем настоящего изобретения.

Соединения, в которых W - -N/R²²/C/=O/N/R²³/-, а n = 0, можно аналогично получить в соответствии с представленной далее схемой 8. При необходимости, описываемые промежуточные соединения можно обработать известными специалистам способами до получения соединений в объеме настоящего изобретения.

Получение соединений настоящего изобретения далее описано более подробно.

Способ 1.

Получение ди-N-CBZ защищенных 1,4-диамино-2,3-диолов /XIX/:



Подробности эксперимента по получению соединения /XIX/ описаны в патенте США 5294720 (выдан 15.03.1994)

Способ 2.

Получение ди-O защищенных ди-N-CBZ-1,4-диаминодиолов /XXa/ и /XXb/:



(XXa) R = SEM

(XXb) R = MOM

A. Защита в виде 2-/триметилсилил/этоксиметилового /СЭМ/ эфира /XXa/:

Соединение /XIX/ /60 г, 105 ммоль/ растворяют в сухом ДМФ /600 г/. Добавляют диизопропилэтиламин /75 мл/ и SEMCI /66,8 г, 400 ммоль/ и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Полученный раствор разбавляют водой /1 л/ и экстрагируют 400 мл гексана. Органический слой выделяют и промывают водой /2 х 100 мл/. Водные слои объединяют и экстрагируют гексаном /2 х 300 мл/. Органические слои объединяют, дважды промывают водой по 100 мл, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния и элюируют 10-30% смесью этилацетат/гексан до получения белого твердого продукта /91 г, 100%/.

ЯМР /CDCl₃/: 7,0 - 7,4 /м, 2H, Ph/, 5,01 /шир.с., 4H, PhCH₂CO/, 4,5 - 4,95 /м, 6H, NH, OCH₂O/, 3,6 - 4,25 /м, 4H, /, 3,5 /с, 4H, OCH₂CH₂/, 2,76 /шир. д, 4H, PhCH₂/, 0,1 -1,0 /м, 4H, SiCH₂/; МС: 846 /M + NH₄, 100/, 695 /M - SEM, 40/.

B. Защита в виде метоксиметилового /MOM/ эфира /XXb/:

Соединение /XIX/ /0,5 г, 0,88 ммоль/ растворяют в сухом ДМФ /10 мл/. Диизопропилэтиламин /0,46 мл, 2,64 ммоль/ и метоксиметилбромид/ 0,165 мл, 2,02 ммоль/ добавляют, и полученный раствор перемешивают при 40^oC в атмосфере азота в течение 4 часов. По данным ТСХ /50/50 этилацетат/метиленхлорид/ реакция завершается. Полученную смесь разделяют метиленхлоридом /50 мл/ и 5% HCl /30 мл/. Органический слой выделяют, промывают водой /5 х 20 мл/, рассолом /20 мл/, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения масла светло-желтого цвета. После хроматографической обработки на двуокиси кремния и элюирования 1-20% смесью этилацетат/метиленхлорид получают /XXb/ в виде прозрачного масла /0,29 г, 53%/.

ЯМР /CDCl₃/: , 6,95 - 7,42 /м, 20H, Ph/, 5,1 - 3,8 /сложный м/, 3,35 /с, 6H, OCH₃/, 2,8 - 2,95 /м, 4H, PhCH₂/. МС: 657 /13 M + 1/, 674/21, M + NH₄/, 522/84/, 414 /100/, 370-34/.

Способ 3.

Удаление защиты у аминов /XXa/ и /XXb/ гидрированием до получения соединений /XXIa/ и /XXIb/:



(XXIa) R = SEM

(XXIb) R = MOM

A. Гидрирование SEM эфира /XXa/.

Соединение /XXa/ /90 г, 108,5 ммоль/ растворяют в абсолютированном этаноле /2,5 л/. Добавляют 5% Pd/C /6,5 г/, и полученный раствор перемешивают в атмосфере водорода в течение 1,5 часов до прекращения поглощения водорода. По данным ТСХ /20/80 этилацетат/гексан/ реакция завершается. Полученный раствор фильтруют через Целит и выпаривают в вакууме до получения бесцветной смолы /60 г, 99%/.

ЯМР /CDCl₃/: 7,1 - 7,35 /м, 10H, Ph/, 4,72 /шир.д., 4H, OCH₂O/, 3,5 - 3,9 /м, 6H, NH₂, /, 3,15 /м, 2H, /, 2,55 - 2,95 /м, 4H, PhCH₂/, 0,95 /м, 4H, SiCH₂/.

B. Гидрирование МОМ эфира /XXb/

Соединение /XXb/ /0,29 г, 0,441 ммоль/ растворяют в 6 мл этилацетата и 3 мл метанола. Добавляют 10% Pd/C /70 мг/, и полученный раствор перемешивают в атмосфере водорода до прекращения его поглощения. По данным ТСХ /20/80 метанол-этилацетат/ реакция завершается. Полученный раствор фильтруют через Целит и выпаривают в вакууме до получения 3b в виде прозрачного масла /0,132 г, 77,4%/.

ЯМР /CDCl₃/: 7,1 - 7,35 /м, 10H, Ph/, 4,58 /с, 4H, OCH₂O/, 3,75 /шир. с. , 2H, /, 3,3 - 3,5 /м, 2H, /, 3,23 /с, 6H, OCH₃/, 2,85 /шир. д, 4H, PhCH₂/. МС: 389/M + 1, 100/, 345 /3,7/, 280 /1,8/120/ 6,1/.

Способ 4.

Получение циклических мочевин /XXIIa/ и /XXIIb/:



(XXIIa) R = SEM

(XXIIb) R = MOM

A. Циклизация SEM эфира /XXIa/.

Соединение /XXIa/ /40 г, 71,3 ммоль/ растворяют в метиленхлориде /200 мл/. Карбонилдиимидазол /13,87 г, 85,6 ммоль/ растворяют в метиленхлориде /200 мл/ в отдельной колбе. Затем каждый раствор переливают в сухой метиленхлорид /6 л/ со скоростью 90 мл/час. Полученную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. По данным ТСХ /60/40 этилацетат/гексан/ реакция завершается. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают хроматографически на двуокиси кремния и элюируют 1-50% смесью этилацетат/гексан до получения соединения /XXIIa/ в виде белого твердого продукта /38,82 г, 93%/.

Т. пл. 75-76^oC /ЯМР /CDCl₃/: 7,05 - 7,4 /м, 10H, Ph/, 4,6 - 4,8 /дд, 4H, OCH₂O/, 4,08 /с, 2H, /, 3,5 - 3,91 /м, 8H, NH, /, 2,86 /шир.д., 4H, PhCH₂/, 0,8 - 0,95 /м, 4H, SiCH₂/. МС: 587 /M + 1, 100/.

B. Циклизация МОМ эфира /XXIb/.

Соединение /XXIb/ /0,53 г, 1,364 ммоль/ растворяют в сухом метиленхлориде /20 мл/. В отдельной колбе растворяют карбонилдиимидазол /0,265 г, 1,64 ммоль/ в 20 мл метиленхлорида. В третью колбу, сеодержащую пиридин /0,22 мл, 2,73 ммоль/ в метиленхлориде /100 мл/ при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют первые два раствора насосом через шприц со скоростью 1,7 мл/час. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По данным ТСХ /50/50 этилацетат/метиленхлорид/ реакция завершается. Полученный раствор промывают 5% HCl /50 мл/ NaHCO₃ /50 мл/, рассолом /50 мл/, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток обрабатывают на хроматорафической колонке с SiO₂ и элюируют 50-75% смесью этилацетат/метиленхлорид до получения /XXIIb/ в виде бесцветной смолы /198 мг, 35%/. ЯМР /CDCl₃/: 7,1 - 7,4 /м, 10H, Ph/, 4,65 /кв, 4H, OCH₂O/, 4,13 /с, 2H, NH/, 3,89 /т, 2H, /, 3,59 /с, 2H, /, 3,18 /с, 6H, OCH₃/, 2,87 /м, 4H, PhCH₂/. МС: 415 /M + 1, 100/, 102/11/. Получение промежуточного соединения Димем Диz (Dimem Diz):

DuZ диол 507 г /0,89 моль/ перемешивают в 4 л дихлорметана. К полученной суспензии добавляют N,N-диизопропилэтиламин /780 г, 6,05 моль/ за один раз при комнатной температуре с последующим прикапыванием B-метоксиэтоксиметилхлорида /500 г, 4 моль/ /добавление за 1 час, экзотермическое/. Кипятят раствор с обратным холодильником в течение 12 часов. По данным ТСХ /10:1:10 EtOAc: EtOH: гексаны, R_f = 0,56/ реакция завершается. Полученный раствор обрабатывают, охлаждая ледяной водой /3 л/. Промывают дихлорметановый экстракт водой /2 х 2 л/ и сушат над сульфатом магния. Полученный фильтрат высушивают досуха. Полученное полутвердое вещество растворяют в хлорбутане (1 л). Полученный раствор пропускают через 4-дюймовый ( 10 см) слой силикагеля для удаления большей части интенсивного красного цвета. К хлорбутановому экстракту добавляют гексан /2 л/ для осаждения целевого ДиZ Димем промежуточного соединения. Белый твердый продукт промывают гексанами /3 х 350 мл/. Высушивают при комнатной температуре. Выделяют целевое промежуточное соединение ДиZ Димем в виде белого твердого продукта с выходом 525 г /79% выход/.

Т.плавления 52-54^oC.

¹H ЯМР /CDCl₃/: 2,80 /м, 4H/ - CH₂Ph/, 3,38 /с, 6H/-OCH₃, 3,58 /м, 8H, -OCH₂CH₂O-, 3,80 /м, 2H/, 4,20 /м, 2H/, 4,6 - 5,2 /м, 10H, NH, H₂CCO₂, -OCH₂O-/, 7,25 /м, 20H, C₆H₅/.

Получение промежуточного соединения циклической мочевины:

20 г ДиZ Димем /26,8 ммоль/ растворяют в 200 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляют 2 г 10% палладия на угле, и полученную суспензию перемешивают в течение 7 часов в атмосфере водорода /1 атм/. По данным ТСХ /10: 1: 10 EtOAc:EtOH:Гекс, R_f = 0,05/ реакция завершается. Полученную суспензию фильтруют через слой Целита для удаления катализатора. Слой Целита промывают 150 мл тетрагидрофурана. Раствор ТГФ переносят в 500 мл круглодонную колбу. К раствору ТГФ добавляют 5,5 г /33,3 ммоль/ 1,1"-карбонилдиимидазола несколькими порциями в виде твердого продукта. Перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. По данным ТСХ /10:1:10 EtOAc:EtOH: Гекс, R_f = 0,26/ реакция завершается. Полученную смесь обрабатывают, охлаждая охлажденной льдом 0,5 н. HCl /150 мл/ и экстрагируя диэтиловым эфиром /2 х 50 мл/. Органический экстракт промывают водой /2 х 100 мл/ и сушат над сульфатом магния. Полученный фильтрат высушивают досуха. Остаток очищают на силикагеле /200 г; 1:1 EtOAc:EtOH:Гекс, а затем 10:1:10 EtOAc:EtOH:Гекс/ до получения 10,2 г /75,7% выхода, после двух стадий целевой циклической мочевины промежуточного соединения в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР /CDCl₃/: 2,90 /м, 4H, - CH₂Ph/, 3,36 /с, 6H, -OCH₃/, 3,40 /м, 8H, -OCH₂CH₂O-/, 3,60 /м, 2H/, 3,90 /т, 2H/, 4,10 /с, 2H, NH/, 4,80 /кв, 4H, -OCH₂O/, 7,30 /м, 10H/C₆H₅/.

Способ 5.

Общий способ алкилирования/гидролиза.

Соединение /XXIIa/ /1 ммоль/ в сухом ДМФ /5 мл/ добавляют в колбу, содержащую гидрид натрия /10 ммоль, который был промыт гексаном 3 х 20 мл/ в ДМФ /5 мл/. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 минут. Наблюдают выделение водорода. Соответствующий алкилбромид /5 ммоль/ добавляют, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа. Мешающие алкилбромиды необходимо нагревать при 40-70^oC в течение вплоть до 5 часов. Для контроля за отсутствием исходных материалов используют ТСХ /40/60 этилацетат/гексан/. Полученный раствор охлаждают метанолом /1 мл/, разделяют на эфирный слой /60 мл/ и водный слой /50 мл/, и органический слой удаляют. Водный слой промывают эфиром /50 мл/, органические слои объединяют и промывают водой /4 х 30 мл/, рассолом /30 мл/, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Если алкилбромид содержит азот, вместо воды используют 1 н. NaOH.

Неочищенный продукт гидролизуют непосредственно в метаноле /10 мл/ и 4 н. HCl /диоксане / /5 мл/ вплоть до 16 часов при комнатой температуре. Полученный раствор выпаривают и обрабатывают хроматографически на двуокиси кремния до получения бисалкилированных циклических мочевин. Если присутствует азот, раствор вначале подщелачивают 1 н. NaOH и экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, выпаривают и хроматографируют.

В результате гидролиза /XXIIb/ в тех же условиях получают 67% выход N, N-незамещенной циклической мочевины примера 1A, т.пл. 170-174^oC.

Пример 1G.

Проведение синтеза аналогично синтезу примера 1F. Изомер /2R,3R,4R, 5R/-2,5-диамино-1,6-дифенил-3,4-гександиол, необходимый для синтеза, выделяют из реакции присоединения с ванадийтрихлоридом, как описано в патенте США 5294720 (выдан 15.03.1994). /см. способ 1/.

Пример 1G:

¹³C ЯМР /CDCl₃/: /75,48 МГц/ 37,387; 51,51; 65,136; 72,779; 118,649; 126,540; 128,409; 129,714; 134,618; 137,757; 162,70.

Пример 1F.

Соединение /XXIIb/ /0,85 г/ нагревают в смеси уксусной кислоты /9,5 мл/ и воды /0,5 мл/ при 85^oC в течение 4 часов. После экстрагирования дихлорметаном с последующей промывкой органического экстракта насыщенным бикарбонатом натрия и рассолом получают смесь, которая после разделения на хроматографической колонке дает /XXIIb/ /ТСХ 1:10 этилацетат/гексан R_f = 0,4; 0,54 г/, целевое моноспиртовое промежуточное /ТСХ 1:10 этилацетат/гексан R_f = 0,1; 0,13 г/ и перегидролизованный диол /0,05 г/.

Вышеуказанное моноспиртовое промежуточное соединение /0,25 г, 0,455 ммоль/, трифенилфосфин /183 мг, 0,7 ммоль/, диэтилазадикарбоксилат /0,11 мл, 0,7 ммоль/ и хлоруксусную кислоту /0,7 ммоль/ перемешивают в 5 мл безводного тетрагидрофурана при 0^oC в течение 15 минут, а затем при комнатной температуре в течение 18 часов. Избыток реагентов охлаждают 0,5 мл метанола, и полученную смесь оставляют при перемешивании на 20 минут. Полученную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения целевого промежуточного хлорацетата с обращенной конфигурацией.

¹³C ЯМР /CDCl₃/: /75,48 МГц/ - 1,373; 14,413; 14,487; 18,253; 25,591; 33,851; 35,741; 40,505; 48,824; 49,962; 57,507; 58,234; 66,589; 67,885; 73,179; 77,423; 95,454; 117,296; 118,554; 126,588; 126,887; 128,518; 128,610; 129,117; 129,199; 129,479; 133,686; 134,168; 136,324; 138,285; 155,698; 166,323.

Вышеуказанное хлорацетатное промежуточное соединение 73 мг /0,12 ммоль/ в 2 мл сухого метанола обрабатывают 0,25 мл /0,5 М/ метоксида натрия и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Содержимое обрабатывают 0,3 мл /4% HCl в метаноле/ и перемешивают в течение 4,5 часа при комнатной температуре. Остаток после удаления растворителя очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения соединения примера 1F.

Соединение примера 1F.

¹³C ЯМР /CDCl₃/: /75,48 МГц/: 34,075; 37,672; 48,941; 48,985; 58,071; 60,640; 65,861; 73,212; 177,975; 118,669; 126,535; 126,858; 128,603; 128,915; 129,225; 133,605; 134,172; 137,637; 138,273; 155,497.

Получение моноалкилциклической мочевины.

Промежуточное соединение с предыдущей стадии /2 г, 4 ммоль/ растворяют в 25 мл толуола и помещают в 100 мл круглодонную колбу. К этому раствору добавляют 85% KOH /0,82 г, 12 ммоль/ и полиэтиленгликоль /MB = 1000/ 0,20 г. С ловушкой Дина-Старка полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов до тех пор, пока не собирут теоретическое количество воды /0,20 мл/. Охлаждают до комнатной температуры и добавляют бромметилциклопропан /1,78 г, 13,2 ммоль/. Перемешивают при 75^oC в течение 17 часов. По данным ТСХ /10:1:10 EtOAc: EtOH:Гекс, R_f = 0,52/ реакция завершается. Обработка заключается в охлаждении водным аммонийхлоридом /50 мл/ и экстрагировании этилацетатом /2 х 35 мл/. Промывают органический слой водой /2 х 35 мл/ и сушат над сульфатом магния. Полученный фильтрат сушат досуха. Остаток очищают на силикагеле /150 г, 2:3 EtOAc/Гекс/ до получения 1,55 г /70% выход/ целевой моноалкилциклической мочевины в виде бесцветного масла.

¹³C ЯМР /CDCl₃/: 3,331; 4,000; 10,619; 32,877; 34,159; 55,677; 58,294; 58,972; 64,085; 67,361; 67,437; 71,723; 71,753; 76,576; 78,023; 96,347; 96,519; 126,224; 126,316; 128,366; 129,563; 129,400; 129,447; 139,475; 139,555; 161,558.

Примеры 1A-1Z, 1AA-1AZ и 1BA-1BD.

Соединения, перечисленные в таблице 1a (см. в конце описания, примеры 1A-1Z, 1AA-1AZ и 1BA-1BD/, получают описанными ранее способами.

Далее перечисляются физические параметры представительных соединений настоящего изобретения.

N примера - MC /M+I/

1B - 327.9

1D - 406.5

1H - 407

1J - 531

1K - 463

1L - 604.5

1M - 619

1N - 607

1O - 467

1R - 473

1T - 604

1U - 793

1V - 411

1AE - 395

1AG - 355

1AS - 563

1AT - 435

1BD - 409

1AQ - 507.26

1AU - 559.29

Пример - Т.пл.,^oC

1AR - 85-87

1C - 164-166

1A - 170-174

Используя вышеописанные способы или их модификации, специалисты могут получить соединения таблицы I b (см. в конце описания).

Получение циклических гуанидинов (см. схему в конце описания).

Соединения циклических гуанидинов настоящего изобретения, в которых W= NH/C= N - CN/NH, отличаются от соединений циклических мочевин настоящего изобретения, в которых W=NH/C=O/NH (см. представительные способы получения соединений циклических гуанидинов настоящего изобретения).

Структуры приводимых далее примеров представлены в таблице 1 с (см. в конце описания).

Пример IBS /08239/. Получение промежуточного соединения А.

Диамино Dusem /561 мг, 1 ммоль/ растворяют в 2 мл пиридина, и к этому раствору добавляют 175 мг /1,2 ммоль/ Диметил-N-цианодитиоиминокарбоната. Все это кипятят с обратным холодильником при 125^oC в масляной бане в течение 2 часов. /Предостережение: побочным продуктом является метилмеркаптан, и следует использовать скруббер с Clorox/. По данным ТСХ /1:2 EtOAc: гексан Rf = 0,4/ реакция завершается. Реакционную смесь разбавляют 100 мл дихлорметана. Органический слой промывают 1н. HCl /2 х 25 мл/, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия /25 мл/. Его выделяют и сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат сушат досуха. Остаток очищают на силикагеле /55 г, используя 1:3, а затем 1:2 EtOAc:Гексан/ до получения 372 мл/ /60,9% выход/ целевого промежуточного соединения А в виде бесцветного масла. Получение промежуточного соединения В: Промежуточное соединение А 305 мг /0,5 ммоль/ растворяют в 2 мл диметилформамида, и к этому раствору, охлажденному до 0^oC в бане со льдом, медленно добавляют NaH /60% в масле/, 80 мг /2 ммоль/. Содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждают в ледяной бане при 0^oC и бромметил циклопропан 0,19 мл /2 ммоль/ добавляют через шприц и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По данным ТСХ /1:4 EtOAc:Гексан R_f=0,31/ реакция завершается. Реакционную смесь обрабатывают, разбавляя водой /50 мл/, и экстрагируют диэтиловым эфиром /2 х 25 мл/. Органический слой сушат над сульфатом магния и полученный фильтрат высушивают досуха. Остаток очищают на силикагеле /33 г, 1:5, а затем 1:4 EtOFc: гексан/ до получения 243 мг /67,6% выход/ целевого промежуточного соединения В в виде бесцветного масла.

Пример получения IBS. Промежуточное соединение В /10 мг, 0,153 ммоль/ помещают в 10 мл круглодонную колбу, и охлаждают в бане со льдом при 0^oC. В эту колбу добавляют 4M HCl в диоксане /1 мл, 4 ммоль/, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. По данным ТСХ /1: 1 EtOAc:гексан R_f=0,15/ реакция завершается. Полученную смесь обрабатывают, охлаждая насыщенным бикарбонатом натрия /25 мл/ и экстрагируя дихлорметаном / 2 х 25 мл/. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле /33 г, 1:1 EtOAc: гексан, а затем 10:1:10:EtoAc:EtOH:гексан/ до получения 27 мг /выход 38,5%/ целевого Q 8239 в виде белого твердого продукта. Т. пл. 211,2^oC.

Пример IBT. Получение промежуточного соединения С.

Промежуточное соединение А 1,515 г / 2,48 ммоль/ растворяют в 7,5 диметилформамида, и к этому раствору, охлажденному в ледяной бане при 0^oC, медленно добавляют NaH /60% в масле/ 397 мг/9,92 ммоль/. Все это перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждают при 0^oC в ледяной бане и добавляют p-бензилоксибензилхлорид /2,308 г, 9,92 ммоль/ в твердом виде, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По данным ТСХ /1:4 EtOAc:гексан R_f = 0,31/ реакция завершается. Реакционную смесь обрабатывают, разбавляя водой /100 мл/, и экстрагируют диэтиловым эфиром /2 х 50 мл/. Органический слой сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле /130 г, 1: 4, а затем 1:3 EtOAc:гексан/ до получения 2,068 г /выход 83,1%/ целевого промежуточного соединения С в виде бесцветной пены.

Получение соединения примера IBT. Промежуточное соединение С, 1,928 г /1,92 ммоль/ помещают в 100 мл круглодонную колбу и охлаждают при 0^oC в ледяной бане. В эту колбу добавляют 4M HCl в диоксане /15 мл, 60 ммоль/, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. По данным ТСХ /1: 1 EtOAc:гексан R_f=0,25/ реакция завершается. Полученную смесь гасят в 0,5 н растворе гидроксида натрия /100 мл/ и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия /50 мл/, экстрагируют дихлорметаном /3 х 50 мл/. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле /130 г, 1:1 EtOAc: Гексан/ до получения 1,284 г /89,9% выход/ целевого Q8241 в виде белого твердого продукта. Т.плавления 90,1^oC.

Пример 1BU. Способ получения соединения примера 1BU.

Продукт примера IBT /1,161 г, 1,56 ммоль/ растворяют в 15 мл этанола. К этой смеси добавляют 1,1 г 5% палладия на угле, и полученную суспензию перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода / 1 атм/. По данным ТСХ реакция завершается. Полученную смесь обрабатывают 1,1 г 10% гидроксида палладия на угле, и перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода /1 атм/. ТСХ /10: 1:10 EtOAc:гексан R_f = 0,31/ свидетельствует о завершении реакции. Полученную суспензию фильтруют через слой целита, и полученный фильтрат выпаривают досуха. Полученный остаток очищают на силикагеле /130 г, 10:1:10, а затем 10:2:10 EtOAc:EtOH:гексан/ до получения 458 мг /выход 52,2%/ целевого Q 8242 в виде белого твердого продукта. Т.пл. 103,3^oC

Структуры соединений приводимых далее примеров представлены в табл. 1d и 1e

Пример 7F. Раствор соединения примера 1X /120 мг, 0,27 ммоль/ в 25 мл метиленхлорида охлаждают на ледяной бане при 0^oC и обрабатывают триэтиламином /110 мг, 1,1 моль/. Затем прикапывают раствор тионил хлорида /150 мг, 1,03 ммоль в метиленхлориде /10 мл/. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем промывают насыщенным водным NaHCO₃ рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, а растворитель удаляют в роторном испарителе, и полученный остаток обрабатывают с помощью высокоэффективной хроматографии на силикагеле /50% EtOAc/гексаны/ до получения 100 мг белой пены.

ВЭМС: рассчитано для C₂₇H₃₂N₄O₄S: 481,2161; найдено: 481,2152.

Пример 7G. Раствор соединения примера 1X /120 мг, 0,27 ммоль/ в 25 мл метилен хлорида охлаждают на ледяной бане при 0^oC и обрабатывают триэтиламином /80 мг, 0,8 ммоль/. Затем прикапывают раствор трихлормет хлорформата /Дифосген/ /53 мг, 0,27 ммоль/ в 5 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают в течение 60 минут, а затем промывают насыщенным водным NaHCO₃, рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, и растворитель удаляют в роторном испарителе, а полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /50% EtOAc/гексаны/ до получения 90 мг белой пены. MC NH₃ /M+H/⁺= 461.

Пример 7I. Раствор соединения примера 1X /500 мг, 1,15 ммоль/в ТГФ /15 мл обрабатывают тиокарбонилдиимидазолом /410 мг, 2,3 ммоль/ и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Растворитель удаляют в роторном испарителе, а полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /50% EtOAc /гексаны/ до получения 320 мг белого твердого вещества, MC NH₃ /M+H/⁺= 477,3.

Примеры 7H и 7U. Раствор соединения примера 71 /220 мг, 0,46 ммоль/ в сухом толуоле /25 мл/ нагревают до кипения с обратным холодильником и обрабатывают Bu₃SnH /0,4 мл, 1,5 мл/ и 20 мг AIBN. Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 час. Растворитель удаляют в роторном испарителе, а полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /20% EtOAc/гексаны/ до получения 70 мг соединения 7H в виде твердого продукта белого цвета. MC NH₃ /M+H/⁺= 447,2.

Последняя фракция дает 30 мг соединения примера 7U в виде твердого продукта белого цвета. MC /M+H/⁺ = 419,2.

Пример 7V. Раствор соединения примера 1X /112 мг, 0,26 ммоль/ в 5 мл метилен хлорида охлаждают в ледяной бане при 0^oC и обрабатывают DAST /110 мг, 1,1 ммоль/. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, а растворитель удаляют на роторном испарителе, и полученный остаток обрабатывают на силикагеле в ВЭЖХ /65% EtOAc/гексаны/ до получения 40 мг бесцветного остатка. BPMC: рассчитано для C₂₇H₃₃N₂O₂F: 437,2604, найдено 437,2593.

Пример 7O. Раствор соединения примера 3U /600 мг, 1,9 ммоль/ в 10 мл пиридина обрабатывают метансульфонилхлоридом /170 мг, 1,5 ммоль/ и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную смесь гасят 5 мл метанола. Раствор концентрируют в роторном испарителе, а полученный остаток растворяют в этилацетате, а затем промывают разбавленной HCl /водной/, рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, и растворитель удаляют в роторном испарителе, а остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /40% EtOAc/гексаны/ до получения соединения примера 7O /430 мг/ в виде белого твердого продукта. MC /M+H/⁺=685.

Пример 7Y. Раствор соединения 7O /100 мг, 0,15 ммоль/ в 4 мл ДМФ обрабатывают NaN₃ /100 мг, 1,5 ммоль/ и нагревают при 80^oC в течение 2 часов, а затем перемешивают в течение ночи при 40^oC. Полученный раствор разбавляют водой, а оставшееся белое твердое вещество экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой, рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, и растворитель удаляют в роторном испарителе, и полученный остаток обрабатывают с помощью ВЭЖХ на силикагеле /50% EtOAc/гексаны/ до получения соединения примера 7Y /80 мг/ в виде белого твердого продукта. MC:/M+H/⁺=632. ИК /CHCl₃/ 2214 см^-1 для N₃.

Примеры 7J и 7K. Раствор соединения примера 3U /100 мг, 0,165 моль/ в пиридине /3 мл/ обрабатывают уксусным ангидридом /84 мг, 0,824 ммоль/ и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь гасят 5 мл метанола. Полученный раствор концентрируют в роторном испарителе, а остаток растворяют в этилацетате, а затем промывают разбавленной водной HCl, рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, а растворитель удаляют в роторном испарителе, а остаток обрабатывают с помощью ВЭЖХ на силикагеле /40% EtOAc/гексаны/ до получения соединения примера 7J /24 мг/ в виде белого твердого продукта. ВРМС: /M+H/⁺ рассчитано для C₄₅H₄₃N₂O₅: 691,3171198; найдено: 691,316252.

В качестве последней фракции получают соединения 7K /27 мг/ в виде белого твердого продукта ВРМС: /M+H/⁺ рассчитано для C₄₃H₄₁N₂O₄: 649,306633; найдено 649,304918.

Пример 7R. Раствор соединения 3U /100 мг, 0,165 ммоль/ в 5 мл метиленхлорида обрабатывают 2,2 -диметоксипропаном /174 мг, 1,65 ммоль/, p-толуолсульфокислотой /10 мг/ и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, и растворитель удаляют в роторном испарителе, а полученный остаток обрабатывают ВЭЖХ на силикагеле /50% EtOAc/гексаны/ до получения продукта примера 7R /73 мг/ в виде белого твердого продукта. ВРМС: /M+H/⁺ рассчитано для C₄₄H₄₃N₂O₃: 647,327369; найдено: 647,327531.

Пример 7P. Раствор соединения примера 3U /200 мг, 0,33 ммоль/ в 5 мл метиленхлорида обрабатывают оксалилхлоридом /249 мг, 2,0 ммоль/ и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в роторном испарителе, а полученный остаток обрабатывают с помощью ВЭЖХ на силикагеле /50% EtOAc/гексаны/ до получения твердого продукта желто-коричневого цвета. Его кристаллизуют из смеси CH₂Cl₂/гексан до получения продукта примера 7P /80 мг/ в виде твердого соединения белого цвета. MC: /M+H/⁺ 661,4.

Пример 7S. Раствор соединения примера 3U /100 мг, 0,165 ммоль/ в 5 мл метиленхлорида обрабатывают триметилортобутиратом /244 мг, 1,65 ммоль/, p-толуолсульфокислотой /10 мг/ и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, а растворитель удаляют в роторном испарителе, а полученный остаток обрабатывают с помощью ВЭЖХ на силикагеле /50% EtOAc/гексаны/ до получения продукта примера 7S. МС: /M+H/⁺ 691,5.

Пример 7B. Раствор Ди-MEM защищенного продукта примера 1C /550 мг, 0,94 ммоль/ в 11 мл пиридина обрабатывают P₂S₅ /420 мг, 0,94 ммоль/ и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Пиридин выпаривают в роторном испарителе, а остаток помещают в метиленхлорид и промывают водой, раствором бикарбоната натрия и рассолом. Полученный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют в роторном испарителе, а полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /40% EtOAc/гексаны/ до получения продукта примера 7B /120 мг/ в виде прозрачного масла. BPMC: /M+H/⁺ рассчитано для C₂₇H₃₃N₂O₃S: 465,221190; найдено 465,220899.

Пример 7A. Раствор соединения примера 1C /330 мг, 0,8 ммоль/ в 5 мл пиридина обрабатывают уксусным ангидридом /160 мг, 1,6 ммоль/ и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученную смесь гасят 5 мл метанола. Раствор концентрируют в роторном испарителе, а остаток растворяют в этилацетате, затем промывают разбавленной HCl /водной/, рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, а растворитель удаляют в роторном испарителе, и полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /50% EtOAc/гекс/ до получения продукта примера 7A /120 мг/ в виде белого твердого продукта. MC:/Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 449,1.

Пример 7W. Раствор соединения примера 1C /160 мг, 0,39 ммоль/ в 5 мл метилен хлорида охлаждают в ледяной бане при 0^oC и обрабатывают DAST /63 мг, 0,4 ммоль/. Полученную смесь перемешивают 10 минут, а затем промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, и растворитель удаляют в роторном испарителе, а полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /50% EtOAc/Гекс/ до получения 80 мг бесцветного остатка. BPMC: рассчитано для C₂₅H₃₀N₂O₂F: 409,2291; найдено: 409,2291.

Пример 7X. Соединение примера 3U /100 мг, 0,16 ммоль/ в 5 мл метиленхлорида охлаждают в ледяной бане при 0^oC, и обрабатывают DAST /26 мг, 0,16 ммоль/. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут, а затем промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом, и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, и полученный растворитель удаляют в роторном испарителе, а остаток обрабатывают с помощью ВЭЖХ на силикагеле /50% EtOAc/гекс/ до получения 35 мг белой пены. ВРМС рассчитано для C₄₁H₃₈N₂O₀F: 609,2917; найдено: 609,2911.

Пример 8A. Раствор соединения примера 1X /2,06 г, 4,74 ммоль/ в метиленхлориде обрабатывают диизопропилэтиленамином /1,53 г, 11,8 ммоль/ MEM-Cl /0,71 г, 5,7 ммоль/ и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов, и оставляют при перемешивании на ночь при комнатной температуре. Полученный раствор концентрируют на роторном испарителе, а остаток обрабатывают хроматографически с помощью ВЭЖХ на силикагеле /5% MeOH/CHCl₃/ до получения 1,3 г моно- MEM моно-ола промежуточного соединения. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺=523,4.

Раствор моно-MEM моно-ола промежуточного соединения, полученного ранее /1,0 г, 1,9 ммоль/ в ТГФ, обрабатывают трифенилфосфином /1,0 г, 3,8 ммоль/, диэтилазадикарбоксилатом /DEAD/ /0,7 г, 4,0 ммоль/ и хлоруксусной кислотой /0,4 г, 4,2 ммоль/. Полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, и полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /50% EtOAc/Гекс/ до получения 0,9 хлоруксусного промежуточного. МС: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺= 599,3 /100%/; 600 /39%/.

Хлорацетатное промежуточное /0,9 г, 1,5 ммоль/ растворяют в MeOH /15 мл/, обрабатывают NaOH /водн/ /4 мл, 1н./ и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученный раствор выпаривают досуха, а остаток разделяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, а затем сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, концентрируют, а остаток обрабатывают с помощью ВЭЖХ на силикагеле /85% EtOAc/гекс/ до получения 400 мг соединения примера 8A. MC: /CI, NH₃/ /M+H/⁺=523,4.

Пример 7Z. Раствор соединения примера 8a /100 мг, 0,2 ммоль/ в MeOH охлаждают в ледяной бане и обрабатывают HCl в течение 20 минут, а затем перемешивают еще 40 минут при 0^oC. Полученный раствор выпаривают досуха при комнатной температуре, а остаток обрабатывают с помощью ВЭЖХ на силикагеле /80% EtOAc/гекс/ до получения 48 мг соединения примера 7Z в виде белой пены. MC: /CI, NH₃/ /M+H/ ⁺ = 435,2.

Пример 8C. Раствор соединения примера 8A /160 мг, 0,3 ммоль/ в 10 мл метилен хлорида охлаждают до 0^oC в ледяной бане и обрабатывают DAST /50 мг, 0,3 ммоль/. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, затем гасят водой. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, растворитель выпаривают, а остаток обрабатывают хроматографически с помощью ВЭЖХ на силикагеле /50% EtOAc/Гекс/ до получения 100 мг соединения примера 8C. MC: /CI, NH₃/ /M+H/⁺ = 525,4.

Пример 8B. Раствор соединения примера 8C /70 мг, 0,013 ммоль/ в MeOH охлаждают в ледяной бане и перемешивают в течение дополнительных 40 мин при 0^oC. Полученный раствор выпаривают досуха при комнатной температуре, а остаток обрабатывают хроматографически с помощью ВЭЖХ на силикагеле /80%, EtOAc/гексан/ до получения 40 мг соединения примера 8B в виде белой пены. MC: /CI, NH₃/ /M+H/⁺ = 437,3.

Пример 7AA. К перемешиваемой суспензии 750 мг /1,72 ммоль/ диола /IX/ в 35 мл метиленхлорида добавляют 445 мг /3,45 ммоль/ диизопропилэтиламина и 322 мг (2,59 ммоль) МЕМхлорида. После перемешивания в течение 5 дней полученный раствор промывают разбавленной HCl, рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле. После элюирования 50% этилацетатом в гексанах получают 430 мг (48% моно-защищенного эфира (XXVa).

MC: 523 (M+1, 100), ЯМР (CDCl₃): 7,20 (м, 10H), 4,96 (с, 2H), 4,08 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,61 (м, 7H), 3,42 (с, 3H), 3,13 (м, 4H), 1,99 (м, 2H), 0,88 (м, 2H), 0,40 (м, 4H), 0,06 (м, 4H).

К перемешиваемому раствору 78 мг (0,15 ммоль) соединения (XXVa) в 3 мл метиленхлорида добавляют 60 мг (0,74 ммоль) ацетата натрия и 95 мг (0,44 ммоль) PCC. Полученную суспензию перемешивают в течение 3 дней и разбавляют эфиром, и фильтруют через флорисил. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле. После элюирования 2,5% метанолом в метиленхлориде получают 68 мг (885) соединения примера 7AA.

MC: 521 (M+1, 100), ЯМР (CDCl₃): 7,21 (м, 10H), 4,90 (д, 1H), 4,70 (дд, 2H), 4,10 (т, 1H), 3,80-3,37 (м, 8H), 3,36 (с, 3H), 3,26-2,82 (м, 4H), 2,22 (кв., 1H), 1,03 (м, 2H), 0,51 (м, 4H), 0,20 (м, 4H).

Окисление монозащищенного диола: получение (XXVB):

К перемешиваемому раствору 51 мг (0,10 ммоль) соединения примера 7AA в 4 мл метанола добавляют 1 мл концентрированной HCl. Полученный раствор перемешивают 5 часов, и продукт осаждают, добавляя воду. Полученную суспензию экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении до получения и остаток хроматографируют на силикагеле. После элюирования 33% этилацетата в гексанах получают 34 мг (80%) кетона (XXVb).

MC: 433 (M+1, 100), ЯМР (CDCl₃): 7,21 (м, 1OH), 4,82 (м, 1H), 4,24 (т, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,74 (д, 1H), 3,44 (м, 3H), 3,22 - 2,73 (м, 4H), 2,27 (кв., 1H), 1,01 (м, 2H), 0,5 (м, 4H), 0,20 (м, 4H).

Пример 7AC. К перемешиваемому раствору 37 мг (0,09 ммоль) кетона (XXVb) в 4 мл этанола и 2 мл воды добавляют 40 мг (0,48 ммоль) гидрохлорида метоксиламина. Полученный раствор перемешивают в течение ночи и продукт осаждают добавлением воды. Суспензию экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические слои сушат над безводным MgSO₄. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 40 мг (100%) соединения примера 7AC.

MC: 462 (M+1, 100), ЯМР (CDCl₃): 7,20 (м, 10H), 5,30 (м, 2H), 4,80 (т, 1H), 4,24 (т, 1H), 3,77 (м, 4H), 3,40 (м, 3H), 2,90 (м, 4H), 2,25 (дд, 1H), 1,03 (м, 2H), 0,48 (м, 4H), 0,23 (м, 2H), 0,12 (м, 2H).

Пример 7AB. Используют методику примера 7AC, заменяя метоксиламин на гидроксиламингидрохлорид с получением целевого продукта:

MC: 448 (M+1, 100), ЯМР (CDCl₃): 8,13 (с, 1H), 7,20 (м, 10H), 5,42 (т, 1H), 4,83 (т, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,40 (м, 3H), 2,94 (м, 4H), 2,22 (дд, 1H), 1,17 (м, 1H), 0,90 (м, 1H), 0,47 (м, 4H), 0,23 (м, 2H), 0,11 (м, 2H).

Пример 7AD. К перемешиваемому раствору 98 мг (0,23 ммоль) кетола (XXVb) в 5 мл бутанола добавляют 57 мг (0,71 ммоль) формамидингидрохлорида и 40 мг (0,75 ммоль) метоксида натрия. Полученную суспензию перемешивают в течение 30 минут и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Бутанол удаляют при пониженном давлении и добавляют воду. Полученную суспензию экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле. После элюирования 25% этилацетатом в гексанах получают 28 мг (28%) соединения примера 7AD.

MC: 442 (M+1, 100), ЯМР (CDCl₃): 7,58 (с, 1H), 7,20 (м, 10H), 4,55 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,53 (кв, 1H), 2,27 (кв, 1H), 0,91 (м, 2H), 0,45 (м, 4H), 0,11 (м, 4H).

Примеры 7AE и 7AF. К перемешиваемому раствору 65 мг (0,15 ммоль) диола (1X) в 1 мл ДМФ добавляют 5,5 мг (0,18 ммоль) 80% гидрида натрия. Полученную суспензию перемешивают в течение 20 минут, и добавляют 68 мг (0,48 ммоль) метилиодида. После перемешивания в течение ночи эту суспензию гасят водой, экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле. После элюирования 25% этилацетатом в гексанах получают 19 мг (28%) соединения примера 7AE наряду с 25 мг (37%) соединения примера 7AF.

Пример 7AE:

MC: 499 (M+1, 100), ЯМР (CDCl₃): 7,26 (м, 10H), 4,05 (дд, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,53 (м, 2H), 3,13 (м, 3H), 2,90 (м, 2H), 1,94 (дт, 2H), 0,89 (м, 2H), 0,41 (м, 4H), 0,04 (м, 4H).

Пример 7AE:

MC: 463 (M+1, 100), ЯМР (CDCl₃): 7,21 (м, 10H), 3,67 (м, 4H), 3,62 (с, 6H), 3,58 (с, 2H), 3,10 (м, 4H), 1,92 (дд, 2H), 0,83 (м, 2H), 0,41 (м, 4H), 0,04 (м, 4H).

Пример 7AG и 7AH. Используют методики примеров AF и AE, соответственно, заменяя метилиодид на бензилоксиметилхлорид с получением соединений примеров 7AG и 7AH.

Пример 7AG:

MC: 615 (M+1, 100), ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,50 - 7,06 (м, 20H), 4,88 (аб, 4H), 3,92 (с, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,47 (дд, 2H), 3,14 (М, 4H), 1,88 (Дд, 2H), 0,62 (м, 2H), 0,34 (м, 4H), 0,05 (м, 4H).

Пример 7AH:

MC: 525 (M+1, 100), ¹H ЯМР (CDCl₃): 7,45 - 7,10 (м, 15H), 4,74 (аб, 2H), 4,13 (дд, 1H), 3,82 - 3,50 (м, 5H), 3,09 (м, 4H), 2,76 (с, 1H), 1,95 (дт, 2H), 0,92 (М, 2H), 0,40 (м, 4H), 0,03 (м, 4H).

Примеры 7AI и 7AJ. Соединения примеров 7AI и 7AJ получают замещением аллилбромидом, как описано в вышеприведенных примерах.

Example 7AI:

¹H NMR (CDCl₃) 7.26 (m, 10H), 6.05 (m, 2H), 5.30 (dd, 4H), 4.28 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 1.93 (dd, 2H), 0.86 (m, 2H), 0.40 (m, 4H), 0.01 (m, 4H).

Example 7AJ:

MS: 475 (m+1, 100); ¹H NMR (CDCl₃) 7.27 (m, 10H), 6.01 (m, 1H), 5.32 (dd, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.66 (m, 5H), 3.10 (m, 4H), 2.82 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 0.40 (m, 4H), 0.04 (m, 4H).

Пример 8E. Раствор соединения примера 5F /500 мг, 0,7 ммоль/ в 10 мл метилен хлорида охлаждают до 0^oC в ледяной бане и обрабатывают DAST /112 мг, 0,7 ммоль/. Полученный раствор перемешивают при 0^oC в течение 15 мин, затем гасят насыщенным NaHCO₃. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, растворитель выпаривают, а остаток обрабатывают хроматографически с помощью ВЭЖХ на силикагеле /50% EtOAc/Гекс/ до получения 250 мг соединения примера 8E в виде белой пены. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺=721.

Пример 8F. Раствор соединения примера 8E /200 мг, 0,28 ммоль/ в MeOH охлаждают в ледяной бане и обрабатывают газообразной HCl в течение 20 мин, а затем перемешивают еще 40 мин при 0^oC. Полученный раствор затем выпаривают досуха при комнатной температуре, а остаток обрабатывают хроматографически с помощью ВЭЖХ на силикагеле /5% MeOH/CHCl₃/ до получения 120 мг соединения примера 8F в виде белой пены. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 541.

Пример 8G /через алкен промежуточное XXIX/. Раствор соединения примера 7Q /150 мг, 0,22 ммоль/ в ДМФ обрабатывают иодидом натрия /160 мг, 1,1 ммоль/ и нагревают при 90^oC в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой, и образующийся осадок экстрагируют CH₂Cl₂. Полученный экстракт промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха до получения масла желтого цвета. Его обрабатывают хроматографически с помощью ВЭЖХ на силикагеле /50% EtOAc/Гекс/ до получения 50 мг алкенового промежуточного /XXIX/



в виде белого твердого вещества. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 589

Раствор алкенового промежуточного соединения /XXIX/ /40 мг, 0,07 ммоль/ в ТГФ обрабатывают 20 мг 10% Pd/C, и гидрируют в аппарате Парра при давлении 3,5 кг/см² (50 пси) в течение ночи. Катализатор отфильтровывают, и полученный фильтрат концентрируют. Образующийся осадок обрабатывают хроматографически на силикагеле /70% EtOAc/гекс/, до получения 10 мг соединения примера 8G в виде белого твердого продукта. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 591,5.

Пример 8H.

Способ 1.

A. Получение 6-членной циклической мочевины /XXX/:



Получение шестичленной циклической мочевины /XXX/ осуществляют по схеме 8. Раствор N-Cbz-D-фенилаланин-N, O-диметилгидроксиламида /33,5 г, 0,098 моль/ в эфире охлаждают до 0^oC и обрабатывают 300 мл 1 M раствора винилмагнийбромида в ТГФ. Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут, а затем выливают в охлажденный льдом раствор 1н. HCl /500 мл/. Полученную смесь экстрагируют эфиром и полученные экстракты промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения целевого винилкетона в виде густого светло-желтого остатка, который используют без дополнительной очистки. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 310 /77%/; /M= NH₄/⁺ = 327,1 /100%/.

Неочищенный кетон растворяют в метаноле /350 мл/ и обрабатывают гептагидратом церийтрихлорида ,37,2 г, 0,1 моль/ и охлаждают в ледяной бане. При интенсивном перемешивании медленно добавляют боргидрид натрия /3,78 г, 0,1 моль/, небольшими порциями каждый раз примерно за 30 минут. После завершения добавления полученной смеси дают нагреваться до комнатной температуры, и ее перемешивают еще в течение 1 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток разделяют между 1н. HCl и метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, рассолом, а затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения целевого аллилового спирта в виде грязно-белого твердого продукта, который используют без дальнейшей очистки.

Раствор неочищенного аллилового спирта и диизопропилэтиламина /30 г, 0,23 моль/ в метиленхлориде охлаждают в ледяной бане и обрабатывают, прикапывая метансульфонилхлорид /28 г, 0,24 моль/. Полученный раствор перемешивают в течение 30 минут, затем промывают последовательно 1 н. HCl, водой, рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют и концентрируют до получения неочищенного мезилата в виде густого масла. В высушенную на пламени колбу добавляют цианид меди /12 г, 0,144 моль/ и 10 мл ТГФ. Колбу охлаждают до -78^oC в атмосфере азота. Добавляют раствор бензилмагнийхлорида /360 мл, 2M в ТГФ, 0,72 моль/ через шприц, и полученный густой раствор перемешивают при -60^oC в течение 20 минут, и при 0^oC в течение 30 минут. Затем полученный раствор охлаждают до -78^oC, и через шприц добавляют раствор мезилата в 130 мл ТГФ. Полученный раствор перемешивают при -60^oC в течение 45 минут, а затем выливают в смесь 1н. HCl/льда. Это все экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают последовательно NH₄Cl /водн. /, NH₄OH, рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /гексан, затем 10% EtOAc/гекс/ до получения 11,7 г целевого алкена в виде белого твердого вещества. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 386,3 /98%/; /M+NH₄/⁺ = 403,2 /100%/.

Раствор вышеполученного алкена /11,0 г, 0,029 моль/ в 75 мл метиленхлорида охлаждают до 0^oC в ледяной бане и обрабатывают 60% м-хлорпербензойной кислотой /14,0 г, 0,049 моль/. Полученный раствор перемешивают при 0^oC в течение 7 часов до тех пор, пока по данным ТСХ не остается исходного материала. За это время образуется осадок. Полученную суспензию разбавляют метиленхлоридом и промывают последовательно 1 н. Na₂S₂O₃, 1н. гидроксидом натрия, водой, рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения эпоксида в виде густого масла, которое используют без дальнейшей очистки.

К раствору неочищенного эпоксида в 80 мл ДМФ добавляют азид натрия /20 г, 0,3 моль/, аммонийхлорид /2,5 г, 0,047 моль/ и 20 л воды. Полученную смесь нагревают при 90^oC в течение 3 часов, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в высоком вакууме в роторном испарителе, а остаток разделяют между водой и метиленхлоридом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения остатка. Затем его обрабатывают хроматографически на силикагеле /20% EtOAc/гекс/ до получения 7,4 г азидоспирта в виде белого твердого вещества. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 445,0 /25%/; /M+NH₄ - BnOH/⁺ = 462,2 /100%/.

Раствор азидоспирта /7,2 г, 0,016 моль/ в метиленхлориде обрабатывают диизопропилэтиламином /4,2 г, 0,032 моль/ и MEM - Cl /4,0 г, 0,032 моль/ и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи /18 часов/. Полученную смесь концентрируют, а остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /20% EtOAc/Гекс = 35% EtOAc/гекс/ до получения 7,7 г MEM защищенного азидоспирта в виде бесцветного масла, MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 533,2 /100%/.

К раствору MEM защищенного азидоспирта /5,7 г, 0,0107 моль/ в этилацетате добавляют 2 мл уксусной кислоты и 1 г катализатора РеагIман /10% Pd/OH/₂ на угле/, и полученный раствор гидрируют при 3,87 кг/см² (55 пси) в течение 22 часов. Полученный раствор фильтруют через Целит, а полученный фильтрат экстрагируют 1н. HCl /органический слой становится оранжевым/. Кислотный водный экстракт подщелачивают 50% NaOH /продолжая охлаждать на ледяной бане/, и полученный осадок экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения 2,5 г MEM-защищенного диаминоспирта в виде бесцветного масла, MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 373,1 /100%/.

К раствору MEM защищенного диаминоспирта /2,5 г, 0,0067 моль/ в ТГФ добавляют 1,1-карбонилдиимидазол /1,1 г, 0,0067 моль/ и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор концентрируют, а остаток разделяют между 1 н. HCl и CH₂Cl₂. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток обрабатывают с помощью ВЭЖХ на силикагеле /5% MeOH/CHCl₃/ до получения 1,2 г MEM-защищенной 6-членной циклической мочевины /XXX/ в виде белого твердого вещества. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 399,1 /100%/.

B. MEM защищенную 6-членную циклическую мочевину /XXX/ /100 мг, 0,27 ммоль/ алкилируют циклопропилметилбромидом /250 мг, 1,8 ммоль/, с последующим удалением MEM группы, как указано в общем способе 5, до получения после хроматографической обработки на силикагеле /10% MeOH/CHCl₃/ 20 мг соединения примера 8H в виде прозрачного вязкого остатка. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 419,4 /100%/.

Способ 2.

Раствор соединения примера 8A /160 мг, 0,3 ммоль/ и тиокарбонилдиимидазола /55 мг, 0,3 ммоль/ в ТГФ нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Полученную смесь выпаривают, а остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /50% EtOAc/гекс/ до получения 34 мг /0,055 ммоль/ соответствующего тиокарбамата. Этот тиокарбамат растворяют в 2 мл толуола и нагревают до кипения с обратным холодильником. К кипящему с обратным холодильником раствору добавляют гидрид трибутилолова /32 мг, 0,1 ммоль/ и 2 мг AIBN. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, концентрируют, а остаток обрабатывают хроматографически с помощью ВЭЖХ /силикагель, 65% EtOAc/гекс/ до получения 20 мг прозрачного бесцветного масла. Это масло растворяют в MeOH, охлаждают в ледяной бане и продувают газообразный HCl через раствор в течение 30 минут. Полученный раствор затем перемешивают при комнатной температуре, концентрируют и остаток обрабатывают хроматографически с помощью ВЭЖХ на силикагеле /10% MeOH/CHCl₃/ до получения 10 мг соединения примера 8H в виде прозрачного, вязкого остатка. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ 419,2 /100%/.

Используя вышеуказанные методики и известные специалистам их модификации, можно получить соединения, представленные в таблицах 3-13 (см., в конце описания).

Применение.

Соединения формулы /I/ обладают ингибирующей активностью в отношении протеазы ретровирусов, и поэтому могут использоваться в качестве противовирусных агентов для лечения вирусных заболеваний. Более конкретно, соединения формулы /I/ обладают активностью по ингибированию ВИЧ протеазы и являются эффективными ингибиторами роста ВИЧ. Протеазная ингибирующая активность соединений настоящего изобретения демонстрируется в стандартных анализах активности проетазы, например с использованием описанного далее способа для оценки ингибиторов активности ВИЧ-протеазы. Способность соединений настоящего изобретения ингибировать рост или инфекционноспособность демонстрируется в стандартном анализе роста вирусов или инфекционноспособности, например, используя описанный далее анализ.

Соединение считается активным, если для него значение IC₅₀ /ИК₅₀/ или K_i < 1 мМ для ингибирования ВИЧ-протеазы или роста ВИЧ-вируса или инфекционноспособности.

Анализ ингибирования ВИЧ-протеазы - спектроскопический метод

Материалы:

Протеаза: Тела включения E. coli, содержащие плазмиды, содержащие ВИЧ протеазу под контролем индуцируемого Т7 промотора, получают по способу Cheng et.al /1990/ Gene 87:243. Тела включения солюбилизируют в 8М мочевине, 50 мМ трис pH 8,0. Протеазную активность выделяют двадцатикратным разбавлением в буфере, содержащем 50 мМ ацетата натрия pH 5,5, 1 мМ ЕДТА, 10% глицерина и 5% этиленгликоля. Фермент используют в конечной концентрации 1,0 - 10,0 мкг/мл.

Субстрат: Пептид с последовательностью Ala-Thr-His-Gln-Val-Tyr-Phe/NO₂/-Val-Arg-Zys-Ala, содержащий p-нитрофенилаланин /Phe/NO₂/, получают в твердофазном пептидном синтезе, как было описано ранее Cheng et.al /1990/ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:9660.

Исходный раствор 10 мМ приготавливают в ДМСО.

Ингибирующие соединения растворяют в остаточном количестве ДМСО для получения исходных растворов 2,5 или 25 мМ. Все дальнейшие разбавления проводят в ДМСО.

Реакции.

Соединение /1-5 мкл/ и ВИЧ-протеазу смешивают в буфере, содержащем 50 мМ MES, pH 6,5, 1M NaCl, 1 мМ ЕДТА, 1 мМ дитиотреитола, 10% глицерина. Реакции инициируют, добавляя пептидный субстрат до окончательной концентрации 240 мкМ, и в течение 10 минут контролируют поглощение на 300 нМ. Значения K_i для связывания ингибитора определяют как процент активности, измеренной в присутствии или в отсутствие известной концентрации ингибитора, используя значения 0,07 мМ для K_м субстрата /Cheng et.al /1990/ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:9660/.

Активность ингибирования ВИЧ-1 протеазы представленных соединений настоящего изобретения показана в табл. 1a-1e и 2A-2k.

Анализ ингибирования ВИЧ протеазы - метод ВЭЖХ.

Материалы: Тела включения E. Coli, содержащей плазмиды, содержащие плазмиду T1718R с синтетическим геном, кодирующим одноцепной тетрадимер ВИЧ протеазы, получают по способу /Cheng et.al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 9660-9664, 1990/. Активную протеазу получают как описано, экстрагируя 67% уксусной кислотой, разбавляя в 33 раза водой, диализуя против воды, и затем против "обогащающего буфера" /"refoldihg buffer"/, содержащего 20 мМ MES, 1 мМ дитиотреитола и 10% глицерина. Протеазу хранят в качестве исходного препарата при 10 мкМ в восстанавливающем буфере.

Субстрат: Пептид с последовательностью: аминобензоил-Ala-Thr-His-Gln-Val-Tyr-Phe /NO₂/-Val-Arg-Zys-Ala, содержащий p-нитрофенилаланин, получают твердофазным синтезом, как описано у Cheng et. al. Исходные растворы 2 мМ субстрата получают в ДМСО.

Ингибирующие соединения растворяют в достаточном количестве ДМСО для доведения концентрации исходных растворов до 3 мМ. Все дальнейшие разбавления приготавливают в "аналитическом буфере": 1M NaCl, 50 мМ MES, pH 5,5, 1 мМ ЕДТА, 1 мМ ДТТ, 20% глицерин.

Реакции.

Ферментная реакция: в 2 мл ампулу для центрифугирования с завинчивающейся крышкой добавляют 50 мкл протеазы /окончательная концентрация 0,25 нМ/ и 0,1 мл ингибирующего соединения /окончательная концентрация 0,1 - 12500/. Спустя 15 минут предварительного инкубирования при комнатной температуре, реакцию начинают, добавляя 0,05 мл субстрата /окончательная концентрация 5 мкМ/. Инкубирование ведут при 30^oC в течение 1 часа. Реакцию останавливают 1 мл гидроксида аммония /0,1 М/.

Контроль образования продукта с помощью ВЭЖХ. Продукт /аминобензоил-Ala-Thr-His-Giu-Val-Tyr/ выделяют из субстрата на анионообменной колонке Pharmacia MonoQ. Вводимый объем 0,2 мл. Мобильная фаза: A /20 мМ Tris HCl, pH 9, 0,02% азида натрия, 10% ацетонитрила/, B /20 мМ Tris HCl, pH 9, 0,02% азида натрия, 0,5 М форматаммония, 10% ацетонитрила/. Мобильную фазу прокачивают со скоростью 1 мл/мин, с градиентом от 0 до 30% B в 5 мин, 100% B 4 минуты для промывки колонки, и повторное уравновешивание в течение 4 минут. Время удерживания продукта составляет 3,6 минуты. Детектирование на флуоресцентном мониторе Шимадзу RF535 проводят на 330 нм /возбуждение/ и 430 нм /испускание/. K_i рассчитывают по формуле

K_i = J/[[/K_м + S - FA^xS]/ /[FA^xK_м]] - 1/,

где J - ингибирующая концентрация:

S - концентрация субстрата;

FA - фракционная активность = высота пика в см при ингибировании /высоту пика в см без ингибирования;

K_м = 20 мкМ, константа Михаэлса.

Клеточный анализ снижения количества ВИЧ.

Материал: МТ-2, клеточная линия Т-клеток человека, которую культивируют в RPM1 среде, дополненной 5% /объем/объем/ термоинактивированной сыворотки плода теленка /FCS/, Z - глутамином и гентамицином. Штамм вируса иммунодефицита человека, ВИЧ /ЗВ/ и ВИЧ /RF/ размножают в H-9 клетках в RPM1 с 5% FCS. Пластины для клеточных культур, покрытые поли-Z-лизином /Сигма/, подготавливают в соответствии со способом Harada et. al /1985/ Science 229: 563-566. МТТ, 3-/4,5-диметил-тиазол-2-ил/-2,5-дифенилтетразолийбромид, получают от Сигмы.

Способ: Тестовые соединения растворяют в диметилсульфоксиде до концентрации 5 мг/мл и сериально разбавляют в RPM1 среде в десять раз до нужной окончательной концентрации. МТ-2 клетки /510⁵/ мл в 3,3 мл смешивают с 0,3 мл раствора соответствующего тестового соединения и оставляют выстаиваться в течение 30 минут при комнатной температуре. ВИЧ /3B/ или ВИЧ /RF/ примерно 510⁵ бляшкообразующих ед./мл в 0,375 мл добавляют к этим клеткам и смесям соединений и инкубируют в течение часа при 36^oC. Полученные смеси центрифугируют со скоростью 1000 об/мин в течение 10 минут, и надосадочную жидкость, содержащую неприсоединенные вирусы, сливают. Клеточный осадок суспендируют в свежей RPM1, содержащей соответствующие концентрации тестового соединения, и помещают в 36^oC, 4% CO₂ инкубатор. Вирусу дают размножаться в течение 3 дней. Полученные культуры центрифугируют в течение 10 минут со скоростью 1000 об/мин, и надосадочную жидкость, содержащую клеточное свободное вирусное потомство, выделяют для анализа бляшек.

Титры вирусов вирусного потомства, полученного в присутствии тестовых соединений или без них, определяют в анализе бляшек. Суспензии вирусного потомства сериально разбавляют в RPM1 и по 1,0 мл каждого разбавления добавляют к 9 мл МТ-2 клеток в RPM1. Клетки и вирусы инкубируют в течение 3 часов при 36^oC, чтобы обеспечить эффективное присоединение вируса к клеткам. Из каждой из смесей вируса и клеток отбирают аликвоты в две ячейки на шестиячеечных культуральных пластинах, покрытых поли-Z-лизином, и инкубируют в течение ночи при 36^oC, 4% CO₂. Жидкость и неприсоединившиеся клетки удаляют перед тем, как добавляют 1,5 мл RPM1 с 0,75% /объем/вес/ Seaplaque агарозы /FMC Corp/ и 5% FCS. Пластины инкубируют в течение 3 дней, и добавляют второй RPM1 /агарозный слой/ сверху. После выдерживания в течение 3-х дней при 36^oC, 4% CO₂, добавляют окончательный слой фосфатного буферированного физиологического раствора с 0,75% Seaplague агарозой и 1 мг МТТ/мл. Пластины инкубируют в течение ночи при 36^oC. Прозрачные бляшки на пурпурном фоне считают, и количество образующих бляшки вирусных единиц рассчитывают для каждого образца. Противовирусную активность тестовых соединений определяют по проценту уменьшения вирусного титра по отношению к титру вируса, выращенного в отсутствие какого-либо ингибитора.

Анализ низкого размножения ВИЧ.

Материалы: МТ-2, клеточная Т-линия человека, которую культивируют в RPM1 среде, дополненной 5% /объем/объем/ термоинактивированной сывороткой плода теленка /FCS/, Z-глутамином и гентамицином/ GIBCO/. Вирус иммунодефицита человека штаммы ВИЧ /3B/ и ВИЧ /RF/ размножают в H-9 клетках в RPM1 с 5% FCS. XTT, бензолсульфоновую кислоту, 3,3"-/1-//фенил-амино/карбонил/-3,4-тетразолий/бис/4-метокси-6-/-, натриевую соль, получают от Starks Associates Inc.

Способ: Тестовые соединения растворяют в диметилсульфоксиде до 5 мг/мл и разбавляют в стерильных условиях в RPM1 среде до десяти раз, до целевой окончательной концентрации. Клетки MT-2 /510⁴/ 0,1 мл/ добавляют в каждую ячейку культуральной пластины с 96 ячейками, и по 0,02 мл раствора соответствующего тестового соединения добавляют в ячейки так, чтобы каждая концентрация соединения повторялась в 2 ячейках. Клетки и соединения оставляют при комнатной температуре на 30 минут. ВИЧ /3B/ или ВЧ /RF/ /примерно 510⁵ бляшкообразующих ед. /мл/ разбавляют в среде и добавляют в ячейки и смеси соединений до достижения концентрации инфекции 0,01 бляшкообразующих ед/ячейку. Полученные смеси инкубируют в течение 7 дней при 36^oC, причем за это время вирус реплицируется и вызывает гибель незащищенных клеток. Процент клеток, защищенных от вызванной вирусом гибели, определяют по степени метаболизма тетразолиевого красителя ХТТ. Живые клетки, ХТТ метаболируют с образованием окрашенного продукта формазана, который определяют количественно спектрофотометрически на 450 нм. Количество окрашенного формазана пропорционально числу клеток защищенных от вируса тестовым соединением. Определяют концентрации соединения, защищающие либо 50% /IC₅₀/, либо 90% - /IC₉₀/ по сравнению с неинфицированными клеточными культурами.

ВИЧ-ингибиторные активности представительных соединений настоящего изобретения в анализе инфекционности полных клеток, описанном выше, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Пример, N - IC₉₀

IC - +++

IX - +++

IZ - +++

IAC - +++

IAF - +++

IAH - +++

IAQ - +++

Значения IC в таблице 2 означают: +++ = < 10 мкг/мл.

Приведенные в таблице значения K_i определяют, используя условия анализа, указанные в разделе анализ ингибирования ВИЧ протеазы. Указанные значения K_i имеют значения: +++ = < 10 нм; ++ = 10 нМ до 1 мкМ; + = > 1 мкМ.

В таблице значения IC₉₀ определяют в условиях анализа, указанных для анализа низкого размножения ВИЧ. Значения IC₉₀ обозначают следующее: +++ = < 10 мкг/мл; ++ = 10 - 100 мкг/мл; + = > 100 мкг/мл.

Дозы и композиции.

Противовирусные соединения настоящего изобретения можно вводить для лечения вирусных инфекций любым способом, который обеспечивает контакт активного агента с местом его действия, с вирусной протеазой в теле млекопитающего. Их можно вводить любыми обычными способами, доступными для применения вместе с фармацевтическими носителями, либо в качестве отдельного терапевтического агента, либо в комбинации терапевтических агентов. Их можно вводить отдельно, но обычно их вводят в фармацевтическом носителе, выбранном исходя из способа введения и обычно фармацевтической практики.

Вводимые дозы будут, естественно, меняться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента и способ и режим введения; возраст, состояние здоровья и вес реципиента; природа и характер симптомов; тип сопровождающего лечения; частота приема; и целевой эффект. Дневная доза активного ингредиента может составлять от около 0,001 до 1000 мг/кг веса тела, причем предпочтительны дозы в интервале от 0,1 до около 30 мг/кг.

Дозированные формы /композиции, подходящие для введения/ содержат от около 1 мг до около 100 мг активного ингредиента на единичную форму. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве от около 0,5 до 95 вес.% в расчете на полный вес композиции.

Активный ингредиент можно вводить орально в твердых формах доз, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в виде жидких форм, таких как элексиры, сиропы и суспензии. Их можно также вводить парэнтерально в стерильных жидких дозированных формах.

Желатиновые капсулы содержат такие активные ингредиенты и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Аналогичные разбавители можно использовать для получения прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы можно приготовить в виде агентов с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить длительное непрерывное выделение лекарства в течение часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетки от атмосферы, или можно нанести специальное покрытие, чтобы обеспечить селективное разложение в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие дозированные формы для орального введения могут содержать красители и вкусовые агенты для улучшения восприимчивости пациента.

Вообще, подходящими носителями для парентеральных растворов являются вода, подходящие масла, физиологический раствор, водная декстроза /глюкоза/ и родственные растворы сахаров и такие гликоли, как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

Растворы для парэнтерального введения, предпочтительно, содержат водорастворимые соли активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты и, при необходимости, буферные вещества. Подходящими стабилизирующими агентами являются такие антиоксиданты, как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, взятые в отдельности или в сочетании. Используют также лимонную кислоту и ее соли и натрий ЕДТА. Кроме того, растворы для парэнтерального введения могут содержать такие консерванты, как бензалконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлоробутанол.

Подходящие фармацевтические носители описаны в Remington"s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company стандартном ссылочном тексте в этой области.

Подходящие фармацевтические дозированные формы для введения соединений настоящего изобретения можно проиллюстрировать следующим образом:

Капсулы.

Большое количество единичных капсул приготавливают, заполняя стандартные твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей, по 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния в каждую капсулу.

Мягкие желатиновые капсулы.

Смесь активного ингредиента в масле, которое хорошо усваивается, таком как соевое, хлопковое или оливковое масло, приготавливают и вводят с помощью распределительного устройства в желатин для получения мягких желатиновых капсул, содержащих по 100 мг активного ингредиента. Эти капсулы промывают и сушат.

Таблетки.

Приготавливают большое количество таблеток с помощью обычной процедуры таким образом, чтобы единичная доза составляла 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Соответствующее покрытие можно нанести, чтобы обеспечить приемлемый вкус или замедленное выделение активного ингредиента.

В табл. 3-16 представлены соединения, рассматриваемые в настоящем изобретении.

В табл. 3-12, соответствующих примерам 1-5763, включены все стереоизомеры указанных структур.

Получение соединений настоящего изобретения, представленных в таблице 2d, подробно описывается далее:

Пример 9A. К раствору бис м-/HO-N= CH/-C₆H₄CH₂ циклической мочевины /0,297 мг, 0,502 ммоль/ в 5 мл метанола добавляют комплекс боран-пиридина /0,464 г, 5,02 ммоль/ при -10^oC, и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. После обработки 4М HCl в 5 мл диоксана, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 1,5 часа. Полученный раствор нейтрализуют насыщенным NaHCO₃ до pH 8, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителей остаток очищают на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетат:дихлорметан:метанол /50:50:2/ до получения 60 мг твердого продукта. Т.плавления 214-216^oC.

¹H NMR (CD₃OD): 8.03 (s, 1H), 7.46 - 7.06 (m, 18H), 4.74 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.62 - 3.59 (bs, 4H), 3.07-2.91 (m, 6H), ¹³C NMR (CD₃OD): 163.88, 149.70, 141.26, 141.23, 139.92, 139.39, 138,73, 134.91, 131.50, 131.41, 130.64, 130.00, 129.72, 129.64, 129.57, 129.53, 128.47, 127.45, 127.42, 127.31, 71.96, 71.92, 67.42, 67.11, 58.65, 57.09, 57.03, 33.62, 33.57, MS: 594 (100%) 595 (M+H, 60%).

Пример 9C. К перемешиваемому раствору бис-м-/HO-N=CH/-C₆H₄CH₂ циклической мочевины /257 мг, 0,434 ммоль/, цианоборгидрида натрия /290 мг, 4,6 ммоль/ и следовых количеств метилоранжа в метаноле /10 мл/ при комнатной температуре прикапывают 2н. HCl со скоростью, достаточной для поддержания pH 3-4 в течение 3 часов. Метанол удаляют в роторном испарителе. Очистка остатка на ТСХ пластине с обращенной фазой элюированием 90% метанолом в воде дает целевой продукт.

¹H ЯМР /CDOD/ 7,33 - 7,09 /м, 18H/, 4,75 /д, J = 13,9 Гц, 2H/, 3,93 /с, 4H/, 3,61 - 3,56 /м, 4H/, 3,06 - 2,94 /м, 6H/; ¹³C ЯМР /CD₃OD/: 162,42; 139,72; 137,08; 137,79; 129,92; 128,31; 128,14; 128,06; 126,02; 70,36; 65,49; 57,40; 55,50; 32,09.

Пример 9E. Раствор соединения примера 9C /30 мг/ в метаноле обрабатывают 4М HCl в диоксане при комнатной температуре. Все растворители удаляют в вакууме до получения гидроксиламингидрохлорида.

¹H ЯМР /CD₃OD/: 7,44 - 7,23 (м, 4H/, 6,99 /д, J = 6,2 Гц, 4H/, 4,65 /д, J = 14,3 Гц, 2H/, 4,35 /с, 4H/, 3,70 - 3,66 /м, 4H/, 3,12 - 3,05 /м, 4H/, 2,89 - 2,85 /м, 2H/, ¹³C ЯМР /CD₃OD/: 163,68; 141,13; 140,39; 123,09; 132,03; 131,06; 130,59; 130,50; 129,50; 127,48; 71,82; 68,23; 57,40; 56,12; 33,70.

Пример 9B. Неочищенный образец примера 9C очищают на ТСХ пластине, используя смесь уксусная кислота:этилацетат:дихлорметан /5:50:45/ до получения соли уксусной кислоты.

¹H ЯМР /CD₃OD/: 7,35-7.08 /м, 18H/, 4,73 /д, J = 10,6 Гц, 2H/, 3,97 /c, 4H/, 3,62-3,53 /м, 4H/, 3,06 - 2,88 /м, 6H/, 1,97 /с, 3H/.

Пример 9D. Раствор бис /м-CHO-C₆H₄CH₂/ циклической мочевины /119 мг, 0,212 ммоль/ и O-бензилгидроксиламина гидрохлорида /203 мг, 1,27 ммоль/ в смеси пиридин/этанол /6 мл, 1:1/ кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После удаления растворителя остаток очищают на ТСХ пластине 15% этилацетатом в дихлорметане до получения 164 мг твердого продукта. Т.пл. 170-171^oC.

¹H NMR (CDCl₃): 8.01 (s, 2H), 7.39 - 7.07 (m, 28H), 5.09 (s, 4H), 4.81 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.52 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 8H); ¹³C NMR (CDCl₃): 162.14, 148,55, 139.40, 138.62, 137.39, 132.50, 130.50, 129.43, 128,87, 128.62, 128.35, 128.27, 128.87, 127.57, 126.56, 126.46, 76.34, 71.32, 64.55, 55.57, 32.70; MS 790 (M + NH₄, 100%).

Пример 9F. По способу вышеуказанного примера 9C раствор соединения примера 9D /60 мг, 0,078 ммоль/, цианоборгидрида натрия /70 мг, 1,1 мл/, следовых количеств метилоранжа в метаноле обрабатывают 1 н. HCl /примерно 0,5 мл/. После очистки на ТСХ пластине 40% раствором этилацетата в метиленхлориде получают продукт /30 мг/.

¹H NMR (CDCl₃): 8.05 (s, 1H), 7.43 - 7.06 (m, 28H), 5.13 (s, 24). 4.90 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 3.07 - 2.95 (m, 6H), ¹³C NMR (CDCl₃): 161.98, 148.59, 139.48, 138.86, 138.32, 138.05, 137.74, 137.48, 132.56, 130.61, 129.87, 129.51, 128.91, 128.67, 128.65, 128.44, 128.37, 128.11, 127.91, 127.86, 127.66, 126.59, 126.56, 126.40, 77.20, 76.41, 76.15, 71.52, 71.48, 64.33, 64.11, 56.26, 55.58, 55.57, 33.79, 32.47, MS: 792 (M+NH₄, 40%) 775 (M+H, 100%).

Пример 9G. К раствору суспензии бис/м-/HO/-C₆H₄CH₂/ циклогексилмочевины /280 мг, 0,52 ммоль/ и CS₂CO₃ /1,5 г, 4,6 ммоль/ в ТГФ /4 мл/ добавляют метилхлорформат /122,9 мг, 1,3 ммоль/ и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь фильтруют через целит и концентрируют до получения остатка, который очищают на пластине ТСХ 15% этилацетатом в метиленхлориде до получения продукта /220 мг/ в виде твердого продукта. Т.пл. 146-147^oC.

¹H NMR (CD₃OD): d 7.34 - 6.95 (m, 18m), 4.78 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.68 (bs, 2H), 3.61 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.10 - 2.83 (m, 6H). ¹³C NMR (CD₃OD): 162.22, 154,08, 151,28, 139.74, 129.28, 129.14, 128.11, 126.52, 125.99, 121.63, 119.85, 70.44, 66.14, 55.46, 54.51, 32.22; MS 655 (M+H, 100%).

Пример 9I. К раствору примера 9S /100 мг/ в 1 мл тетрагидрофурана/ добавляют метиламин /0,4 мл, 40% в воде/ и полученный раствор перемешивают в течение ночи. После концентрирования и очистки на пластине продукт получают с хорошим выходом.

Примеры 9J и 9K. Описанным ранее способом для получения продукта примера 9D и заменяя b-этаноламин и следовые количества молекулярных сит /порошок/ в этаноле. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют до получения остатка, который очищают на ТСХ пластине с обращенной фазой 90% метанолом в воде до получения целевого соединения.

Пример 9I

¹H NMR (CD₃OD): 8.31 (s, 2H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.43 - 7.03 (m, 14H), 4.74 (d, J=14 Hz, 2H), 3.81 - 3.58 (m, 12H), 3.10 - 2.86 (m, 6H); ¹³C NMR (CD₃OD): 164.97, 163.73, 141.22, 140.14, 137.66, 133.06, 130.65, 130.53, 130.06, 129.56, 128.50, 127.46, 71.93, 67.90, 64.26, 62.29, 57.20, 33.68, MS: 649 (M+H, 100%).

Пример 9K

¹H NMR (CD₃OD): 8.31 (s, 1H), 7.68 - 7.03 (m, 18H), 5.33 (s, 1H), 4.76 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.55 (m, 10H), 3.12 - 2.7 (m, 8H); ¹³C NMR (CD₃OD): 164,97, 163,78, 141,29, 141,24, 140,18, 139,39, 137,63, 133,06, 130,67, 130,64, 130,53, 130,48, 130,05, 129,55, 129,50, 128,86, 128,49, 127,47, 127,45, 127,20, 104,35, 71,98, 67,90, 67,40, 64,25, 62,39, 57,22, 57,11, 53,23, 33,67, M.S: 649 (M+H, 100%).

Пример 9L. К раствору примера 5J /0,7 г, 1,3 ммоль/ и триэтиламина /0,263 г, 2,6 ммоль/ в ТГФ /5 мл/ добавляют бензилизоцианат /0,346 г, 2,6 ммоль/, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления всех летучих остаток очищают на ТСХ пластине до получения 0,7 г твердого продукта. Т.плавления 150^oC /с разложением/.

¹H NMR (CD₃OD): 7.33 - 6.33 (m, 28H), 4.74 (d, J=13.9 Hz, 2H) 4.30 (s, 4H), 3.64 (bs, 2H), 3.59 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 6H); ¹³C NMR (CD₃OD): 162.54, 155.68, 151.33, 139.88, 139.30, 138.64, 129.29, 129.20, 128,24, 128.18, 127.02, 126.90, 126.13, 125.81, 122.44, 120.55, 70.44, 65.28, 55.20, 44.31, 32.28; M.S: 805 (M+H, 100%).

Пример 9M. К раствору примера 5J /100 мг, 0,186 ммоль/, триэтиламина /38 мг, 0,39 ммоль/ в ТГФ /1 мл/ добавляют метилизоцианат /27 мг, 0,47 ммоль/ при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают в течение ночи. После удаления всех летучих реагентов, остаток очищают на пластине ТСХ 40% этилацетатом в дихлорметане до получения 51 мг твердого продукта. Т.пл. 150^oC /с разложением/.

¹H ЯМР /CD₃ОД/ 7,44 - 6,99 /м, 18H/, 4,82 /д, J=14,2 Гц, 2H/, 3,69, - 3,65 /м, 4H/, 3,15 - 2,95 /м, 6H/, 2,84 /с, 6H/, ¹³C ЯМР /СД₃ОД/: 163,96; 157,56; 152,92; 141,31; 140; 83; 130,66; 130,55; 129,5; 127,46; 127,17; 123,70; 121,95; 71,88; 67,02; 56,67; 33,65; 27,57; МС: 670 /M+NH, 100%).

Пример 9N. Раствор бис/м-бромбензил/циклический мочевины /МЕМ-защищенной/ /0,84 г, 1 ммоль/, пропаргилового спирта /0,224 г, 4 ммоль/, тетракис /трифенилфосфин/ палладия /0,116 г, 0,1 ммоль/, иодида меди /0,019 г, 0,1 ммоль/ в 5 мл триэтиламина кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После испарения всех летучих, остаток разбавляют эфиром /20 мл/ и фильтруют через целит. Полученный фильтрат концентрируют и очищают на ТСХ пластине до получения 400 мг МЕМ-защищенного-моно/присоединенного продукта. После удаления защиты у 170 мг продукта присоединения с помощью стандартной процедуры, получают 130 мг целевого продукта.

¹H NMR (CD₃OD): 7.50 - 7.09 (m, 18H), 4.72 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.18 - 2.86 (m, 6H). ¹³C NMR (CD₃OD): 163.61, 141.99, 141.07, 139.73, 133.64, 133.54, 131.91, 131.76, 131.47, 130.57, 130.50, 129.81, 129.59, 129.19, 127.51, 124.69, 123.46, 89.28, 85.09, 71.93, 71.91, 68.12, 67.75, 57.07, 57.03, 51.15, 33.60, 33.59; M.S.: 639/641 (M+H, 100%), 656/658 (M+NH₄, 100%).

Пример 9O и 9P. Раствор бис/м-Br-C₆H₄CH₂ циклической мочевины /425 мг, 0,64 ммоль/, 1-этокси-1-триметилоловоэтилена /833 мг, 3,84 ммоль/ и Pd/PPh₃/₄ /37 мг, 0,032 ммоль/ в ТГФ / 5 мл/ кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют эфиром /10 мл/ и фильтруют через силикагель до получения двух продуктов. В результате дальнейшей очистки на ТСХ пластине 20% этилацетатом в метиленхлориде получают продукт примера 9O /107 мг, Т.пл. 190 - 191^oC/ и продукт примера 9P /225 мг, Т.плавления 158 - 159^oC/.

Пример 9O

¹H NMR (CDCl₃): 7.78 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 - 7.02 (m, 16H), 4.81 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.71 (ds, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.20 - 2.85 (m, 8H), 2.50 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃): 198.27, 161.86, 140.38, 139.29, 139.22, 138.81, 137.22, 133.99, 132.36, 130.65, 130.09, 129.36, 129.32, 128.99, 128.86, 128.66, 127.70, 127.55, 126.61, 122.53, 71.38, 65.24, 65.12, 55.83, 55.59, 32.77, 26.58, M.S.: 644/646 (M+NH₄, 100%).

Пример 9P:

¹H NMR (CDCl₃): 7.78 - 7.03 (m, 18H), 4.83 (d, J=14.3 Hz, 2H), 3.73 (ds, 2H), 3.60 (d, J=10.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 4H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.49 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃): 198.03, 161.83, 139.40, 138.78, 137.12, 133.87, 129.29, 129.04, 128.74, 128.52, 127.36, 126.46, 71.25, 71.15, 65.32, 55.82, 30.73, 26.51; M.S.: 608 (M+NH₄, 100%).

Пример 9Q. Раствор примера 9P /84 мг, 0,142 ммоль/ и гидроксиламингидрохлорид /59,4 мг, 0,854 ммоль/ в смеси пиридин /этанол /6 мл, 1:1/ кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После выпаривания всего растворителя в вакууме получают остаток, который очищают на препаративных пластинах ТСХ смесью этилацетат: метиленхлорид: метанол /50:50:2/ до получения 71 мг твердого продукта. Т.пл. 200 - 202^oC.

¹H ЯМР /СД₃ОД/: 7,67 - 7,07 /м, 18H/, 4,74 /д, J=13,9 Гц, 2H/, 3,64 - 3,62 (m, 4H), 3,09 - 2,89 (m, 6H), 2,17 (S, 6H); ¹³C ЯМР (CD₃OD): 163.94, 155.43, 141.23, 139.46, 138.97, 130.77, 130.65, 129.69, 129.37, 128.10, 127.47, 126.32, 72.02, 67.16, 57.08, 33.62, 11.96; M.S.: 621 (M+H, 100%).

Примечания к таблице 2d.

/1/ Получают общим способом алкилирования.

/2/ Моноалкил-соединения получают по способу 5 синтеза моноалкилциклической мочевины.

/3/ Получают алкилированием соответствующего моноалкил-соединения.

/4/ Выделяют в качестве побочного продукта с связи с незавершенностью реакции.

/5/ Гидроксиламингидрохлорид /0,384 ммоль/ добавляют в соответствующую бис/N-м-бензальдегид/циклическую мочевину /0,064 ммоль/ в смеси с 2 мл пиридина и 2 мл этанола. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, и растворитель удаляют в роторном испарителе. Остаток очищают на силикагеле /0,2:3:7/ метанол:этилацетат:метиленхлорид/.

/6/ Получение моноалкил-соединений облегчается при использовании одного эквивалента алкилирующего агента.

/7/ Раствор бис/N-м-бензойная кислота/циклической мочевины /1,56 ммоль/ в смеси 1:1 бензол:метиленхлорид, содержащей 1 каплю ДМФ, и пиридина /9,36 ммоль/ обрабатывают оксалилхлоридом /2М в метиленхлориде, 9,36 ммоль/ при 0^oC и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в роторном испарителе, а образующийся остаток сушат с откачкой в течение 2 часов. К остатку добавляют 20 мл метиленхлорида, а затем пиридина /9,36 ммоль/ и метиламин /8,03 М в этаноле, 9,36 ммоль/. Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь экстрагируют EtОАс, сушат над сульфатом магния и очищают на силикагеле /1:9 метанол:хлороформ/.

/8/ Раствор бис/N-м-гидрокси-бензил/циклической мочевины /0,93 ммоль/ в метиленхлориде обрабатывают триэтиламином /1,67 ммоль/ при -20^oC. Затем прикапывают раствор 1-адамантилизоцианата /1 ммоль/ в 5 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают при -20^oC в течение 10 минут, при 0^oC в течение часа, при комнатной температуре в течение ночи и промывают охлажденным HCl, насыщенным бикарбонатом натрия, водой и сушат над сульфатом магния. Остаток очищают на силикагеле /2:8 этилацетат:метиленхлорид/.

/9/ 2 капли O_sO₄ /25% в трет-BuOH/ добавляют к смеси бис/N-м-аллилоксибензил/циклической мочевины /0,19 ммоль/ и N-метилморфолино-N-оксида /0,57 ммоль/ в 5 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в роторном испарителе, а остаток очищают на силикагеле /2:8 метанол:хлороформ/.

/10/ Сложный этиловый эфир получают, кипятя с обратным холодильником соответствующую кислоту с 4М HCl /в диоксане/ в этаноле.

/11/ К соответствующему сложному этиловому эфиру /0,21 ммоль/ и гидроксиламингидрохлориду /1,17 ммоль/ /к смеси в 10 мл метанола/ прикапывают 5М /2,1 ммоль/ раствор гидроксида калия в метаноле при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 часов метанол выпаривают, а твердый остаток подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом, который очищают на силикагеле /0,1:3:7 уксусная кислота:метанол:этилацетат/.

/12/ Через бис/-м-аллилоксибензил/циклическую мочевину /0,16 ммоль/ в 10 мл метанола продувают озон в течение 10 минут при -78^oC. После нагревания до комнатной температуры добавляют боргидрид натрия /1,16 ммоль/ и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают, гася уксусной кислотой, растворитель удаляют в роторном испарителе и очищают на силикагеле /0,3:9:7 метанол:этилацетат/.

/13/ Раствор бис-цианосоединения в абсолютированном метаноле насыщают соляной кислотой и оставляют при 0^oC в течение 3 часов до завершения реакции /по данным ТСХ/. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 2М аммиаке в метаноле. После недели перемешивания при комнатной температуре растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают на силикагеле /0,2 : 1 : 9 уксусная кислота: метанол : этилацетат/ до получения твердого продукта.

/14/ К бис/N-гидроксибензил/циклической мочевине /1,11 ммоль/ в этаноле прикапывают NaOH /15,54 ммоль/ в 2 мл воды. Полученную смесь нагревают до 80^oC в течение 1 часа, затем добавляют 2 мл хлороформа, с последующим нагреванием при 80^oC в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают, нейтрализуя 5% холодной HCl, промывают насыщенным бикарбонатом натрия, водой и сушат над сульфатом магния. Остаток очищают на силикагеле /1,5 : 8,5 метанол : хлороформ/. К этому твердому продукту добавляют этанол, а затем избыток боргидрида натрия. Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывают, гася уксусной кислотой, растворитель удаляют в роторном испарителе и очищают на силикагеле /2 : 8 метанол : хлороформ/.

/15/ Н-бутиллитий /1,6 М в гексане, 5 ммоль/ прикапывают к бис/N-м-бромбензил/циклической мочевине /1 ммоль/ в ТГФ при -78^oC. После перемешивания в течение 0,5 часа добавляют триметилборат /5 ммоль/. Полученную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и оставляют при перемешивании на 4 часа. Реакционную смесь разлагают, добавляя 5% HCl, разбавляют этилацетатом, дважды промывают водой и сушат над сульфатом магния. Остаток очищают на силикагеле /0,1:0,5:9,5 уксусная кислота : метанол : хлороформ/.

/16/ Необходимые алкилирующие агенты получают в три стадии: 1/ Асимметричное циклопропанирование /D.A. Evans et. al., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 726 - 728/. 2/ Восстановление литийалюминийгидридом. 3/ Превращение в бромид с помощью CBr₄, Ph₃P и имидазола.

Далее перечисляются представительные данные для соединений, перечисленных в таблице 2d (см. в конце описания).

Структуры приведенных далее примеров представлены в таблице 2e. Образование кеталя: Получение триацетонида /XXVIa/:

Боргидрид лития /1,2 г, 56,2 ммоль/ добавляют четырьмя порциями к суспензии Z-маноник-g-лактона /5 г, 28,1 ммоль/ в 250 мл метанола при 0^oC за 10 минут. Ледяную баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакцию гасят при 0^oC 2н HCl. Растворитель выпаривают, а остаток помещают в ацетон /75 мл/, к которому добавляют четырьмя порциями 2,2-диметоксипропан /20 мл, 168,6 ммоль/ и камфорсульфоновую кислоту /20 г, 84,3 ммоль/. Реакционная смесь становится прозрачной через несколько минут, а затем образуется осадок. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Объем растворителя снижают на 2/3 при пониженном давлении, и затем все выливают в EtOAc, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Твердый осадок помещают в гексан и фильтруют через слой силикагеля. Полученный фильтрат концентрируют до получения триацетонида /XXVIa/ в виде желтоватого твердого продукта /7,1 г, 80%/. Т. плавления 72-74^oC. MC: /M+H, 100%/.

ЯМР /CDCl₃, 300 МГц/: 4,25 /м, 2H/, 4,15 /м, 2H/, 4,05 /м, 4H/, 1,5 /с, 6H/, 1,45 /с, 6H/, 1,4 /с, 6H/.

Селективное удаление защиты у ацетонида: получение тетраола /XXVIb/

Соединение /XXVIa/ /14 г/ в 70% AcOH /200 мл/ перемешивают при 45^oC в течение 2 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении на бане с температурой 45^oC. Остаток перекристаллизовывают из эфира. Маточный раствор концентрируют и обрабатывают хроматографически /двуокись кремния, 10% метанол в метиленхлориде/ до получения целевого продукта в виде белого твердого продукта /8,2 г, 80%/. Т. плавления 91-93^oC. = -26,40 /c=3, H20/; MC: 240 /M+NH₄, 100%/.

ЯМР /CDCl₃, 300 МГц/: 3,95 /м, 6H/, 3,75 /м, 4H/, 2,5 /шир. с 2H/, 1,4 /с, 6H/.

Образование эпоксида: получение диэпоксида /XXVIc/:

Раствор соединения /XXVIb/ /1 г, 4,5 ммоль/ в 5 мл пиридина охлаждают до -20^oC и обрабатывают паратолуолсульфонилхлоридом /1,89 г, 10 ммоль/. Перемешивание продолжают при -20^oC в течение 20 минут при 0^oC 20 минут, и при 23^oC 20 минут. Затем реакционный раствор разбавляют метиленхлоридом и промывают 2н. HCl и бикарбонатом натрия. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и концентрируют. Затем неочищенный продукт помещают в метанол /14 мл/ и охлаждают до 0^oC. Затем добавляют K₂CO₃ /3,11 г, 22 ммоль/ и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Метанол отгоняют /но не выпаривают досуха, так как эпоксид летуч/ и неочищенный продукт промывают водой, экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Соединение очищают на двуокиси кремния, элюируя 30-60% смесью эфира и петролейного эфира до получения диэпоксида /0,63 г, 75%/ в виде масла.

ЯМР /CDCl₃, 300 МГц/: 3,81 /м, 2H/, 3,10 /м, 2H/, 2,80 /т, 2H/, 2,68 /м, 2H/, 1,40 /с, 6H, CH₃/.

Раскрытие эпоксида: Получение диола /XXVId/:

К суспензии комплекса бромид меди-биметилсульфид /1,8 г, 8,7 ммоль/ в безводном ТГФ /5 мл/ при -20^oC добавляют 8,5 мл бензилмагнийхлорида /2M В ТГФ, 17 ммоль/. Реакционную смесь перемешивают при -20^oC в течение 30 минут и при 0^oC в течение 1 часа. Затем добавляют соединение /XXVIc/ /0,54 г, 3 ммоль/ в ТГФ /5 мл/, и реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 часа. Избыток реагента гасят насыщенным NH₄Cl раствором и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Затем содержимое промывают водой и рассолом, экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют.

Затем сырой материал очищают с помощью хроматографии с мгновенным испарением /30-60% эфир-петролейный эфир/ до получения 0,84 г /78% масла/.

MC: 371 /M+H, 66%/; ЯМР /CDCl₃, 300 МГц/: 7,2-7,4 /м, 10H/, 4,65 /с, 2H/, 3,6-3,8 /м, 4H/, 2,6-3,0 /м, 4H/, 1,8-2,2 /м, 4H/, 1,4 /с, 6H/.

Замещение гидроксила: Получение диапазона /XXVIe/:

К раствору соединения /XXVId/ /0,48 г, 1,3 ммоль/ и трифенилфосфина /1,0 г, 3,9 ммоль/ в ТГФ /5 мл/ при 0^oC добавляют диэтилазодикарбоксилат /0,61 мл, 3,9 ммоль/ и дифенилфосфорилазид /0,84 мл, 3,9 ммоль/. Содержимое оставляют нагреваться до комнатной температуры в ледяной бане в течение 1 часа. Избыток реагента гасят, добавляя метанол /0,2 мл, 5 ммоль/ при 0^oC. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем концентрируют до небольшого объема. Затем продукт очищают на двуокиси кремния, используя 1:40 смесь этилацетат/гексан, в результате чего получают 0,245 г /45%/ масла.

MC 438 /M+NH₄, 8%/; ЯМР /CDCl₃, 300 МГц/ 7,2-7,4 /м, 10H/, 4,18 /с, 2H/, 2,7-3,0 /м, 6H/, 2,0-2,3 /м, 4H/, 1,58 /с, 6H/.

Восстановление диазида /XXVIe/:

К соединению /XXVIe/ /0,245 г, 0,58 ммоль/ в 6 мл этанола в атмосфере азота добавляют 10% Pd/C /73,5 мг, 30 вес.%/. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере H₂ при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт фильтруют через целит и концентрируют. Собирают 0,21 г /98%/ диамина в виде масла и переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки.

MC: 369 /M+H, 100%/; ЯМР /CDCl₃ 300 МГц/: 7,05-7,3 /м, 10H/, 3,9 /шир. с, 2H/, 3,05 /шир. с, 4H/, 2,8 /м, 2H/, 2,6 /м, 4H/, 1,7 /шир. с, 4H/, 1,35 /с, 6H/.

Циклизация диамина: Получение циклической мочевины /XXVIf/:

Диамин /0,21 г, 0,57 ммоль/ растворяют в метиленхлориде /50 мл/ и добавляют карбонилдиимидазол /0,102 г, 0,63 ммоль/, и реакционную смесь перемешивают при 23^oC в течение ночи. Затем полученный раствор концентрируют и очищают на двуокиси кремния, используя 75% этилацетат/гексан в качестве элюента, в результате чего получают 85 мг /38%/ /XXVIf/ в виде пены.

МС: 395 /M+H, 100%/; ЯМР /CDCl₃, 300 МГц/: 7,0-7,2 /м, 10H/, 3,6-4,0 /м, 4H/, 3,6-2,7 /м, 4H/, 1,8-1,9 /м, 4H/, 1,3 /с, 6H/.

Алкилирование циклической мочевины /XXVIf/:

К соединению /XXVIf/ /85 мг, 0,22 ммоль/ в сухом ДМФ /3 мл/ добавляют 60% NaH /0,07 г, 1,7 ммоль/. Полученный раствор перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем добавляют бензилбромид /0,1 мл, 0,86 ммоль/, и реакционную смесь перемешивают при 23^oC в течение ночи. Затем реакционную смесь гасят метанолом /несколько капель/, промывают H₂O, экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Очищают на силикагеле, используя 1:1 смесь гексан/этилацетат, в результате чего получают 0,03 г /25%/ бис-алкилированной мочевины в виде пены.

МС: 575 /M+H, 100%/, ЯМР /CDCl₃, 300 МГц/: 7,1-7,4 /м, 20H/, 5,1 /д, 2H/, 4,0 /д, 2H/, 3,75 /шир. с, 2H/, 3,6 /м, 2H/, 2,7 /м, 2H/, 2,6 /м, 2H/, 1,9-2,0 /м, 4H/, 1,25 /с, 6H/.

Удаление защиты у ацетонида: Получение соединения примера 16A:

К полученной ранее бис-алкилированной циклической мочевине /0,03 г 0,05 ммоль/ в ТГФ /2 мл/ при комнатной температуре добавляют несколько капель концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем ее промывают 1 н. NaOH, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После хроматографирования /двуокись кремния, 1-5% метанол в метиленхлориде/ получают 0,024 г /85%/ соединения примера 16A в виде пены.

МС: 535 /M+H, 100%/, ЯМР /CDCl₃, 300 МГц/: 7,1-7,3 /м, 20H/, 5,15 /d, H/, 3,9 /d, 2H/, 3,5 /шир. с., 2H/, 3,3-3,4 /м, 2H/, 2,7-2,8 /м, 2H/, 2,5-2,6 /м, 2H/, 2,0-2,1 /м, 6H/.

Формула соединений приводимых далее примеров представлены в таблицах 2f-h (см. в конце описания).

Получение тиомочевины /XXVIIa/:

Диаминодимем соединение /XXIb/ /22,45 г, 47,1 ммоль/ растворяют с 200 мл тетрагидрофурана, и к этому раствору добавляют 9,23 г /51,8 ммоль/ тиокарбонилдиимидазола. После перемешивания смеси в течение 18 часов при комнатной температуре по данным ТСХ /10:1:10 этилацетат/этанол/гексан/ реакция завершается. Реакционную смесь высушивают досуха, и остаток очищают на хроматографической колонке с мгновенным испарением/ силикагель, 250 г, 1:1 этилацетат: гексан/ до получения твердого продукта, который тщательно растирают с гексаном до получения 17,8 г /73% выход XXVIIa в виде твердого продукта белого цвета.

Получение соединения /XXVIIb/:

Соединение /XXVIIa/ /3,108 г, 6 ммоль/ растворяют в 15 мл ацетонитрила, и к этому раствору добавляют метилиодид 1,5 мл /24 ммоль/ через шприц, и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем содержимое высушивают досуха. Остаток растворяют в 30 мл диметилформамида, и к этому раствору, охлажденному в ледяной бане при 0^oC, добавляют NaOH /60% в масле/ 720 мг /18 ммоль/ медленно. /Выделение газа/. Содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждают в ледяной бане при 0^oC, и через шприц добавляют бензилбромид /2,052 г, 12 ммоль/ в течение 18 часов. По данным ТСХ /2:3 EtOAc:Гексан R_f = 0,25/ реакция завершается. Реакционную смесь обрабатывают, разбавляя водой /300 мл/ и экстрагируя трижды диэтиловым эфиром по 50 мл. Органический слой сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат доводят досуха. Остаток очищают на силикагеле /200 г, 2: 3 EtOAc:гексан/ до получения 2,93 г /78,2% выход/ XXVIIb в виде бесцветного масла.

Получение соединений /XXVIIc/ и /XXVIId/:

Соединение /XXVIIb/ /2,90 г, 4,65 ммоль/ растворяют в 25 мл пиридина, и к этому раствору добавляют 742 мг /4,65 ммоль/ бензилгидроксиламингидрохлорида. Содержимое кипятят в масляной бане при 125^oC в течение 18 часов. Предостережение: побочным продуктом является метилмеркаптан, и отходящие газы следует отводить через Скруббер Clorox. По данным ТСХ реакция завершается. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Органический слой промывают 1 н. HCl /2 х 300 мл/, а затем насыщенным раствором бикарбоната натрия /100 мл/. Его выделяют и сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат высушивают досуха. Остаток очищают на силикагеле /130 г, используя 1:3 EtOAc: гексан/ до получения 584 мг /18,0% выход/ соединения /XXVIIc/ в виде бесцветного масла, 1:2 EtOAc:гексан используют для получения 2,113 г твердого продукта - тиомочевины /XXVIId/.

Получение оксима /XXVIIe/:

Соединение /XXIIc/ /584 мг, 0,84 ммоль/ растворяют в 5 мл диметилформамида, и к этому раствору, охлажденному до 0^oC в ледяной бане, добавляют NaH /60% в масле/, 80 мг /2 ммоль/ медленно /выделение газа/. Содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь охлаждают в ледяной бане при 0^oC, и добавляют бензилбромид /0,24 мл, 2 ммоль/ через шприц, и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По данным ТСХ /1:3 EtOAc:гексан R_f = 0,26/ реакция завершается. Реакционную смесь обрабатывают, разбавляя водой /50 мл/ и экстрагируя диэтиловым эфиром /2 х 25 мл/. Органический слой сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат высушивают досуха. Остаток очищают на силикагеле /33 г, 1:3 EtOAc: гексан/ до получения 491 мг /74,2% выход/ бесцветного масла.

Пример 18A. Соединение /XXVIId/ /450 мг, 0,57 ммоль/ помещают в 25 мл круглодонную колбу и охлаждают в ледяной бане при 0^oC. В эту колбу добавляют 4М HCl в диоксане /5 мл, 20 ммоль/, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По данным ТСХ /2:3 EtOAc:гексан R_f = 0,29/ реакция завершается. Полученную смесь обрабатывают, гася насыщенным раствором бикарбоната натрия /50 мл/ и экстрагируя дихлорметаном /2 х 50 мл/. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат высушивают досуха. Остаток очищают на силикагеле /33 г, 2:3 EtOAc: гексан/ до получения 246 мг /70,5% выход/ соединения примера 18A в виде воскообразного твердого вещества.

Пример 17A. Продукт примера 18A /160 мг, 0,26 ммоль/ растворяют в 5 мл этанола. К этой смеси добавляют 50 мг 10% гидроксида палладия на угле, и полученную суспензию перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода. По данным ТСХ /10: 1: 10 EtOAc:EtOH:гексан R_f = 0,3/ реакция завершается. Полученную суспензию фильтруют через слой целита, и полученный фильтрат высушивают досуха. Остаток очищают на силикагеле /33 г, 10:1:10 EtOAc:EtOH: гексан/ до получения 97 мг продукта примера 17A /выход 69,5%/ в виде белого твердого вещества.

Пример 19A. Соединение /XXVIId/ /500 мг, 0,82 ммоль/ помещают в 25 мл круглодонную колбу и охлаждают в ледяной бане при 0^oC. В эту колбу добавляют 4М HCl в диоксане /7,5 мл, 30 ммоль/ и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По данным ТСХ /1:2 EtOAc:гексан R_f = 0,29/ реакция завершается. Полученную смесь обрабатывают, гася в насыщенном растворе бикарбоната натрия /50 мл/, и экстрагируют дихлорметаном /2 х 50 мл/. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле /33 г, 1:2 EtOAc:гексан/ до получения 182 мг /выход 51,1%/ продукта примера 19A в виде белого твердого вещества.

Структуры приводимых далее примеров представлены в таблице 2i:

Ацетилирование диола: соединение /XXVIIIa/:

Продукт примера IX /3,517 г, 7,58 ммоль/ растворяют в 25 мл пиридина, и к этому раствору, охлажденному в ледяной бане при 0^oC, добавляют 350 мг 4-диметиламинопиридина и 7,16 мл /75,85 ммоль/ уксусного ангидрида. Содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По данным ТСХ /1: 4 EtOAc:гексан R_f = 0,3/ реакция завершается. Реакционный раствор разбавляют 250 мл дихлорметана. Органический слой промывают 1 н. HCl /2 х 300 мл/, а затем насыщенным раствором бикарбоната натрия /100 мл/. Его разделяют и сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле /200 г, 1:5 EtOAc:гексан/ до получения 2,632 г /67,7%/ XXVIIIa в виде белого твердого продукта.

Нитрование бензильной группы: Соединение /XXVIIIb/ и /XXVIIIc/:

Соединение /XXVIIIa/ /518 мг, 1 ммоль/ растворяют в 4 мл ацетонитрила, и к этому раствору, охлажденному до -40^oC на бане, состоящей из смеси сухой лед-ацетон, добавляют 4,4 мл /2,2 ммоль/ 0,5М нитрониумтетрафторбората в сульфолане. Содержимое хранят при -40^oC в морозильнике в течение 18 часов. По данным ТСХ реакция завершается. Реакционную смесь разбавляют 100 мл эфира и промывают водой /2 х 50 мл/. Органический слой сушат над сульфатом магния, и полученный фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают на силикагеле /75 г, 1:3 EtOAc:гексан для XXVIIIb, EtOAc:гексан для XXVIIIc/ до получения 106 мг /17,4% выход/ XXVIIIb в виде белого твердого продукта и 159 мг / 26,2% выход/ XXVIIIc в виде твердого белого вещества.

Пример 20A. Соединение /XXVIIIb/ /106 мг, 0,174 ммоль/ растворяют в 5 мл метанола, и к этому раствору добавляют 0,5 мл 0,5М метоксида натрия в метаноле с помощью шприца. Содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По данным ТСХ реакция завершается. Полученную смесь гасят, добавляя 500 мг AG50W - X8 кислотной смолы и перемешивают полученную суспензию при комнатной температуре в течение 5 минут. Полученный фильтрат высушивают досуха, а остаток очищают на силикагеле /33 г, 1:2 EtOAc:гексан/ до получения 43 мг/ 47,1% примера 20А в виде твердого продукта белого цвета.

Пример 20 B. Соединение /XXVIIIc/ /159 мг, 0,261 ммоль/ растворяют в 5 мл метанола, и к этому раствору добавляют 0,5 мл 0,5 М метоксида натрия в метаноле через шприц. Содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Белый осадок начинает образовываться спустя 15 минут. По данным ТСХ реакция завершается. Полученную смесь гасят, добавляя 500 мг AG50W - X8 кислотной смолы и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляют 10 мл дихлорметана для растворения твердого вещества. Полученный фильтрат высушивают досуха, и получают остаток 11 мг /81,1% выход/ примера 20B в виде твердого продукта белого цвета.

Пример 20E. Продукт примера 20A /100 мг, 0,191 ммоль/ растворяют в 5 мл этанола. К этой смеси добавляют 50 мг 5% Pd/C, и полученную суспензию перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода /1 атм/. По данным ТСХ реакция завершается. Суспензию фильтруют через слой целита и полученный фильтрат высушивают досуха. В результате получают 47 мг /53,0% выход/ продукта примера 20E в виде белого твердого вещества.

Пример 20F. Продукт примера 20B /100 мг, 0,191 ммоль/ суспендируют в 5 мл этанола. К этой смеси добавляют 50 мг 5% Pd/C, и полученную суспензию перемешивают в течение 18 часов в атмосфере водорода /1 атм/. Исходный материал вводят в раствор по мере протекания реакции. По данным ТСХ реакция завершается. Суспензию фильтруют через слой целита, полученный фильтрат сушат досуха. В остатке получают 49 мг /55,2% выход/ продукта примера 20F в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 20G.

А. Получение 4-фторбензилциклической мочевины /XXXI/:



Получение 4-фторбензилциклической мочевины проводят по схеме 7. N-ацетил-D-4-фторфенилаланиновый метиловый сложный эфир /23,9 г, 0,1 ммоль/, полученный по способу M.J. Burk/ J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 8518/ растворяют в 40 мл уксусной кислоты и обрабатывают 100 мл концентрированный HCl, 40 мл воды и нагревают при кипении в обратным холодильником в течение 5 часов. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем подщелачивают /pH 10/ 50% NaOH, охлаждая на ледяной бане. Бензилхлорформат /25 мл, 29 г, 0,17 ммоль/ и NaOH добавляют 4 порциями, и раствор поддерживают щелочным, добавляя NaOH. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Щелочной раствор экстрагируют эфиром /2 х 500 мл/, и полученный раствор подкисляют конц. HCl до pH 1. Осадок экстрагируют метиленхлоридом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют и концентрируют до получения 20 г N-Cbz-D-4-фторфенилаланина в виде твердого вещества белого цвета, который используют без дополнительной очистки.

Раствор N,O-диметилгидроксиламингидрохлорида /8,0 г, 0,082 ммоль/ в ДМФ получают при осторожном подогреве. Полученный раствор оставляют слегка охлаждаться и обрабатывают N-метилморфолином /8,2 г, 0,082 ммоль/ и разбавляют ТГФ для облегчения переноса полученной густой суспензии.

Раствор N-Cbz-D-4-фторфенилаланина /20 г, 0,063 ммоль/ в ТГФ обрабатывают N-метилморфолином /9,0 г, 0,09 ммоль/ и охлаждают до 0^oC в ледяной бане. К перемешиваемому холодному раствору добавляют изобутилхлорформат /8,6 г, 0,063 ммоль/ небольшими порциями за 10 минут. Затем добавляют раствор N, O-диметилгидроксиламина в ДМФ, полученный ранее, и реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут. Большую часть растворителя удаляют на роторном испарителе, а остаток разделяют между водой и метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывают 1 н. HCl, 1 н. NaOH, водой, рассолом, а затем сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют и концентрируют, а остаток обрабатывают хроматографически на силикагеле /50% EtOAc/гекс до получения 16 г амида.

По способу J-A.Fehrentz и B. Castro/Synthesis, 1983, 676/, 11 г /0,031 ммоль/ N-Cbz-D-4-фторфенилаланин-N,O-диметилгидроксиламида превращают в 9,0 г N-Cbz-D-4-фторфенилаланинала, полученного в виде густого масла, которое используют без дальнейшей очистки.

N-CBz-D-4-фторфенилаланинан /9,0 г, 0,031 ммоль/ превращают, используя способ 1, в /2R, 3S,4S,5R/-2,5-бис/N-Cbz-амино/-3,4-дигидрокси-1,6-ди/4-фторфенил/ гексан /4 г/, получаемый в виде твердого вещества белого цвета. MC: /Cl, NH₃//M+H/⁺=605.

/2R, 3S, 4S, 5R/-2,5-бис/N-Cbz-амино/-3,4-дигидрокси-1,6-ди/4-фторфенил/гексан/ /4,0 г, 0,0066 ммоль/ превращают по способу 4 в 1,3 г 4-фторбензилциклическую мочевину /XXI/, получаемую в виде белого твердого вещества. MC/CJ, NH₃ /M+H/⁺ = 539,3.

B. 4-фторбензилциклическую мочевину /XXXI/ /270 мг, 0,5 ммоль/ алкилируют 3-бензоксибензилхлоридом /350 мг, 1,5 ммоль/ по способу 5. Полученное промежуточное соединение растворяют в ТГФ и гидрируют в течение 12 часов /200 мг, 10% Pd/C, 3,87 кг/см² (55 пси)/ до удаления бензильных защитных групп. Затем удаляют МЕМ группу по способу 5, до получения после хроматографической обработки на силикагеле ВЭЖХ /10% MeOH//CHCl₃/, 140 мг продукта примера 20G в виде белой пены. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 575,2 /100%/.

Структуры приводимых далее примеров представлены в таблице 2j.

Пример 21A. A. Получение азиридинмочевины /XX 11a/:

Раствор соединения примера 1A /5,3 г, 0,016 моль/ в пиридине обрабатывают уксусным ангидридом /3,3 г, 0,033 моль/ и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют 10 мл MeOH, и полученную смесь выпаривают досуха. Остаток экстрагируют метиленхлоридом и промывают последовательно водой, 1 н. HCl, рассолом и сушат над сульфатом магния. Полученный раствор фильтруют, концентрируют, а остаток хроматографируют на силикагеле /5% MeOH/CHCl₃/ до получения 2,0 г соответствующего моноацетата в виде твердого вещества белого цвета. Полученный продукт растворяют в метиленхлориде и охлаждают в ледяной бане в атмосфере азота. К этому добавляют DAST /0,875 г, 0,005 ммоль/ через шприц, и полученный раствор перемешивают в течение 10 минут. Полученную смесь гасят насыщенным NaHCO₃, и органический слой промывают водой и рассолом. Полученный раствор сушат над сульфатом магния, а затем фильтруют и концентрируют до получения 1,9 г ацетата азиридина /XXXIIa/, который используют без дополнительной очистки.

B. Ацетат азиридина /XXXIIa/ /100 мг, 0,29 ммоль/ растворяют в MeOH /2 мл/ и обрабатывают 1 н. NaOH /0,5 мл/, и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь разбавляют водой /20 мл/ и экстрагируют CH₂Cl₂. Полученный экстракт промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, а затем фильтруют и концентрируют до получения 30 мг продукта примера 21A в виде твердого продукта белого цвета. MC /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 309,0.

Примеры 21B и 21C. Ацетат азиридина /XXXIIa/ /200 мг, 0,57 ммоль/ алкилируют бензилбромидом /120 мг, 0,69 ммоль/ по способу 5 до получения смеси продуктов. Эту смесь обрабатывают хроматографически с помощью ВЭЖХ на силикагеле /50% EtOAc/гекс/ до получения первых 50 мг продукта примера 21B в виде твердого продукта белого цвета. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 309,0. После этого получают 30 мг продукта примера 21C в виде бесцветного масла. MC: /Cl, NH₃/ /M+H/⁺ = 489,2.

Структуры приводимых далее примеров представлены в табл. 2k.

Получение циклической мочевины /XXXIIIa/:



A. Получение 4-амино-2-/трет.-бутоксикарбониламино/-1,5-дифенил-3-/2-метоксиэтоксиметил/ пентана.

Смесь 595 мг /1,50 ммоль/ 4-азидо-2-/трет-бутоксикарбониламино-1,5-дифенил-3-гидроксипентана /EP 0402646 A1/, 10 мл диоксана 0,2 мл /1,75 ммоль/ MEM хлорида и 0,32 мл /1,83 ммоль/ диизопропилэтиламина нагревают при 80^oC в течение 16 часов. После выпаривания растворителя и очистки остатка с помощью хроматографии с мгновенным испарением на силикагеле со смесью 85:15 гексан-этилацетат до получения 0,64 г /88%/ масла. MC: /M+H/⁺ = 485,2. После восстановления водородом с использованием 100 мг 10% Pd/C в 60 мл этилацетата и 0,6 мл уксусной кислоты, получают указанное в заглавии соединение с 49% выходом.

B. Получение 2,4-диамино-1,5-дифенил-3-гидроксипентана.

Продукт части A /218 мг/ растворяют в 2 мл ледяной смеси 1:1 трифторуксусной кислоты-дихлорметана. Спустя 1 час раствор выливают в смесь бикарбоната натрия и этилацетата. После экстрагирования этилацетатом получают 163 мг целевого диаминосоединения.

C. Циклизация диамина.

Продукт части B /146 мг/, 75 мг карбонилдиимидазола и 0,15 мл диизопропил этиламина растворяют в 2,5 мл безводного ТГФ, и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают хроматографически с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, смесью 90: 10 дихлорметан-метанол до получения 108 мг /69%/ циклической мочевины. MC /M+H/⁺=385,1.

N-алкилирование циклической мочевины /XXXIIIa/:

D. Продукт из части C /93 мг/ растворяют в 2,5 мл безводного ДМФ и добавляют 100 мг 60% NaH в минеральном масле. Полученную смесь перемешивают в течение часа. Добавляют м-бензилоксибензилхлорид /350 мг/, и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавляют воду и этилацетат. Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле смесью 60:40 гексан-этилацетат, до получения 105 мг /54%/ целевого бис-алкилированного продукта. MC /M+H/⁺ = 777,5.

Удаление защитных групп /пример 22A/.

Продукт из части D /103 мг/ растворяют в 4 н. HCl /диоксане в течение 16 часов. Полученный раствор выпаривают и очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле смесью 60:40 гексан-этилацетат MC /M+H/⁺ = 689,4. Очищенный материал гидрируют в течение 16 часов в присутствии 3 мл этанола, 0,2 мл уксусной кислоты и 35 мг 10% Pd/C, до получения продукта примера 22A. MC /M+H/⁺ = 509,25. Рассчитано, 509,24.