производные гидроксамовой кислоты, способ их получения, лекарственный препарат и способ его получения

Формула изобретения

1. Производные гидроксамовой кислоты с тремя циклическими заместителями формулы I



в которой R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

R² представляет собой насыщенное 5 - 8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR⁴, O, S или SO₂ и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;

R³ представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит азот или кислород в качестве дополнительного члена кольца, (в) необязательно замещено оксогруппой по одному или двум атомам углерода, соседним со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом и/или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота низшим алкилом;

R⁴ представляет собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу;

m = 1 или 2;

n = 1 - 4,

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п. 1, в которых R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил;

R² представляет собой насыщенное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR⁴, O, S или SO₂ и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбомоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;

R³ представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит N или O в качестве дополнительного члена кольца в положении, отличном от соседнего со связывающим атомом азота, (в) замещено оксогруппами по двум атомам углерода, соседним со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота низшим алкилом;

R⁴ представляет собой водород, низший алкил или защитную группу.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых R² представляет собой 1-пирролидинил, пиперидино, 4-фенил-1-пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1,1-диоксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино, необязательно замещенные по одному или более атомам углерода гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, кетализованной оксогруппой или моно(низший алкил)карбамоилом; или 3-азабицикло[3.2.2]нонан.

4. Соединения по п.3, в которых R² представляет собой пиперидинил или гидроксипиперидинил.

5. Соединения по п.4, где гидроксипиперидинил является 4-гидроксипиперидинилом.

6. Соединения по любому из пп.1 - 5, где R³ представляет собой группу формулы







в которой R⁵ и R⁶ каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;

R⁷ представляет собой водород или низший алкил;

Х представляет собой -CO-, -CH₂-, -C(низший алкил)₂-, -N(низший алкил)-, или, если R⁷ представляет собой низший алкил и Х представляет собой -N(низший алкил)-, то эти низшие алкильные группы могут быть объединены с образованием 5-,6- или 7-членного кольца;

R⁹ и R¹⁰ каждый представляет собой водород или низший алкил.

7. Соединения по п. 6, в которых R³ представляет собой группу формулы (с), R⁷ представляет собой низший алкил и Х представляет собой -C(низший алкил)₂-.

8. Соединения по п.7, в которых R³ представляет собой 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил.

9. Соединения по любому из пп.1 - 8, в которых m и n равны 1.

10. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидин.

11. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидин.

13. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол.

14. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол.

15. Соединение по п.1, представляющее собой 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидин.

16. Соединения по п.2, выбранные из

3-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана,

3-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана и

3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана.

17. Соединения по п.1, выбранные из

1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидина,

4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,

S, S-диоксид-4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина,

4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,

4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина,

3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-5,5-диметил-N-пропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида,

4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина,

3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида,

4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-фенилпиперазина,

4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина,

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пирролидина,

8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декана,

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-метоксипиперидина,

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоциана,

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]пропионил]пиперидина,

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]гексагидроазепина,

1-[3-циклобутил-2(R)-[2-гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а][1,2,4]триазол-2-ил)-1(R или S)-(гидроксикарбамоил)этил]пропионил]пиперидина и

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-фталимидо-этил] пропионил]пиперидина.

18. Соединения общей формулы II



в которой R¹, R², R³, m и n имеют значения, указанные в п.1.

19. Соединения общей формулы IV



в которой R¹, R², R³, m и n имеют значения, указанные в п.1.

20. Соединения по любому из пп.1 - 17, обладающие ингибирующим коллагеназу действием, предназначенным для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза.

21. Способ получения соединений по пп.1 - 17 или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводят взаимодействие кислоты общей формулы II



с соединением общей формулы III

H₂N - OZ,

где Z представляет собой водород, три(низший)алкилсилил, дифенил(низший)алкилсилил или бензил,

с получением соединения общей формулы IV



где Z обозначает атом водорода, дефенил(низший)алкилсилил или бензил,

и в случае необходимости с последующими стадиями удаления любых имеющихся дифенил(низший)алкилсилильной или бензильной групп и/или преобразования полученных соединений общей формулы I в фармацевтически приемлемые соли.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что удаление бензильной группы в соединении общей формулы IV, где Z представляет собой бензил, проводят путем каталитического гидрирования.

23. Способ получения лекарственного препарата, обладающего ингибирующим коллагеназу действием, предназначенным для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, в котором соединение по любому из пп.1 - 17 объединяют с терапевтически инертным носителем и переводят полученную смесь в галеновую форму для введения.

24. Лекарственный препарат, обладающий ингибирующим коллагеназу действием, предназначенным для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, содержащий соединение по любому из пп.1 - 17 и терапевтически инертный носитель.

Приоритет по признакам: 25,04,94 - при R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил;

R² представляет собой насыщенное 5 - 8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, будучи моноциклом, необязательно содержит в качестве члена кольца NR⁴, O, S или SO₂ и/или необязательно замещено по одному или более атомам углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;

R³ представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит азот или кислород в качестве дополнительного члена кольца, (в) необязательно замещено оксогруппой по одному или двум атомам углерода, соседними со связывающим их атомом углерода, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено по одному или более атомам углерода низшим алкилом и/или по любому(ым) дополнительному(ым) атому(ам) азота низшим алкилом;

R⁴ представляет собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу:

m = 1 или 2;

n равно 1 - 4,

и их фармацевтически приемлемые соли.

30.01.95 - при R¹ - циклогексил.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным гидроксамовой кислоты, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности проявляющим свойства ингибитора коллагеназы, которые могут быть использованы для задержки развития или профилактики заболеваний перерождения суставов, таких как ревматоидный артрит или остеоартрит, или при лечении инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, а также к способу их получения, промежуточным продуктам для их получения, лекарственному препарату и способу его получения.

Производными гидроксамовой кислоты, охватываемыми настоящим изобретением, являются соединения общей формулы



в которой R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

R² представляет собой насыщенное 5-8-членное моноциклическое или мостиковое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено атомом азота и, если является моноциклическим, может дополнительно содержать в кольце NR⁴, О, S или SO₂ и/или может быть необязательно замещено на одном или более атомах углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;

R³ представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено атомом азота, (б) необязательно может содержать дополнительно азот или кислород в кольце, (в) необязательно замещено оксогруппой на одном или двух атомах углерода, соседних со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно может содержать на одном или более атомах углерода низший алкил и/или на любом(ых) дополнительном(ых) атоме(ах) азота низший алкил;

R⁴ представляет собой водород, низший алкил, фенил или защитную группу;

m равно 1 или 2;

n равно 1-4,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения формулы I, в которых

R¹ представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил;

R² представляет собой насыщенное 5-,6- или 7-членное моноциклическое или мостиковое азодсодержащее гетероциклическое кольцо, которое присоединено через атом азота и которое, если является моноциклическим, необязательно содержит дополнительно в кольце NR⁴, О, S или SO₂ и/или необязательно замещено на одном или более атомах углерода гидроксилом, низшим алкилом, низшим алкокси, оксо- или кетализованной оксогруппой, карбамоилом, моно(низший алкил)карбамоилом или ди(низший алкил)карбамоилом;

R³ представляет собой 5- или 6-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое (а) присоединено через атом азота, (б) необязательно содержит дополнительно в кольце N или О в положении, отличном от соседнего со связывающим атомом азота, (в) возможно замещено оксогруппами на двух атомах углерода, соседних со связывающим их атомом азота, и (г) необязательно конденсировано с бензольным кольцом или необязательно замещено на одном или более атомах углерода низшим алкилом или на любом(ых) дополнительном(ых) атоме(ах) азота низшим алкилом;

R⁴ представляет собой водород, низший алкил или защитную группу.

Из них наиболее предпочтительны соединения формулы I, в которых R² представляет собой 1-пирролидинил, пиперидино, 4-фенил-1-пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1,1-диоксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино, необязательно замещенные на одном или более атомах углерода гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, кетализованной оксогруппой или моно(низший алкил)карбамоилом; или 3-азабицикло[3.2.2]нонан.

Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых R² представляет собой пиперидинил или гидроксипиперидинил.

В частности, соединения формулы I, где гидроксипиперидинил является 4-гидроксипиперидинилом.

Среди вышеуказанных предпочтительных соединений можно назвать соединения формулы I, где R³ представляет собой группу формулы



в которой R⁵ и R⁶ каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;

R⁷ представляет собой водород или низший алкил;

X представляет собой -CO-, -CH₂- , -C(низший алкил)₂-, -N-низший алкил-; или, если R⁷ представляет собой низший алкил и X представляет собой -N-низший алкил-, то эти низшие алкильные группы могут вместе образовывать 5-, 6- или 7-членные кольца; и

R⁹ и R¹⁰ каждый представляет собой водород или низший алкил.

Особенно предпочтительны соединения, в которых R³ представляет собой группу формулы (с), R⁷ представляет собой низший алкил и X представляет собой -C(низший алкил)₂-.

В частности, соединения, в которых R³ представляет собой 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил.

Обычно в указанных выше соединениях m и n равны 1.

Среди наиболее предпочтительных соединений следует назвать 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидин;

1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- пиперидинол;

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидин;

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- пиперидинол;

1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинол;

1-[3- циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] пиперидин либо соединения, выбранные из

3-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3- азабицикло[3.2.2]нонана;

3-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3- азабицикло[3.2.2]нонана и

3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло-[3.2.2]нонана;

либо соединения, выбранные из

1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-пиперидина;

4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина;

S, S-диоксида 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-этил] пропионил] тетрагидро-1,4-тиазина;

4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина;

4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина;

3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -5,5-диметил-N-пропил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида;

4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина;

3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида;

4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-фенилпиперазина;

4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина;

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]пирролидина;

8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декана;

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- метоксипиперидина;

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоцина;

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]пропионил]пиперидина;

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]- гексагидроазепина;

1-[3-циклобутил-2(R)-[2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] -[1,2,4] триазол-2-ил)-1(R или S)-(гидроксикарбамоил)этил]пропионил]-пиперидина и

1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2- фталимидоэтил] пропионил]пиперидина.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным продуктам общей формулы



в которой R¹, R², R³, m и n имеют значения, указанные выше,

или соединения общей формулы (IV"):



в которой R¹, R², R³, m и n имеют значения, указанные выше.

Объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы I, который заключается в том, что кислоту общей формулы (II):



подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III):

H₂N-OZ,

где Z представляет собой водород, три(низший)алкилсилил, дифенил(низший)алкилсилил или бензил, с получением соединения общей формулы (IV):



где Z обозначает атом водорода, дифенил(низший)алкилсилил или бензил. В случае необходимости затем может быть проведено удаление любых имеющихся дифенил(низший)алкилсилильной или бензильной групп и/или преобразование полученных соединений общей формулы (I) в фармацевтически приемлемые соли.

Удаление бензильной группы в соединении общей формулы (IV"), где Z представляет собой бензил, как правило, проводят путем каталитического гидрирования.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному препарату, обладающему ингибирующим коллагеназу действием и предназначенному для сдерживания развития или профилактики заболеваний перерождения суставов, или для лечения инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза, который содержит производные гидроксамовой кислоты общей формулы I и терапевтически инертный носитель.

Используемый в данном описании термин "низший алкил" самостоятельно или в сочетании обозначает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую максимально шесть атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, втор. -бутил, изобутил, трет.-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. Термин "низший алкокси" самостоятельно или в сочетании обозначает прямую или разветвленную алкоксигруппу, содержащую максимально шесть атомов углерода, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет. -бутокси и тому подобное. Термин "арил" обозначает фенил, который необязательно замещен, например, низшим алкилом, низшим алкокси и/или галогеном, например фтором, хлором, бромом или иодом, как п-толил, п-метоксифенил, п-хлорфенил или тому подобное. Кетализованная оксогруппа может представлять собой, например, этилендиокси.

Защитной группой, обозначенной R⁴, может быть любая общепринятая защитная группа, например, известная в химии пептидов, такая как бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, ацетил или тому подобное.

Примерами моноциклических азотсодержащих гетероциклических колец в радикале R² являются 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 4-арил-1-пиперазинил, гексагидро-1-пиридазинил, морфолино, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1-оксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, 1,1-диоксид тетрагидро-1,4-тиазин-4-ила, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино и октагидроазоцино, которые могут быть замещены как указано выше; например, 2-(метилкарбамоил)-1-пирролидинил, 2-(гидроксиметил)-1- пирролидинил, 4-гидроксипиперидино, 2-(метилкарбамоил)-пиперидино, 4-гидроксииминопиперидино, 4-метоксипиперидино, 4-метил-1-пиперазинил, 4-фенил-1-пиперазинил, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, гексагидро-3-(метилкарбамоил)-2-пиридазинил, гексагидро-1-(бензилоксикарбонил)-2-пиридазинил, 5,5-диметил-4-метилкарбамоилтиазолидин-3-ил и 5,5-диметил-4-пропилкарбамо-илтиазолидин-З-ил.

Примерами мостиковых N-гетероциклических колец в радикале R² являются 5-азабицикло[2.1.1] гексан, 3-азабицикло[3.1.1] гептан, 7-азабицикло[2.2.1] гептан, 3-азабицикло-[3.2.1] октан, 2-азабицикло[3.2.2]нонан и 3-азабицикло[3.2.2]нонан.

Примерами азотсодержащих гетероциклических колец в радикале R³ являются кольца формул







в которых R⁵ и R⁶ каждый представляет собой водород или вместе представляют собой дополнительную связь или остаток конденсированного бензольного кольца;

R⁷ представляет собой водород, низший алкил или арил;

X представляет собой -CO-, -CH₂-, -CH(низший алкил)-, -C(низший алкил)₂-, -NH-, -N(низший алкил)- или -O-; или, если R⁷ представляет собой низший алкил и X представляет собой -N(низший алкил)-, низшая алкильная группа может быть присоединена с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца;

R⁸ представляет собой водород, низший алкил или арил;

R⁹ и R¹⁰ каждый представляет собой водород или низший алкил;

Y представляет собой -О-, -NH- или -N(низший алкил)-;

Z представляет собой S, SO или SO₂.

Примерами таких колец являются 2-оксо-1-пирролидинил, 2,5-диоксо-1-пирролидино, фталимидо, 1,2-диметил-3,5- диоксо-1,2,4-триазолидин-4-ил, 3-метил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, 2-метил-3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазол-4-ил, 3-метил-2,4,5-триоксо-1-имидазолидинил, 2,5-диоксо-3-фенил-1-имидазолидинил, 2,6-диоксопиперидино, 5,5-диметил-2,4- диоксо-3-оксазолидинил и гексагидро-1,3-диоксапиразоло[1,2-а] [1,2,4]триазол-2-ил.

Одна группа предпочтительных соединений формулы I включает такие, в которых R² представляет собой 1-пирролидинил, пиперидино, 4-арил-1-пиперазино, морфолино, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, тетрагидро-1,4-тиазин-4-ил, 1,1-диоксид, тиазолидин-3-ил, гексагидроазепино или октагидроазоцино, необязательно замещенные по одному или более атомам C гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси, кетализированной оксогруппой или моно(низший алкил)карбамоилом, прежде всего пиперидино, который необязательно замещен гидрокси, в частности 4-гидроксипиперидино, или 3-азабицикло[3.2.2]нонан. Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R³ представляет собой группу формулы (b), (с), прежде всего, в которой R⁷ представляет собой низший алкил и X представляет собой -C(низший алкил)₂-, в частности 3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил, или (h).

Предпочтительно m и n оба равны 1.

Соединения формулы I образуют фармацевтически приемлемые соли с основаниями, как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия и гидроксид калия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, гидроксид кальция и гидроксид магния), гидроксид аммония и тому подобное. Соединения формулы I, которые являются основаниями, образуют фармацевтически приемлемые соли с кислотами. В качестве таких солей рассматриваются не только соли с неорганическими кислотами, такие как галогенводородные кислоты (например, хлористоводородная кислота и бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., но и соли с органическими кислотами, такие как уксусная кислота, виноградная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т. д.

Соединения общей формулы I содержат по меньшей мере два асимметричных атома углерода и могут, следовательно, существовать как в виде оптически активных энантиомеров, так и в виде диастереоизомеров или в виде рацематов. Настоящее изобретение включает все эти формы.

В соответствии со способом, охватываемым настоящим изобретением, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли получают

(а) взаимодействием кислоты общей формулы



где R¹, R², R³, m и n имеют значения, указанные выше, с соединением общей формулы

H₂N-OZ, (III)

где Z представляет собой водород, три(низший алкил)силил или дифенил(низший алкил)силил, и, если желательно, с последующим снятием любой дифенил(низший алкил)-силильной группы, имеющейся в продукте реакции, либо, если Z означает бензил, осуществляют

(б) каталитическое гидрирование соединения общей формулы



где R¹, R², R³, m и n имеют значения, указанные выше, и Bz представляет собой бензил,

и, если желательно, переводят полученное соединение формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

Взаимодействие кислоты формулы II с соединением формулы III в соответствии с вариантом (а) способа можно проводить обычным методом. Например, кислоту формулы II можно подвергать взаимодействию с соединением формулы III в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид и тому подобное, с использованием 1-гидроксибензотриазола, в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида, при температуре от примерно 0^oC до примерно комнатной температуры. Альтернативно, кислота формулы II может быть преобразована в соответствующий хлорангидрид (например, с использованием оксалилхлорида) и хлорангидрид кислоты может затем быть подвергнут взаимодействию с соединением формулы III. Предпочтительными соединениями формулы III являются такие, в которых Z представляет собой трет.-бутилдиметилсилил или трет.-бутилдифенилсилил. Когда используют соединение формулы III, в котором Z представляет собой три(низший алкил)силил, эту группу удаляют в процессе реакции и обработки и получают сразу соединение формулы I. С другой стороны, когда используют соединение формулы III, в котором Z представляет собой дифенил (низший алкил)силил, эта группа остается в продукте реакции и должна быть впоследствии удалена известным способом, например с помощью фторид-ионов.

Каталитическое гидрирование соединения формулы IV" в соответствии с вариантом (б) способа можно проводить известным специалистам способом, например в инертном органическом растворителе в присутствии катализатора из благородного металла. Пригодными инертными органическими растворителями являются, например, низшие спирты, такие как метанол, этанол и т.д. Что касается катализатора, им может быть, например, платиновый, палладиевый или родиевый катализатор, который может быть нанесен на материал пригодного носителя. Палладий на угле является предпочтительным катализатором. Температура и давление не являются критическими, хотя обычно каталитическое гидрирование проводят при комнатной температуре и при атмосферном давлении.

Соединения формулы I могут быть переведены в фармацевтически приемлемые соли обработкой основанием, а основные соединения формулы I могут быть переведены в фармацевтически приемлемые соли обработкой кислотами. Такую обработку можно осуществлять обычными способами.

Кислоты формулы II, которые используются в качестве исходных продуктов при осуществлении способа, являются новыми и также относятся к настоящему изобретению.

Кислоты формулы II могут быть получены, например, как показано в следующей схеме реакции, где R¹, R², R³, m и n имеют значения, указанные выше, Bz представляет собой бензил и tBu представляет собой трет.-бутил (см. схему в конце описания).

Что касается приведенной реакционной схемы, каждая ее стадия может быть осуществлена в соответствии с методами, известными специалистам. Так, на первой стадии аминокислоту формулы V, которая может быть получена в соответствии со способом, описанным Chenault Н.R., Dahmer G.M., J.Am.Chem.Soc. 1989, 111, 6354-6364, подвергают преобразованию путем обработки нитритом натрия в присутствии концентрированной серной кислоты в гидроксикислоту формулы VI, которую затем подвергают взаимодействию с бензилбромидом в присутствии органического основания, например триалкиламина, такого как триэтиламин, с получением соответствующего бензилового эфира формулы VII. Последний затем активируют, например, реакцией с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и обрабатывают бензил-трет.-бутил-малонатом в присутствии сильного основания, например гидрида щелочного металла, такого как гидрид натрия, с получением соединения формулы VIII. Обработка последнего сильным основанием, например гидридом щелочного металла, как гидрид натрия, и взаимодействие с соединением формулы IX приводят к получению дибензил-трет.-бутил-бутантрикарбоксилата формулы X, который затем дебензилируют каталитическим гидрированием, например, в присутствии палладиевого катализатора, такого как палладий на угле, с получением монотрет.-бутил-бутантрикарбоксилата формулы XI. Декарбоксилированием этого соединения, например нагреванием в толуоле с триэтиламином, которое может проводиться in situ, получают монотрет.-бутил-сукцинат формулы XII, который конденсируют с циклическим амином формулы XIII, например, согласно хлорангидридному способу или используя 1-гидроксибензтриазол в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид, с получением соединения формулы XIV, которое подвергают обработке для снятия защитной группы (например, обработкой трифторуксусной кислотой), в результате чего получают кислоту формулы II.

Соединение формулы IV", которое используют в качестве исходного продукта при осуществлении варианта (б) способа, является новым и также входит в объем притязаний настоящего изобретения.

Соединения формулы IV" могут быть получены, например, взаимодействием кислоты формулы II с O-бензилгидроксиламином. Эту реакцию можно осуществлять известным способом, например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, с использованием 1-гидроксибензотриазола в присутствии конденсирующего агента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида.

Остальные соединения, которые используются в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы I, являются известными соединениями или аналогами известных соединений, которые могут быть получены способами, аналогичными для получения известных соединений.

Как отмечалось ранее, соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами коллагеназы. Ингибирующая коллагеназу активность in vitro настоящих соединений и солей может быть продемонстрирована с использованием коллагеназы, полученной из культуры человеческих синовиальных фибропластов по методу Dayer J-M et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1976), 73. 945, с последующей активацией проколлагеназы в кондиционированной среде путем обработки трипсином. Активность коллагеназы измеряют с использованием ¹⁴C-ацетилированного коллагена I типа из хвостовых сухожилий крыс в качестве субстрата и используя метод микротитрования проб на планшете Johnson-Wint, В., Anal. Biochem. (1980), 104, 175. IC₅₀ означает такую концентрацию соединения или соли настоящего изобретения при использовании фермента, которая уменьшает расщепление вещества и растворение на 50% по сравнению с результатом, достигаемым только при использовании одного фермента.

Результаты, полученные по вышеописанному исследованию для представленных соединений и солей данного изобретения, приведены ниже:

Продукт из примера N - IC₅₀ (нМ)

2 - 18,0

4 - 7,0

5 - 2,5

7 - 6,5

9 - 8,5

16 - 4,1

17 - 2,35

23 - 34,0

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы как лекарства, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть назначены орально, например, в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако они также могут быть назначены ректально, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.

Лекарственные препараты, приготовленные из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, могут содержать терапевтически инертные, неорганические или органические носители. Примером таких носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Пригодными носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В случае мягких желатиновых капсул обычно не требуется носителей благодаря природе активного ингредиента. Пригодными носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инертный сахар, глюкоза и тому подобное. Пригодными носителями для приготовления инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное. Природные и отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые полиолы и тому подобное являются пригодными носителями для приготовления суппозиториев.

Фармацевтические препараты могут также содержать консерванты, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульсии, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления буфера, агенты для покрытия или антиоксиданты.

Лекарственные препараты, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически приемлемый носитель, а также способ приготовления таких препаратов также являются предметами настоящего изобретения. Этот способ заключается в смешивании соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с терапевтически инертным материалом носителя с включением смеси в галеновую вводимую форму.

Как отмечалось ранее, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли могут применяться для сдерживания развития или профилактики заболеваний, прежде всего для сдерживания развития и профилактики заболеваний, связанных с перерождением суставов, или при лечении инвазивных опухолей, атеросклероза или рассеянного склероза. Дозировка может изменяться в широких пределах и, естественно, устанавливается с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Обычно при назначении взрослым пригодной является суточная доза от примерно 5 мг до примерно 30 мг, предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 15 мг, хотя верхний предел может быть повышен, если это целесообразно. Суточная доза может быть введена в виде одной дозировки или отдельными дозами.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение более детально. В этих примерах все температуры указаны в градусах Цельсия.

Пример 1

Раствор 0,575 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклопропилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в 10 мл этанола гидрируют в присутствии 0,4 г катализатора 5% палладия на угле в течение 6 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан/метанол (96: 4) для элюирования с получением 0,37 г 1-[3-циклопропил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 3,78-3,64 (m, 3H); 3,62 (dd, 1H, J= 15,8); 3,49-3,41 (m, 1H); 3,39 (dd, IH, J=15,5); 3,33-3,27 (m, 1H); 2,95-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 1,74-1,46 (m, 7H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,20-1,13 (m, 1H); 0,61-0,50 (m, 1H); 0,44-0,33 (m, 2H); 0,06-0,05 (m, 2H); MC: 409 (M+H)⁺.

Исходный продукт получают следующим образом.

(i) Раствор 4,9 г 2(R)-амино-3-циклопропилпропионовой кислоты (полученной способом аналогично описанному Chenault H.R., Dahmer J. и Whitesides G. M. в J.Am.Chem.Soc. 1989, 111, 6354-6364) в 50 мл воды, содержащей 4,05 мл концентрированной серной кислоты, нагревают до 45^o. В течение более 30 минут прибавляют по каплям раствор 10,5 г нитрита натрия в 20 мл воды. Раствор перемешивают при 45^o в течение 4 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор экстрагируют тремя порциями этилацетата по 50 мл. Объединенные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают до остатка 3,95 г желтого масла, содержащего 3-циклопропил-2(R)-гидроксипропионовую кислоту, которую используют в следующей стадии без дополнительной очистки.

R_f[дихлорметан/метанол (9:1)]=0,65.

(ii) Раствор 3,95 г продукта стадии (i) в 50 мл этилацетата обрабатывают 5,32 мл триэтиламина и 3,8 мл бензилбромида. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, затем дают остыть до комнатной температуры в течение ночи. Суспензию промывают 2 M соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя гексан/этилацетат (2:1) для элюирования, с получением 3,36 г бензил-3-циклопропил-2(R)-гидроксипропионата в виде желтого масла.

ЯМР (CDCl₃): 7,39-7,28 (m, 5H); 5,19 (d, 1H, J=14); 5,15 (d, 1H, J=14); 4,31-4,24 (m, 1H); 2,81 (шир. d, 1H); 1,69-1,54 (m, 2H); 0,87-0,74 (m, 1H); 0,45-0,34 (m, 2H); 0,08-0,07 (m, 2H).

(iii) Раствор 3,36 г продукта стадии (ii) и 1,49 мл пиридина в 10 мл дихлорметана прибавляют по каплям к раствору 3,07 мл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 15 мл дихлорметана при 0^o в течение 30 минут при перемешивании. Смесь перемешивают при 0^o в течение 2 часов и затем промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают с получением 5,37 г бензил-3-циклопропил-2(R)-трифторметилсульфонилоксипропионата в виде оранжевого масла, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.

R_f [гексан/этилацетат (4:1)]=0,5.

(iv) Раствор 3,8 г бензил-трет.-бутилмалоната в 50 мл 1,2-диметоксиэтана обрабатывают 0,504 г 80% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем охлаждают до 0^o. Раствор 5,37 г продукта стадии (iii) в 20 мл дихлорметана прибавляют по каплям при 0^o. Смесь перемешивают при 0^o в течение 2 часов и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель упаривают и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают с получением 6,54 г 2,3-дибензил 3-трет. бугил-1-циклопропил-2(R), 3(R,S),3-пропантрикарбоксилата в виде смеси диастереомеров 1:1 в виде оранжевого масла.

ЯМР (CDCl₃): 7,46-7,36 (m, 20H); 5,19-5,07 (m, 8H); 3,89 (d, 1H, J=10); 3,85 (d, 1H, J=10); 3,37-3,26 (m, 2H); 1,68-1,52 (m, 2H); 1,52-1,38 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 0,79-0,63 (m, 2H); 0,49-0,38 (m, 4H); 0,12-0,07 (m, 4H).

(v) Раствор 6,4 г продукта стадии (iv) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана обрабатывают 0,446 г 80% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор 3,84 г 1-(бромметил)-3,4,4- триметил-2,5-имидазолидиндиона в 20 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляют по каплям в течение более 15 минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов, растворитель упаривают и остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, используя гексан/этилацетат (7:3) и затем гексан/этилацетат (6:4) для элюирования, с получением 6,4 г 2,3-дибензил-3-трет.-бутил-1-циклопропил-4-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2(R),3(R,S),3-бутантрикарбоксилата в виде смеси диастереомеров 1:1 в виде прозрачного масла.

ЯМР (CDCl₃): 7,47-7,28 (m, 20H); 5,31-5,03 (m, 8H); 4,32-4,18 (m, 4H); 3,19-3,15 (m, 1H); 3,16-3,12 (m, 1H); 2,86 (s, 6H); 2,00-1,90 (m, 1H); 1,89-1,79 (m, 1H); 1,64-1,49 (m, 1H); 1,48-1,38 (m, IH); 1,37 (s, 12H); 1,36 (s, 9H); 1,32 (s, 9H); 0,9-0,8 (m, 2H); 0,41-0,3 (m, 4H); 0,15-0,05 (m, 2H); 0,04-0,04 (m, 2H).

(vi) Раствор 3,0 г продукта стадии (v) в 30 мл 2-пропанола гидрируют в присутствии 0,3 г 5% палладия на угле в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрацией и раствор упаривают. Остаток вновь упаривают из 20 мл толуола и затем растворяют в 50 мл толуола. Раствор обрабатывают 0,693 мл триэтиламина и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и промывают 2 M соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают с получением 1,85 г моно-4-трет.- бутиловый эфир-2(R)-(циклопропилметил)-3(R или S)-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)метил] сукциновой кислоты в виде смеси диастереоизомеров приблизительно 6:1 в виде желтого масла.

MC: 383 (М+Н)⁺;

R_f[дихлорметан/метанол (9:1)] = 0,41.

(vii) Раствор 1,0 г продукта стадии (vi) в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0^o и обрабатывают последовательно 0,665 мл N-этилморфолина, 0,481 г 1-гидробензотриазола и 0,602 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Смесь перемешивают при 0^o в течение 30 минут и затем обрабатывают 0,517 мл пиперидина. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия, 2 M соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают с получением 1,01 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет.-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропилпропионил] пиперидина в виде смеси диастереоизомеров приблизительно 6:1 в виде желтой смолы.

MC: 450 (М+Н)⁺;

R_f [дихлорметан/метанол (95:5)] = 0,51.

(viii) Раствор 1,0 г продукта стадии (vii) в 2 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель упаривают и остаток вновь выпаривают из толуола. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и раствор экстрагируют двумя порциями 5% водного раствора гидрокарбоната натрия. Объединенные экстракты подкисляют до pH 2 концентрированной соляной кислотой и продукт экстрагируют двумя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают с получением 0,634 г белой пены, содержащей 1-[2(R)-[1(R или S)- карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3- циклопропилпропионил] пиперидин в виде смеси диастереоизомеров 6:1, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

R_f[дихлорметан/метанол (9:1)] = 0,31.

(ix) Раствор 0,634 г продукта стадии (viii) в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0^o. Раствор обрабатывают последовательно 0,41 мл N-этилморфолина, 0,296 г 1-гидробензотриазола и 0,371 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Смесь перемешивают при 0^o в течение 30 минут. Добавляют раствор 0,238 г O-бензилгидроксиламина в 2 мл дихлорметана. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают двумя порциями 5% водного раствора гидрокарбоната натрия и последовательно 2 M соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (98:2) для элюирования с получением 0,592 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 7,45-7,31 (m, 5H); 4,87 (d, 1H, J=13); 4,79 (d, 1H, J=13); 3,78-3,65 (m, 3H); 3,63 (dd, 1H, J=15,8); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J= 15,5); 3,34-3,27 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,84-2,78 (m, 1H); 1,78- 1,49 (m, 7H); 1,49-1,40 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,12-1,04 (m, 1H); 0,61-0,50 (m, 1H); 0,48-0,37 (m, 2H); 0,07-0,06 (m, 2H).

MC: 499 (M+H)⁺.

Пример 2

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,391 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклопропилпропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,33 г 1-[3-циклопропил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 4,22-4,02 (m, 2H); 3,90-3,81 (m, 1H); 3,69-3,56 (m, IH); 3,49-3,38 (m, 2H); 3,37-3,18 (m, 2H); 3,11-3,01 (m, 1H); 2,97-2,86 (m, 1H); 2,83 (d, 3H, J=5); 2,01-1,78 (m, 2H); 1,68-1,36 (m, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (d, 3H, J= 5); 1,24-1,13 (m, 1H); 0,62-0,50 (m, 1H); 0,49-0,33 (m, 2H); 0,09-0,05 (m, 2H);

MC: 425 (M+H)⁺.

Пример 3

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,822 г 3-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопропил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,496 г 3-[3-циклопропил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 4,03-3,1 (m, 5H); 3,48-3,31 (m, 2H); 2,96-2,86 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,14-2,03 (m, 2H); 1,80-1,68 (m, 4H); 1,68-1,53 (m, 5H); 1,32 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,21-1,12 (m, 1H); 0,64-0,52 (m, 1H); 0,45-0,33 (m, 2H); 0,08-0,05 (m, 2H).

MC: 449 (M+H)⁺.

Пример 4

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,6 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3- циклобутилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,5 г 1-[3-циклобутил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 3,67 (dd, 1H, J=15,10); 3,64-3,46 (m, 4H); 3,34 (dd, 1H, J= 15,8); 3,12 (td, 1H, J=13,3); 2,92-2,84 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,22-2,09 (m, 1H); 2,07-1,93 (m, 2H); 1,90-1,42 (m, 12H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (s, 3H).

MC: 423 (M+H)⁺.

Пример 5

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,4 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил] -4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,294 г 1-[3-циклобутил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4-пиперидинола в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 4,15-4,05 (m, 1H); 4,04- 3,90 (m, 1H); 3,90-3,80 (m, 1H); 3,72-3,57 (m, 1H); 3,45-3,30 (m, 2H); 3,18-3,06 (m, 2H); 2,94-2,85 (m, 1H); 2,84 (d, 3H, J=5); 2,21-1,36 (m, 13H); 1,33 (d, 3H, J=3); 1,31 (d, 3H, J=6). MC: 439 (M+H)⁺.

Пример 6

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,642 г 3-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,348 г 3-[3-циклобутил- 2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] пропионил] -3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 3,92-3,83 (m, 2H); 3,76 (dd, 1H, J=15,13); 3,67-3,57 (m, 2H); 3,34 (dd, 1H, J=15,5); 3,28-3,21 (m, 1H); 2,96-2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 2,23-2,13 (m, 1H); 2,12-1,92 (m, 4H); 1,91-1,48 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).

MC: 463 (M+H)⁺.

Пример 7

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,5 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,4 г 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолиди- нил)этил]пропионил]-4-пиперидинола (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 4,20-4,02 (m, 2H); 3,91-3,83 (m, 1H); 3,76-3,64 (m, 1H); 3,48-3,32 (m, 2H); 3,26-3,08 (m, 3H); 2,05-1,42 (m, 12H); 1,38-1,25 (m, 7H); 1,18-1,01 (m, 3H).

MC: 453 (M+H)⁺.

Пример 8

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,57 г 3-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,48 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-3-азабицикло[3.2.2]нонана (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 3,88-3,67 (m, 5H); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,92-2,85 (m, 4H); 2,15-2,06 (m, 2H); 1,83-1,45 (m, 16H); 1,36-1,28 (m, 7H); 1,16-1,02 (m, 2H).

MC: 477(М+Н)⁺.

Пример 9

Раствор 0,421 г смеси примерно 6:1 диастереоизомера 1 и диастереоизомера 2 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]пиперидина, полученной по способу, аналогично описанному в примере 1(i) - (viii), в 10 мл дихлорметана охлаждают до 0^o. Раствор обрабатывают 0,211 г 1-гидроксибензотриазола, 0,24 г гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и 0,22 мл N-метилморфолина. Смесь перемешивают при 0^o в течение 15 минут. Прибавляют раствор 0,295 г O-(трет.-бутилдиметилсилил)-гидроксиламина и 0,22 мл N-метилморфолина в 5 мл дихлорметана. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают двумя порциями 5% водного раствора гидрокарбоната натрия и последовательно 2 M соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием дихлорметана/метанола (96:4) для элюирования с получением 0,123 г 1-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 3,74-3,66 (m, 3H); 3,53-3,45 (m, 2H); 3,34 (dd, J=14,7, 1H); 3,23 (dt, J=4,14, 1H); 2,90-2,84 (m, 4H); 1,80-1,45 (m, 14H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,15-1,01 (m, 2H).

MC: 437 (M+H)⁺.

Пример 10

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, исходя из 0,328 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклогексилпропионил]- пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,269 г 1-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 3,87-3,77 (m, 2H); 3,7 (dd, J=14,9, 1H); 3,64-3,56 (m, 2H); 3,38-3,28 (m, 2H); 2,9-2,83 (m, 4H); 1,84-1,45 (m, 12H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,25-1,05 (m, 5H); 0,98-0,78 (m, 2H).

MC: 451 (M+H)⁺.

Пример 11

Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 0,8 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,3 г 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) этил] пропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белой пены.

ЯМР (MeOD): 4,02-3,96 (m, 2H); 3,92-3,85 (m, 2H); 3,7 (dd, J=13,9, 1H); 3,37 (dd, J= 13,6, 1H); 3,25-3,18 (m, 1H); 2,9-2,84 (m, 4H); 2,82-2,75 (m, 1H); 2,7-2,55 (m, 3H); 1,78-1,45 (m, 8H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H) 1,18-1,04 (m, 2H).

MC: 455(M+H)⁺.

Пример 12

Способом, подобно описанному в примере 1, исходя из 0,3 г S,S-диоксида 4-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,2 г S,S-диоксида 4-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 4,45-4,3 (m, 2H); 4,0-3,93 (m, 1H); 3,78-3,65 (m, 2H); 3,55-3,39 (m, 2H); 3,30-3,21 (m, 2H); 3,14-3,03 (m, 2H); 2,9-2,85 (m, 4H); 1,78-1,45 (m, 9H); 1,36 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,18-1,0 (m, 2H).

MC: 487 (М+Н)⁺.

Пример 13

Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 0,8 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил] -тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,24 г 4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5 -диоксо-1- имидазолидинил)этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 3,98- 3,75 (m, 4H); 3,64 (dd, J=13,8, 1H); 3,35 (dd, J=15,6, 1H); 3,07 (td, J=10,4, 1H); 2,9-2,83 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,66-2,52 (m, 3H); 2,18-2,08 (m, 1H); 2,05-1,93 (m, 2H); 1,85-1,45 (m, 6H); 1,13 (s, 3H); 1,11 (s, 3H).

MC: 441 (M+H)⁺.

Пример 14

Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,22 г 1-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]-3-циклогексилпропионил]-тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,45 г 4-[3-циклогексил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил) этил]пропионил]тетрагидро-1,4-тиазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 4,12-4,03 (m, 2H); 3,95-3,88 (m, 1H); 3,75-3,65 (m, 2H); 3,38 (dd, J=14,6, 1H); 2,88-2,82 (m, 4H); 2,78-2,72 (m, 1H); 2,68-2,55 (m, 3H); 1,82-1,53 (m, 7H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,26-0,8 (m, 8H).

MC: 469 (M+H)⁺.

Пример 15

Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,164 г смеси диастереоизомеров 3-[2(R)-[1(RS)-карбокси-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -5,5-димeтил-N-пpoпил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида, полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,329 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]-5,5-димeтил-N-пpoпил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 5,09-4,72 (m, 2H); 4,51 и 4,46 (оба s, общий 1H); 3,84 и 3,64 (оба dd, J=14,8, 1H); 3,40-3,05 (m, 4H); 2,90-2,73 (m, 4H); 1,94-1,25 (m, 23H); 1,23-1,01 (m, 2H); 0,99-0,85 (m, 3H).

MC: 554 (M+H)⁺.

Пример 16

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,223 г 4-[2(R)-[1(R или S)-карбокси-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклопентилпропионил]- морфолина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,112 г 4-[3-циклопентил- 2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 3,83-3,56 (m, 9H); 3,41 (dd, J=14,6, 1H); 3,19 (dt, J=4,11, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 1,77-1,42 (m, 8H); 1,38-1,23 (m, 7H); 1,19-0,99 (m, 2H);

MC: 439 (M+H)⁺.

Пример 17

Способом, подобно описанному в примере 9, исходя из 1,289 г смеси диастереоизомеров 3-[2(R)-[1(RS)-карбокси-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклопентилпропионил] -N, 5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1), полученный по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(viii), получают 0,629 г 3-[3-циклопентил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -N,5,5-триметил-4(R)-тиазолидинкарбоксамида (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 4,09-4,51 (m, 2H); 4,47 и 4,43 (оба s, общий 1H); 3,82 и 3,62 (оба dd, J=14,10, общий 1H); 3,37 и 3,17 (оба dd, J=14,5, общий 1H); 3,13-2,70 (m, 8H); 1,96-1,25 (m, 21H); 1,23-0,99 (m, 2H).

MC: 526 (М+Н)⁺.

Пример 18

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,289 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-4- фенилпиперазина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,121 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-[(гидроксикарбамоил)метил] -2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил] -4-фенилпиперазина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD):7,25 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 3,94-3,73 (m, 4H); 3,66 (dd, J=14,7, 1H); 3,43 (dd, J=14,6, 1H); 3,23-3,09 (m, 4H); 2,96-2,84 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,27-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H); 1,90-1,48 (m, 6H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).

MC: 499 (M)⁺.

Пример 19

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,455 г 4-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3- циклобутилпропионил] морфолина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,194 г 4-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 3,80-3,51 (m, 9H); 3,42 (dd, J=14,6, 1H); 3,14-3,06 (dt, J= 4,11, 1H); 3,04-2,86 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,06-1,95 (m, 2H); 1,91-1,73 (m, 2H); 1,71-1,46 (m, 4H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).

MC: 425 (M)⁺.

Пример 20

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,625 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил] пирролидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,384 г 1-[3-циклобутил-2-(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]морфолина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 3,77-3,69 (m, 1H); 3,61 (dd, J=14,6, 1H); 3,53-3,44 (m, 2H); 3,39-3,31 (m, 2H); 2,93-2,85 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,26-2,13 (m, 1H); 2,07-1,71 (m, 8H); 1,69-1,46 (m, 4H); 1,36 (s, 3H); 1,33 (s, 3H).

MС: 409 (M+H)⁺.

Пример 21

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,176 г 8-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклобутилпропионил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,084 г 8-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил] -1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] декана (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 4,02 (s, 4H); 3,81-3,60 (m, 5H); 3,99 (dd, J=14,6, 1H); 3,20-3,10 (m, 1H); 2,93-2,85 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,21-2,09 (m, 1H); 2,06-1,93 (m, 2H); 1,80-1,46 (m, 10H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H).

MC: 481 (M+H)⁺.

Пример 22

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,443 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2- (3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклобутилпропионил]-4-метоксипиперидина (диастереоизомер 1) получают 0,319 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]-4- метоксипиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 3,96-3,80 (m, 2H); 3,69-3,59 (m, 1H); 3,54-3,23 (m, 7H); 3,18-3,09 (m, 1H); 2,93-2,80 (m, 4H); 2,21-2,09 (m, 1H); 2,07-1,41 (m, 12H); 1,41-1,38 (m, 6H).

MC: 453 (М+Н)⁺.

Исходный продукт получают следующим образом.

(i) Раствор 0,925 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет.- бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -3- циклопропилпропионил] -4-гидроксипиперидина в 8 мл диметилформамида обрабатывают 1,08 г метилиодида и 1,79 г оксида серебра. Смесь перемешивают при комнатной температуре в темноте в течение 2 дней. Затем добавляют дополнительные порции 0,54 г метилиодида и 0,895 г оксида серебра и смесь перемешивают еще 3 дня. Растворитель упаривают и остаток суспендируют в этилацетате и фильтруют. Этилацетатный раствор концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата для элюирования. Получают 0,61 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет. -бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3- циклобутилпропионил]-4-метоксипиперидина в виде бесцветной смолы.

(ii) Способом, подобно описанному в примере 1(viii)-(ix), из 0,61 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(трет.-бутоксикарбонил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил] -4-циклобутилпропионил] -4- метоксипиперидина получают 0,443 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1- имидазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил] -4-метоксипиперидина (диастереоизомер 1) в виде бесцветной смолы.

Пример 23

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,94 г 1-[2(R)-[1(RS)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4- триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]-октагидроазоцина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,663 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил- 2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]октагидроазоцина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 3,77 (dd, J=14,10, 1H); 3,66-3,43 (m, 4H); 3,33 (dd, J=14,5, 1H); 3,07 (dt, J=10,4, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 2,29-2,16 (m, 1H); 2,10-1,95 (m, 2H); 1,90-1,46 (m, 16H); 1,34 (s, 6H).

MC: 451 (M+H)⁺.

Пример 24

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,37 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил] -3-циклобутилпропионил]пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(v) - (ix) с использованием 3-(бромметил)-5,5- диметилоксазолидин-2,4-диона вместо 1-(бромметил)-3,4,4- триметил-2,5-имидазолиндиона получают 0,131 г 1-[3-циклобутил- 2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-(5,5-диметил-2,4-диоксо-3- оксазолидинил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 3,72-3,53 (m, 5H); 3,39 (dd, J=14,6, 1H); 3,14 (dt, J=10,4, 1H); 2,95-2,86 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,94 (m, 2H); 1,90-1,44 (m, 18H).

MC: 410 (M+H)⁺.

Пример 25

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,42 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]-3-циклобутилпропионил]гексагидроазепина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix), получают 0,197 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)- (гидроксикарбамоил)-2-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)этил]пропионил]гексагидроазепина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 3,77-3,64 (m, 2H); 3,62-3,45 (m, 3H); 3,33 (dd, J=14,5, 1H); 3,07 (dt, J=10,4, 1H); 2,91-2,81 (m, 4H); 2,24-2,13 (m, 1H); 2,09-1,95 (m, 2H); 1,90-1,47 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H).

MC: 437 (M+H)⁺.

Пример 26

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,37 г 1-[2(R)-[1(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] [1,2,4] триазол-2-ил)этил] -3- циклобутилпропионил] пиперидина (диастереоизомер 1), полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix) с использованием 2-(бромметил)гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а] [1,2,4] триазола, получают 0,118 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[2-(гексагидро-1,3-диоксопиразоло[1,2-а][1,2,4]триазол-2-ил)-1(R или S)- (гидроксикарбамоил)этил] пропионил] пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 3,68-3,56 (m, 8H); 3,52-3,39 (m, 2H); 3,17-3,09 (m, 1H); 2,97-2,90 (m, 1H); 2,35-2,27 (m, 2H); 2,21-2,11 (m, 1H); 2,07-1,95 (m, 2H); 1,88-1,44 (m, 12H).

MC: 422 (M+H)⁺.

Пример 27

Способом, подобно описанному в первом абзаце примера 1, из 0,222 г 1-[2(R или S)-(бензилоксикарбамоил)-2-фталимидоэтил] -3-циклобутилпропионил] пиперидина, полученного по способу, аналогично описанному в примере 1(i)-(ix) с использованием N-(бромметил)фталимида, получают 0,013 г 1-[3-циклобутил-2(R)-[1(R или S)-(гидроксикарбамоил)-2-фталимидоэтил]пропионил]пиперидина (диастереоизомер 1) в виде белого твердого вещества.

ЯМР (MeOD): 7,87-7,75 (m, 4H); 3,83 (dd, J=14,8, 1H); 3,66-3,58 (m, 3H); 3,53-3,45 (m, 1H); 3,35-3,25 (m, 1H); 3,20-3,12 (m, 1H); 3,04-2,97 (m, 1H); 2,23-2,11 (m, 1H); 2,08-1,95 (m, 2H); 1,89-1,41 (m, 12H).

MC: 428 (M+H)⁺.

Следующие примеры иллюстрируют фармацевтические составы, содержащие производные гидроксамовой кислоты, охватываемые настоящим изобретением.

Пример А

Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:

Ингредиент - На таблетку

Производное гидроксамовой кислоты - 10,0 мг

Лактоза - 125,0 мг

Кукурузный крахмал - 75,0 мг

Тальк - 4,0 мг

Стеарат магния - 1,0 мг

Общий вес - 215,0 мг

Пример Б

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:

Ингредиент - На капсулы

Производное гидроксамовой кислоты - 10,0 мг

Лактоза - 165,0 мг

Кукурузный крахмал - 20,0 мг

Тальк - 5,0 мг

Общий вес капсулы - 200,0 мг

Эффективность воздействия соединения, полученного по примеру 9, на частоту возникновения опухолевых поражений легких и печени у особей мышей линии C57BI/6Hsd после инокуляпии B16F10 клеток меланомы.

Описание эксперимента.

Женским особям мышей линии C57BI/6Hsd, возраст 8-9 недель, вводили в виде инъекции в боковую хвостовую вену 110⁵ культивированных B16F10 клеток ткани мышиной меланомы. Лечение начинали на третий день после инъекции опухолевых клеток. Соединение примера 9 использовали в композиции с носителем СМС/Ацетат (в соответствии с протоколом Weiwyn) и вводили перорально в объеме 0,1 мл дважды в день семь дней в неделю. Все животные подвергались лечению в течение 13 дней. Эксперимент завершали через два дня после последнего введения лекарства. Животных умерщвляли метафаном и визуально обследовали внутренние органы, пораженные опухолью. Результаты представлены в таблице 1.

Дополнительный пример испытаний ингибирующего действия соединения, полученного по примеру 9.

Методика испытаний: эффективность ингибирующего действия на матричную металлопротеиназу определялась как способность ингибировать потери в организме гидроксипролина (являющегося маркером содержания коллагена) из носовых хрящевых цилиндров рогатого скота, имплантированных подкожно в область спины крысам. Было проведено три серии испытаний, в соответствии с которыми животным вводили ингибитор матричной металлопротеиназы (ММПИ) в течение 14-21 суток. При этом степень разрушения хрящевой ткани оценивали по потерям веса животными. Результаты представлены в таблице 2.